CN103408559B - 一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法 - Google Patents
一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法，本发明合成路线汇聚简短，条件温和，操作简单，包括（1）一锅法的氧化-氧杂Diels-Alder反应，（2）喹啉并二氢吡咯与吡喃内酯中间体的汇聚胺解，（3）一步形成喜树碱D/E环的串联反应；以及另一种类似的方法，即含有喜树碱E环的吡喃羧酸中间体的制备。本发明的有益效果为：路线汇聚简短、操作简单、反应温和。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域。更具体地说，涉及到一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法。
背景技术
喜树（Camptothecaacuminata）是我国特有的多年生落叶乔木，属珙桐科植物，有传统药用记载。主要分布在长江流域、南方各省。国务院1999年列为国家Ⅱ级重点保护野生植物。喜树碱（Camptothecin1a）为Wall等人于1966年首次从我国引种的喜树中分离得到的、具有抗肿瘤活性的天然生物碱（Wall,M.E.;Sim,G.A.;etal.J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888.）。其具有独特的五环结构，如下所示，包括：喹啉环（A/B环）、吡咯环（C环）、吡啶酮环（D环）以及六元内酯环（E环）；唯一的手性中心C20位为S构型。喜树碱及其多个衍生物具有优良的抗癌活性，是应用于临床的最著名的植物类抗癌药之一，尤其是对胃癌、膀胱癌、小细胞肺癌、白血病等具有较好的选择性。
天然喜树碱的水溶性很差，且毒副作用较强，在临床研究上并不成功。但是，作为先导化合物在开发喜树碱类抗癌药物中起到了非常关键的作用。1985年，美国科学家Hsiang等发现，喜树碱的抗癌作用采用了一种新的机制和靶点（Hsiang,Y.H.;Liu,L.F.;etal.J.Biol.Chem.1985,260,14873.）。之后大量针对喜树碱的结构修饰研究得到了许多较稳定的、水溶性好的化合物，在药物研究中非常成功。其中，最著名的就是上个世纪90年代上市的拓扑替康（Topotecan2）和伊立替康（Irinotecan3）。目前尚有十余种喜树碱衍生物处于临床研究中的不同阶段。
喜树碱的10-羟基对提高喜树碱的抗癌活性非常重要。在保留10-羟基情况下，C11位的修饰不仅对抗癌活性有影响，同时还可能增加E环内酯在血浆中的稳定性，延长药物作用的半衰期。由于10-羟基CPT的亲电取代主要发生C9位，同时大多数喜树碱的合成路线难以克服区域选择性难题，专一性地制备C11取代衍生物，C11-取代的10-羟基喜树碱衍生物的研究还比较少。Wani等人在1987年报道的（Wani,M.C.;Wall,M.E.;etal.J.Med.Chem.1987,30,1774.）这类喜树碱衍生物及其对小鼠白血病细胞抑制活性的变化指出，C11位被取代后抗癌活性可能会增加，也可能降低。因此，C11-取代基对羟基喜树碱活性的影响规律还有待进一步研究。如果在C11位引入卤素（如1c），则可以在合适的步骤通过偶联、亲核取代等反应，进行多样化的衍生。
自1971年Stork等报道了喜树碱的首次消旋体合成（Stork,G.;Schultz,A.G.J.Am.Chem.Soc.1971,93,4074.）以来，出现了大量的合成路线，但常常由于设备，收率，能耗以及各种试剂成本等因素，喜树碱及类似物的工业化生产方法目前还不成熟。喜树碱类抗癌药物大多依靠天然喜树碱的半合成来得到，仍无法摆脱对植物资源的依赖。
虽然目前有许多表现优秀的喜树碱衍生物处于临床研究的不同阶段，但真正药用的却只有拓扑替康、伊立替康；因此发展活性高、毒副作用低、水溶性好的喜树碱的新衍生物十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法，使用简单的原料、简单的操作以及温和的反应条件，完成一类喹啉-吡喃类化合物的合成，并将其用于喜树碱及衍生物的合成。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
本发明提供了一种简单的一锅法的分子间氧杂Diels-Alder反应；本发明使用上述的氧杂Diels-Alder反应合成了一种二氢吡喃类衍生物；本发明涉及的不同取代基的喹啉-吡喃类化合物，具有如下结构式
式中，R1为氢、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或羟基；R2为烷基或酰基；R3为氢、羟基、氯、烷氧基、氨基或取代的氨基；R4为羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、醛基或卤甲基。
进一步的，所述的一种喹啉-吡喃类化合物具有如下的结构式：
式中，R5为氢、C1-C10的烷基、氨甲基、取代的氨甲基或取代的硅基；R6为氢、羟基、烷氧基、酰基、卤素、氰基或硝基；R7为氢、卤素、氰基、硝基、酰基、烷基、烷氧基、芳基、烯基或炔基。
更具体地说，上述结构可举例表达为：
本发明所述合成喜树碱类生物碱的方法，包括以下典型的反应式：
⑴
⑵
⑶
⑷
⑸
⑹
⑺
⑻
⑼
⑽
⑾
⑿
其中BAIB为二醋酸碘苯；TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物；MsCl为甲基黄酰氯；ammonia为氨水；NCS为氯代丁二酰亚胺；TBACl为四正丁基氯化铵；TMSCl为三甲基氯硅烷；THF为四氢呋喃；t-BuOH为叔丁醇；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；toluene为甲苯；DCM为二氯甲烷；(DHQD)2-PYR为手性催化剂，其结构如下:
当得到化合物19，就可以按照已有文献报道的方法（Yao,Y.S.;Yao,Z.J.;etal.Chem.Eur.J.2011,17,10462.）得到喜树碱（1a），10-羟基喜树碱（1b），10-羟基-11-溴代喜树碱（1c），7-乙基-10-羟基喜树碱（1d）。
本发明具体的方案是从化合物4、8、13出发，通过下述步骤来合成目标产物：
1）在化合物4的低沸点有机溶剂和水的混合溶液中还原，反应0.1～1小时得化合物5；所述有机溶剂和水的体积比为10:1；所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1:1.6；有机溶剂是指乙醚，但不仅限于乙醚；
2）按照已有文献报道的方法（Cenal,J.P.;Martin,V.S.;etal.Synlett.2005,10,1575），化合物5转化为化合物6；
3）化合物6的有机溶液中加入化合物7，搅拌下加入氧化剂，反应1～24小时得到化合物10；所述的化合物6、7和氧化剂的摩尔比为1:4.9:1.3；所述的反应温度是-10℃～30℃；
4）在化合物8的水溶液中加入化合物9，反应1～24小时，加入化合物7和有机溶剂、磷酸二氢钠，反应1～6小时得到化合物11；所述的化合物7、8、9和磷酸二氢钠的摩尔比为2:1.4:1:5；其中有机溶剂和水的体积比为1:1。
5）室温下，化合物11的叔丁醇-水-异丁烯的混合溶液中，加入磷酸二氢钠及亚氯酸钠，反应24～76小时得到化合物12；所述的化合物11、磷酸二氢钠、亚氯酸钠的摩尔比为1:17:25；所述的叔丁醇、水、异丁烯的体积比为6:2:3；
6）-78℃～25℃，化合物13的醇溶液加入还原剂，反应0.1～4小时后；加入碳酸钾，于室温继续反应0.1～24小时，得到化合物14的粗品；该粗品可以纯化，也可以直接投入下一步；所述的化合物13、还原剂、碳酸钾的摩尔比为1:0.8:2；
7）冰浴中，上述化合物14的粗品或纯品的N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶液中，加入三乙胺、甲基磺酰氯；反应3～10分钟后，加入氨水；于室温继续反应0.5～5小时，得到化合物15；所述的化合物14、三乙胺、甲基磺酰氯的摩尔比为1:4:3；所述的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氨水的体积比为1:6:9；
8）冰浴中，化合物15的有机溶液中加入三甲基铝的有机溶液，提至室温反应0.5～2小时后，加入化合物10的有机溶液，反应1～30小时得到化合物17；所述的化合物15、三甲基铝、化合物10的摩尔比为1:1.2:1；所述的有机溶剂包括苯、甲苯；
9）冰浴中，化合物12的有机溶液中加入草酰氯，并加入少量DMF催化，反应0.1～1小时，除去有机溶剂；置于冰浴，加入化合物15的有机溶液，并加入有机碱，反应1～10小时，得到化合物16；所述的化合物12、草酰氯、化合物15和有机碱的摩尔比为1:3:1.3:1.2；所述的有机碱包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-甲基吡啶，但不仅限于这四种有机碱。
10）室温下，化合物16的甲醇溶液中加入碳酸钾，反应0.5～3小时得到化合物17；所述的化合物16和碳酸钾的摩尔比为1:4；
11）在0℃到室温，化合物17的有机溶液中加入氧化剂，反应1～10小时得到化合物18；所述的化合物17和氧化剂的摩尔比为1:2；所述的氧化剂是二醋酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、戴斯-马丁氧化剂、三氧化铬-吡啶氧化剂、吡啶-三氧化硫络合物、次氯酸钠、氯代丁二酰亚胺，包括但不仅限于这六种氧化剂；
12）化合物18的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入三甲基氯硅烷；封管100℃反应1～15小时得到化合物19；或微波100℃反应0.1～0.5小时得到化合物19；所述的化合物18和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:4；
其中，上述化合物4-19的结构式分别如下所示：
步骤4）所述的有机溶剂是能与水混溶，包括：1,4-二氧六环，四氢呋喃，丙酮，乙腈四种溶剂，但不仅限于这四种溶剂；步骤7）所述的反应是使用化合物14的粗品或纯品，其中，磺酰化和氨化是连续的操作；步骤7）、8）、9）和12）所述的反应是在惰性气体条件下进行。
所述的喹啉-吡喃类化合物用于制备喜树碱及衍生物抗癌药物的重要前体化合物19。在Chavan研究小组工作基础上（Chavan,S.P.;Venkatraman,M.S.ARKIVOC2005,165.），按照优化的方法（Zhou,H.B.;Liu,G.S.;Yao,Z.J.Org.Lett.2007,9,2003.Liu,G.S.;Yao,Z.J.etal.Org.Lett.2008,10,5393.Yao,Y.S.;Yao,Z.J.;etal.Chem.Eur.J.2011,17,10462.），对化合物19使用Sharpless不对称双羟基化反应，然后用I2-CaCO3氧化即可得到有抗癌效果的喜树碱类生物碱。
本发明的有益效果为：该方案较已知的喜树碱类化合物的合成方案已有了较大的改善，主要表现为路线汇聚简短、操作简单、反应温和（多数步骤均在室温或0℃下进行）。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更明白地理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施实例1
0℃，将水（15mL）加入3-康醛4（14.1g,纯度97%,147mmol）的乙醚（150mL）溶液，剧烈搅拌下分次加入硼氢化钠（8.94g,235mmol），加毕，移至室温继续搅拌0.5h，原料消失；加水，分出上层乙醚层，水层用乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤，精馏除去溶剂乙醚；剩下液体减压蒸馏得无色液体5（13.96g,99%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.74(1H,s),4.55(2H,s),6.44(1H,d,J=0.3Hz),7.40(2H,m).
实施实例2
0℃，搅拌下，将BAIB（33g,102mmol）、TEMPO（1.8g,11.5mmol）依次加入到化合物6（8.9g,78mmol）和烯基醚7（38g,379mmol）的DCM（460mL）溶液；24h后原料消失，硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭；移至室温，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，所得亮黄色油状液体，柱层析（PE/EA=5:1）得油状液体10（11.8g,71%）。
其中BAIB为二醋酸碘苯；TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物；DCM为二氯甲烷；PE为石油醚；EA为乙酸乙酯。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.94(3H,m),1.22(3H,m),1.37(1H,m),1.53(1H,m),1.80(1H,m),2.95~3.54(1H,m),3.63(1H,m),3.80~4.08(2H,m),4.43~4.62(1H,m),4.82~5.10(1H,m),7.35~7.43(1H,m).
实施实例3
室温，将H2O（30mL）加入乙酰氧基乙醛9（1.03g,10mmol）；丙二醛钠一水合物8（1.58g,14.1mmol）一次投入其中，搅拌过夜；THF（30mL）、烯基醚7（2.03g,20.3mmol）依次加入其中，剧烈搅拌下加入NaHPO4 .2H2O（7.86g,50.4mmol）；3h后，EA萃取，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析（PE/EA=3:1）得无色液体11（802mg,31%）。
其中THF为四氢呋喃。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.90~1.06(3H,m),1.23(3H,m),1.79(3H,m),2.02(3H,m),2.84~3.08(1H,m),3.60(1H,m),3.95(1H,m),4.13(1H,m),4.25~4.52(1H,m),5.06~5.15(1H,m),7.21~7.29(1H,m),9.24~9.27(1H,m).
实施实例4
室温，依次将t-BuOH（5.5mL）、H2O（1.8mL）、NaH2PO4 .2H2O（1.45g,9.3mmol）、异戊烯（2.9mL）、NaClO2（1.57g,纯度80%,14.0mmol）依次加入到底物11（141.9mg,0.55mmol）中；剧烈搅拌64h，原料消失，饱和Na2S2O3水溶液淬灭，DCM萃取，无水MgSO4干燥，柱层析（DCM/MeOH=20:1）得无色液体12（146.3mg,97%）。
其中t-BuOH为叔丁醇；MeOH为甲醇。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.92(3H,m),1.15(3H,m),1.51~2.10(6H,m),2.73~2.94(1H,m),3.44~3.59(1H,m),3.75~3.94(1H,m),3.94~4.52(2H,m),4.91~5.62(1H,m),7.53~7.63(1H,m),11.63(1H,s).
实施实例5
-20℃，将KBH4（1.1g,20mmol）分次加入到底物喹啉醛13（5.7g,25mmol）的CH3OH（110mL）溶液；约10min原料消失，将固体K2CO3（6.9g,50mmol）加入到上述体系，移至室温搅拌；10min反应完毕，减压浓缩，除去大部分溶剂，剩余物中加入H2O（55mL）；热乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩得二醇粗品14（14a,R5=R6=R7=H）。柱层析（DCM/CH3OH=20:1）用于结构鉴定。上述粗品不需纯化，直接投入下一步。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.83(2H,s),4.92(2H,s),7.55(1H,m),7.72(1H,m),7.83(1H,d,J=8.1Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s).
按照同样的操作，得化合物14b（R5=R7=H，R6=OMe）。
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ3.89(3H,s),4.84(2H,s),4.86(2H,s),7.19(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=9.5Hz,J=2.5Hz),7.88(1H,d,J=9.5Hz),8.15(1H,s).
按照同样的操作，得化合物14c（R5=H，R6=OMe，R7=Br）。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.98(3H,s),4.71(2H,d,J=5.4Hz),4.77(2H,d,J=4.5Hz),5.22(1H,t,J=5.4Hz),5.43(1H,t,J=5.4Hz),7.56(1H,s),8.22(1H,s),8.27(1H,s).
实施实例6
N2保护下，将DMF（33mL）注入二醇14（2g,10.6mmol），待底物二醇完全溶解，将CH3CN（200mL）注入上述溶液；冷却至0℃，TEA（5.9mL,42mmol）注入上述溶液，剧烈搅拌下，将MsCl（2.5mL,32mmol）滴加到上述体系；5min后，底物二醇消失，氨水（300mL）迅速倾入上述体系；移至室温，剧烈搅拌1h；CHCl3萃取三次，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=4:1）得产品15（15a,R5=R6=R7=H,1.03g,52%from13a）。
其中DMF为N,N-二甲基甲酰胺；TEA为三乙胺；MsCl为甲基黄酰氯；
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.01(1H,brs),4.42(2H,s),4.47(2H,s),7.51(1H,t,J=7.5Hz),7.68(1H,t,J=7.5Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),8.04(1H,d,J=8.7Hz).
按照同样的操作，得化合物15b（R5=R7=H,R6=OMe,52%from13b）。
1HNMR(CD3OD,500MHz):δ3.92(3H,s),4.39(2H,s),4.51(2H,s),4.88(1H,s),7.27(1H,d,J=2.5Hz),7.35(1H,dd,J=9.5Hz,J=2.5Hz),7.85(1H,d,J=9.5Hz),8.12(1H,s).
按照同样的操作，得化合物15c（R5=H,R6=OMe,R7=Br,58%from13c）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ2.46(1H,s),3.97(3H,s),4.31(2H,s),4.35(2H,s),7.01(1H,s),7.78(1H,s),8.22(1H,s).
实施实例7
0℃，N2保护下，将甲苯（25mL）注入喹啉胺15（510mg,3.0mmol）；搅拌下，将三甲基铝的甲苯溶液（1.8mL,2M,3.6mmol）缓慢滴加到上述体系，移至室温搅拌1h后，将体系重新置于0℃；内酯10（635mg,3.0mmol）的甲苯溶液（3mL）逐滴加入到上述铝胺体系，重新置于室温，继续搅拌；待原料消失（16h），将体系置于0℃，0.5M稀盐酸淬灭，另加水（30mL），乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=25:1）得酰胺17（17a,R5=R6=R7=H,1.02g,89%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.94(3H,m),1.23(3H,m),1.33~1.63(2H,m),1.86(1H,m),2.52~2.90(1H,m),3.60(2H,m),3.74(1H,m),3.85~4.35(2H,m),4.95~5.03(5H,m),6.74~6.90(1H,m),7.46(1H,t,J=7.5Hz),7.63(1H,m),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.82(1H,s),7.95(1H,d,J=8.4Hz)。
按照同样的操作，得化合物17b（R5=R7=H,R6=OMe,87%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.99(3H,m),1.26(3H,m),1.34~1.67(2H,m),1.86(1H,m),2.51~2.92(1H,m),3.59~4.16(8H,m),5.00(5H,m),6.75~6.93(1H,m),7.02(1H,m),7.32(1H,m),7.87(2H,m)。
按照同样的操作，得化合物17c（R5=H,R6=OMe,R7=Br,86%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.00(3H,m),1.28(3H,m),1.36~1.71(2H,m),1.88(1H,m),2.50~2.90(1H,m),3.60~4.01(8H,m),4.94~5.09(5H,m),6.77~6.95(1H,m),7.06(1H,m),7.89(1H,s),8.25(1H,s)。
实施实例8
冰浴，N2保护下，搅拌下将草酰氯（140μL,1.63mmol）加入到底物12（146.3mg,0.54mmol）的无水DCM（4mL）溶液，加入DMF（cat.1滴），放出大量气泡；待气泡消失，移至室温继续搅拌1h；真空抽掉溶剂，N2保护，新加无水DCM（4mL）溶解；移至冰浴，将喹啉胺15（120mg,0.71mmol）的DCM（4mL）悬浊液加入体系，滴入TEA（90μL,0.65mmol），移至室温，搅拌至原料消失（约2h）；加水（5mL）淬灭，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=20:1）得酰胺16（16a,R5=R6=R7=H,216.6mg,95%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.96~1.04(3H,m),1.23~1.30(3H,m),1.41(1H,m),1.60(1H,m),1.78~1.90(4H,m),3.01~3.39(1H,m),3.62(1H,m),3.90(1H,m),4.15~4.23(2H,m),4.70~5.40(5H,m),6.79~6.91(1H,m),7.54(1H,t,J=7.5Hz),7.71(1H,t,J=7.5Hz),7.82(1H,d,J=7.5Hz),8.04(2H,d,J=8.1Hz).
实施实例9
室温，将K2CO3（100mg,0.73mmol）一次投入到底物16（74.9mg,0.18mmol）的MeOH（1.5mL）溶液，搅拌1h；待原料消失，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=20:1）得酰胺17（17a,R5=R6=R7=H,59mg,87%）。
所得样品测试数据与实施实例7所得样品吻合。
实施实例10
室温，将四丁基氯化铵TBACl（16mg,0.06mmol）加入化合物17（124mg,0.32mmol）的DCM（3.3mL）溶液，加入缓冲溶液（3.3mL,0.5MNaHCO3+0.05MK2CO3），依次将TEMPO（5.2mg,0.03mmol）、NCS（88mg,0.66mmol）投入体系；室温搅拌2h，饱和Na2S2O3水溶液淬灭；分出DCM层，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=25:1）得醛18（18a,R5=R6=R7=H,118.5mg,96%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.95~1.08(3H,m),1.14~1.27(3H,m),1.46(1H,m),1.64(1H,m),2.03~2.41(1H,m),3.28~3.48(1H,m),3.62(1H,m),3.84(1H,m),4.75~5.48(5H,m),6.93~7.10(1H,m),7.53(1H,t,J=7.5Hz),7.70(1H,t,J=7.5Hz),7.80(1H,d,J=8.1Hz),8.04(2H,d,J=9.0Hz),9.53~9.66(1H,m).
按照同样的操作，得化合物18b（R5=R7=H,R6=OMe,92%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.94~1.20(6H,m),1.34~1.44(1H,m),1.47~1.57(1H,m),2.19~2.44(1H,m),3.27~3.48(1H,m),3.52~3.67(1H,m),3.73~3.82(1H,m),3.92(3H,m),5.00~5.11(5H,m),6.93~7.10(2H,m),7.33~7.36(1H,m),7.92~7.94(2H,m),9.53~9.77(1H,m).
实施实例11
室温下，将DMP（510mg,1.2mmol）加入到17（294mg,0.6mmol）的DCM（6mL）溶液；待原料消失（约1.5h），加入硫代硫酸钠固体，搅拌，硅藻土过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=30:1）得醛18（18c,R5=H,R6=OMe,R7=Br,272mg,93%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.01(3H,m),1.21(3H,m),1.33~1.54(2H,m),2.39~2.82(1H,m),3.27~3.47(1H,m),3.59(1H,m),3.78(1H,m),4.00(3H,s),4.25~5.16(5H,m),6.92~7.09(2H,m),7.89(1H,s),8.24(1H,s),9.52~9.66(1H,m).
实施实例12
室温，N2保护下，将DMF（4mL）加入醛18（120mg,0.32mmol）使之溶解；三甲基氯硅烷（0.16mL,1.26mmol）逐滴加入上述醛的DMF溶液；密封，剧烈搅拌下，置于100℃油浴加热至原料消失；饱和碳酸氢钠溶液淬灭，另加水（8mL），二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/MeOH=60:1）得五环骨架19（19a,R5=R6=R7=H,41mg,41%）。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.22(3H,t,J=7.5Hz),2.46(2H,q,J=8.0Hz),5.18(2H,s),5.26(2H,s),6.66(1H,s),7.21(1H,s),7.64(1H,t,J=6.5Hz),7.81(1H,t,J=7.0Hz),7.91(1H,d,J=7.5Hz),8.22(1H,d,J=8.0Hz),8.35(1H,s).
按照同样的操作，得化合物19b（R5=R7=H,R6=OMe,38%）。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.45(2H,qd,J=7.6Hz,J=1.2Hz),3.98(3H,s),5.18(2H,s),5.24(2H,s),6.66(1H,s),7.15(2H,m),7.46(1H,dd,J=9.2Hz,J=2.8Hz),8.10(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,s).
按照同样的操作，得化合物19c（R5=H,R6=OMe,R7=Br,38%）。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.21(3H,t,J=7.5Hz),2.43(2H,q,J=7.5Hz),4.05(3H,s),5.15(2H,s),5.19(2H,s),6.65(1H,s),7.09(1H,s),7.12(1H,s),8.18(1H,s),8.43(1H,s).
实施实例13
室温下，将(DHQD)2-PYR（1.9mg,0.002mmol）、K3[Fe(CN)6]（70mg,0.2mmol）、K2CO3（29mg,0.2mmol）、CH3SO2NH2（13mg,0.14mmol）、K2OsO2(OH)4（0.13mg,3.5μmol）溶解在4.4mLt-BuOH/H2O（v/v=1/1）的混合溶剂中，搅拌至澄清；冷却到0℃后，将化合物19（30mg,0.07mmol）一次性加入到上述体系，反应4d；加入固体Na2SO3淬灭，升到室温后继续搅拌30分钟；加水，CH2Cl2/MeOH=10/1混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（CH2Cl2/MeOH=15/1）得到淡黄色固体。
将此固体溶于6.3mLMeOH/H2O/CH2Cl2（v/v/v=4/2/1）的混合溶剂中，加入I2（268mg,1.1mmol）和CaCO3（21mg,0.2mmol）后，加热到40℃反应12小时；冷却到室温，加入固体Na2SO3淬灭，加水，CH2Cl2/MeOH=10/1的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（CH2Cl2/MeOH=30/1）得到淡黄色固体20（20c,R5=H,R6=OMe,R7=Br,23mg,71%）。手性HPLC测定其ee值为93%。
其中(DHQD)2-PYR为手性催化剂，其结构如下:
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.04(3H,t,J=7.2Hz),1.90(2H,q,J=7.2Hz),3.73(1H,s),4.07(3H,s),5.26(2H,s),5.30(1H,d,J=16.5Hz),5.75(1H,d,J=16.2Hz),7.18(1H,s),7.60(1H,s),8.26(1H,s),8.44(1H,s).
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种化合物，具有如下的结构式：
或
式中，R1为氢或羟基；R2为乙基；R3为氢、羟基、氯或氨基；R4为羟甲基、甲酰基或卤甲基。
2.一种喹啉-吡喃类化合物，其特征在于，其结构式如下：
式中，R5为氢、C1-C10的烷基、氨甲基；R6为氢、羟基、甲氧基、卤素、氰基或硝基；R7为氢、卤素、氰基、硝基。
3.如权利要求2所述的一种喹啉-吡喃类化合物，其特征在于，其结构式为以下其中之一：
。
4.一种喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）化合物4在低沸点有机溶剂乙醚和水的混合溶液中还原，还原剂为NaBH4,反应0.1-1小时，得化合物5，再将化合物5转化为化合物6，溶有化合物6的二氯甲烷中加入化合物7，搅拌下加入氧化剂TEMPO；-10℃到30℃下反应1-24小时，得到化合物10；
2）化合物8的水溶液中加入化合物9，反应1-24小时，加入化合物7和THF、磷酸二氢钠，反应1-6小时得到化合物11，溶有化合物11的叔丁醇-水-异丁烯的混合溶液中，加入磷酸二氢钠及亚氯酸钠，反应24-76小时得到化合物12；
3）-78℃-25℃下，化合物13的醇溶液中加入还原剂KBH4，反应0.1-4小时后加入碳酸钾，于室温继续反应0.1-24小时得到化合物14的粗品；冰浴中，在惰性气体条件下，将溶有化合物14的粗品或纯化后产品溶于N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶液中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，反应3-10分钟后，加入氨水，于室温继续反应0.5-5小时，得到化合物15；
4）冰浴中，在惰性气体条件下，化合物15的有机溶剂中加入三甲基铝的有机溶剂，升温至室温，反应0.5-2小时后，加入溶有化合物10的有机溶剂，反应1-30小时，得到化合物17，所述的化合物15、三甲基铝、化合物10的摩尔比为1:1.2:1；所述的有机溶剂为苯或甲苯；或
冰浴中，在惰性气体条件下，溶有化合物12的无水二氯甲烷溶液中加入草酰氯，并加入DMF催化，反应0.1-1小时，除去有机溶剂；置于冰浴，加入化合物15的二氯甲烷溶液，并加入有机碱TEA，反应1-10小时，得到化合物16；所述的化合物12、草酰氯、化合物15和有机碱的摩尔比为1:3:1.3:1.2；化合物16的甲醇溶液中加入碳酸钾，反应0.5-3小时，得到化合物17；
5）在0℃到室温，化合物17的二氯甲烷溶液中加入氧化剂；所述的氧化剂选自二醋酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、戴斯-马丁氧化剂、三氧化铬-吡啶氧化剂、吡啶-三氧化硫络合物、次氯酸钠、氯代丁二酰亚胺，反应1-10小时，得到化合物18；在惰性气体条件下，化合物18的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入三甲基氯硅烷，然后，封管100℃反应1-15小时，得到化合物19，或者微波100℃反应0.1-0.5小时，得到化合物19；所述的化合物18和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:4；其中，上述化合物4-19的结构式分别如下所示：
。
5.根据权利要求4所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤1）中，有机溶剂乙醚和水的体积比为10:1；所述的化合物4和还原剂NaBH4的摩尔比为1:1.6；所述的化合物6、7和氧化剂TEMPO的摩尔比为1:4.9:1.3。
6.根据权利要求5所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤2）中，所述的化合物7、8、9和磷酸二氢钠的摩尔比为2:1.4:1:5。
7.根据权利要求6所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤3）中，所述的化合物13、还原剂KBH4、碳酸钾的摩尔比为1:0.8:2；所述的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氨水的体积比为1:6:9。
8.权利要求1-3任一项所述的喹啉-吡喃类化合物用于制备喜树碱及衍生物的用途。
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