CN101591342B - 用于喜树碱类化合物制备的关键中间体合成方法 - Google Patents

用于喜树碱类化合物制备的关键中间体合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，其特点是该中间体是以烟酸衍生物为原料、以(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮为手性诱导试剂，经以下步骤合成：烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物；将内酯还原为二醇化合物；二醇化合物的保护；丙酮叉保护基团的脱除；邻二醇化合物氧化成为醛基；醛基的氧化成酸；醇保护基团的脱除；醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物。本发明具有收率高，立体选择性高的优点。

Description

用于喜树碱类化合物制备的关键中间体合成方法
技术领域
本发明涉及喜树碱及一系列喜树碱衍生物合成的新方法，涉及合成过程中的中间体，涉及(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成新方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
喜树碱(CPT)是一种生物碱，1966年有美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吡啶酮结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物1：
Figure G200910054400XD00011
在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的α羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。
随后，喜树碱的一系列衍生物由于其独特的生物活性机制和良好的药物特性，逐步成为已经上市或处于不同的研发阶段的抗癌新药，如10-羟基喜树碱(化合物2)，在中国已广泛地应用于临床。
Figure G200910054400XD00012
又如10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3，Topotecan)于1996年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。
Figure G200910054400XD00021
再如化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan(化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。
Figure G200910054400XD00022
因此喜树碱衍生物已经形成了一大类十分活跃的化学药物。但是由于现阶段很多喜树碱衍生物的合成都是通过以喜树碱为原料合成出来的，而天然植物喜树中喜树碱的含量很低，因此设计出一条能工业化生产喜树碱及其衍生物的工艺很有必要。
文献已报道的喜树碱全合成方法很多，从七十年代至今有上百篇文献发表过有关喜树碱及其衍生物全合成。总共分为以下几种方法：1)利用【4+1】的自由基串联关环反应构建喜树碱B/C环的合成方法(Journal of theAmerican Chemical Society 1992，114，5863；Tetrahedron 1997，53，8881.)；2)利用Friedlander喹啉合成法合成喜树碱及其衍生物(Journal ofMedicinal Chemistry 1986，29，1553；Tetrahedron Letters 1989，30，2639；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1 1990，27.)；3)利用分子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(AngewandteChemie International Edition 1990，35，1692；Tetrahedron 1997，32，11049；Targets in Heterocyclic Systems.2000，4，25.)；4)利用分子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(Tetrahedron Letters 1998，39，6745)；5)利用分子内氮杂D-A反应构建B/C环的合成方法(TetrahedronLetters 1996，37，5679；Journal of the American Chemical Society  1998，120，1218.)；6)利用吡啶盐的加成反应构建喜树碱D/E环的全合成策略(Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2000，2459；The Journal of Organic Chemistry 2002，67，7465.)；7)Comin小组发展的以吡啶衍生物为原料构建D/E环的喜树碱全合成路线(Journal ofthe American Chemical Society  1992，114，10971；Tetrahedron Letters1994，30，5331；The Journal of Organic Chemistry 1994，59，5120)。此外，Glaxo Wellcome的Fang及其同事、Bigg小组、Murata小组、Bowman小组、Greene小组等多个研究团队也先后反表过多篇喜树碱的全合成方法。
虽然喜树碱全合成取得了许多重要进展，但是令人遗憾的是喜树碱全合成的工艺研究还没有取得实质性的突破。目前的全合成路线普遍存在以下缺点：(1)合成路线较长；(2)总收率低；(3)生产成本较高，很多全合成总都应用到很昂贵的试剂，如叔丁基锂、如昂贵的手性诱导试剂去诱导手性(-)-8-苯基薄荷醇、(-)-反-2-(2-异丙苯基)-环己醇等；(4)反应操作复杂且多步反应需要柱层析提纯产物；(5)最终产物ee值只能达到99％左右，而临床要求其R构型不能超过0.2％，即ee值要大于99.6％。因此需要一种高立体选择性，成本低的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、立体选择性高的用于喜树碱类化合物制备的关键中间体：(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，用此中间体可以得到完全立体构性的喜树碱类化合物。
本发明的目的是这样实现的：
一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，其特点是该中间体是以烟酸衍生物为原料、以(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮为手性诱导试剂，经过以下步骤合成：
a、烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物；
b、将内酯还原为二醇化合物；
c、二醇化合物的保护；
d、丙酮叉保护基团的脱除；
e、邻二醇化合物氧化成为醛基；
f、醛基的氧化成酸；
g、醇保护基团的脱除；
h、醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮；
其中，烟酸衍生物(I)具有以下结构：
Figure G200910054400XD00041
式中：R为烷氧基或苄氧基。
所述烟酸衍生物的各类亲核反应是在吡啶环4位上进行的。
所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)试剂或2，2，4，4-四甲基哌啶锂试剂。
所述内酯还原为二醇化合物采用如下之一的还原体系：
a)硼氢化钠、氯化亚铈与无水乙醇体系；
b)氢化锂铝与四氢呋喃体系；
c)硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系；
d)硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系及异丙醇铝与异丙醇体系。
所述二醇化合物保护采用的是二醇化合物与如下之一的体系反应：
a)苄基保护体系；
b)MOM(-CH2OCH3)基保护体系；
c)酯基保护体系。
所述丙酮叉保护基团的脱除采用的是二醇化合物与如下之一的体系反应：
a)醇与盐酸体系；
b)醋酸体系。
所述邻二醇化合物氧化成为醛基采用如下之一的氧化体系：
a)高碘酸钠、水与极性非质子性溶剂(乙腈、DMF)体系；
b)高碘酸、水与乙酸乙酯体系。
所述醛基的氧化成酸采用如下之一的氧化体系：
a)次氯酸钠及NMO体系；
b)次氯酸钠及TEMPO体系；
c)亚氯酸钠和缓冲液体系；
d)亚氯酸钠、缓冲液体系和2-甲基-2-丁烯体系。
所述醇保护基团的脱除是酸与如下之一的脱除体系反应：
a)钯碳加氢脱除体系；
b)强酸如浓盐酸、氢溴酸等加热体系。
所述醚的水解成羟基是在强酸条件下水解甲醚成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮。
本发明的具体合成路线如下(R选用2-甲氧基烟酸)：
i)手性诱导试剂筛选：本发明手性诱导试剂为：(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮试剂(化合物6)，利用此手性试剂可以很好的诱导出单一构型的产物，并且确定构型就是本发明所需要的S构型，使得本发明有了突破性的进展。
Figure G200910054400XD00062
化合物6
ii)2-甲基烟酸(化合物(A))衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物(B)。
本发明采用的锂试剂为有机氨锂化合物，如：二异丙氨基锂(LDA)试剂或2，2，4，4-四甲基哌啶锂试剂。
iii)在内酯的还原反应中，即生成二醇化合物(C)，该步反应采用的还原体系为：(a)硼氢化钠、氯化亚铈体与无水乙醇体系、(b)氢化锂铝与四氢呋喃体系、(c)硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系或(d)硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系及异丙醇铝与异丙醇体系。得到的二醇产物(C)不需要柱层析就可以得到很纯的化合物，简化了整个操作过程。
iv)在二醇的保护中，采用苄基保护、MOM(-CH2OCH3)基保护或酯基保护等，其中优选苄基保护基。
v)在脱除丙酮叉保护基团时，采用了在醇体系中，加入一定量的酸，使得反应能够顺利的进行下去，而且，所得产物(E)纯度好，产率高，简化了整个操作，有利于大量生产。
vi)在氧化邻二醇为醛基化合物(F)时，采用的反应条件：高碘酸钠氧化得到产物，在该步反应中，所得产品基本上不用纯化，粗产品可直接投入下步反应中，大大的简便了操作且降低了成本，有利于实现产业化。
vii)把醛氧化成酸(G)体系中，采用了以下方法：(a)次氯酸钠及NMO(N-甲基-N-氧化吗啉)体系、(b)次氯酸钠及TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1氧-自由基)体系、(c)亚氯酸钠和缓冲液体系或(d)亚氯酸钠、缓冲液体系和2-甲基-2-丁烯体系。得到的酸产率高、纯度好，无需纯化直接投入下步反应。
viii)脱保护基该步反应中，采用常规的苄基脱除方法，如Pd/C加氢脱苄基，或者采用强酸如浓盐酸、氢溴酸等加热方法，其中优先选用Pd/C加氢脱苄得到内酯化合物(H)。
ix)在强酸情况下水解甲醚成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮，产物经过无水乙醇纯化后就可得到纯度99％以上，ee％＞99％的目标产物。
本发明具有收率高，立体选择性高的优点。
具体实施方式
本发明在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例
a、1-{(4R)-2，2-二甲基-【1，3】二氧戊环-4-基}-1-【(1S)-乙基】-4-甲氧基-1H-呋喃【3，4-c】吡啶-3-酮
氮气保护下，500ml的三口瓶中加入200ml无水THF、14.4ml 2，2，6，6-四甲基哌啶及58.5ml正丁基锂(2.5M in n-hexane)溶液，冷却到-70℃后，反应一段时间后，然后向其中加入100ml含5g2-甲氧基烟酸的无水THF溶液，继续反应一段时间，再向其中滴加入15.0g(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮，然后移至室温下反应，反应结束后加入100ml 2N稀盐酸淬灭反应，激烈搅拌后静置分液，水相用60ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相水洗至中性后再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后石油醚打浆的5.2g白色固体，产率61％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.40(1H，d)，7.05(1H，d)，4.17(1H，m)，4.14(3H，s)，4.04(2H，m)，2.22(1H，m)，2.06(1H，m)，1.41(3H，t)，1.30(3H，t)，0.66(3H，t)。
b、(1S)-1-{1-{(4R)-(2，2-二甲基-【1，3】二氧戊环-4-基)}-1-(3-羟甲基-2-甲氧基-吡啶-4-基)}-丙烷-1-醇
室温下，1.3gLiAlH4分散在40ml无水THF中，然后把含有3.0g上步产物的50mlTHF溶液慢慢滴入其中，滴完后，继续反应2h，停止反应，用氢氧化钠溶液破坏反应体系，过滤，滤饼用THF洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸既可以得到目标产物2.33g，无需纯化，产率75％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.03(1H，d)，6.72(1H，d)，4.92(2H，m)，4.55(1H，m)，3.96(3H，s)，3.73(1H，t)，3.60(1H，t)，3.26(1H，s，br)，3.00(1H，s)，1.96(2H，m)，1.69(3H，t)，1.40(3H，t)，0.78(3H，t)。
c、4-{【(1S)-1-苄氧基】-1-【(4R)-2，2-二甲基-【1，3】二氧戊环-4-基】-丙基}-3-苄氧基-2-甲氧基-吡啶
氮气保护下，60ml无水THF中，上步二醇粗产物2.0g与0.5g氢化钠先室温下反应一段时间后，加入1.5ml苄溴，加热回流1h后，停止反应，冷却至室温，后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粗产品，能后柱层析的2.8g无色液体。产率：87.5％.
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.10(1H，d)，7.12-7.34(10H，m)7.12(1H，d)，4.88(1H，d)，4.80(1H，t)，4.68(2H，t)，4.88(1H，d)，4.45(2H，s)，3.99(1H，t)，3.96(3H，s)，3.87(1H，t)，2.31(1H，m)，2.20(1H，m)，1.35(6H，s)，0.87(3H，t)。
d、(2R，3S)-3-苄氧基-3-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-戊烷-1，2-二醇
室温下，把2.5g4-{【(1S)-1-苄氧基】-1-【(4R)-2，2-二甲基-【1，3】二氧戊环-4-基】-丙基}-3-苄氧基-2-甲氧基-吡啶溶于50ml甲醇中，然后滴加入6ml浓盐酸，室温下继续反应一段时间后，停止反应，旋蒸掉甲醇后，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得粘稠状固体2.1g，产率92.1％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.09(1H，d)，7.26-7.42(10H，m)6.88(1H，d)，4.96(1H，d)，4.74(1H，d)，4.67(1H，d)，4.53(1H，d)，4.44(1H，d)，4.35(1H，d)，4.11(1H，m)，3.99(1H，s，br)，3.93(3H，s)，3.54(1H，m)，3.31(1H，m)，2.45(1H，m)，2.30(1H，s，br)，2.16(1H，m)，0.90(3H，t)。
e、(2S)-苄氧基-2-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁醛
0.58g(2R，3S)-3-苄氧基-3-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-戊烷-1，2-二醇溶于25ml乙腈和4ml水的混合溶剂中，再向其中加入0.6g高碘酸钠，室温下反应2h后，停止反应，向反应体系中加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到纯产品0.5g，产率93.1％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)9.67(1H，s)，8.16(1H，d)，7.23-7.34(10H，m)7.12(1H，d)，4.58(2H，dd)，4.43(2H，s)，4.30(2H，dd)，3.96(3H，s)，2.25(2H，m)，0.91(3H，t)。
f、(2S)-苄氧基-2-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁酸
室温下，1.1g(2S)-苄氧基-2-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁醛、1.7g磷酸二氢钠、10ml2-甲基-2-丁烯溶于30ml叔丁醇和10ml水的混合溶剂中，搅拌一段时间后，加入1.0g亚氯酸钠，继续反应2h后，停止反应，用稀盐酸调PH＝2左右，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到粗产品1.0g，无需纯化，直接下步反应，产率：90.5％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.15(1H，d)，7.22-7.36(10H，m)7.12(1H，d)，4.70(2H，dd)，4.45(2H，dd)，4.40(2H，s)，3.96(3H，s)，2.26(2H，m)，0.91(3H，t)。
g、(S)-乙基-4-羟基-8-甲氧基-1，4-二氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3-酮
上步粗产品(2S)-苄氧基-2-(3-苄基甲氧基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁酸1.0g溶于50ml甲醇中，加入0.2g10％Pd/C，室温加氢反应12h后，过滤，旋蒸得粗产品，经过柱层析得纯产品0.51g，产率85％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.20(1H，d)，7.16(1H，d)，5.58(1H，d)，5.29(1H，d)，4.10(3H，s)，3.66(1H，s)，1.80(2H，m)，0.98(3H，t)。
h、(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮
0.5g(S)-乙基-4-羟基-8-甲氧基-1，4-二氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3-酮分散于25ml3N稀盐酸中，加热回流反应3h后，停止反应，冷却至室温，旋蒸掉溶剂得粗产品，粗产品柱层析得到纯的白色固体0.44g，产率88％。(ee％＝99.1％，[α]25 d＝110.5)
1HNMR(DMSO-D6)(ppm)11.8(1H，s，br)，7.43(1H，d)，6.36(1H，d)，6.25(1H，s)，5.22(2H，s)，1.75(2H，m)，0.80(3H，t)。
i、(S)-7-(2-溴-喹啉-3-基甲基)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4H-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-二酮
氮气室温下，(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮0.18g分散在15ml干燥的DME中，然后向其中滴加入叔丁醇钾的THF溶液，继续反应30min后，加入0.32g2-溴-3-溴甲基喹啉，加热回流反应3h后，停止反应，冷却至室温，用稀盐酸调PH＝2左右，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸的粗产品0.33g，柱层析得白色固体0.3g，产率：83.3％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.16(1H，s)，8.02(1H，t)，7.99(1H，d)，7.75(1H，t)，7.63(1H，d)，7.58(1H，q)，6.59(1H，d)，5.61(1H，dd)，5.44(1H，dd)，5.34(1H，dd)，5.20(1H，dd)，3.61(1H，s)，1.80(2H，m)，0.97(3H，t)

Claims (3)

1.一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，其特征在于该中间体是以烟酸衍生物为原料、以(2R)-1，2-O-异亚丙基二氧基-3-戊酮为手性诱导试剂，经过以下步骤合成：
其中，烟酸衍生物(I)具有以下结构：
Figure FSB00000396209200011
式中：R为烷氧基或苄氧基；
a、烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物；所述锂试剂为二异丙氨基锂试剂或2，2，4，4-四甲基哌啶锂试剂；
b、将内酯还原为二醇化合物；采用氢化锂铝与四氢呋喃体系还原；
c、二醇化合物的保护，采用苄基保护；
d、丙酮叉保护基团的脱除，采用的是二醇化合物与如下之一的体系反应：
i)醇与盐酸体系；
ii)醋酸体系；
e、邻二醇化合物氧化成为醛基，采用如下之一的氧化体系：
i)高碘酸钠、水与乙腈体系；
ii)高碘酸、水与乙酸乙酯体系；
f、醛基的氧化成酸，采用如下之一的氧化体系：
i)次氯酸钠及2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物体系；
ii)亚氯酸钠、缓冲液体系和2-甲基-2-丁烯体系；
g、醇保护基团的脱除，采用钯碳加氢脱除体系；
h、醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于烟酸衍生物的各类亲核反应是在吡啶环4位上进行的。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述醚的水解成羟基是在强酸条件下水解甲醚成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491237A (en) * 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
WO2006089657A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 F. Hoffman-La Roche Ag New synthesis of a camptothecin subunit
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Comins D.L.等.《A 10-step, asymmetric synthesis》.《J. Am. Chem. Soc.》.1992,第114卷(第27期),10971-10972. *
高河勇等.《喜树碱的不对称全合成研究进展》.《中国医药工业杂志》.2005,第36卷(第2期),106-114. *

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