CN103408559A

CN103408559A - 一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法

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Publication number: CN103408559A
Application number: CN2013103424504A
Authority: CN
Inventors: 姚祝军; 徐鹏; 奚婕
Original assignee: Nanjing University
Current assignee: Nanjing University
Priority date: 2013-08-08
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2013-11-27
Anticipated expiration: 2033-08-08
Also published as: CN103408559B

Abstract

本发明涉及一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法，本发明合成路线汇聚简短，条件温和，操作简单，包括（1）一锅法的氧化-氧杂Diels-Alder反应，（2）喹啉并二氢吡咯与吡喃内酯中间体的汇聚胺解，（3）一步形成喜树碱D/E环的串联反应；以及另一种类似的方法，即含有喜树碱E环的吡喃羧酸中间体的制备。本发明的有益效果为：路线汇聚简短、操作简单、反应温和。

Description

一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域。更具体地说，涉及到一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法。

背景技术

喜树（Camptotheca acuminata）是我国特有的多年生落叶乔木，属珙桐科植物，有传统药用记载。主要分布在长江流域、南方各省。国务院1999年列为国家Ⅱ级重点保护野生植物。喜树碱（Camptothecin 1a）为Wall等人于1966年首次从我国引种的喜树中分离得到的、具有抗肿瘤活性的天然生物碱（Wall, M. E.; Sim, G. A.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888.）。其具有独特的五环结构，如下所示，包括：喹啉环（A/B环）、吡咯环（C环）、吡啶酮环（D环）以及六元内酯环（E环）；唯一的手性中心C20位为S构型。喜树碱及其多个衍生物具有优良的抗癌活性，是应用于临床的最著名的植物类抗癌药之一，尤其是对胃癌、膀胱癌、小细胞肺癌、白血病等具有较好的选择性。

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE001

天然喜树碱的水溶性很差，且毒副作用较强，在临床研究上并不成功。但是，作为先导化合物在开发喜树碱类抗癌药物中起到了非常关键的作用。1985年，美国科学家Hsiang等发现，喜树碱的抗癌作用采用了一种新的机制和靶点（Hsiang, Y. H.; Liu, L. F.; et al. J. Biol. Chem. 1985, 260, 14873.）。之后大量针对喜树碱的结构修饰研究得到了许多较稳定的、水溶性好的化合物，在药物研究中非常成功。其中，最著名的就是上个世纪90年代上市的拓扑替康（Topotecan 2）和伊立替康（Irinotecan 3）。目前尚有十余种喜树碱衍生物处于临床研究中的不同阶段。

喜树碱的10-羟基对提高喜树碱的抗癌活性非常重要。在保留10-羟基情况下，C11位的修饰不仅对抗癌活性有影响，同时还可能增加E环内酯在血浆中的稳定性，延长药物作用的半衰期。由于10-羟基CPT的亲电取代主要发生C9位，同时大多数喜树碱的合成路线难以克服区域选择性难题，专一性地制备C11取代衍生物，C11-取代的10-羟基喜树碱衍生物的研究还比较少。Wani等人在1987年报道的（Wani, M. C.; Wall, M. E.; et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 1774.）这类喜树碱衍生物及其对小鼠白血病细胞抑制活性的变化指出，C11位被取代后抗癌活性可能会增加，也可能降低。因此，C11-取代基对羟基喜树碱活性的影响规律还有待进一步研究。如果在C11位引入卤素（如1c），则可以在合适的步骤通过偶联、亲核取代等反应，进行多样化的衍生。

自1971年Stork等报道了喜树碱的首次消旋体合成（Stork, G.; Schultz, A. G. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4074.）以来，出现了大量的合成路线，但常常由于设备，收率，能耗以及各种试剂成本等因素，喜树碱及类似物的工业化生产方法目前还不成熟。喜树碱类抗癌药物大多依靠天然喜树碱的半合成来得到，仍无法摆脱对植物资源的依赖。

虽然目前有许多表现优秀的喜树碱衍生物处于临床研究的不同阶段，但真正药用的却只有拓扑替康、伊立替康；因此发展活性高、毒副作用低、水溶性好的喜树碱的新衍生物十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种喜树碱及其衍生物的快速合成方法，使用简单的原料、简单的操作以及温和的反应条件，完成一类喹啉-吡喃类化合物的合成，并将其用于喜树碱及衍生物的合成。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

本发明提供了一种简单的一锅法的分子间氧杂Diels-Alder反应；本发明使用上述的氧杂Diels-Alder反应合成了一种二氢吡喃类衍生物；本发明涉及的不同取代基的喹啉-吡喃类化合物，具有如下结构式

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE003

式中，R₁为氢、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或羟基；R₂为烷基或酰基；R₃为氢、羟基、氯、烷氧基、氨基或取代的氨基；R₄为羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、醛基或卤甲基。

进一步的，所述的一种喹啉-吡喃类化合物具有如下的结构式：

式中，R₅为氢、C₁-C₁₀的烷基、氨甲基、取代的氨甲基或取代的硅基；R₆为氢、羟基、烷氧基、酰基、卤素、氰基或硝基；R₇为氢、卤素、氰基、硝基、酰基、烷基、烷氧基、芳基、烯基或炔基。

更具体地说，上述结构可举例表达为：

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE005

本发明所述合成喜树碱类生物碱的方法，包括以下典型的反应式：

⑴

⑵

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE007

⑶

⑷

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE009

⑸

⑹

⑺

⑻

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE013

⑼

⑽

⑾

⑿

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE017

其中BAIB为二醋酸碘苯；TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物；MsCl为甲基黄酰氯；ammonia为氨水；NCS为氯代丁二酰亚胺；TBACl为四正丁基氯化铵；TMSCl为三甲基氯硅烷；THF为四氢呋喃；t-BuOH为叔丁醇；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；toluene为甲苯；DCM为二氯甲烷；(DHQD)₂-PYR为手性催化剂，其结构如下:

当得到化合物19，就可以按照已有文献报道的方法（Yao, Y. S.; Yao, Z. J.; et al. Chem. Eur. J. 2011, 17, 10462.）得到喜树碱（1a），10-羟基喜树碱（1b），10-羟基-11-溴代喜树碱（1c），7-乙基-10-羟基喜树碱（1d）。

本发明具体的方案是从化合物4、8、13出发，通过下述步骤来合成目标产物：

1）在化合物4的低沸点有机溶剂和水的混合溶液中还原，反应0.1～1小时得化合物5；所述有机溶剂和水的体积比为10:1；所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1:1.6；有机溶剂是指乙醚，但不仅限于乙醚；

2）按照已有文献报道的方法（Cenal, J. P.; Martin,V. S.; et al. Synlett. 2005, 10, 1575），化合物5转化为化合物6；

3）化合物6的有机溶液中加入化合物7，搅拌下加入氧化剂，反应1～24小时得到化合物10；所述的化合物6、7和氧化剂的摩尔比为1:4.9:1.3；所述的反应温度是-10℃～30℃；

4）在化合物8的水溶液中加入化合物9，反应1～24小时，加入化合物7和有机溶剂、磷酸二氢钠，反应1～6小时得到化合物11；所述的化合物7、8、9和磷酸二氢钠的摩尔比为2:1.4:1:5；其中有机溶剂和水的体积比为1:1。

5）室温下，化合物11的叔丁醇-水-异丁烯的混合溶液中，加入磷酸二氢钠及亚氯酸钠，反应24～76小时得到化合物12；所述的化合物11、磷酸二氢钠、亚氯酸钠的摩尔比为1:17:25；所述的叔丁醇、水、异丁烯的体积比为6:2:3；

6）-78℃～25℃，化合物13的醇溶液加入还原剂，反应0.1～4小时后；加入碳酸钾，于室温继续反应0.1～24小时，得到化合物14的粗品；该粗品可以纯化，也可以直接投入下一步；所述的化合物13、还原剂、碳酸钾的摩尔比为1:0.8:2；

7）冰浴中，上述化合物14的粗品或纯品的N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶液中，加入三乙胺、甲基磺酰氯；反应3～10分钟后，加入氨水；于室温继续反应0.5～5小时，得到化合物15；所述的化合物14、三乙胺、甲基磺酰氯的摩尔比为1:4:3；所述的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氨水的体积比为1:6:9；

8）冰浴中，化合物15的有机溶液中加入三甲基铝的有机溶液，提至室温反应0.5～2小时后，加入化合物10的有机溶液，反应1～30小时得到化合物17；所述的化合物15、三甲基铝、化合物10的摩尔比为1:1.2:1；所述的有机溶剂包括苯、甲苯；

9）冰浴中，化合物12的有机溶液中加入草酰氯，并加入少量DMF催化，反应0.1～1小时，除去有机溶剂；置于冰浴，加入化合物15的有机溶液，并加入有机碱，反应1～10小时，得到化合物16；所述的化合物12、草酰氯、化合物15和有机碱的摩尔比为1:3:1.3:1.2；所述的有机碱包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-甲基吡啶，但不仅限于这四种有机碱。

10）室温下，化合物16的甲醇溶液中加入碳酸钾，反应0.5～3小时得到化合物17；所述的化合物16和碳酸钾的摩尔比为1:4；

11）在0℃到室温，化合物17的有机溶液中加入氧化剂，反应1～10小时得到化合物18；所述的化合物17和氧化剂的摩尔比为1:2；所述的氧化剂是二醋酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、戴斯-马丁氧化剂、三氧化铬-吡啶氧化剂、吡啶-三氧化硫络合物、次氯酸钠、氯代丁二酰亚胺，包括但不仅限于这六种氧化剂；

12）化合物18的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入三甲基氯硅烷；封管100℃反应1～15小时得到化合物19；或微波100℃反应0.1～0.5小时得到化合物19；所述的化合物18和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:4；

其中，上述化合物4-19的结构式分别如下所示：

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE019

步骤4）所述的有机溶剂是能与水混溶，包括：1,4-二氧六环，四氢呋喃，丙酮，乙腈四种溶剂，但不仅限于这四种溶剂；步骤7）所述的反应是使用化合物14的粗品或纯品，其中，磺酰化和氨化是连续的操作；步骤7）、8）、9）和12）所述的反应是在惰性气体条件下进行。

所述的喹啉-吡喃类化合物用于制备喜树碱及衍生物抗癌药物的重要前体化合物19。在Chavan研究小组工作基础上（Chavan, S. P.; Venkatraman, M. S. ARKIVOC 2005, 165.），按照优化的方法（Zhou, H. B.; Liu, G. S.; Yao, Z. J. Org. Lett. 2007, 9, 2003. Liu, G. S.; Yao, Z. J. et al. Org.Lett. 2008, 10, 5393. Yao, Y. S.; Yao, Z. J.; et al. Chem. Eur. J. 2011, 17, 10462.），对化合物19使用Sharpless不对称双羟基化反应，然后用I₂-CaCO₃氧化即可得到有抗癌效果的喜树碱类生物碱。

本发明的有益效果为：该方案较已知的喜树碱类化合物的合成方案已有了较大的改善，主要表现为路线汇聚简短、操作简单、反应温和（多数步骤均在室温或0℃下进行）。

具体实施方式

通过下述实施实例可以更明白地理解本发明，但并不能限制本发明的内容。

实施实例1

0℃，将水（15 mL）加入3-康醛4（14.1 g, 纯度97%, 147 mmol）的乙醚（150 mL）溶液，剧烈搅拌下分次加入硼氢化钠（8.94 g, 235 mmol），加毕，移至室温继续搅拌0.5 h，原料消失；加水，分出上层乙醚层，水层用乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤，精馏除去溶剂乙醚；剩下液体减压蒸馏得无色液体5（13.96 g, 99%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.74 (1H, s), 4.55 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 0.3 Hz), 7.40 (2H, m).

实施实例2

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE021

0℃，搅拌下，将BAIB（33 g, 102 mmol）、TEMPO（1.8 g, 11.5 mmol）依次加入到化合物6（8.9 g, 78 mmol）和烯基醚7（38 g, 379 mmol）的DCM（460 mL）溶液；24 h后原料消失，硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭；移至室温，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，所得亮黄色油状液体，柱层析（PE/ EA = 5:1）得油状液体10（11.8 g, 71%）。

其中BAIB为二醋酸碘苯；TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物；DCM为二氯甲烷；PE为石油醚；EA为乙酸乙酯。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.94 (3H, m), 1.22 (3H, m), 1.37 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.95~3.54 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.80~4.08 (2H, m), 4.43~4.62 (1H, m), 4.82~5.10 (1H, m), 7.35~7.43 (1H, m).

实施实例3

室温，将H₂O（30 mL）加入乙酰氧基乙醛9（1.03 g, 10 mmol）；丙二醛钠一水合物8（1.58 g, 14.1 mmol）一次投入其中，搅拌过夜；THF（30 mL）、烯基醚7（2.03 g, 20.3 mmol）依次加入其中，剧烈搅拌下加入NaHPO₄ ^.2H₂O（7.86 g, 50.4 mmol）；3 h后，EA萃取，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析（PE/ EA = 3:1）得无色液体11（802 mg, 31%）。

其中THF为四氢呋喃。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.90~1.06 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.79 (3H, m), 2.02 (3H, m), 2.84~3.08 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.25~4.52 (1H, m), 5.06~5.15 (1H, m), 7.21~7.29 (1H, m), 9.24~9.27 (1H, m).

实施实例4

室温，依次将t-BuOH（5.5 mL）、H₂O（1.8 mL）、NaH₂PO₄ ^.2H₂O（1.45 g, 9.3 mmol）、异戊烯（2.9 mL）、NaClO₂（1.57 g, 纯度80%, 14.0 mmol）依次加入到底物11（141.9 mg, 0.55 mmol）中；剧烈搅拌64h，原料消失，饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭，DCM萃取，无水MgSO₄干燥，柱层析（DCM/ MeOH = 20:1）得无色液体12（146.3 mg, 97%）。

其中t-BuOH为叔丁醇；MeOH为甲醇。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.92 (3H, m), 1.15 (3H, m), 1.51~2.10 (6H, m), 2.73~2.94 (1H, m), 3.44~3.59 (1H, m), 3.75~3.94 (1H, m), 3.94~4.52 (2H, m), 4.91~5.62 (1H, m), 7.53~7.63 (1H, m), 11.63 (1H, s).

实施实例5

-20℃，将KBH₄（1.1 g, 20 mmol）分次加入到底物喹啉醛13（5.7 g, 25mmol）的CH₃OH（110 mL）溶液；约10 min原料消失，将固体K₂CO₃（6.9 g, 50mmol）加入到上述体系，移至室温搅拌；10 min反应完毕，减压浓缩，除去大部分溶剂，剩余物中加入H₂O（55 mL）；热乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩得二醇粗品14（14a, R₅ = R₆ = R₇ = H）。柱层析（DCM/ CH₃OH = 20:1）用于结构鉴定。上述粗品不需纯化，直接投入下一步。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) : δ 4.83 (2H, s), 4.92(2H, s), 7.55 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16(1H, s).

按照同样的操作，得化合物14b（R₅ = R₇ = H，R₆ = OMe）。

¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 3.89 (3H, s), 4.84 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 9.5 Hz, J= 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s).

按照同样的操作，得化合物14c（R₅ = H，R₆ = OMe，R₇ = Br）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 3.98 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.43 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, s) , 8.27 (1H, s).

实施实例6

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE025

N₂保护下，将DMF（33 mL）注入二醇14（2 g, 10.6 mmol），待底物二醇完全溶解，将CH₃CN（200 mL）注入上述溶液；冷却至0℃，TEA（5.9 mL, 42 mmol）注入上述溶液，剧烈搅拌下，将MsCl（2.5 mL, 32 mmol）滴加到上述体系；5 min后，底物二醇消失，氨水（300 mL）迅速倾入上述体系；移至室温，剧烈搅拌1 h；CHCl₃萃取三次，合并萃取液，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 4:1）得产品15（15a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 1.03 g, 52% from 13a）。

其中DMF为N,N-二甲基甲酰胺；TEA为三乙胺；MsCl为甲基黄酰氯；

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 3.01 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz).

按照同样的操作，得化合物15b（R₅ = R₇ = H, R₆ = OMe, 52% from 13b）。

¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.88 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 9.5 Hz, J= 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.12 (1H, s).

按照同样的操作，得化合物15c（R₅ = H, R₆ = OMe, R₇ = Br, 58% from 13c）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 2.46 (1H, s), 3.97 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.01(1H, s), 7.78(1H, s) , 8.22(1H, s).

实施实例7

0℃，N₂保护下，将甲苯（25 mL）注入喹啉胺15（510 mg, 3.0 mmol）；搅拌下，将三甲基铝的甲苯溶液（1.8 mL, 2 M, 3.6 mmol）缓慢滴加到上述体系，移至室温搅拌1 h后，将体系重新置于0℃；内酯10（635 mg, 3.0 mmol）的甲苯溶液（3 mL）逐滴加入到上述铝胺体系，重新置于室温，继续搅拌；待原料消失（16 h），将体系置于0℃，0.5 M稀盐酸淬灭，另加水（30 mL），乙酸乙酯萃取，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 25:1）得酰胺17（17a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 1.02 g, 89%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.94 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.33~1.63 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.52~2.90 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.85~4.35 (2H, m), 4.95~5.03 (5H, m), 6.74~6.90 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

按照同样的操作，得化合物17b（R₅ = R₇ = H, R₆ = OMe, 87%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.99 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.34~1.67 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.51~2.92 (1H, m), 3.59~4.16 (8H, m), 5.00 (5H, m), 6.75~6.93 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.87 (2H, m)。

按照同样的操作，得化合物17c（R₅ = H, R₆ = OMe, R₇ = Br, 86%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.00 (3H, m), 1.28 (3H, m), 1.36~1.71 (2H, m), 1.88 (1H, m), 2.50~2.90 (1H, m), 3.60~ 4.01 (8H, m), 4.94~ 5.09 (5H, m), 6.77~6.95 (1H, m) , 7.06 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.25 (1H, s)。

实施实例8

冰浴，N₂保护下，搅拌下将草酰氯（140 μL, 1.63 mmol）加入到底物12（146.3 mg, 0.54 mmol）的无水DCM（4 mL）溶液，加入DMF（cat. 1滴），放出大量气泡；待气泡消失，移至室温继续搅拌1h；真空抽掉溶剂，N₂保护，新加无水DCM（4mL）溶解；移至冰浴，将喹啉胺15（120mg, 0.71 mmol）的DCM（4 mL）悬浊液加入体系，滴入TEA（90 μL, 0.65 mmol），移至室温，搅拌至原料消失（约2 h）；加水（5 mL）淬灭，DCM萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 20:1）得酰胺16（16a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 216.6 mg, 95%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.96~1.04 (3H, m), 1.23~1.30 (3H, m), 1.41 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.78~1.90 (4H, m), 3.01~3.39 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.15~4.23 (2H, m), 4.70~5.40 (5H, m), 6.79~6.91 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz).

实施实例9

室温，将K₂CO₃（100 mg, 0.73 mmol）一次投入到底物16（74.9 mg, 0.18 mmol）的MeOH（1.5 mL）溶液，搅拌1h；待原料消失，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 20:1）得酰胺17（17a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 59 mg, 87%）。

所得样品测试数据与实施实例7所得样品吻合。

实施实例10

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE029

室温，将四丁基氯化铵TBACl（16 mg, 0.06 mmol）加入化合物17（124 mg, 0.32 mmol）的DCM（3.3 mL）溶液，加入缓冲溶液（3.3mL, 0.5 M NaHCO₃+ 0.05 M K₂CO₃），依次将TEMPO（5.2 mg, 0.03 mmol）、NCS（88 mg, 0.66 mmol）投入体系；室温搅拌2h，饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭；分出DCM层，水层用DCM萃取，合并萃取液，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 25:1）得醛18（18a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 118.5 mg, 96%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.95~1.08 (3H, m), 1.14~1.27 (3H, m), 1.46 (1H, m), 1.64 (1H, m), 2.03~2.41 (1H, m), 3.28~3.48 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.75~5.48 (5H, m), 6.93~7.10 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.53~9.66 (1H, m).

按照同样的操作，得化合物18b（R₅ = R₇ = H, R₆ = OMe, 92%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.94~1.20 (6H, m), 1.34~1.44 (1H, m), 1.47~1.57 (1H, m), 2.19~2.44 (1H, m), 3.27~3.48 (1H, m), 3.52~3.67 (1H, m), 3.73~3.82 (1H, m), 3.92 (3H, m), 5.00~5.11 (5H, m), 6.93~7.10 (2H, m), 7.33~7.36 (1H, m), 7.92~7.94 (2H, m), 9.53~9.77 (1H, m).

实施实例11

室温下，将DMP（510 mg, 1.2 mmol）加入到17（294 mg, 0.6 mmol）的DCM（6 mL）溶液；待原料消失（约1.5 h），加入硫代硫酸钠固体，搅拌，硅藻土过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 30:1）得醛18（18c, R₅ = H, R₆ = OMe, R₇ = Br, 272 mg, 93%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.01 (3H, m), 1.21 (3H, m), 1.33~1.54 (2H, m), 2.39~2.82 (1H, m), 3.27~3.47 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.25~ 5.16 (5H, m), 6.92~7.09 (2H, m) , 7.89 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.52~ 9.66 (1H, m).

实施实例12

Figure 2013103424504100002DEST_PATH_IMAGE031

室温， N₂保护下，将DMF（4 mL）加入醛18（120 mg, 0.32mmol）使之溶解；三甲基氯硅烷（0.16 mL, 1.26 mmol）逐滴加入上述醛的DMF溶液；密封，剧烈搅拌下，置于100℃油浴加热至原料消失；饱和碳酸氢钠溶液淬灭，另加水（8mL），二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（DCM/ MeOH = 60:1）得五环骨架19（19a, R₅ = R₆ = R₇ = H, 41 mg, 41%）。

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.46 (2H, q, J = 8.0 Hz), 5.18 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s).

按照同样的操作，得化合物19b（R₅ = R₇ = H, R₆ = OMe, 38%）。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.45 (2H, qd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 3.98 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22 (1H, s).

按照同样的操作，得化合物19c（R₅ = H, R₆ = OMe, R₇ = Br, 38%）。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.05 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, s) , 8.18 (1H, s), 8.43 (1H, s).

实施实例13

室温下，将(DHQD)₂-PYR（1.9 mg, 0.002 mmol）、K₃[Fe(CN)₆]（70 mg, 0.2 mmol）、K₂CO₃（29 mg, 0.2 mmol）、CH₃SO₂NH₂（13 mg, 0.14 mmol）、K₂OsO₂(OH)₄ （0.13 mg, 3.5 μmol）溶解在4.4 mL t-BuOH/ H₂O（v/ v = 1/1）的混合溶剂中，搅拌至澄清；冷却到0℃后，将化合物19（30 mg, 0.07 mmol）一次性加入到上述体系，反应4 d；加入固体Na₂SO₃淬灭，升到室温后继续搅拌30 分钟；加水，CH₂Cl₂/ MeOH = 10/ 1 混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（CH₂Cl₂/ MeOH = 15/ 1）得到淡黄色固体。

将此固体溶于6.3 mL MeOH/ H₂O/ CH₂Cl₂ （v/ v/ v = 4/ 2/ 1）的混合溶剂中，加入I₂（268 mg, 1.1 mmol）和CaCO₃（21 mg, 0.2 mmol）后，加热到40℃反应12小时；冷却到室温，加入固体Na₂SO₃淬灭，加水，CH₂Cl₂/ MeOH = 10/ 1 的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（CH₂Cl₂/ MeOH = 30/ 1）得到淡黄色固体20（20c, R₅ = H, R₆ = OMe, R₇ = Br, 23 mg, 71%）。手性HPLC 测定其ee 值为93%。

其中(DHQD)₂-PYR为手性催化剂，其结构如下:

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.73 (1H, s), 4.07 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.18 (1H, s) , 7.60 (1H, s) , 8.26 (1H, s), 8.44 (1H, s).

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种喹啉-吡喃类化合物，具有如下的结构式：

Figure 2013103424504100001DEST_PATH_IMAGE002

2.如权利要求1所述的一种喹啉-吡喃类化合物，其特征在于，其结构式为以下其中之一：

Figure 2013103424504100001DEST_PATH_IMAGE004

3.如权利要求2所述的一种喹啉-吡喃类化合物，其特征在于，其结构式为以下其中之一：

Figure 2013103424504100001DEST_PATH_IMAGE006

一种喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）化合物4在低沸点有机溶剂和水的混合溶液中还原，反应0.1～1小时，得化合物5，再将化合物5转化为化合物6，化合物6的有机溶液中加入化合物7，搅拌下加入氧化剂，-10℃到30℃下反应1～24小时，得到化合物10；

2）化合物8的水溶液中加入化合物9，反应1～24小时，加入化合物7和有机溶剂、磷酸二氢钠，反应反应1～6小时得到化合物11，化合物11的叔丁醇-水-异丁烯的混合溶液中，加入磷酸二氢钠及亚氯酸钠，反应24～76小时得到化合物12；

3）-78℃～25℃下，化合物13的醇溶液中加入还原剂，反应0.1～4小时后加入碳酸钾，于室温继续反应0.1～24小时得到化合物14的粗品；冰浴中，在惰性气体条件下，将化合物14的粗品或纯化后产品溶于N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶液中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，反应3～10分钟后，加入氨水，于室温继续反应0.5～5小时，得到化合物15；

4）冰浴中，在惰性气体条件下，化合物15的有机溶液中加入三甲基铝的有机溶液，升温至室温，反应0.5～2小时后，加入化合物10的有机溶液，反应1～30小时，得到化合物17，所述的化合物15、三甲基铝、化合物10的摩尔比为1:1.2:1；所述的有机溶剂为苯或甲苯；或

冰浴中，在惰性气体条件下，化合物12的有机溶液中加入草酰氯，并加入DMF催化，反应0.1～1小时，除去有机溶剂；置于冰浴，加入化合物15的有机溶液，并加入有机碱，反应1～10小时，得到化合物16；所述的化合物12、草酰氯、化合物15和有机碱的摩尔比为1:3:1.3:1.2；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-甲基吡啶；化合物16的甲醇溶液中加入碳酸钾，反应0.5～3小时，得到化合物17；

5）在0℃到室温，化合物17的有机溶液中加入氧化剂，反应1～10小时，得到化合物18；在惰性气体条件下，化合物18的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入三甲基氯硅烷，然后，封管100℃反应1～15小时，得到化合物19，或者微波100℃反应0.1～0.5小时，得到化合物19；所述的化合物18和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:4；

其中，上述化合物4-19的结构式分别如下所示：

Figure 2013103424504100001DEST_PATH_IMAGE008

。

4.根据权利要求4所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤1）中，有机溶剂是指乙醚，有机溶剂和水的体积比为10:1；所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1:1.6；所述的化合物6、7和氧化剂的摩尔比为1:4.9:1.3。

5.根据权利要求5所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤2）中，所述的化合物7、8、9和磷酸二氢钠的摩尔比为2:1.4:1:5；其中有机溶剂和水的体积比为1:1，所述的有机溶剂是能与水混溶，包括：1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈；所述的化合物11、磷酸二氢钠、亚氯酸钠的摩尔比为1:17:25；所述的叔丁醇、水、异丁烯的体积比为6:2:3。

6.根据权利要求6所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤3）中，所述的化合物13、还原剂、碳酸钾的摩尔比为1:0.8:2；所述的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氨水的体积比为1:6:9。

7.权利要求1-3任一项所述的喹啉-吡喃类化合物用于制备喜树碱及衍生物。

8.权利要求4-7任一项所述的喹啉-吡喃类化合物的合成方法制备的喹啉-吡喃类化合物。

9.一种喜树碱类生物碱，其特征在于：对化合物19使用Sharpless不对称双羟基化反应，然后用I₂-CaCO₃氧化，即得到喜树碱类生物碱，所述化合物19的结构式如下：

Figure 2013103424504100001DEST_PATH_IMAGE010

。