CN104817574A - 新型喜树碱衍生物及其抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了结构式如3所示喜树碱衍生物、其制备方法及其抗肿瘤应用。
Description
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型喜树碱衍生物及其抗肿瘤应用。
背景技术
喜树是我国特有物种，主要分布于我国长江流域以及西南各省区。贵州是喜树的主产区之一，几乎在全省各县均有分布，包括野生及人工栽培。
喜树碱(Camptothecin，简称CPT)最早由美国化学家Wall等从中国特有珙桐科植物喜树中提取得到。喜树碱包含一个五元环骈列的结构，其中AB 环是喹啉环，C 环为一个吡咯环，D 环是一个共轭吡啶环，E 环为具有一个S构型手性中心(C20) 的α-羟基六元内酯。ABCD环为一个巨大的共轭体系，成平面结构。1985年Hsiang等人发现喜树碱能阻断拓扑异构酶(topoisomerase， Topo)Ⅰ的合成；喜树碱类衍生物的作用机制是参入Topo I作用过程中与DNA形成的“切割复合物”(cleavable complex)，阻碍DNA链的闭合，导致细胞DNA单链断裂(single strand breaks，SSBs)。这种SSBs对细胞来说并不是致死性的，当可切割复合物与正在进行复制的DNA复制又相遇时，会继发性地造成不可逆的DNA双链断裂(double strand breaks，DSBs)，最终引起细胞死亡。因此，S期细胞对CPT类化合物特别敏感。另外，CPT稳定的可切割复合物也作用于RNA聚合酶的转录过程，抑制RNA的合成，在DNA模板链形成不可逆的SSBs，并在启动子区域引起少量DSBs。
由于其抗肿瘤作用机制独特，吸引了许多药物化学家对喜树碱这类化合物的研究高潮。喜树碱本身的水溶性差，因此临床上首先选用的是其水溶性好的钠盐。但是后来发现碱处理开环后药物活性明显下降，同时还伴随有严重的毒性反应，特别是出血性膀胱炎。
近几十年来，对其化学结构的改造成为人们关注的焦点，希望通过结构修饰提高抗肿瘤活性、降低毒性。随着认识的不断深入，改造的策略也在不断的调整之中，其中增加喜树碱药物的溶解度是目前改造的重要方向之一。通过引入碱性基团，在酸性条件下成盐；修饰成为水溶性前药；采用水溶性基团如糖链进行取代，这些手段都成功地解决了喜树碱类药物的溶解度问题。这些结构改造主要涉及CPT结构中的7、9、10位；迄今已有拓扑替康、伊立替康和贝洛替康等数个喜树碱类抗肿瘤药物成功上市, 并有近十个喜树碱衍生物进入各期临床试验。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明目的在于提供一种新型喜树碱衍生物、其合成方法及其抗肿瘤应用。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一方面，本发明提供了一中新型的喜树碱衍生物。
更具体地，本发明提供了一种新型的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物，其结构式如3所示，
。
另一方面，本发明提供了如上所述的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物3的合成方法，包括以下步骤：1）、以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐在有机溶剂中反应得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素1，2）、5,6-双脱氢去甲斑蝥素1在有机溶剂中经还原剂还原得到侧链5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2，3）、侧链5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2与喜树碱在有机溶剂中，在耦合剂及有机碱催化剂作用下反应得到目标产物喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物3，合成路线见以下：
。
在上述合成路线中，有机溶剂可以依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写：DMF)、二甲基亚砜(缩写：DMSO)、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或乙醚中选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应时间可通过监控反应原料情况得出。
例如，在一种实施方式中，所述步骤1）采用的有机溶剂为醚类溶剂或卤代烃，例如：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。
在一种实施方式中，所述步骤2）可在室温下进行，也可以适当加热；优选室温。
在一种实施方式中，所述步骤3）反应所用的有机溶剂选自醚类溶剂或卤代烃，例如：乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。
在一种实施方式中，所述步骤3）所述的耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶等。
活性测试证明，本发明设计并合成得到的如式3所示的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物具有很好的抗肝癌效果。
因此，第三方面，本发明提供了如式如式3所示的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌药物的用途。
本发明的有益之处在于：本发明提供的一类新型的喜树碱衍生物2，经活性测试证明该喜树碱衍生物具有良好的抗肝癌效果，可望应用于临床作为斑蝥素类抗肿瘤药物。此外，本发明的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物的合成方法，原料易得，成本低廉，合成路线简单，收率也高；非常易于操作实施。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中使用的呋喃，顺丁烯二酸酐来自上海国药集团；所用溶剂来自遵义双巨化工有限公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
前述的本发明的侧链5,6-二氢去甲斑蝥素蝥单甲酯2的合成方法，
。
具体包括以下步骤：
1）取顺丁烯二酸酐，研细，加入有机溶剂溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35℃～45℃反应24h，抽滤，得白色固体产物5,6-双脱氢去甲斑蝥素1，干燥备用；
2）将步骤1）得到的5,6-双脱氢去甲斑蝥素1悬浮于甲醇中；然后向悬浮液中逐滴加入三乙胺，室温下搅拌；旋蒸除去溶剂。将得到的剩余物质溶解于二氯甲烷中，用1N（N在有机化学实验中代表mol/L的单位浓度）盐酸萃取一次，有机相用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO4干燥得到5,6-二氢去甲斑蝥素蝥单甲酯2，为白色固体。
上述反应中，可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中，可适用薄层色谱TLC还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。
实施例1. 侧链5,6-二氢去甲斑蝥素单甲酯
2
的制备
1）、5,6-双脱氢去甲斑蝥素1的制备：
从试剂瓶中取出一定量的顺丁烯二酸酐，置于干燥的研体中研细，再用电子天平称取研细的顺丁烯二酸酐12.021g，置于干燥的三口烧瓶中，塞上塞子，再加乙醚搅拌，在乙醚量为90 mL时顺丁烯二酸酐完全溶解。待顺丁烯二酸酐完全溶解后，用滴液漏斗缓慢加入13 mL呋喃，用时13分钟(分钟，也缩写为min)。控制温度在38℃开始反应。反应1小时(小时，也缩写为h)后溶液出现白色固体，且时间越长白色固体越多。反应至24h后抽滤，得白色固体的化合物1，即5,6-双脱氢去甲斑蝥素。干燥称重为17.459 g，收率85.75%。熔点：122～123℃，比移值Rf：0.52 (展开剂为石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）；1HNMR(CDCl3) ：δ 3.18 (s，2H)，5.47 (s，2H)，6.58 (s，2H)。
上述实施例1的步骤1）中用于溶解顺丁烯二酸酐的有机溶剂除了乙醚外，还可用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的任一种代替；所述反应温度可在35℃～45℃之间。
2）、5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2的制备：
称取4.15g原料1溶于25 ml甲醇中，形成悬浮液。然后向悬浮液中逐滴加入0.73 ml（0.51g）三乙胺，室温下搅拌24h，旋蒸除去甲醇，得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2粗产品。将得到的粗产品溶解于25ml二氯甲烷中，用7 ml 1N盐酸萃取一次，留下有机相，用10ml饱和食盐水萃取一次，留下有机相，加入适量无水MgSO4干燥15-30 min，抽滤，滤饼用二氯甲烷冲洗2-3次，留下滤液，将滤液旋蒸，得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2的白色固体（4.50g， 91%）。1HNMR(DMSO-d6) ：δ 12.45（br, 1H）,6.41-6.45(m, 2H), 5.06(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.71(s, 2H)。
实施例2. 喜树碱衍生物
3
的制备
。
1.2 g (3.48 mmol) 喜树碱溶于20 ml氯仿中，依次加人5，6-二氢去甲斑蝥素单甲酯2（1.38 g，7 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (缩写为EDCI；3.2g，16.8 mmol）和4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP；240 mg，2.44mmol)。室温反应10小时。加入30 ml氯仿，分别用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水萃取洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，溶剂旋干后经柱层析分离得到黄色固体（1.62 g，89%）。1HNMR(CDCl3) ：δ 8.40（s，1H）, 8.20(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.67(t, 1H), 7.19(s, 1H), 6.95(q, 2H), 5.72(d, 1H), 5.42(d, 1H), 5.29(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.95(s, 2H), 2.88(s, 2H), 2.17-2.38(m, 2H), 1.01 (t, 3H)。13CNMR(CDCl3) ：δ 167.13, 164.98, 163.84, 157.84, 149.03, 146.32, 152.20, 145.25, 135.33, 132.07, 131.28, 130.77, 129.58, 128.23, 128.19, 128.14, 120.28, 95.81, 67.16, 52.56,49.99, 37.09, 32.74, 31.94, 22.71, 14.16, 7.61
实施例3、新型喜树碱衍生物的活性测试
采用磺酰罗丹明（sulforhodamine B，SRB）染色法。
接种细胞时，每种细胞平行接种两块96孔板，一块为对照板（T0），另一块为实验板。CO2培养箱中培养20 h后，将对照板（T0）取出，用50%三氯乙酸（TCA）固定，待测。实验板中加入待测化合物（终浓度分别为5、2.5、1.25、0.625、0.313μg·mL-1），并设阴性对照组（C），实验组（T），溶剂对照组。每组设5个复孔，继续培养48h后取出培养板，以预冷50% TCA固定（终浓度为10%），于4 ℃冰箱放置1 h后，以去离子水冲洗，自然晾干，用100μL 0.4%的SRB染色，10min后用0.1%乙酸冲洗、晾干，最后用200 μL10mmol·L-1的缓冲Tris碱液（pH10.5）溶解，在酶标仪上选择530 nm处测吸光度值(OD值)，按照下列公式计算生长抑制率(Inhibition ratio，IR)。
本试验按照SRB方法，以斑蝥素、斑蝥素钠为阳性对照，对喜树碱衍生物3进行对人肝癌细胞Hep G2 的抑制活性测试，结果如表1所示：
表1、喜树碱衍生物3的抗肝癌活性测试
由表1可知，阳性对照品斑蝥素及斑蝥素钠对于人肝癌细胞Hep G2的半数致死量IC50测量值分别在为5.70μmol /L和8.41μmol /L；而喜树碱衍生物3对于人肝癌细胞Hep G2的IC50测量值为5.5μmol /L。实验结果清楚地表明，相比阳性对照品-已临床应用于抗肿瘤的斑蝥素及斑蝥素钠，喜树碱衍生物3对人肝癌细胞Hep G2具有更好的抑制效果，因此，可将其用于制备抗肝癌的候选药物。
Claims (8)
1.喜树碱衍生物，其结构式如3所示：
。
2.权利要求1所述的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物3的合成方法，包括以下步骤：1）、以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐在有机溶剂中反应得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素1，2）、5,6-双脱氢去甲斑蝥素1在有机溶剂中经还原剂还原得到侧链5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2，3）、侧链5,6-双脱氢去甲斑蝥素单甲酯2与喜树碱在有机溶剂中，在耦合剂及有机碱催化剂作用下反应得到目标产物喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物3，合成路线见以下：
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，所述步骤1）采用的有机溶剂选自如乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿的醚类或卤代烃溶剂。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其中，所述步骤3）所用的有机溶剂选自如乙醚、丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿的醚类或卤代烃溶剂。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其中，所述步骤3）所用的耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其中，所述步骤3）所用有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶。
7.权利要求1所述的如式3所示的喜树碱去甲斑蝥素酯衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述抗肿瘤药物为抗肝癌药物。
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