CN110577550A - 喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其应用 - Google Patents

喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了喜树碱‑甘氨酸‑去甲斑蝥素结合物I及其制备方法，其中，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。

Description

喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其应用
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物及其抗肿瘤应用。
背景技术
20-(S)-喜树碱(20-(S)-Camptothecin，简称CPT)最初是在20世纪60年代早期由美国药物化学家Wani团队从中国栱桐科植物喜树Camptotheca acuminate树皮的提取物中发现，喜树是一种阔叶树，在我国传统中医药应用较早。Vishnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了由于毒性高以及生物利用度较低，喜树碱不能用作体内抗癌试剂。药物化学家为此进行了很多尝试，希望可以得到生物活性更高和稳定性增强的喜树碱衍生物。这些衍生物大多涉及喜树碱化学结构中A、B或C环修饰的产物，然而这些修饰中很少能增强喜树碱内酯环在生理条件下的稳定性。近来，药物学家开始更多地关注20-羟基的酯化，20S-羟基本身被认为增加了CPT的内酯环在中性pH下水解速率，通过移动内酯-羧酸平衡向有利于羧酸一侧进行；20-羟基的酯化可阻断这一过程，从而可以增加母体结构的稳定性和水溶性。一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而药物代谢仍然是导致大多数肿瘤治疗失败的原因，此外耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。喜树碱是一种拓扑异构酶I抑制剂，去甲斑蝥素具有刺激骨髓产生白细胞独特特征，此外，去甲斑蝥素通过抑制蛋白磷酸酶发挥抑制癌细胞生长的作用。由于甘氨酸分子中同时含有活性NH和OH基团，选择甘氨酸作为连接剂以连接因此选择喜树碱和去甲斑蝥素，来构建抗癌双靶点药物结合物。
为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本发明设计了将喜树碱的20位-羟基和去甲斑蝥素通过甘氨酸连接在一起的结构独特的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物，并设计合成方法高收率制备了目标衍生物。
发明内容
本发明提供了一种新型喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。
一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基或苄基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
另一方面，本发明提供了喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：1)喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：
R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基、取代苄基
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
一种优选的实施方式，步骤1)中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)或N,N-二异丙基碳二亚胺(缩写为DIC)；步骤1)中的所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写为DABCO)等；所述溶剂选自卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿。
一种优选的实施方式，步骤2)中采用的溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
一种优选的实施方式，步骤3)中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)或N,N-二异丙基碳二亚胺(缩写为DIC)；步骤1)中的所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写为DABCO)等；所述溶剂选自卤代烃溶剂，如二氯甲烷或氯仿。
在上述合成路线中，反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、二甲基亚砜(缩写为DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或异丙醚中选取。
反应温度可依据反应类型适当选取。
反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
活性测试证明，本发明设计并合成得到喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I具有很好的抗肝癌效果。因此，第三方面，本发明提供了喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌药物的用途。
本发明的有益之处在于：本发明提供了喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I，该衍生物整合了喜树碱与去甲斑蝥素衍生物两类活性药物片段，为新型双靶点肿瘤抑制剂。经活性测试证明该喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的方法，原料易得，成本低廉，合成反应目标产物收率高；易于制备得到。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明中使用的溶剂及试剂来自国药集团上海试剂公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
实施例1、制备化合物II
参照文献，呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃中反应得到5,6-双脱氢去甲斑蝥素4，2)、化合物4在四氢呋喃中通过催化氢化(例如Pd/C)得到去甲斑蝥素5，3)、化合物5在醇试剂ROH中进行酸酐水解开环反应得到去甲斑蝥酸单酯II.
R选自C1-C6的烷基、苄基，取代苄基
(1)、制备5,6-双脱氢去甲斑蝥素4
顺丁烯二酸酐12.021g置于干燥研体中研细，溶解于乙醚90mL，缓慢滴加呋喃13mL。反应液在38℃反应1h后，溶液出现白色固体，且随反应时间增长，白色固体增多。反应至24h后抽滤，得目标化合物4(17.459g，85.75％)，为白色固体。熔点122～123℃，比移值Rf0.52(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
(2)、制备去甲斑蝥素5
取5,6-双脱氢去甲斑蝥素4(1.09g)于施兰克瓶中，加入20ml四氢呋喃使其溶解，加入110mg钯碳Pd/C，真空除去烧瓶中空气后通入氢气，25℃下搅拌使其反应，反应结束后抽滤除去钯碳，将所得滤液旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素5794.3mg，收率72.2％，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：4.85(s，2H)，3.34(d，J＝20Hz，2H)，1.65(d，J＝8Hz，4H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：173.35，80.08，51.14，40.35，40.14，39.93，39.72，27.90.
(3)、制备去甲斑蝥素单酸酯II
去甲斑蝥素单酸甲酯IIa(R＝Me):称取去甲斑蝥素5503.6mg(3mmol)，溶于5ml甲醇中，加热到80℃～85℃，冷却回流，反应3.5h后放置冰箱中冷却12h，析出无色固体，抽滤，得到去甲斑蝥素单酸甲酯IIa 433mg(0.725mmol)，产率72.2％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：12.22(s,1H)，4.66(s,2H),3.49(s,3H),2.98(s,2H),1.50(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：172.72，172.04，78.26，77.93，52.38，51.63，51.30，28.96，28.89.
去甲斑蝥素单酸乙酯IIb(R＝Et):称取去甲斑蝥素5 672mg于烧瓶中，加入30ml无水乙醇使其溶解，80℃加热回流，4.5小时后反应完全，旋蒸，以乙酸乙酯为洗脱液过硅胶柱，点板，收集显色的样品旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素单酸乙酯IIb 747.2mg(收率87％)，白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ：4.91(d，J＝24Hz，2H)，4.11(d，J＝8Hz，2H)，2.99(q，J＝12Hz，3H)，1.81(t，J＝4Hz，2H)，1.52(d，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝8Hz，3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)：δ：176.45，170.87，78.59，78.29，77.03，76.71，61.16，52.27，28.97，13.94.
去甲斑蝥素单酸苄酯IIc(R＝Bn):取去甲斑蝥素5 200mg(1.19mmol)，置于圆底烧瓶中，加入4ml二氯甲烷溶解，后加入0.17ml三乙胺和0.13ml苄醇(1.2mmol)，反应1h后，在160℃加热回流5h，冷却后，减压除去溶剂，将剩余物经柱层析得到去甲斑蝥素单酸苄酯IIc234mg，产率71.2％，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:12.29(s,1H),7.29-7.34(m,5H),5.01(d,J＝16Hz,1H),4.99(d,J＝12Hz,1H),4.69(t,J＝4Hz,2H),3.03(d,J＝4Hz,2H),1.49-1.53(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ：172.76,171.49,136.17,128.79,128.37,128.35,127.46,127.31,78.35,78.01,66.06,52.41,51.34,28.95,28.93.
实施例2、制备喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I
喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I可以通过以下步骤制备得到：1)、喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)、化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)、与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I。
化合物2(BOC-Gly-CPT)的制备
将CPT(160mg，0.46mmol)，N-Boc-甘氨酸(1，160mg，0.92mmol，2equ.)和DMAP(0.053g，0.45mmol，1.0equ.)溶于CH2Cl2(20mL)中。将反应混合物冷却至0℃。将DIC(0.52mL，3.35mmol，1.3equ.)逐滴加入到反应混合物中。将反应保持在冰浴中并连续搅拌1h，然后在室温下搅拌以避免副反应。使用TLC(CH2Cl2：CH3OH＝20：1)监测反应的进程。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，分离有机相用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过MeOH/CHCl3＝1/9作为洗脱剂的快速柱色谱纯化粗产物，得到目标化合物2BOC-Gly-CPT(200mg，86.2％)，为黄色固体。Rf＝0.68(CH2Cl2:CH3OH＝20:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(s,1H),8.18(d,J＝4Hz,1H),7.59-7.77(m,3H),7.24(d,J＝8Hz,1H),5.63(d,J＝8Hz 1H),5.34(d,J＝8Hz,2H),5.21(s,2H),4.30(s,3H),4.14(d,J＝4Hz,1H),4.01(d,J＝8Hz,1H),3.77-3.82(m,3H),2.08-2.25(m,5H),0.94(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝169.54,167.23,167.03,157.30,157.09,155.58,152.15,148.77,146.35,145.57,131.18,130.64,129.63,128.36,128.12,128.03,119.91,96.31,80.17,67.04,49.96,42.37,42.00,31.66,38.33,23.48,7.56.
化合物3(Gly-CPT)的制备
将上述步骤制备得到化合物2(150mg，0.30mmol)溶于50％TFA的CH2Cl2(20mL)中，并在回流下连续搅拌24h以脱除氨基酸上的Boc基团。除去溶剂后，加入冷无水乙醚(20mL)，有淡黄色固体沉淀产生。过滤收集沉淀，并使用冷乙醚(20mL×3)洗涤两次。粗产物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥。除去溶剂后，通过使用CH2Cl2:CH3OH＝80:1作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化残余物，得到标题产物3(64mg，53.4％)，为淡黄色固体。Rf＝0.32(CH2Cl2:CH3OH＝20:1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(s,1H),8.05-8.15(m,2H),7.87(t,J＝8Hz,2H),7.71(t,J＝8Hz,2H),7.43(s,1H),5.47-5.66(m,2H),5.32(s,2H),4.12-4.28(m,2H),2.20-2.32(m,2H),1.08(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝169.56,167.21,157.28,155.60,152.14,148.72,146.32,145.57,131.15,130.60,129.62,128.37,128.10,127.98,119.93,96.31,67.02,49.95,42.38,31.66,25.82,7.56.
喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物Ia(R＝Me)的制备
将化合物3(100mg，0.25mmol)，化合物IIa(107mg，0.54mmol)，EDCI(124.0mg，1.29mmol)和DMAP(27.40mg，0.17mmol)悬浮于CH2Cl2(15ml)中，所得反应液在室温下搅拌48h。加入CH2Cl2(40ml)以稀释反应混合物，然后用H2O(20mL×3)洗涤混合物，分液，有机层用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2:CH3OH＝97:3洗脱，得到目标化合物Ia(131mg，89.0％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.67(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),7.88(t,J＝8Hz,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H),7.09(s,1H),6.62(d,J＝4Hz,1H),6.56(d,J＝4Hz,1H),5.52(s,1H),5.46(s,2H),5.23(d,J＝8Hz,1H),5.16(d,J＝8Hz,1H),4.55(d,J＝16Hz,1H),4.22(d,J＝16Hz,1H),3.06(s,3H),2.11(s,2H),1.17-1.21(m,1H),0.86(t,J＝4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝176.09,175.75,167.06,166.22,156.82,152.73,146.46,144.79,137.14,136.99,131.97,128.95,128.48,128.16,119.44,95.44,95.00,80.92,77.33,76.98,66.90,50.46,47.94,47.59,41.16,39.31,30.96,23.80,23.63,7.76.IR(KBr)ν(cm-1)＝3421,2921,2851,1754,1720,1666,1620,1428,1384,1130,801.
喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物Ib(R＝Et)的制备
将(20S)-喜树碱氨基乙酸酯(120mg,0.30mmol)和化合物IIb(130mg,0.61mmol)放置于100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷15mL，冰浴搅拌反应,随后逐滴加入EDCI(0.15g,0.74mmol)和DMAP(0.037g,0.31mmol)，冰浴反应2h，室温反应56h。用水萃取，有机相加入无水硫酸镁干燥，减压旋干，快速柱分离(洗脱剂为CH2Cl2:CH3OH＝50:1)得到目标化合物Ib(152mg,84.0％)，为黄色固体。m.p.151-152℃，Rf＝0.63(展开剂为CH2Cl2:CH3OH＝20:1，紫外254nm下观察)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(d,J＝8Hz,1H),8.00-8.24(m,3H),7.77-7.83(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.12(d,J＝4Hz,1H),6.38(d,J＝4Hz,2H),5.48(s,2H),5.06-5.18(m,3H),4.86(d,J＝12Hz,1H),4.18-4.28(m,1H),4.04(t,J＝16Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),3.75-3.89(m,1H),2.68-2.71(m,1H),2.57-2.60(m,1H),2.16(d,J＝4Hz,2H),0.85-1.05(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝171.66,171.61,171.42,171.36,169.54,167.51,167.48,156.87,156.83,152.58,152.55,148.23,148.17,146.33,146.29,145.53,145.49,137.16,137.10,136.94,136.88,132.05,131.97,130.83,130.77,129.97,129.21,128.86,128.29,128.27,128.06,128.00,119.34,95.63,81.31,81.26,79.28,76.72,66.73,60.41,60.22,50.50,47.09,47.03,46.34,46.26,30.85,30.80,23.73,14.33,14.10,8.01.IR(KBr)ν(cm-1)＝3433,3133,1751,1662,1617,1401,1234,1107,1052,763,592.
喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物Ic(R＝Bn)的制备
在100mL圆底烧瓶中，依次加入(20S)-喜树碱氨基乙酸酯(110mg,0.27mmol)、化合物IIc(150mg,0.52mmol)、DMAP(0.028g,0.22mmol)和二氯甲烷(15mL)；冰浴搅拌反应2h，随后室温反应36h。用水萃取，有机相加入无水硫酸镁干燥，减压旋干，快速柱分离(洗脱剂为CH2Cl2:CH3OH＝50:1)，得目标化合物Ic(169mg，92.2％)，为黄色固体。m.p.236-237℃,Rf＝0.63(展开剂为CH2Cl2:CH3OH＝20:1，紫外254nm下观察显色).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(s,1H),8.09-8.19(m,2H),7.88(t,J＝8Hz,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝8Hz,5H),7.09(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,2H),5.49(d,J＝12Hz,3H),5.21(d,J＝16Hz,3H),4.55(d,J＝12Hz,1H),4.22(d,J＝12Hz,2H),3.06(s,2H),2.11(s,2H),1.05-1.12(m,2H),0.86(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝176.08,175.74,167.00,166.21,156.84,152.77,148.32,146.49,144.78,137.14,136.99,131.99,130.92,130.21,129.39,128.98,128.84,128.74,128.61,128.47,128.41,128.34,128.17,127.05,126.84,119.57,95.45,80.92,77.04,66.91,63.32,50.66,47.83,47.67,30.97,7.82.IR(KBr)ν(cm-1)＝3474,3414,3138,1753,1713,1618,1400,1153,1085,997,697,618,477.
实施例3.溶解度实验
选择合成得到的化合物Ia以及母体化合物喜树碱CPT，溶于25℃的氯仿，溶解度结果列于表1.
表1.化合物Ia及CPT在25℃氯仿中的溶解度
化合物Ia在氯仿中的溶解度是CPT的多倍。可见，合成产物I在有机溶剂中的溶解度要比CPT好很多。
实施例4.生物活性测试实验
细胞株和溶剂
肿瘤细胞株：
人肝癌细胞HEPG2，人胃癌细胞BGC803，人结肠癌细胞SW480，人胰腺癌细胞PANC-1
细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640中培养基
溶剂：二甲亚砜(简称为DMSO)。
MTT法检测细胞抗肿瘤活性实施方案
本试验以斑蝥素为阳性对照，DMSO溶剂为空白对照，进行了浓度为50μmol/mL喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物对肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种肿瘤细胞的抑制活性测试。在药物处理72h后，用标准MTT测定法评估使用喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的抑制率。
表3、喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I对于四种肿瘤细胞的抑制活性
atest solvent is DMSO.
通过两次偶联反应，将喜树碱、甘氨酸和功能化去甲斑蝥素构建成结合物，并以较好的收率得到一系列新型喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I。测试了合成得到的结合物I对于癌细胞体外抑制活性，尤其是，对于人肝癌细胞HEPG2、胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种癌细胞系有较强的抑制活性；可将其用于制备相应抗肿瘤候选药物。

Claims (9)

1.喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I：
其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I，其中，式I的R选自C1-C4的烷基、环烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I，其中，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：
1)喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)与去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：
R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基、取代苄基
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
5.根据权利要求4所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，其中，步骤1)中所述偶联剂选自EDCI、DCC或DIC；步骤1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、DMAP或DABCO；所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
6.根据权利要求4所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，其中，步骤2)中采用的溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求4所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，其中，步骤3)中所述偶联剂选自EDCI、DCC或DIC；步骤1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、DMAP或DABCO；所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
8.根据权利要求1-3任意所述的喜树碱-甘氨酸-去甲斑蝥素结合物I用于制备抗肿瘤药物的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤选自肝癌、胃癌、结肠癌或胰腺癌。
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