CN101475574A - 喜树碱衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类如式I的喜树碱化合物及其药学上可接受的盐，还涉及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物和用途，以及它的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的噁嗪骈喜树碱衍生物及其酯的衍生物，还涉及这些衍生物的制备方法、含有这些衍生物的药物组合物和用途。
背景技术
喜树碱(camptothecin，CPT)是美国化学家wall Me[J Am Chem Soc，1966.88(16)：3888-990]在1966年首先从中国珙桐科植物喜树(camptotheca acuminate)中提取出来的一种生物碱，它依次稠合了六元内脂、吡啶酮、吡咯烷和喹啉而形成了五元稠环。
试验表明它对白血病和许多实体瘤有抗肿瘤活性[Fujimori，A.，Y.Fujimori，and Y.Pommier，Comparison of topoisomerase I inhibition，DNA damage，and cytotoxicity ofcamptothecin derivatives presently in clinical trials J Natl Cancer Inst，1994.86：836-42；Verweij，J.，Topoisomerase I inhibitors and other new cytotoxic drugs.Eur.J.Cancer，1995.31：828-30.]，是一个天然的细胞毒化合物。通过研究，科学家发现其细胞毒活性是通过作用于拓扑异构酶I(topoisomerase I，Topl)实现的[Hsiang，Y.，et al.，Camptothecin inducesprotein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I.J.Biol.Chem，1985.260：14873-148738]。由于扑异构酶I在肿瘤细胞中均过量表达，它抑制DNA的复制和转录，并最终导致细胞的死亡，达到抗肿瘤的效果。由于其作用机理独特，已有三个药物投入市场，多个活性化合物处于临床研究阶段。伊立替康(irinotecan，CPT-11)1994年在日本上市。对结肠癌，小细胞肺癌和白血病疗效显著[Vanhoefer U.，Harstrick A.，Achterrath W.，et.al.J Clin Oncol，2001，19：1501]；拓扑替康(topotecan)1996年5月由FDA批准上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，1999年又批准其用于小细胞肺癌(SCLC)的二线治疗[Hans-GeorgLerchen，Drugs Fut，2002，27，9：869]，同时对治疗复发的的头颈部癌的II期临床结果表明，拓扑替康疗效很好，对乳腺癌和肺癌，顽固性结肠癌，头颈癌和恶性神经胶质瘤有效。Belotecan是第三个上市的喜树碱类化合物2004年在韩国上市，用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌[Ahn S.K.，Kim J.M.，Hong C.I.Drugs Fut，2000，25：1243]。除此以外，目前尚有十余种喜树碱衍生药物已进入临床试验阶段[Gordon，M.C.and J.N.David，A Tale of Two Tumor Targets：Topoisomerase I and Tubulin.The Wall and Wani Contributionto Cancer Chemotherapy.J.Nat.Prod.，2004.67：232-44]。但是目前的喜树碱类化合物会产生骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等副作用[Moertel，C.，et al.，Phase II study of camptothecin(NSC-100880)in the treatment of advanced gastrointestinal cancer.Cancer Chemother Rep，1972.56(1)：95-101]，同时其水溶性差，因此提高喜树碱类衍生物的活性，降低其毒性一直是这类化合物研究的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一系列喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述喜树碱衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药中的应用。
本发明的喜树碱衍生物的结构通式如下：
其中
R1表示氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基或取代的烷氧基；
R2表示氢、-CO(R9)；R9表示-(CH2)mR10、其中m＝0～10；R10表示：氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基为
R11选自烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基；
取代的烷基、取代的烯基、取代的烷氧基中的取代基独立地选自以下的基团：卤素、氨基、硝基、羟基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基；
取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基独立地选自以下的基团：C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基；
取代的杂芳基的取代基独立地选自以下的基团：C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基。
本发明还提供一种式7a的中间体，
其中R1的定义同上。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1—4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、氨基、硝基、羟基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基；。
“烯基”表示由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯等。
“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基。优选的杂芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基。
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“卤代烷氧基”表示-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“可选”或“可选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，“杂芳基可选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。
本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的反应碱(例如可以利用的氨)与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。适合的盐例如包括乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还公开了含有通式I的药物组合物，该组合物含有通式I化合物及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是惰性的，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述组合物的剂型可以是：片剂、胶囊、锭剂、液体溶液或悬浮液；直肠剂型如栓剂；非肠道途径如肌内、静脉、皮内或皮下给药以及脂质体。
本发明的化合物一般的剂量为0.01-500mg/kg，也可根据病情的轻重偏离这个范围。本发明的部分化合物结构式如下：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
一般合成路线如下：
(a)R1取代的10-羟基喜树碱和烯丙基溴进行醚化反应得化合物2a；(b)化合物2a经Claisen重排得化合物3a；(c)化合物3a的羟基与溴苄反应得化合物4a；(d)化合物4a经氧化得化合物5a；(e)化合物5a进一步氧化得化合物6a；(f)化合物6a经催化氢化得化合物7a，；(g)化合物7a经脱水反应得化合物8a；
(h)化合物8a与R9COOH进行酯化反应得化合物9a；
以上反应过程中R1和R9的定义同权利要求1；
当R1为烷基时，化合物6a通过反应步骤(f)可直接获得化合物8a。
2a.10-烯丙氧基喜树碱的合成
在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的100ml三颈瓶中加入10-羟基喜树碱1.00g(2.75mmol)和DMF22ml，搅拌至固体全溶，再加入烯丙基溴0.666g(5.5mmol)和碳酸钾0.76g(5.5mmol)，N2保护下，60℃反应2小时。反应完毕后，倒入30ml水中，稀盐酸调节反应液pH＝5，氯仿萃取(60ml×5)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿∶丙酮＝10∶1(v/v)，得浅黄色粉末0.836g(2.07mmol)，收率：75.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.21(s，1H，7-H)，8.12(d，1H，J＝9.30Hz，12-H)，7.62(s，1H，9-H)，7.48(d，1H，J＝9.30Hz，11-H)，7.14(s，1H，14-H)，6.11(m，1H，10-OCH2-CH＝CH2)，5.73(d，1H，J＝16.3Hz，one proton of 17-H)，5.50(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝1.4Hz，one proton of10-OCH2-CH＝CH2)，5.47(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝1.2Hz，one proton of 10-OCH2-CH＝CH2)，5.30(m，1H，one proton of 17-H)，5.25(s，2H，5-H)，4.71(d，2H，J＝5.20Hz，10-OCH2)，3.88(s，1H，20-OH)，1.76(m，2H，20-CH2-)，1.03(t，3H，J＝7.40Hz，20-CH2CH3).
EI-MS：C23H20N2O5，MW＝404，m/z，404.
3a.9-烯丙基-10-羟基喜树碱的合成()
在装有回流冷凝管，温度计的250ml三颈瓶中加入10-烯丙氧基喜树碱0.836g(2.07mmol)和冰醋酸100ml，N2保护下加热回流三天。减压蒸干，硅胶柱层析分离，氯仿：甲醇＝50：1(v/v)洗脱，得棕黄色粉末0.558g(1.38mmol)，收率：67.7％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.19(s，1H，10-OH)，8.61(s，1H，7-H)，7.95(d，1H，J＝9.10Hz，12-H)，7.53(d，1H，J＝9.10Hz，11-H)，7.26(s，1H，14-H)，6.45(s，1H，20-OH)，6.01(m，1H，9-CH2-CH＝CH2)，5.40(s，2H，17-H)，5.23(s，2H，5-H)，4.98(m，2H，9-CH2-CH＝CH2)，3.78(d，2H，J＝5.64Hz，9-CH2-)，1.85(m，2H，20-CH2-)，0.88(t，3H，J＝7.20Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C23H20N2O5，MW＝404，m/z，403[M-H]-.
4a.9-烯丙基-10-苄氧基喜树碱的合成(4a)
在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的150ml三颈瓶中加入9-烯丙基-10-羟基喜树0.558g(1.38mmol)和DMF60ml，搅拌至固体全溶，再加入苄溴0.472g(2.76mmol)和碳酸钾0.38g(2.76mmol)，N2保护下，60℃反应3小时。反应完毕后冷却至室温，倒入100ml冰水中，稀盐酸调节pH＝5，氯仿萃取(50ml×4)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：甲醇＝50：1(v/v)，得棕黄色粉末0.524g(1.06mmol)，收率：76.8％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.70(s，1H，7-H)，8.09(d，1H，J＝9.39Hz，12-H)，7.53(d，1H，J＝9.40Hz，11-H)，7.52～7.30(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.23(s，1H，14-H)，6.47(s，1H，20-OH)，6.02(m，1H，9-CH2-CH＝CH2)，5.35(s，2H，10-OCH2-)，5.23(s，2H，17-H)，5.10(s，2H，5-H)，4.99(m，2H，9-CH2-CH＝CH2)，3.87(d，2H，J＝5.52Hz，9-CH2-)，1.86(m，2H，20-CH2-)，0.88(t，3H，J＝7.23Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C30H26N2O5，MW＝494，m/z，493[M-H]-.
5a.2-(10-苄氧基喜树碱-9-)乙醛的合成(5a)
50ml三颈瓶中加入9-烯丙基-10-苄氧基喜树碱0.524g(1.06mmol)、二氧六环75ml和水25ml，搅拌至固体全溶，再加入四氧化锇0.0027g(0.0106mmol)，室温搅拌10min后，分批半小时内加入高碘酸钠0.45g(2.12mmol)。15h后停止反应，加入Na2S2O30.47g(3.0mmol)搅拌半小时，然后将反应液倒入50ml水中，稀盐酸调节pH＝5，氯仿萃取(100ml×6)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿∶丙酮＝10∶1(v/v)，得淡黄色粉末0.253g(0.51mmol)，收率：48.0％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(s，1H，9-CH2CHO)，8.68(s，1H，7-H)，8.15(d，1H，J＝9.40Hz，12-H)，7.88(d，1H，J＝9.40Hz，11-H)，7.49～7.34(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.30(s，1H，14-H)，6.47(s，1H，20-OH)，5.41(s，2H，10-OCH2-)，5.36(s，2H，17-H)，5.23(s，2H，5-H)，4.32(s，2H，9-CH2-)，1.88(m，2H，20-CH2-)，0.87(t，3H，J＝7.80Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C29H24N2O6，MW＝496，m/z，497[M+H]+，529[M+CH3OH]+.
6a.2-(10-苄氧基喜树碱-9-)乙酸的合成
在装有回流冷凝管，温度计的250ml三颈瓶中加入2-(10-苄氧基喜树碱-9-)乙醛0.253g(0.51mmol)和丙酮100ml，冰浴0℃条件下，缓慢滴加Jones试剂1.0ml，半小时滴完。冰浴下反应2小时，反应完毕溶液为墨绿色，然后加入异丙醇0.2g，搅拌半小时。过滤，将反应液浓缩至约10ml，再加入水20ml，氯仿萃取(30ml×6)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末0.119g(0.232mmol)，收率：45.5％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.44(s，1H，9-CH2COOH)，8.73(s，1H，7-H)，8.12(d，1H，J＝9.35Hz，12-H)，7.84(d，1H，J＝9.50Hz，11-H)，7.58～7.30(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.26(s，1H，14-H)，6.47(s，1H，20-OH)，5.41(s，2H，10-OCH2-)，5.36(s，2H，17-H)，5.24(s，2H，5-H)，4.12(s，2H，9-CH2-)，1.87(m，2H，20-CH2-)，0.89(t，3H，J＝7.02Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C29H24N2O7，MW＝512，m/z，513[M+H]+，535[M+Na]+.
7a.2-(10-羟基喜树碱-9-)乙酸的合成
100ml圆底烧瓶中加入2-(10-苄氧基喜树碱-9-)乙酸0.119g(0.232mmol)、10％pd/c0.012g和冰醋酸60ml，常压氢化反应12h。减压抽滤，冰醋酸洗涤pd/c(60ml×6)，减压浓缩，蒸干，用硅胶柱层析分离纯化，氯仿：甲醇＝10：1(v/v)洗脱，得淡黄色粉末0.082g(0.194mmol)，收率：83.5％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.61(s，1H，7-H)，7.95(d，1H，J＝9.50Hz，12-H)，7.46(d，1H，J＝9.50Hz，11-H)，7.26(s，1H，14-H)，6.47(s，1H，20-OH)，5.40(s，2H，17-H)，5.24(s，2H，5-H)，3.90(s，2H，9-CH2-)，1.87(m，2H，20-CH2-)，0.88(t，3H，J＝7.02Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C22H18N2O7，MW＝422，m/z，421[M-H]-.
01.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱的合成
在装有回流冷凝管，干燥管，温度计，机械搅拌的50ml四颈瓶中加入25ml的二苯醚，N2保护下，加热到200℃，然后加入2-(10-羟基喜树碱-9-)乙酸0.082g(0.194mmol)，反应15min后。冷却至室温，倒入50ml石油醚中，有大量棕黄色固体析出。减压抽滤，石油醚洗涤(20ml×3)，真空干燥，得初产品。再用硅胶柱层析分离纯化，氯仿：丙酮＝10：1(v/v)洗脱，得淡黄色粉末0.025g(0.0621mmol)，收率：32.0％。
1H NMR(CDCl3)：8.10-8.22(m，2H，7-H and 12-H)，7.62-7.71(m，2H，11-H and 14-H)，5.74(d，1H，J＝16.5Hz，one proton of 17-H)，5.25-5.34(m，3H，one proton of 17-H and 5-H)，4.12(s，2H，9-CH2-)，3.78(s，1H，20-OH)，1.88(m，2H，20-CH2-)，1.05(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C22H16N2O6，MW＝404，m/z，403[M-H]-，435[M+CH3OH]-.
02.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱-20-O-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱20mg(0.0495mmol)、3-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸23.2mg(0.099mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)19.0mg(0.099mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)6.04mg(0.0495mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末14.9mg(0.024mmol)，收率：48.6％。
1H NMR(CDCl3)：8.24(s，1H，7-H)，8.02(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.48(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.30(s，1H，14-H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.80(m，3H，Ar-H)，5.70(d，1H，J＝17.4Hz，17-H)，5.40(d，1H，J＝17.4Hz，17-H)，5.30(s，2H，5-H)，4.01(s，2H，9-CH2-)，3.22(m，4H，20-OOCCH2CH2-)，2.96～2.69(m，8H，NCH2CH2N)，2.21(m，2H，20-CH2-)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C35H32N4O7，MW＝620，m/z，621[M+H]+，643[M+Na]+.
03.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱-20-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱20mg(0.0495mmol)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸26.1mg(0.099mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)19.0mg(0.099mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)6.04mg(0.0495mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末16.9mg(0.026mmol)，收率：52.6％。
1H NMR(CDCl3)：8.07(s，1H，7-H)，7.92(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.44(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.20(s，1H，14-H)，6.58(m，4H，Ar-H)，5.62(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.34(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.21(s，2H，5-H)，4.01(s，2H，9-CH2-)，3.68(s，3H，-OCH3)，2.97(m，4H，20-OOCCH2CH2-)，2.73～2.60(m，8H，NCH2CH2N)，2.16(m，2H，20-CH2-)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C36H34N4O8，MW＝650，m/z，651[M+H]+，673[M+Na]+.
2b.7-乙基-10-烯丙氧基喜树碱的合成
在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的100ml三颈瓶中加入7-乙基-10-羟基喜树碱1.0g(2.55mmol)和DMF 20ml，搅拌至固体全溶，再加入烯丙基溴0.617g(5.1mmol)和碳酸钾0.704g(5.1mmol)，N2保护下，60℃反应2小时。反应完毕后，倒入30ml水中，稀盐酸调节反应液pH＝5，氯仿萃取(60ml×5)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得浅黄色粉末1.01g(2.33mmol)，收率：91.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(d，1H，J＝9.30Hz，12-H)，7.61(s，1H，9-H)，7.49(d，1H，J＝9.30Hz，11-H)，7.32(s，1H，14-H)，6.11(m，1H，10-OCH2-CH＝CH2)，5.73(d，1H，J＝16.3Hz，one proton of 17-H)，5.53(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝1.2Hz，one proton of 10-OCH2-CH＝CH2)，5.38(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝1.2Hz，one proton of 10-OCH2-CH＝CH2)，5.30(d，1H，J＝16.3Hz，one proton of 17-H)，5.23(s，2H，5-H)，4.73(d，2H，J＝5.4Hz，10-OCH2-)，3.85(s，1H，20-OH)，3.12(q，2H，J＝7.8Hz，7-CH2-)，1.89(m，2H，20-CH2-)，1.39(t，3H，J＝7.8Hz，20-CH2CH3)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C25H24N2O5，MW＝432，m/z，431[M-H]-.
3b.7-乙基-9-烯丙基-10-羟基喜树碱的合成
在装有回流冷凝管，温度计的250ml三颈瓶中加入7-乙基-10-烯丙氧基喜树碱1.0g(2.31mmol)和冰醋酸80ml，N2保护下加热回流三天。减压蒸干，硅胶柱层析分离，氯仿∶甲醇＝50∶1(v/v)洗脱，得棕黄色粉末0.69g(1.60mmol)，收率：69.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.05(s，1H，10-OH)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz，12-H)，7.37(d，1H，J＝9.0Hz，11-H)，7.05(s，1H，14-H)，6.32(s，1H，20-OH)，5.96(m，1H，9-CH2-CH＝CH2)，5.25(s，2H，17-H)，5.12(s，2H，5-H)，4.84(m，2H，9-CH2-CH＝CH2)，3.72(s，2H，9-CH2-)，3.00(m，2H，7-CH2-)，1.70(m，2H，20-CH2-)，1.18(t，3H，J＝6.9Hz，7-CH2CH3)，0.72(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C25H24N2O5，MW＝432，m/z，431[M-H]-.
4b.7-乙基-9-烯丙基-10-苄氧基喜树碱的合成
在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的100ml三颈瓶中加入7-乙基-9-烯丙基-10-羟基喜树0.69g(1.6mmol)和DMF30ml，搅拌至固体全溶，再加入苄溴0.55g(3.2mmol)和碳酸钾0.44g(3.2mmol)，N2保护下，60℃反应3小时。反应完毕后冷却至室温，倒入100ml冰水中，稀盐酸调节pH＝5，氯仿萃取(50ml×4)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得棕黄色粉末0.684g(1.31mmol)，收率：82.0％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.13(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.86(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.51～7.32(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.25(s，1H，14-H)，6.19(m，1H，9-CH2-CH＝CH2)，5.42(s，2H，17-H)，5.34(s，2H，10-OCH2-)，5.31(s，2H，5-H)，5.04(d，1H，J＝10.2Hz，one proton of9-CH2-CH＝CH2)，4.67(d，1H，J＝10.2Hz，one proton of 9-CH2-CH＝CH2)，3.98(s，2H，9-CH2-)，3.20(m，2H，7-CH2-)，1.83(m，2H，20-CH2-)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz，7-CH2CH3).0.87(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C32H30N2O5，MW＝522，m/z，521[M-H]-.
5b.2-(7-乙基-10-苄氧基喜树碱-9-)乙醛的合成
50ml三颈瓶中加入7-乙基-9-烯丙基-10-苄氧基喜树碱0.68g(1.3mmol)、二氧六环75ml和水25ml，搅拌至固体全溶，再加入四氧化锇0.0066g(0.026mmol)。室温搅拌10min后，分批半小时内加入高碘酸钠0.556g(2.6mmol)。15h后停止反应，加入Na2S2O30.95g(6.0mmol)搅拌半小时，然后将反应液倒入50ml水中，稀盐酸调节pH＝5，氯仿萃取(100ml×6)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末0.37g(0.707mmol)，收率：54.4％。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 9.84(s，1H，9-CH2CHO)，8.18(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.88(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.49～7.32(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.26(s，1H，14-H)，6.48(s，1H，20-OH)，5.42(s，2H，17-H)，5.35(s，2H，10-OCH2-)，5.31(s，2H，5-H)，4.42(s，2H，9-CH2-)，3.10(q，2H，J＝7.2Hz，7-CH2-)，1.85(m，2H，20-CH2-)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz，7-CH2CH3)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C31H28N2O6，MW＝524，m/z，523[M-H]-.
6b.2-(7-乙基-10-苄氧基喜树碱-9-)乙酸的合成
在装有回流冷凝管，温度计的250ml三颈瓶中加入2-(7-乙基-10-苄氧基喜树碱-9-)乙醛0.37g(0.707mmol)和丙酮100ml。冰浴0℃条件下，缓慢滴加Jones试剂1.0ml，半小时滴完。冰浴下反应2小时，反应完毕溶液为墨绿色，然后加入异丙醇0.5g，搅拌半小时。过滤，将反应液浓缩至约10ml，再加入水20ml，氯仿萃取(30ml×6)，合并氯仿层，饱和食盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末0.128g(0.238mmol)，收率：33.6％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.57(s，1H，9-CH2COOH)，8.14(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.84(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.52～7.32(m，5H，10-OCH2C6H5)，7.26(s，1H，14-H)，6.50(s，1H，20-OH)，5.42(s，2H，17-H)，5.35(s，2H，10-OCH2-)，5.32(s，2H，5-H)，4.23(s，2H，9-CH2-)，3.15(m，2H，7-CH2-)，1.84(m，2H，20-CH2-)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz，7-CH2CH3)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C31H28N2O7，MW＝540，m/z，541[M+H]+，563[M+Na]+.
04.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱的合成
100ml圆底烧瓶中加入2-(7-乙基-10-苄氧基喜树碱-9-)乙酸0.128g(0.238mmol)、10％pd/c0.024g和冰醋酸60ml，常压氢化反应12h。减压抽滤，冰醋酸洗涤pd/c(60ml×6)，减压浓缩，蒸干，用硅胶柱层析分离纯化，氯仿：甲醇＝10：1(v/v)洗脱，得淡黄色粉末0.05g(0.116mmol)，收率：48.6％。
1H NMR(DMSO-d6)：8.18(d，1H，J＝9.0Hz，12-H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz，11-H)，7.41(s，1H，14-H)，6.49(s，1H，20-OH)，5.42(s，2H，17-H)，5.30(s，2H，5-H)，4.55(s，2H，9-CH2-)，3.10(q，2H，J＝7.8Hz，7-CH2-)，1.87(m，2H，20-CH2-)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz，7-CH2CH3)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C24H20N2O6，MW＝432，m/z，431[M-H]-，463[M+CH3OH]-.
05.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸27.2mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)22.2mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末20.1mg(0.0304mmol)，收率：52.4％。
1H NMR(CDCl3)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz，12-H)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz，11-H)，7.17(s，1H，14-H)，7.07(m，2H，Ar-H)，6.76～6.67(m，3H，Ar-H)，5.63(d，1H，J＝17.2Hz，17-H)，5.28(d，1H，J＝17.2Hz，17-H)，5.18(s，2H，5-H)，4.42(s，2H，9-CH2-)，3.15(m，4H，20-OOCCH2CH2-)，3.00(q，2H，J＝7.5Hz，7-CH2-)，2.74～2.61(m，8H，NCH2CH2N)，2.10(m，2H，20-CH2-)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz，7-CH2CH3)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C37H36N4O7，MW＝648，m/z，647[M-H]-，679[M+CH3OH]-.
06.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸30.6mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)2.22mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末22.7mg(0.0335mmol)，收率：57.8％。
1H NMR(CDCl3)：8.05(d，1H，J＝9.0Hz，12-H)，7.52(d，1H，J＝9.0Hz，11-H)，7.25(s，1H，14-H)，6.67(s，4H，Ar-H)，5.70(d，1H，J＝17.4Hz，17-H)，5.44(d，1H，J＝17.4Hz，17-H)，5.27(s，2H，5-H)，4.32(m，2H，9-CH2-)，3.75(s，3H，OCH3)，3.15(q，2H，J＝7.8Hz，7-CH2-)，3.03(m，4H，20-OOCCH2CH2-)，2.78～2.67(m，8H，NCH2CH2N)，2.24(m，2H，20-CH2-)，1.36(t，3H，J＝7.8Hz，7-CH2CH3)，1.03(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C38H38N4O8，MW＝678，m/z，677[M-H]-，709[M+CH3OH]-.
07.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-]-丙酸31.2mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)22.2mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末29.7mg(0.0435mmol)，收率：75.0％。
1H NMR(CDCl3)：8.02(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.52(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.27(s，1H，14-H)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，6.56(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，5.70(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.42(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.26(s，2H，5-H)，4.31(m，2H，9-CH2-)，3.11～3.06(m，6H，20-OOCCH2CH2-and7-CH2-)，2.78～2.66(m，8H，NCH2CH2N)，2.22(m，2H，20-CH2-)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz，7-CH2CH3)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C37H35ClN4O7，MW＝683，m/z，683[M+H]+，705[M+Na]+.
08.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸35.0mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)22.2mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末25.8mg(0.036mmol)，收率：62.8％。
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，1H，J＝9.0Hz，12-H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz，11-H)，7.23(s，1H，14-H)，7.17～6.82(m，4H，Ar-H)，5.72(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.42(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.28(s，2H，5-H)，4.28(s，2H，9-CH2-)，3.24(m，4H，20-OOCCH2CH2-)，3.12(q，2H，J＝7.8Hz，7-CH2-)，2.80～2.35(m，8H，NCH2CH2N)，2.20(m，2H，20-CH2-)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz，7-CH2CH3)，1.01(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C38H35F3N4O7，MW＝716，m/z，717[M+H]+，739[M+Na]+.
09.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸28.8mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)22.2mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌12h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末28.2mg(0.0425mmol)，收率：73.2％。
1H NMR(CDCl3)：8.05(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.48(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.26(s，1H，14-H)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，5.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，5.70(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.40(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.27(s，2H，5-H)，4.31(s，2H，9-CH2-)，3.16～3.08(m，6H，20-OOCCH2CH2-and7-CH2-)，2.80～2.67(m，8H，NCH2CH2N)，2.32～2.21(m，5H，-ph-CH3 and 20-CH2-)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz，7-CH2CH3)，1.01(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C38H38N4O7，MW＝662，m/z，661[M-H]-.
10.2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱25mg(0.058mmol)、3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-]-丙酸29.2mg(0.116mmol)、1-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)22.2mg(0.116mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)7.08mg(0.058mmol)和15ml的无水二氯甲烷，反应混合物在室温搅拌10h，然后用50ml的二氯甲烷稀释，再依次用0.1mol/ml盐酸(15ml×2)、饱和Na2HCO3溶液(15ml×2)和饱和食盐水溶液(15ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：丙酮＝10：1(v/v)，得淡黄色粉末20.5mg(0.0309mmol)，收率：53.2％。
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，1H，J＝9.3Hz，12-H)，7.45(d，1H，J＝9.3Hz，11-H)，7.15(s，1H，14-H)，6.71(m，2H，Ar-H)，6.58(m，2H，Ar-H)，5.62(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.34(d，1H，J＝17.1Hz，17-H)，5.17(s，2H，5-H)，4.22(s，2H，9-CH2-)，3.08～2.94(m，6H，20-OOCCH2CH2-and 7-CH2-)，2.72～2.45(m，8H，NCH2CH2N)，2.25～2.02(m，2H，20-CH2-)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz，7-CH2CH3)，1.01(t，3H，J＝7.5Hz，20-CH2CH3).
ESI-MS：C38H38N4O7，MW＝666，m/z，665.2[M-H]-，697.2[M+CH3OH]-.
化合物IC50试验：
本发明的化合物经药理学试验表明，具有抗肿瘤或抗病毒功效，并且作用效果优于喜树碱。下面是本发明部分化合物的药理学试验及结果，所用化合物的编号与前文中的化合物编号相同：
以肿瘤细胞体外筛选的方法测试部分化合物的活性，测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。阳性对照喜树碱(CPT)、拓扑替康(TPT)，后者是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。
筛选了5种细胞株：结肠癌细胞株(HT-29)、卵巢癌细胞株(A2780)、非小细胞肺癌细胞株(A549)、人肝癌细胞株(Bel7402)、人口腔表皮癌细胞(KB)。测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。
操作步骤
1.1接种：取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含10％小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培养液配成细胞悬液，计数，并将细胞接种于96孔板上，180μl/孔(含肿瘤细胞3000/孔)。
1.2培养：将培养板转入恒温CO2培养箱中，在37℃，5％CO2及饱和湿度条件下培养24小时。
1.3初筛加药：受试10种化合物先用DMSO配制成10mg/ml浓度，再作3个稀释度，用于初筛，培养72小时。每组设3个平行孔，并重复3次。
1.4染色：
1.4.1将MTT加入96孔板(贴壁细胞)中，20μl/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO100μl/孔，置平板摇床上震荡5分钟。
1.4.2将MTT加入96孔板中(悬浮细胞)，20μl/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20％SDS50μl/孔，置于培养箱中过夜。
1.5测定：酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。
1.6复筛加药：初筛3次细胞抑制率≥50％的化合物，利用原液再作10个稀释度，用于复筛。加入受试化合物，20μl/孔，培养72小时。同样每组设3个平行孔，并重复3次。
1.7IC50计算：用GWBASIC软件logit法计算IC50值
下面是部分化合物的IC50值
| 化合物编号 | A549 | A2780 | Bel7402 | HT-29 | KB |
| 01 | 0.10 | 0.72 | 2.1 | 0.89 | 0.30 |
| 02 | 0.79 | 0.42 | 5.31 | 1.63 | 0.66 |
| 03 | 0.51 | 0.94 | 14.52 | 1.05 | 0.82 |
| 04 | 0.16 | 0.81 | 27.71 | 0.07 | 0.23 |
| 05 | 0.96 | 0.94 | 8.3 | 0.68 | 0.73 |
| 06 | 0.13 | 0.32 | 53.82 | 0.72 | 0.49 |
| 07 | 0.44 | 0.29 | 13.52 | 1.51 | 0.60 |
| 08 | 1.79 | 1.76 | 55.87 | 2.79 | 1.96 |
| 09 | 1.45 | 1.28 | 52.08 | 1.57 | 1.10 |
| 10 | 048 | 0.74 | 28.47 | 1.53 | 0.53 |
| CPT | 0.01 | 0.20 | 0.17 | 0.09 | 0.003 |
| TPT | 0.22 | 3.35 | 3.13 | 0.88 | 0.22 |
注释：IC50值单位：μmol/L。作为阳性对照的是喜树碱(CPT)、拓扑替康(TPT)，后者是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。
由上表本发明的化合物均显示有很好地对肿瘤细胞的抑制活性。
Claims (10)
1、一种结构式为式I的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基或取代的烷氧基；
R2表示氢、-CO(R9)；R9表示-(CH2)mR10、其中m＝0～10；R10表示：氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基为
R11选自烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基；
取代的烷基、取代的烯基、取代的烷氧基中的取代基独立地选自以下的基团：卤素、氨基、硝基、羟基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基；
取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基独立地选自以下的基团：C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基；
取代的杂芳基的取代基独立地选自以下的基团：C1-4烷基、氨基、硝基、卤代烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基。
2、根据权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1优选氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
3、根据权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2优选氢。
4、根据权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于m优选1、2、3、4、5。
5、根据权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2优选R11优选芳基或取代的芳基，所述芳基的取代基优选C1-4烷基、卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基。
6、根据权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的衍生物选自下列物质：
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱。
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱-20-O-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-喜树碱-20-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯；
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯。
2-氧-1，2-二氢呋喃并[3，2-i]-7-乙基-喜树碱-20-O-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-]-丙酸酯
7、权利要求1所述的喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(a)R1取代的10-羟基喜树碱和烯丙基溴进行醚化反应得化合物2a；(b)化合物2a经Claisen重排得化合物3a；(c)化合物3a的羟基与溴苄反应得化合物4a；(d)化合物4a经氧化得化合物5a；(e)化合物5a进一步氧化得化合物6a；(f)化合物6a经催化氢化得化合物7a；(g)化合物7a经脱水反应得化合物8a；
(h)化合物8a与R9COOH进行酯化反应得化合物9a；
以上反应过程中R1和R9的定义同权利要求1；
当R1为烷基时，化合物6a通过反应步骤(f)可直接获得化合物8a。
8、一种式7a的中间体，
其中R1的定义同权利要求1。
9、一种药用组合物，其特征在于该药用组合物由治疗有效量的权利要求1所述的喜树碱衍生物与药学上可接受的载体组成。
10、权利要求1所述的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药中的应用。
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