CN100432076C - 喜树碱衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
喜树碱衍生物、制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一类喜树碱新衍生物及制备方法和用途。本发明涉及如下结构的喜树碱衍生物,10-羟基-9-烯丙基或者相应的取代烯丙基喜树碱在氧化断双键、酸催化加成等反应得到相应的9,10-形成二氢呋喃环的喜树碱衍生物;在经脱水得到相应的呋喃环喜树碱衍生物。9-烯丙基经NBS等处理,10-羟基扣环得到另一类二氢呋喃环的喜树碱衍生物。所合成的化合物经药理筛选具有很好的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及提高抗肿瘤活性的新型喜树碱衍生物和这些衍生物的制备方法。更具体的说,本发明涉及9,10位形成呋喃、二氢呋喃及其呋喃环取代各种取代基的喜树碱衍生物,以及它们的制备方法,和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。
发明背景
恶性肿瘤是世界上人类第二大死因,肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。其中拓朴异构酶抑制剂类抗肿瘤药物在临床上有广泛的应用,而在临床上应用的拓朴异构酶I的抑制剂药物均是喜树碱类药物。
喜树碱(CPT)是一种有毒的生物碱,1966年美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到,喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吲哚结构的生物碱,具体的结构如下所示,化合物1:
在此结构中含有一个五环结构,在其结构中E环为一个六元环的内酯环,在内酯环上含有一个绝对构型为S的a羟基。在分离出喜树碱之后,由于其具有良好的抗白血病L1210活性,引起人们很大的兴趣。但喜树碱由于水溶性差而不能进入临床研究。在70年代,中国将内酯环用NaOH打开,制备成水溶性的钠盐进行临床研究,但效果不好,且具有很大的毒性而终止。
自1985年发现喜树碱是拓扑异构酶I的专一抑制剂后,对喜树碱进行了大量的衍生物研究,其目的为提高其水溶性和提高活性以及降低毒性,并取得了很大的成绩。例如10-羟基喜树碱(化合物2)相比于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性,在中国已广泛地应用于临床。
从羟基喜树碱出发,应用Manich反应在9位上引入胺甲基具有较好的水溶性和抗肿瘤活性,其中10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3,Topotecan)于1996年上市,用作卵巢癌病人的二线治疗药物,美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。
在10-羟基喜树碱的7位上引入乙基得到的化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性,其水溶性前药Irinotecan(化合物5)于1994年上市,用于结直肠癌的治疗。
另外,还有一些喜树碱类化合物正在临床研究,但现有的结果表明这些化合物疗效均不如Topotecan和Irinotecan。其中Exatecan(化合物5-1)和化合物5-2,具有六个环的喜树碱类结构,表现出了较好的抗癌活性,均处于临床研究阶段。本专利提供了一种合成又一类新颖的六环喜树碱类化合物,且表现出了很好的抗癌活性,极具进一步研究、开发前景。
发明内容
本发明的目的是寻找一类新型的喜树碱,使其成为毒副作用小、活性强的抗肿瘤药物。
本发明的另一目的是提供一种制备该喜树碱衍生物的方法。
本发明的再一目的是它在抗肿瘤药物中应用。
本发明关于喜树碱新衍生物,这些化合物为喜树碱9,10位形成呋喃、二氢呋喃及其呋喃环带有各种取代基,7位为各种烷基的化合物。它们具有更好的抗肿瘤活性。
本发明的具体结构式通式为:
其中:
更具体地R1为H,HO-,HOCH2-,CH3O-,CH3CH2O-,CH3CH2CH2O-,CH3(CH2)2CH2O-,CH3(CH2)3CH2O-,CH3(CH2)4CH2O-,CH3(CH2)5CH2O-,(CH3)2CHO-,HCOO-,CH3COO-,CH3CH2COO-,CH3(CH2)2COO-,CH3(CH2)3COO-,CH3(CH2)4COO-,CH3OCH2-,CH3CH2OCH2-,CH3CH2CH2OCH2-,CH3(CH2)2CH2OCH2-,CH3(CH2)3CH2OCH2-,HCOOCH2-,CH3COOCH2-,CH3CH2COOCH2-,CH3CH2CH2COOCH2-,CH3(CH2)3COOCH2-。
相应的R2为H,CH3-,CH3CH2-,CH3CH2CH2-,CH3(CH2)2CH2-,CH3(CH2)3CH2-。
相应的X为CH3-,CH3CH2-,CH3CH2CH2-,CH3(CH2)2CH2-。
其中R1为H、HO、HOCH2-、R3O、R4OCH2、R5COO、R6COOCH2、NH2、R7(R8)N、R9CONH;其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为各种烷基;R2为H、C1~C6烷基;X为H,C1~C6的烷基,卤素。
当R2为H或CH3CH2时,
R1为R1’O,其中R1’是H,或者C1~C6的烷基,或者含有C1~C6的酰基;
当R2为H或CH3CH2时,
R1为R1’OCH2,其中R1’是H,或者C1~C6的烷基,或者含有C1~C6的酰基。
一类9,10位形成呋喃环的喜树碱类衍生物,
R为H或CH3CH2,
X为H或者C1~C6的烷基;
本发明制备方法可通过下列反应制得
方法一、
其中R为各种烷基,如甲基、乙基、丙基等;R1为CH3(CH2)n-,n=0~6或R3CO,R3为甲基、乙基、丙基、丁基等;X为C1~C4的烷基。
由化合物(A)经过氧化断裂双键得到醛,与分子内10位羟基形成稳定的半缩醛(C)。一般氧化断裂双键的方法有:NaIO4/OsO4体系、NaIO4/KMnO4体系,其中前者反应条件温和易操作,OsO4又是催化量的,故本专利选择了这一方法;形成的醛与10位羟基自动形成分子内半缩醛。化合物(C)半缩醛羟基经过醚化和酯化得到化合物(D),其方法用适当的碱催化,经过相应的卤代物(CH3(CH2)nX,n=0~6,X为Cl、I、Br。如CH3I、CH3CH2Br、CH2CH2CH2Br、CH3CH2CH2CH2Br、CH3CH2CH2Cl、CH3CH2CH2CH2Cl等)反应成醚(I)处理成醚,相应的酰氯(如CH3COCl、CH3CH2COCl、CH3CH2CH2COCl、CH3CH2CH2CH2COCl等)处理成酯。所用的碱可以是无机碱,如K2CO3,KOH、Na2CO3等;也可以是有机碱,如吡啶,三乙胺等。所用的溶剂有DMF、DMSO、1,4-二氧六环、四氢呋喃等。化合物(A)在酸催化下,10位羟基对9位烯丙基的双键加成得到化合物(B),反应温度控制在25~100℃,所用的酸是各种无机酸,如HCl、HBr、HI、H2SO4等。化合物(C)经酸处理脱水得到化合物(E),所用的酸为浓盐酸、浓氢溴酸等,反应温度控制在25~100℃。
例如,当R为H,X为H时,在1,4-二氧六环和水的混合溶液中,化合物(6)经NaIO4/OsO4氧化,断裂双键成醛,再与10位羟基形成半缩醛(7);化合物(6)在盐酸中加热回流得到化合物(8);化合物(7)在浓的氢溴酸中加热回流得到化合物(9)。
当R为乙基,X为H时,化合物(10)为原料,用上述同样的方法相应得到化合物(11)、(12)、(13)。
本发明中,化合物(F)、(G)、(H)按照以下的合成方法制备
方法二、
其中R为H、各种烷基,如甲基、乙基、丙基等;X为卤素,如Cl、Br、I;R1为氢或者各种烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基等;R2为C1~C6烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基等;Y为C1~C4的烷基。
化合物(A1)在酸催化下,经NBS或NCS处理得到化合物(F),所用的酸为HCl、HBr、H2SO4、HClO4等无机酸,相应的溶剂为DMF、1,4-二氧六环、DMSO等;化合物(F)在DMF或DMSO中与各种羧酸盐经亲核取代反应得到相应的酯(G),反应温度控制在25~100℃;化合物(G)经碱水解得到化合物(H),所用的碱有NaOH、KOH、K2CO3等,反应温度控制在25~100℃;化合物(H)在DMF或DMFSO中,碱催化下,与各种卤代烷反应得到相应的醚(I),反应温度控制在25~100℃,碱为K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH等。
方法三、
其中R为H、各种烷基,如甲基、乙基、丙基等;X为卤素,如Cl、Br、I;R1为氢或者各种烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基等;R2为C1~C6烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基等;Y为C1~C4的烷基。
我们又以另外一条路径合成化合物(H)、(G)、(I)。在室温下,化合物经氧化剂环氧化,在经酸处理,形成二氢呋喃环,即化合物(H),所用的氧化剂有过氧乙酸、双氧水、间氯过氧苯甲酸等过氧化物;反应温度控制在25~100℃;反应溶剂有:二氯甲烷、氯仿、苯等。化合物(H)与各种酰氯(如CH3COCl、CH3CH2COCl、CH3CH2CH2COCl、CH3CH2CH2CH2COCl等)反应成酯得到化合物(G),反应溶剂有:二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等等,反应温度控制在0~100℃。化合物(H)与各种卤代烷(CH3(CH2)nX,n=0~6,X为Cl、I、Br。如CH3I、CH3CH2Br、CH2CH2CH2Br、CH3CH2CH2CH2Br、CH3CH2CH2Cl、CH3CH2CH2CH2Cl等)反应成醚(I),反应溶剂有:二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等等,反应温度控制在0~100℃。这一合成思路缩短了步骤,易于处理和衍生化。
例如,当R为H时,化合物(6)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中,在HClO4催化下,室温反应得到化合物(14);也可以直接以乙酸作溶剂,经NBS处理即可得到化合物(14)。化合物(14)在DMF中,与无水乙酸钾,亲核取代反应得到酯(15)反应温度控制在40~100℃。用NaOH水溶液处理化合物(15)即可得化合物(16)。
当R为乙基时,以化合物(10)为原料,经上述相同的合成方法即可以得到化合物(17)、(18)、(19)。
本发明中所涉及的化合物很多含有羟基,酚羟基,可以将这些化合物转化为相应的酯化合物。本发明所示的化合物为脂肪酸酯,芳香酸酯,碳酸酯等。
本发明所涉及的化合物具有良好的抗肿瘤活性,在临床上可进行口服,静脉注射,肌肉注射等方式应用。
我们测试的部分化合物的体外活性,活性数据显示:对HL-60人体白血病细胞、BEL-7402人肝癌细胞、HCT-116人大肠癌细胞等人体肿瘤细胞的生长均有很高的抑制率,表现出了很好的抗肿瘤活性。
表1:对HL-60、BEL-7402、HCT-116癌细胞生长抑制作用(IC50)
本发明的衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述,但实施例不构成对本发明的限制。
实例1
5-羟基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(7)
将300mg(0.742mmol)10-羟基-9-烯炳基喜树碱溶于100mL 1,4二氧六环中,加入30mL水和2mg四氧化锇,待反应液变成褐色后,分5次加入349mg(1.632mmol)高碘酸钠,加毕,再反应1.5h,反应液直接硅胶拌样,柱层析(氯仿/甲醇=50/l),得到黄色5-羟基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(7)261mg,收率86.6%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):0.88(3H,t),1.81~1.92(2H,m),3.23(1H,dd),3.66(1H,dd),5.25(2H,s),5.42(2H,s),6.28(1H,m),6.54(1H,s),7.27(1H,d),7.52(1H,d),7.58(1H,d),8.01(1H,d),8.42(1H,s)。
实例2
5-甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(8)
将150mg(0.371mmol)9-烯丙基-10-羟基基喜树碱溶于30mL浓盐酸中,加热回流2h,用20%的氢氧化钠水溶液调节反应液pH=5~6,氯仿萃取3次,饱和氯化钠水溶液洗,硫酸镁干燥,虑去硫酸镁,回收氯仿,残留物硅胶柱层析(氯仿/甲醇=150∶1),得到黄色5-甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(8)112mg,收率74.7%。1HNMR(CDCl3)(ppm):0.89(3H,t),1.51(3H,d),152-1.93(2H,m),3.11~3.24(1H,m),3.67~3.73(1H,m),5.20~5.25(1H,m),5.25(2H,s),5.41(2H,d),6.40(1H,s),7.28(1H,s),7.45(1H,d),7.99(1H,d),8.37(1H,s)。
实例3
呋喃并【4,5-i】喜树碱(9)
将实例1得到的化合物(7)150mg(0.369mmol)溶于25mL浓氢溴酸中,加热回流6.5h,在冰浴冷却下,20%的氢氧化钠水溶液调节反应液至弱酸性,氯仿甲醇混合溶液萃取数次,饱和氯化钠水溶液洗,硫酸镁干燥,虑除干燥剂,残留物硅胶柱层析(氯仿/甲醇=150∶1),得到浅黄色呋喃并【4,5-i】喜树碱(9)93mg,收率64.9%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.05(3H,t),1.85~1.96(2H,m),3.81(1H,s),5.321H,d),5.33(2H,s),5.75(1H,d),7.32(1H,q),7.66(1H,s),7.89(1H,d),7.98(1H,q),8.10(1H,d),8.66(1H,d)。
实例4
5-羟基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(11)
操作方法同实例1一样,由300mg(0.694mmol)9-烯丙基-10-羟基-7-乙基喜树碱得到5-羟基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(11)228mg,收率75.7%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):0.88(3H,t),1.28(3H,t),1.81~1.92(2H,m),3.06~3.29(2H,m),3.45(1H,d),3.99(1H,dd),5.30(2H,s),5.43(2H,d),6.18~6.21(1H,m),6.50(1H,s),7.25(1H,s),7.49(2H,m),8.03(1H,d)。
实例5
5-甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(12)
操作方法同实例2一样,由150mg(0.347mmol)9-烯丙基-10-羟基-7-乙基喜树碱得到5-甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(11)122mg,收率81.3%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.04(3H,t),1.34(3H,t),1.55~1.60(3H,m),1.83~1.95(2H,m),3.09~3.18(2H,m),3.35~3.42(1H,m),3.79(1H,d),3.88~3.95(1H,m),5.12~5.19(1H,m),5.23(2H,s),5.28(1H,d),5.74(1H,d),7.37(1H,dd),8.06(1H,dd)。
实例6
呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(13)
操作过程同实例3一样,由140mg(0.322mmol)5-羟基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱反应得到呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(13)87mg,收率64.8%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.05(3H,t),1.47(3H,t),1.86~1.95(2,m),3.38(2H,q),3.81(1H,s),5.32(1H,d),5.30(2H,s),5.76(1H,d),7.26(1H,d),7.37(1H,s),7.64(1H,s),7.91(1H,d),7.98(1H,d),8.13(1H,d)。
实例7
5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(14)
将600mg(1.484mmol)9-烯炳基-10-羟基喜树碱溶于30mL醋酸中,加入265mg(1.484mmol)N-溴代丁二酰亚胺,室温搅拌1.5h,加入40mL稀释,氯仿、甲醇混合溶液萃取多次,饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸镁干燥,虑除干燥剂,回收溶剂,残留物柱层析(氯仿/甲醇=100∶1),得到深黄色5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(14)366mg,收率51%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.04(3H,t),1.84~1.95(2H,m),3.44~3.52(1H,m),3.63~3.80(3H,m),5.27(2H,s),5.29~5.35(1H,m),5.28(1H,d),5.74(1H,d),7.42(1H,d),7.61(1H,s),8.07(1H,s),8.11(1H,s)。
实例8
5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(15)
将实例7得到的360mg(0.745mmol)5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱溶于无水的30mLDMF中,加入183mg(2.235mmol)无水乙酸钠,搅拌加热,温度控制在110℃,反应1.5h,冷却,加入水30mL,氯仿、甲醇混合溶液提取3次,饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸镁干燥,虑除硫酸镁,蒸去溶剂,残留物柱层析(氯仿/甲醇=55∶1),得到黄色5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(15)211mg,收率61.3%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.03(3H,t),1.84~1.95(2H,m),2.10(3H,s),3.27~3.33(1H,m),3.49(1H,s),3.62~3.69(1H,m),3.81(1H,d),4.32~4.49(1H,m),5.27(2H,s),5.28~5.33(1H,m),5.29(1H,d),5.74(1H,d),7.43(1H,dd),7.61(1H,d),8.06~8.10(2H,m)。
实例9
5-羟甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(16)
将实例8得到的120mg(0.259mmol)5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱碱溶于30mL甲醇中,加入20%的氢氧化钠水溶液5mL,在室温搅拌反应4h,用稀盐酸调节反应液至弱酸性,氯仿甲醇混合溶液提取多次,饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸镁干燥,虑除干燥剂,蒸去溶剂,残留物柱层析(氯仿/甲醇=45∶1),得到5-羟甲基二氢呋喃并【4,5-i】喜树碱(16)99mg,收率90.7%。1HNMR(CD5N)(ppm):1.14(3H,t),2.08~2.15(2H,m),3.56~3.60(2H,m),4.08~4.23(2H,m),5.33~5.39(3H,m),5.58(1H,d),5.92(1H,dd),7.50(1H,d),8.00(1H,s),8.07(1H,s),8.28(1H,s)。
实例10
5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(17)
操作过程同实例7一样,由700mg(1.619mmol)7-乙基-9-烯炳基-10-羟基喜树碱反应得到5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(17)358mg,收率43.2%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.04(3H,t),1.37(3H,t),1.83~1.95(2H,m),3.16(2H,q),3.65~3.99(4H,m),5.21~5.27(1H,m),5.22(2H,s),5.29(1H,d),5.74(1H,d),7.39(1H,d),7.57(1H,s),8.08(1H,d)。
实例11
5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(18)
操作过程同实例8一样,由实例10得到350mg(0.684mmol)5-溴甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱反应得到5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(18)174mg,收率52%。1HNMR(CDCl3)(ppm):1.04(3H,t),1.37(3H,t),1.83~1.95(2H,m),2.11(3H,d),3.12~3.18(2H,m),3.49~3.95(2H,m),4.32~4.48(2H.m),5.20~5.32(4H,m),5.74(1H,d),7.41(1H,dd),7.58(1H,d),8.08(1H,dd)。
实例12
5-羟甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(19)
操作过程同实例9一样,由实例11得到的100mg(0.204mmol)5-乙酰氧甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱反应得到5-羟甲基二氢呋喃并【4,5-i】7-乙基喜树碱(19)75mg,收率82%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):1.16(3H,t),1.22(3H,t),2.01~2.17(2H,m),2.94~3.03(2H,m),3.81~4.26(4H,m),5.25~5.36(3H,m),5.62(1H,dd),5.96(H,dd),7.51(1H,dd),8.01(1H,d),8.16(1H,dd)。
Claims (6)
2、根据权利要求1所述的喜树碱类衍生物,其特征在于R1为H,HO-,HOCH2-,CH3O-,CH3CH2O-,CH3CH2CH2O-,CH3(CH2)2CH2O-,CH3(CH2)3CH2O-,CH3(CH2)4CH2O-,CH3(CH2)5CH2O-,(CH3)2CHO-,HCOO-,CH3COO-,CH3CH2COO-,CH3(CH2)2COO-,CH3(CH2)3COO-,CH3(CH2)4COO-,CH3OCH2-,CH3CH2OCH2-,CH3CH2CH2OCH2-,CH3(CH2)2CH2OCH2-,CH3(CH2)3CH2OCH2-,HCOOCH2-,CH3COOCH2-,CH3CH2COOCH2-,CH3CH2CH2COOCH2-或CH3(CH2)3COOCH2-;
R2为H,CH3-,CH3CH2-,CH3CH2CH2-,CH3(CH2)2CH2-或CH3(CH2)3CH2-;
X为CH3-,CH3CH2-,CH3CH2CH2-或CH3(CH2)2CH2-。
5、如权利要求1所述的9,10位形成呋喃环、二氢呋喃环喜树碱类衍生物的制备方法,由如下步骤组成:
方法一:通过下述步骤a、b,或者步骤c制备:
其中R为烷基;
R1为CH3(CH2)n-,n=0~6或R3CO,其中R3为甲基、乙基、丙基或丁基;
X为C1~C4的烷基;
a.10-羟基-9-烯丙基喜树碱化合物A采用NaIO4/OsO4体系在室温反应条件下经过氧化断裂双键得化合物C;
b.化合物C经碱催化,在DMF、THF、或者DMSO溶剂中,与各种卤代物醚化得D;
c.化合物C在浓盐酸或者浓氢溴酸酸催化下,脱水得化合物E;
或者方法二:
其中R为H或烷基;
X为卤素;
R1为氢或烷基;R2为C1~C6的烷基;
Y为C1~C4的烷基;
a.10-羟基-9-烯丙基喜树碱化合物A1经NBS或者NCS处理得化合物F;
b.化合物F经各种羧酸盐的亲核取代得到化合物G;
c.化合物G经水解得化合物H;
d.化合物H经过烷基化得化合物I;
或者方法三:通过下述步骤a、b,或者步骤a、c制备:
其中R为H或烷基;
R1为氢或烷基;
R2为C1~C6的烷基;
Y为C1~C4的烷基;
a.化合物A1经氧化剂环氧化,再在酸催化下,开环再形成二氢呋喃环类喜树碱H;
b.化合物H与各种酰氯反应成酯G;
c.化合物H与各种卤代烷反应成醚I。
6、如权利要求1所述的9,10位形成呋喃环、二氢呋喃环喜树碱类衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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