JP3499246B2 - カンプトテシン誘導体の製造法 - Google Patents

カンプトテシン誘導体の製造法

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JP3499246B2 JP51758897A JP51758897A JP3499246B2 JP 3499246 B2 JP3499246 B2 JP 3499246B2 JP 51758897 A JP51758897 A JP 51758897A JP 51758897 A JP51758897 A JP 51758897A JP 3499246 B2 JP3499246 B2 JP 3499246B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、中間体として有用な化合物を用いるカンプ
トテシンおよびカンプトテシン類似体の製造法、および
その中間体の製造法に関する。
発明の背景 カンプトテシンは、Camptotheca acuminataに見出だ
される天然に存在する化合物である。カンプトテシンお
よびカンプトテシン類似体は、抗白血病および抗腫瘍特
性を有する。
カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体は、Wall
et al.に1990年１月16日に発行された米国特許第4,89
4,456号明細書、Miyasaka et al.に1983年８月16日に発
行された米国特許第4,399,282号明細書、Miyasaka et a
l.に1983年８月16日に発行された米国特許第4,399,276
号明細書、Vishnuvajjala et al.に1990年７月24日に発
行された米国特許第4,943,579号明細書、SmithKline Be
cham Corporationによって出願され、1989年６月21日に
公表された欧州特許出願第0,321,122,A2号明細書、Miya
saka et al.に1984年９月25日に発行された米国特許第
4,473,692号明細書、Kabushiki Kaisha Yakult Honshに
よって出願され、1989年７月26日に公表された欧州特許
出願第0,325,247,A2号明細書、Takeda Chemical Indust
riesによって出願され、1993年８月25日に公表された欧
州特許出願第0,556,585,A2号明細書、Wall et al.に199
1年１月１日に発行された米国特許第4,981,968号明細
書、Wall et al.に1991年９月17日に発行された米国特
許第5,049,668号明細書、Comins et al.に1992年11月10
日に発行された米国特許第5,162,532号明細書、Wall et
al.に1993年１月19日に発行された米国特許第5,180,72
2号明細書、およびGlaxo Inc.によって出願され、1993
年５月５日に公表された欧州特許出願第0.540,099,A1号
明細書に記載の方法を用いて合成することができる。
カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の製造に
用いられる従来の方法は、分割およびキラル補助法を用
いて鏡像異性体濃度の高い中間体を得る。これらの方法
の問題点は、分割ではラセミ材料の半分を廃棄する必要
があり、キラル補助法ではキラルサブユニットの化学量
論的量を用いてキラル中心を立体選択的に設定する必要
があることである。
触媒的非対称誘導法を用いる方法は、米国特許出願連
続番号08/237,081号明細書およびFang et al.,Journal
of Organic Chemistry,59（21）,6142−6143（1994）に
記載されている。このような従来の方法に関する一つの
潜在的な問題点は、キラリティー的に特異的な中間体の
幾つかがそれ自身細胞毒性を示すことである。更に、米
国特許出願連続番号08/237,081号明細書に記載の合成の
最終段階では、パラジウム触媒を用いる必要があり、こ
れは続いて最終的薬剤物質から再結晶を何度も行うこと
によって除去しなければならない。カンプトテシンおよ
びその類似体の幾つかに潜在的細胞毒性があるため、製
造の総ての後期段階では厳重な保護手段を着けて、生産
に関わる人員および環境を保護する必要がある。このよ
うな保護手段は、カンプトテシンおよびその類似体の製
造および取り扱いの複雑さおよびコストを増加する。
本発明の目的は、カンプトテシンおよびその類似体の
製造法であって、20位におけるキラリティーを最後から
２番目の製造段階まで導入しないことを特徴とする方法
である。これにより、環境の偶発的な汚染や生産作業者
の傷害の危険性が減少し、従って生物活性の高い材料の
取扱いや保管は極めて少なくなるので、厳重な保護手段
の必要性が減少する。
発明の概要 本発明は、式（II）の化合物を酸化することを含んで
なる、式（Ｉ）の化合物、および薬学上許容可能なその
塩の製造法を提供する。
［上記式中、 R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、独
立して水素、低級アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキ
ル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル低級アルキル、低級ア
ルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、またはアルコキシ
アルキルであるか、または（−CH2NR7R8）であり、但
し、 ｉ） R7およびR8は同一でもまたは異なっていてもよ
く、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ３〜７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級
アルコキシ低級アルキルであり、または ii） R7は、水素、低級アルキル、（Ｃ３〜７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級
アルコキシ低級アルキルであり、かつR8が−COR9 （上記式中、 R9は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキル、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
キル低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル
である）であるか、または iii） R7は、水素または低級アルキルであり、R8は、
ジフェニル−メチルであるか、または（CH2）tAr （上記式中、 ｔは０〜５であり、 Arは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲ
ン、およびアミノから選択される１以上の置換基で置換
されたフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリ
ル、イミダゾリルである）であり、または iv） R7およびR8は結合している窒素と一緒になって、
式（I A） （上記式中、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CH2、またはNR10であり、 但しR10は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アル
キル、アリールであるか、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、
ペルハロ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低
級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上の
置換基で置換されたアリールであるか、または −COR11 （上記式中、 R11は、水素、低級アルキル、ペルハロ低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アリールであるか、低級アルキ
ル、ペルハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルキル基から選択される１個以上
の置換基で置換されたアリールである）であり、または R3およびR4は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ
３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル
低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、またはアルコキシアルキルから選択され、または R3およびR4は一緒になって、式（I B） （上記式中、ｎは、整数１または２である）の飽和の５
または６個の原子の複素環式基を形成し、または R3は、−OCONR12R13 （上記式中、 R12およびR13は、同一でもまたは異なっていてもよ
く、独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換ま
たは未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素
環式または複素環式基から選択され、但し、R12およびR
13が両方とも置換または未置換アルキル基であるときに
は、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に
組み合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または＞Ｎ
−R14（式中、R14は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る置換または未置換アルキル基、または置換または未置
換フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成す
ることができる）であり、 R5は、水素、またはアルキルであり、特にメチルであ
り、 R6は、水素、またはアルキルであり、特に水素である］ 本発明は、式（II）の化合物をジヒドロキシル化した
後、酸化を行い、式（Ｉ）の化合物を生成することを含
んでなる式（Ｉ）の化合物の製造法も提供する。
式（II）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造法の他
に、本発明の他の態様としては、式（II）の化合物、お
よび式（Ｉ）および（II）の化合物の形成に有用な各種
の中間体が挙げられる。本発明の他の態様および利点
は、下記の詳細な説明を再検討することにより明らかに
なるであろう。
発明の詳細な説明 本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語
は、１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する線
状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ヘキ
シル、およびオクチルを意味する。この定義は、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、およびジ（低級アルキ
ル）アミノ基の低級アルキル基にも当てはまる。従っ
て、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、第二−ブトキシ、およびイソーヘキソキシで
あり、低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチル
チオ、第三−ブチルチオ、およびヘキシルチオであり、
ジ（低級アルキル）アミノ基の例は、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ−ブチ
ル）アミノ、およびジペンチルアミノである。
本明細書で用いられる「ハロ」および「ハロゲン」と
いう用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード
でもよい置換基を表す。本明細書で用いられる［トリフ
レート］という用語は、トリフルオロメタンスルホネー
トを表す。本明細書で用いられる「Ｃ」という名称は、
摂氏を意味する。本明細書で用いられる「周囲温度」と
いう用語は、約20℃〜約30℃を意味する。
本発明の化合物は、鏡像異性体配置、すなわち「Ｒ」
および「Ｓ」配置を形成する１個以上の非対称炭素原子
を有することができる。本発明は、総ての鏡像異性形態
およびこれらの形態の任意の組み合わせを包含する。簡
単のために、特定の配置が構造式で表されていないとき
には、両方の鏡像異性形態およびそれらの混合物を表す
ものと理解すべきである。特に断らない限り、命名法で
の「（Ｒ）」および「（Ｓ）」は、それぞれ本質的には
場合によっては純粋なＲおよびＳ鏡像異性体を表す。
他の形態の化合物、例えば溶媒和物、水和物、各種の
多形なども、本発明に包含される。
許容可能な塩としては、無機酸および塩基の塩、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸
塩、および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば酢酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート、サリチ
ル酸塩、シュウ酸およびステアリン酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。許容可能な塩の他の例につ
いては、「医薬用塩（pharmaceutical Salts）」J.Phar
m.Sic.,66（１）,1（1977）を参照されたい。
本発明の一態様では、式（III） の化合物の製造法であって、 式（II） の化合物を触媒的非対称ジヒドロキシル化反応を用いて
ジヒドロキシル化することを含んでなる方法を提供す
る。典型的には、この反応は、オスミウム触媒（例え
ば、オスミウム（VI）酸カリウム二水和物、塩化オスミ
ウム水和物、または四酸化オスミウム）、キラル第三ア
ミン触媒（例えば、ヒドロキノン1,4−フタラジンジイ
ルジエーテルのようなシンコナアルカロイドの誘導
体）、酸化性試薬（例えば、フェリ（III）シアン化カ
リウム、過酸化水素、Ｎ−メチルモルフィンＮ−オキシ
ド、または電気（electricity））、および第一アミド
（例えば、メタンスルホンアミド）の存在下にて、塩基
性条件下で（例えば、炭酸カルシウム）、極性プロトン
性溶媒（例えば、ｔ−ブタノール、ｉ−プロパノール、
またはｎ−プロパノール）を含む水性混合物中で行うこ
とができる。反応は、約０℃〜約30℃の温度で、約12〜
約48時間行うことができる。これらの条件に関して許容
可能な変更は、関連の触媒的非対称ジヒドロキシル化反
応についての文献、例えばK.B.Sharpless et al.,J.Or
g.Chem.,58,3785−3786（1993）に記載されている。
あるいは、式IIの化合物をアキラルジヒドロキシル化
反応で式IIIの化合物まで酸化して、ラセミ性シス−ジ
オールを得て、これを次に酵素的に分割して、式IIIの
鏡像異性体濃度の高い化合物を生じる。アキラルジヒド
ロキシル化は、Larock,Comprehensive Organic Transfo
rmations,493−496（1989）によって記載されている。
分割反応は、膵臓性リパーゼ、Pseudomonas fluorensce
nsリパーゼ、C.Cylindraceaリパーゼ、Chromobacterium
viscosumリパーゼ、およびAspergillus nigerリパーゼ
のようなアシル化酵素の存在下で、酢酸ビニルのような
アシル化剤の存在下で約０℃と周囲温度の間の温度で約
２〜約48時間行うことができる。これらの条件について
の変更は、A.Klibanov,有機溶媒中で酵素によって触媒
される非対称変換（Asymmetric Transformation Cataly
zed by Enzymes in Organic Solvents）,Acc.Chem.Re
s.,23,114−120（1990）から明らかになるであろう。
式（II）の化合物は、式（IV） （上記式中、Ｘは、トリフレートであるか、またはハ
ロ、特にクロロ−、ブロモ−、およびヨード−である）
の化合物の環化によって製造することができる。
式（IV）の化合物は、分子内ヘック反応によって環化
することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、
酢酸パラジウム（II））の存在下にて、塩基性条件下で
極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたは
N,N−ジメチルホルムアミド）または極性プロトン性溶
媒（例えば、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ま
たはｔ−ブタノール）中で行うことができる。極性の非
プロトン性溶媒を用いるときには、ハロゲン化テトラア
ルキルアンモニウム塩（例えば、塩化テトラブチルアン
モニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、またはヨウ
化テトラブチルアンモニウム）のような相間移動触媒を
挙げることができる。好ましくは、トリフェニルホスフ
ィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリル
ホスフィン、またはトリ−ｐ−トリルホスフィンのよう
なパラジウム触媒の配位子を挙げることもできる。反応
は、窒素またはアルゴンガス下のような不活性雰囲気中
で、機械攪拌機および水冷冷却器を備えた好適な反応容
器中で行うことができる。反応混合物を、約50゜〜約11
0℃の温度で約１〜約48時間加熱することができる。こ
れらの条件の変更は、ヘック反応についての文献、例え
ばR.Grigg et al.,Tetrahedron,46,4003−4008（1990）
に記載されている。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）と式（VI）の化合物を
縮合することによって製造することができる。
［上記式中、 Ｘは、トリフレートまたはハロ、特にクロロ−、ブロモ
−、およびヨード−であり、Ｚは、クロロ−、ブロモ−
およびヨード−、またはOR15（但し、R15はトリフレー
ト、メシレートまたはトシレート）のような好適な脱離
基であるか、または特にＨである。］ Ｚがヒドロキシである場合には、縮合反応は、非プロ
トン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトリアルキル−ま
たはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホス
フィンと、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば
ジエチルアゾジカルボキシレートとの存在下で、約０℃
〜約50℃の温度で約0.5〜４時間行われる。上記条件に
ついての他の変更は、ミツノブ反応についての文献、例
えばO.Mitsunobu,Synthesis,1,（1981）から明らかにな
るであろう。
Ｚが、ハロ、トリフレート、メシレート、またはトシ
レートであるときには、縮合反応は、アセトニトリルま
たはN,N−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロ
トン性溶媒、またはｉ−プロパノールまたはｔ−ブタノ
ールのような極性のプロトン性溶媒中で、塩基、例えば
カリウムｔ−ブトキシドの存在下にて、約25゜〜約1000
℃の温度で約１〜24時間行い、式（IV）の化合物を得
る。上記条件についての変更は、Comins et al.に1993
年10月19日に発行された米国特許第5,254,690号明細書
に記載されており、その内容は、その開示の一部として
本明細書に引用される。
式（VI）の化合物は、式（VII）の化合物から製造す
ることができる。
（上記式中、 R16は、アルキル、特にメチルである。） 脱アルキル化反応は、極性の非プロトン性溶媒、例え
ばアセトニトリル中で、好適な脱アルキル化試薬、例え
ばヨウ化トリアルキルシリルの存在下にて、約０℃〜10
0℃の温度で約１〜12時間行うことができる。ヨウ化ト
リアルキルシリルは、ハロゲン化トリアルキルシリル、
例えばトリメチルシリルクロリドと、アルカリ金属ヨー
ダイド、例えばヨウ化ナトリウムとを組み合わせること
によってin situで生成させることができる。
あるいは、脱アルキル化反応は、極性のプロトン性溶
媒、例えば水またはエタノール中で、強酸、例えば塩酸
の存在下にて、約０℃〜100℃の温度で約１〜24時間行
い、式（VI）の化合物を得ることができる。
出発材料である式（Ｖ）および式（VII）の化合物
は、米国特許出願連続番号第08/237,081号明細書、Fang
et al.,Journal of Organic Chemistry,59（21）,6142
−6153（1994）、PCT/US95/05425、およびPCT/US95/054
27に記載されている。
式（III）の化合物を酸化して、式（Ｉ）の化合物を
得ることができる。
酸化反応は、好適な溶媒、例えば塩化メチレン中で、
酸化剤、例えばジメチルスルホキシド、活性化試薬、例
えば塩化オキサリル、および塩基、例えばトリエチルア
ミンの存在下にて、約−78℃〜−20℃の温度で約0.1〜
約１時間行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
これらの条件についての他の変更は、活性化した硫黄を
基剤とする酸化剤についての文献、例えばMancuso and
Swern,Synthesis,165−185（1981）およびMarch,J.,最
新有機化学（Advanced Organic Chemistry），第３版,J
ohn Wiley ＆ Sons,ニューヨーク（1985年）,1057〜106
0,1081〜1082頁から明らかになるであろう。
従って、式（Ｖ）および（VI）の化合物の、式（I
V）、（II）、および（III）の中間体化合物を介して式
（Ｉ）の化合物への進行は、下記の工程図により模式的
に表される。
本発明のもう一つの態様は、式（II）、（III）、（I
V）および（VI）の新規化合物である。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および
（VII）の化合物は、カンプトテシンおよびカンプトテ
シン類似体、例えば式（Ｉ）の化合物、およびGlaxo In
c.によって出願され、1993年５月５日に公表された欧州
特許出願第0,540,099,A1号明細書に記載されかつその内
容がその開示の一部として本明細書に開示されるものの
製造における中間体として有用である。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および
（VII）の中間体化合物を用いる式（Ｉ）のカンプトテ
シン誘導体の典型的な製造を、本明細書に例示する。
実 施 例 下記の実施例により、本発明の様々な態様を例示する
が、本発明を制限するものと解釈すべきではない。下記
に具体的に定義されていない記号、慣例、および用語
は、最新の化学文献、例えばJournal of the American
Chemical Societyで用いられるものと一致している。
下記の実施例において、「mg」はミリグラムを意味
し、「Ｍ」はモルを意味し、「mL」はミリリットルを意
味し、「mmol」はミリモルを意味し、「Ｌ」はリットル
を意味し、「mol」はモルを意味し、「ｇ」はグラムを
意味し、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し、
「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィーを意味し、「m
m」はミリモルを意味し、「mp」は融点を意味し、「Mh
z」はメガヘルツを意味し、「1H−NMR」はプロトン核磁
気共鳴を意味し、「Hz」はヘルツを意味し、「ｈ」は時
間を意味し、「ｎ」は正を意味する。
特に断らない限り、総ての出発材料は供給業者から入
手して、更に精製することなく使用した。酸素または水
分に敏感な化合物を含む総ての反応は、乾燥N2雰囲気下
で行った。総ての反応およびクロマトグラフィー画分
は、紫外線およびI2着色により可視化したシリカゲルプ
レート上での薄層クロマトグラフィーによって分析し
た。
実施例１ ４−エチル−1H−ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オ
ン（R5が水素であり、R6がメチルである式（VI）の化合
物） 250mLの一つ口丸底フラスコに、米国特許出願連続番
号第08/237,081号明細書、Fang et al.,Journal of Org
anic Chemistry,59（21）21,6142−6143（1994）、PCT/
US95/05425号明細書、およびPCT/US95/05427号明細書に
記載の方法で製造した４−エチル−８−メトキシ−1H−
ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン（10g、52.4mmol）、アセト
ニトリル（100mL）、およびヨウ化ナトリウム（11.8g、
79mmol）を入れる。この混合物を、周囲温度で約20分間
攪拌する。この混合物にトリメチルシリルクロリド（10
ml、79mmol）を加えると、直ちに白色沈澱が形成され
る。生成する混合物を、還流温度で約２時間加熱する。
反応を周囲温度まで冷却する。冷却した反応混合物に、
重炭酸ナトリウム溶液50mLを加える。混合物を、周囲温
度で１時間攪拌する。沈澱を、ブッフナー漏斗上で濾過
により回収する。回収した固形物を、25〜38℃で約12時
間真空乾燥し、最初に得られる４−エチル−1H−ピラノ
［3,4−ｃ］ピリジン−８−オンを淡黄褐色結晶性固形
物として得た。濾液を真空濃縮し、生成する残渣をアセ
トニトリル／メタノールから再結晶して、更に４−エチ
ル−1H−ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オンを淡黄
褐色結晶性固形物として得た。特性決定データ:mp 169
〜171℃。1HNMR（CDCl3,300MHz）：δ1.11（t,J＝7.4H
z,3H）,2.27（q,J＝7.4Hz,2H）,5.04（s,2H）,6.17（d,
J＝6.8Hz,1H）,6.59（s,1H）,7.32（d,J＝6.8Hz,1H）,1
3.16（bs,1H）。
実施例２ ４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル−
ピペラジニル）メチル］−2,3−ジヒドロ−［1,4］ジオ
キシノ［2,3−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−1H−
ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オン（R2が水素であ
り、R3およびR4が一緒になってエチレンジオキシであ
り、R5が水素であり、R6がメチルであり、Ｘがヨードで
ある式（IV）の化合物） ４−エチル1H−ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オ
ン（200mg、1.13mmol）、米国特許出願連続番号第08/23
7,081号明細書、Fang et al.,Journal of Organic Chem
istry,59（21）,6142−6143（1994）、PCT/US95/05425
号明細書、およびPCT/US95/05427号明細書に記載の方法
で製造した［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラ
ジニル）メチル］−2,3−ジヒドロ−［1,4］ジオキシノ
［2,3−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（514m
g、1.13mmol）をジクロロメタン4.5mLに溶解したもの
に、トリフェニルホスフィン（326mg、1.24mmol）を加
える。周囲温度で３分間撹拌した後、混合物を０℃に冷
却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.20mL、1.24
mmol）を滴加する。褐色溶液を周囲温度まで加温して、
14時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーを行う。５〜10％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶出すると、４−エチル−７
−［７−ヨード−９−［（４−メチル−ピペラジニル）
メチル］−2,3−ジヒドロ−［1,4］ジオキシノ［2,3−
ｇ］キノリン−８−イルメチル］−1H−ピラノ［3,4−
ｃ］ピリジン−８−オンを黄色固形生成物として得る。
特性決定データ:1HNMR（200MHz,CDCl3）：δ1.03（t,J
＝7.4Hz,3H）,2.18（s,3H）,2.25（q,J＝7.4Hz,2H）,2.
45（br.s,4H）,3.80（s,2H）,4.39（s,4H）,5.18（s,2
H）,5.45（s,2H）,5.94（d,J＝6.8Hz,1H）,6.60（s,1
H）,6.80（d,J＝6.8Hz,1H）,7.52（s,1H）,7.67（s,1
H）。
実施例３ 11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,
7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−12（14H）−オ
ン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−15−［（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル］（R1が４−メチルピペラジ
ニル−メチルであり、R2が水素であり、R3およびR4が一
緒になってエチレンジオキシであり、R5が水素であり、
R6がメチルである、式（II）の化合物） ４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル
−ピペラジニル）メチル］−2,3−ジヒドロ−［1,4］ジ
オキシ［2,3−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−1H−
ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オン（50.0mg、0.081
3mmol）をアセトニトリル4mLに溶解したものに、酢酸パ
ラジウム（II）（0.90mg、0.0040mmol）、粉末状無水炭
酸カリウム（22.4mg、0.163mmol）、およびトリフェニ
ルホスフィン（10.6mg、0.0406mmol）を周囲温度で連続
的に加える。混合物を還流温度まで上げ、17時間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、生成する残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーを行う。10％メタノール／クロロホ
ルムで溶出すると、11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］
ピラノ［３′,4′:6,7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノ
リン−12（14H）−オン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−15
−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］を、黄
色固形生成物として得る。特性決定データ:mp 223〜22
5℃。1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ1.22（t,J＝7.4Hz,3
H）,2.29（s,3H）,2.45（q,J＝7.4Hz,2H）,2.57（br.s,
4H）,3.94（s,2H）,4.44（s,4H）,5.20（s,2H）,4.83
（s,1H）,5.29（s,2H）,6.67（s,2H）,7.14（s,1H）,7.
65（s,1H）,7.75（s,1H）。
実施例４ 11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,
7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−12（8H,14H）−
オン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−8,9−ジヒドロキシ−
15−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−
（9R−シス）（R1が４−メチルピペラジニル−メチルで
あり、R2が水素であり、R3およびR4が一緒になってエチ
レンジオキシであり、R5が水素であり、R6がメチルであ
る、式（III）の化合物） Aldrich Chemical Company、ミルウォーキー、ワイオ
ミングから入手可能なキラル配位子ヒドロキニジン1,4
−フタラジンジイルジエーテルを含むAD−ミックス−β
（1.26g）を水−第三ブチルアルコール（1:1）4mLに溶
解したものに、メタンスルホンアミド（24mg、0.260mmo
l）を加える。褐色混合物を０℃に冷却した後、11H−1,
4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,7］イン
ドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−12（14H）−オン,8−エ
チル−2,3−ジヒドロ−15−［（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］（126mg、0.260mmol）を加える。混
合物を周囲温度まで加温し、36時間激しく撹拌する。混
合物を水8mLで希釈し、亜硫酸ナトリウム750mgで反応を
停止する。更に20分間撹拌した後、混合物をジクロロメ
タン5mLで希釈し、濾過して、固形生成物を得て、これ
を高真空で乾燥し、11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］
ピラノ［３′,4′:6,7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノ
リン−12（8H,14H）−オン,8−エチル−2,3−ジヒドロ
−8,9−ジヒドロキシ−15−［（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−（9R−シス）を淡黄色固形生成物
として得る。1HNMRは、ジアステレオマー比が83:17でア
ルコキシとを示している。恐らく、２個のジアステレオ
マーは、ヘミアセタール炭素においてエピマー性であ
る。特定決定データ（主エピマー）:mp 255〜260℃、
分解を伴う。1HNMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.97（t,J
＝7.4Hz,3H）,1.74（t,J＝7.4Hz,2H）,2.06（s,3H）,2.
29（br.s,4H）,3.89（s,2H）,4.39（s,4H）,4.51（ABq,
JAB＝39Hz,Δν＝82Hz,2H）,4.83（s,1H）,4.95（s,1
H）,5.26（s,2H）,7.23（s,1H）,7.54（s,1H）,7.70
（s,1H）。
上記工程の鏡像異性体選択性を評価するため、上記の
主ジアステレオマーを別個に下記の方法によって（Ｓ）
−および（Ｒ）−Ｏ−メチルマンデレートに転換する。
上記固形生成物（10mg、0.019mmol）、（Ｓ）−Ｏ−メ
チルマンデル酸（6.4mg、0.038mmol）、1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（7.9mg、0.038mmol）、および
触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタ
ン2mL中で混合したものを、周囲温度で２時間撹拌す
る。生成する白色懸濁液をCelite（商品名）の短パッド
で濾過し、ジクロロメタン2mLで洗浄する。合わせた濾
液と洗浄液を減圧濃縮し、固形生成物として粗生成物を
得る。1HNMRスペクトル（300MHz,CDCl3）の全体につい
ての分析は、ジアステレオマー比が93:7であることを示
している。これは、主生成物のペンタサイクリックアル
コールについての鏡像異性体純度が86％であることに相
当する。同じ比率は、主アルコールから（Ｒ）−マンデ
レートを調製するときに得られる。（Ｓ）−および
（Ｒ）−Ｏ−メチルマンデレートについてのシグナル
は、互いに相補的である。いずれの場合にも、アノマー
中心のプロトンに対するシャープなシグナルを、分析に
用いている。
実施例５ 11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,
7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−9,12（8H−14
H）−ジオン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−15−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］
−（Ｓ） （R1が４−メチルピペラジニル−メチルであ
り、R2が水素であり、R3およびR4が一緒になってエチレ
ンジオキシであり、R5が水素であり、R6がメチルであ
る、式（Ｉ）の化合物） 塩化オキサリル（0.14mL、1.5mmol）をジクロロメタ
ン8mLに溶解したものを−78℃に冷却した後、ジメチル
スルホキシド（0.22mL、3.1mmol）を滴加する。混合物
を２分間攪拌した後、11H−1,4−ジオキシノ［2,3−
ｇ］ピラノ［３′,4′:6,7］インドリジノ［1,2−ｂ］
キノリン−12（8H,14H）−オン,8−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−8,9−ジヒドロキシ−15−［（４−メチル−１−
ピペラジニル）メチル］−（9R−シス）（40mg、0.077m
mol）をジメチルスルホキシド（2mL）に加える。−78℃
で15分間攪拌した後、混合物にトリエチルアミン（0.85
mL、6.2mmol）を滴加して処理する。冷却槽を外して、
攪拌を10分間継続する。水10mLで反応を停止した後、層
分離し、水性層をクロロホルムで３回抽出する。合わせ
た有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成する褐
色残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。
10％メタノール／クロロホルムで溶出すると、黄色固形
生成物として11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ
［３′,4′:6,7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−
9,12（8H,14H）−ジオン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−
８−ヒドロキシ−15−［（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−（Ｓ）26mg（収率65％）が得られる。特
性決定データ:1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ1.06（t,J＝
7.4Hz,3H）,1.91（m,2H）,2.31（s,3H）,2.59（br.s,4
H）,3.80（br.s,1H）,3.97）s,2H）,4.46（s,4H）,5.32
（s,2H）,5.55（ABq,JAB＝8.4Hz,Δν＝90Hz,2H）,7.60
（s,1H）,7.66（s,1H）,7.72（s,1H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シッピング、エクシー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウ ェルカム、インコーポレーテッド内 (56)参考文献 特開 平４−139188（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502642（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／016698（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1989）, 32，ｐ715−720 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）の化合物を、塩基性条件下にて、
    ジヒドロキシル化し、形成される式（III）の化合物を
    酸化することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物または薬
    学上許容可能なその塩の製造法： ［上記式中、 R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、独
    立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）
    アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）ア
    ルキル、またはアルコキシアルキルであるか、または
    （−CH2NR7R8）であり、但し ｉ） R7およびR8は同一でもまたは異なっていてもよ
    く、独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルであるか、または ii） R7は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルであり、かつ R8が−COR9 （ここで、 R9は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ
    ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）アルキル、低級ア
    ルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキルである）
    であるか、または iii） R7は、水素または（Ｃ１〜８）アルキルであ
    り、かつ、R8は、ジフェニル−メチル、または−（C
    H2）tAr （ここで、 ｔは０〜５であり、 Arは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、
    およびアミノから選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよいフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ−メ
    チルピロリル、イミダゾリルである）であるか、または iv） R7およびR8は結合している窒素と一緒になって、
    下式（I A）の飽和の３〜７個の原子の複素環式基を形
    成し： ｛上記式中、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CH2、またはNR10であり、 但しR10は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ
    （Ｃ１〜８）アルキル、アリールであるか、
    （Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１〜８）アルキルアミノ、ペルハロ
    −（Ｃ１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アル
    キル、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択
    される１個以上の置換基により置換されたアリールであ
    るか、または −COR11 （ここで、 R11は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、低級アルコキシ、アリールである
    か、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜８）アル
    キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアリールである）である｝、 R3およびR4は、独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、またはアルコキシアルキルか
    ら選択されるか、または R3およびR4は一緒になって、下式（I B）の飽和の５ま
    たは６個の原子の複素環式基を形成するか： （上記式中、ｎは、整数１または２である）、または R3は、−OCONR12R13 （ここで、 R12およびR13は、同一でもまたは異なっていてもよく、
    独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または
    未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素環式
    または複素環式基から選択されるか、または、R12およ
    びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に組み
    合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または−Ｎ−R
    14（式中、R14は、水素、１〜４個の炭素原子を有する
    置換または未置換アルキル基、または置換または未置換
    フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成す
    る）であり、 R5は、水素、またはアルキルであり、 R6は、水素、またはアルキルである］。
  2. 【請求項２】式（II）の化合物が、パラジウム触媒の存
    在下にて、塩基性条件下で、下記式（IV）の化合物の分
    子内ヘック反応環化により製造される、請求項１に記載
    の方法： ［式中、 R1〜R6は請求項１に記載のとおりであり、かつ Ｘはトリフレートまたはハロである］。
  3. 【請求項３】式（IV）の化合物が、非プロトン性溶媒中
    でトリアルキル−もしくはトリアリールホスフィンの存
    在下にて、または、極性の非プロトン性溶媒中で塩基性
    条件下にて、下記式（Ｖ）の化合物と下記式（VI）の化
    合物を縮合することによって製造される、請求項２に記
    載の方法： ［式中、 R1〜R6は請求項１に記載のとおりであり、 Ｘはトリフレートまたはハロであり、かつ、 ＺはハロまたはOR15であり、 ここで、R15は水素、トリフレート、メシレートまたは
    トシレートである］。
  4. 【請求項４】式（VI）の化合物が、極性の非プロトン性
    溶媒中で、下記式（VII）の化合物を脱アルキル化する
    ことにより得られる、請求項３に記載の方法： ［式中、 R5およびR6は請求項１に記載のとおりであり、かつ R16はアルキルである］。
  5. 【請求項５】塩基性条件下において、下記式（III）の
    化合物を酸化することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物
    の製造法： ［式中、R1〜R6は請求項１に記載のとおりである］。
  6. 【請求項６】R1が４−メチルピペラジニル−メチルであ
    り、R2が水素であり、R3およびR4が一緒になってエチレ
    ンジオキシであり、R5が水素であり、かつ、R6がメチル
    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】式（II）の化合物が、11H−1,4−ジオキシ
    ノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,7］インドリジノ
    ［1,2−ｂ］キノリン−12（14H）−オン,8−エチル−2,
    3−ジヒドロ−15−［（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）メチル］である、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】式（III）の化合物が、11H−1,4−ジオキ
    シノ［2,3−ｇ］ピラノ［３′,4′:6,7］インドリジノ
    ［1,2−ｂ］キノリン−12（8H,14H）−オン,8−エチル
    −2,3−ジヒドロ−8,9−ジヒドロキシ−15−［（４−メ
    チル−１−ピペラジニル）メチル］−（9R−シス）であ
    る、請求項１または５に記載の方法。
  9. 【請求項９】式（II）、（IV）、または（VI）の化合物
    または薬学上許容可能なその塩： ［上記式中、 R1およびR2は、同一でもまたは異なっていてもよく、独
    立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）
    アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）ア
    ルキル、またはアルコキシアルキルであるか、または
    （−CH2NR7R8）であり、但し ｉ） R7およびR8は同一でもまたは異なっていてもよ
    く、独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルであるか、または ii） R7は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルであり、かつ R8が−COR9 （ここで、 R9は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ
    ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）アルキル、低級ア
    ルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキルである）
    であるか、または iii） R7は、水素または（Ｃ１〜８）アルキルであ
    り、かつ、R8は、ジフェニル−メチル、または−（C
    H2）tAr （ここで、 ｔは０〜５であり、 Arは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、
    およびアミノから選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよいフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ−メ
    チルピロリル、イミダゾリルである）であるか、または iv） R7およびR8は結合している窒素と一緒になって、
    下式（I A）の飽和の３〜７個の原子の複素環式基を形
    成し ｛上記式中、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CH2、またはNR10であり、 但しR10は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ
    （Ｃ１〜８）アルキル、アリールであるか、
    （Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１〜８）アルキルアミノ、ペルハロ
    −（Ｃ１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アル
    キル、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択
    される１個以上の置換基により置換されたアリールであ
    るか、または −COR11 （ここで、 R11は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、低級アルコキシ、アリールである
    か、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜８）アル
    キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアリールである）である｝、 R3およびR4は、独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、またはアルコキシアルキルか
    ら選択されるか、または R3およびR4は一緒になって、下式（I B）の飽和の５ま
    たは６個の原子の複素環式基を形成するか： （上記式中、ｎは、整数１または２である）、または R3は、−OCONR12R13 （ここで、 R12およびR13は、同一でもまたは異なっていてもよく、
    独立して水素、１〜４個の炭素原子を有する置換または
    未置換アルキル基、または置換または未置換の炭素環式
    または複素環式基から選択されるか、または、R12およ
    びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に組み
    合わされて、−Ｏ−、−Ｓ−、および／または−Ｎ−R
    14（式中、R14は、水素、１〜４個の炭素原子を有する
    置換または未置換アルキル基、または置換または未置換
    フェニル基）が挿入されていてもよい複素環を形成す
    る）であり、 R5は、水素、またはアルキルであり、 R6は、水素、またはアルキルである］。
  10. 【請求項１０】請求項９に記載の化合物であって、 R1が−（CH2NR7R8）であり、 R2が、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）
    アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）ア
    ルキル、アルコキシアルキル、または、（−CH2NR7R8）
    から選択され、但し ｉ） R7およびR8は同一でもまたは異なっていてもよ
    く、独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルから選択されるか、または ii） R7は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
    （Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアル
    キル（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル、または低級アルコキシ（Ｃ
    １〜８）アルキルであり、かつ R8が−COR9 （ここで、 R9は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ
    ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）アルキル、低級ア
    ルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキルである）
    であるか、または iii） R7は、水素または（Ｃ１〜８）アルキルであ
    り、かつ、R8は、ジフェニル−メチル、または−（C
    H2）tAr （ここで、 ｔは０〜５であり、 Arは、場合によってはヒドロキシ、メチル、ハロゲン、
    およびアミノから選択される１以上の置換基により置換
    されたフェニル、フリル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリ
    ル、イミダゾリルである）であるか、または iv） R7およびR8は結合している窒素と一緒になって、
    下式（I A）の飽和の３〜７個の原子の複素環式基を形
    成する： ｛上記式中、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CH2、またはNR10であり、 但しR10は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ
    （Ｃ１〜８）アルキル、アリールであるか、
    （Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１〜８）アルキルアミノ、ペルハロ
    −（Ｃ１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アル
    キル、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択
    される１個以上の置換基により置換されたアリールであ
    るか、または −COR11 （ここで、 R11は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、低級アルコキシ、アリールである
    か、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜８）アル
    キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアリールである）である｝、化合
    物。
  11. 【請求項１１】請求項10に記載の化合物であって、 R7およびR8が、結合している窒素と一緒になって、下式
    （I A）の飽和の３〜７個の原子の複素環式基を形成す
    る、化合物： ｛上記式中、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、CH2、またはNR10であり、 但しR10は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ
    （Ｃ１〜８）アルキル、アリールであるか、
    （Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１〜８）アルキルアミノ、ペルハロ
    −（Ｃ１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アル
    キル、低級アルコキシ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択
    される１個以上の置換基により置換されたアリールであ
    るか、または −COR11 （ここで、 R11は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ
    １〜８）アルキル、低級アルコキシ、アリールである
    か、（Ｃ１〜８）アルキル、ペルハロ（Ｃ１〜８）アル
    キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）アルキル、低級アルコキ
    シ（Ｃ１〜８）アルキル基から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアリールである）である｝。
  12. 【請求項１２】式（III）の化合物または薬学上許容可
    能なその塩： ［上記式中、 R1は（−CH2NR7R8）であり、 R2は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ３〜７）シク
    ロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜８）
    アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜８）ア
    ルキル、アルコキシアルキル、または、（−CH2NR7R8）
    から選択され、 R3、R4、R5、R6、R7およびR8は請求項９に記載のとおり
    である］。
  13. 【請求項１３】R1が４−メチルピペラジニル−メチルで
    あり、R2が水素であり、R3およびR4が一緒になってエチ
    レンジオキシであり、R5が水素であり、かつ、R6がメチ
    ルである、請求項９または12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】下記からなる群より選択される、請求項
    ９に記載の化合物： ４−エチル−1H−ピラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オ
    ン、 ４−エチル−７−［７−ヨード−９−［（４−メチル−
    ピペラジニル）メチル］−2,3−ジヒドロ−［1,4］ジオ
    キシノ［2,3−ｇ］キノリン−８−イルメチル−1H−ピ
    ラノ［3,4−ｃ］ピリジン−８−オン、および 11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラノ（３′,4′:6,
    7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン−12（14H）−オ
    ン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−15−［（４−メチル−
    １−ピペラジニル）メチル］。
  15. 【請求項１５】11H−1,4−ジオキシノ［2,3−ｇ］ピラ
    ノ［３′,4′:6,7］インドリジノ［1,2−ｂ］キノリン
    −12（8H,14H）−オン,8−エチル−2,3−ジヒドロ−8,9
    −ジヒドロキシ−15−［（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）メチル］−（9R−シス）である、請求項12に記載の
    化合物。
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