JP2001527075A - 新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記の一般式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 カンプトテシンは、カンプトテカ アクミナタ(camptotheca acuminata)と呼ば
れる中国産の植物の葉及び樹皮から初めて単離された天然化合物である〔Wallら
の論文、J. Amer. Chem. Soc., 88, 3888 (1966)参照〕。カンプトテシンは、６
員環α-ヒドロキシラクトンと縮合したインドリジノ[1,2-b]キノリン部分から構
成される五環式化合物であり、下記の式： に対応する化合物である。
【０００２】 カンプトテシンは、数種類の癌細胞系、例えばヒトの結腸、肺及び乳房の腫瘍
の細胞系において増殖抑制活性を有する〔Suffness, Mらの著作：The Alkaloids
Chemistry and Pharmacology, Bross A.編, Vol.25, p.73 (Academic Press, 1985）参照〕。カンプトテシンの増殖抑制活性は、DNAトポイソメラーゼＩ型に 対する阻害活性に関係していることが確証されている。
【０００３】 α-ヒドロキシラクトンがカンプトテシンの生体内活性と生体外活性の両方に 絶対に必要であることは、これ迄に既に報告されている〔Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M.ら編, p.27 (CRC Press, 1995)； Wall M.ら の論文、Cancer Res., 55, 753(1995)； Hertzbergらの論文、 J. Med. Chem., 32 , 715 (1982) 及び Crowらの論文、J. Med. Chem., 35, 4160 (1992)〕。本出
願人は、意外にも７員環をもつβ-ヒドロキシラクトン類がα-ヒドロキシラクト
ン類に匹敵するか又はそれよりも高い生理活性を有することをこれ迄に知見して
いる(PCT出願第FR96/00980号明細書)。今般、本出願人は意外にも、α-ヒドロキ
シラクトンもβ-ヒドロキシラクトンも有していないある種のカンプトテシン類 縁体もまたトポイソメラーゼに対して阻害活性を示すことを知見した。従って、
本発明は、天然のカンプトテシンのα-ヒドロキシラクトンも本出願人が既に報 告しているカンプトテシン類縁体のβ-ヒドロキシラクトンも存在していない新 規な一群のカンプトテシンの四環式類縁体に関するものである。
【０００４】 従って、本発明は、ラセミ体又は鏡像異性体あるいはこれらの組合わせの下記
の一般式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
し； Ｒ2、Ｒ3 及びＲ4はそれぞれＨ原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールア
ルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シアノ基、低級シアノアルキル基、ニトロ基、低級ニトロアルキル基、
アミド基、低級アミドアルキル基、基(CH2)mNR6R7、基(CH2)mOR6、基(CH2)mSR6 、基(CH2)mCO2R6、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mOC(O)R8、 基O(CH2)mNR6R7、基OC(O)NR6R7、基OC(O)(CH2)mCO2R6 あるいは 非置換又は置換
(すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)アリール又は低級
アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である）を表す
か、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5はそれぞれ一緒になって３
員又は４員連鎖であってその構成要素がCH、CH2、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びNR9からなる群
の中から選択されるものである３員又は４員連鎖を形成し； Ｒ5はＨ原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級ア ルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、シクロ
アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、低
級アルカンスルホニルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、 基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mNR6R7、 基(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、基(CH2)mOC(O)R8、基(CH2)mOC(O)NR6R7あるいは非
置換又は置換(すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)アリ
ール又は低級アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基で
ある）を表し； Ｒ6及びＲ7はそれぞれＨ原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、
低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シクロアルキル基、低
級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシアルキル基、
低級ハロアルキル基、あるいは非置換又は置換(すなわち、アリール基が１〜４ 個の置換基で置換されている)アリール又は低級アリールアルキル基（但し、前 記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ
基又は低級アルコキシアルキルである）を表すか、あるいは Ｒ6及びＲ7は同一の窒素原子に結合している場合には、窒素原子と一緒になって
芳香族又は非芳香族複素環、例えばモルホリン、ピペラジン又はピペリジン型の
複素環であって、低級アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換
アリールアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低
級アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されて
いてもよい複素環を形成していてもよく； Ｒ8はＨ原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シ
クロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロアルキル基、あるいは非置換又
は置換(すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)アリール又
は低級アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒ
ドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である）
を表し； Ｒ9はＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アリール基又はアリー ルアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていて
もよい）を表し； Ｒ10はシアノ基、基C(O)OR11、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基又は1-アル
キル-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し； Ｒ11はＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又は アリールアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳
香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び
低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換され
ていてもよい）を表し； ｍは０〜６の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；且つｐは２〜６の整数で
ある〕で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【０００５】 さらに厳密に使用する場合には、アルキルという用語は、低級アルキル基をい
う。本明細書で使用するように、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシ基
に関して使用する低級という用語は、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖
の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、t-ブチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、メトキシ基及びエ
トキシ基を示す。前記のアルケニル基又はアルキニル基に関しては、低級という
用語は、炭素原子を２〜６個有し且つ二重結合又は三重結合を１個又はそれ以上
有する基、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ペンテニル基、ヘキ
サニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基及びブチニル基を示す。前
記のシクロアルキル基という用語は、炭素原子を３〜７個有する環式基、例えば
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を
示す。前記のアリール基という用語は、少なくとも１個の芳香族環を有しそれぞ
れの芳香族環が最大で７員環である単環式、二環式又は三環式の炭化水素基、例
えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、ビフェニル基又はインデニル基
を意味する。前記のハロゲン原子という用語は、塩素原子、臭素原子、沃素原子
又は弗素原子を意味する。前記の低級ハロアルキル基、低級シアノアルキル基、
低級ニトロアルキル基、低級アミドアルキル基、低級ヒドラジノアルキル基、低
級アジドアルキル基、低級アリールアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基及び低級アルキルスルホ
ニルアルキル基に相当する基は、それぞれ１〜３個のハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、アミド基、ヒドラジノ基、アジド基、アリール基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホニル基で置換され
ている。前記の低級アルキルアミノ基は、低級アルキル基を１個又は２個有する
ことができ、例えば基NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2又はN(CH3)(CH2CH3)を表す。
【０００６】 本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。その結果、本発明の化合物は２つの
可能な鏡像異性体、すなわち“Ｒ”立体配置及び“Ｓ”立体配置の鏡像異性体を
有する。本発明は２つの鏡像異性体及びこれらの鏡像異性体の任意の組合せ、例
えば“RS”ラセミ混合物を包含する。単純化するために、構造式において具体的
な立体配置が示されていない場合には、２つの鏡像異性体及びこれらの混合を示
すことが理解されるべきである。
【０００７】 本発明は、好ましくは、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式中の
Ｒ1が低級アルキル基を表し、Ｒ2が水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ3が水 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ4が水 素原子を表し、Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ10がシアノ基、基 C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し且つＲ11がＨ原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボ
ニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又はアリールアルキル基(但
し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が低級アルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルキル
基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）を表す化
合物又はこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【０００８】 本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ1がエチル基を表し、Ｒ2が水素原子、
塩素原子又は弗素原子を表し、Ｒ3がＨ原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又 は基OR6（基中、Ｒ6はＨ原子、低級アルキル基又は低級アリールアルキル基を表
す）を表し、好ましくはＨ原子、塩素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基又
はベンジルオキシ基を表し、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ5が水素原子又は低級アル
キル基を表し、Ｒ10がシアノ基、基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イ
ル基を表し且つＲ11がＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒド
ロキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、ア リール基又はアリールアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキ
ル基はその芳香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アル
コキシ基及び低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以
上で置換されていてもよい）を表す。
【０００９】 さらに詳しくは、本発明は、以下の実施例に記載の化合物であって、下記の化
合物：すなわち 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタンニトリル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン- 2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリ ン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸メチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル、又は 2-[1-ヒドロキシ-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロピル]-4,6-ジヒド
ロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン 又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【００１０】 本発明に関して特に好ましいものは、3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒド ロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸又はその製薬学的に許容し 得る塩である。
【００１１】 また、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、下
記の一般式Ａ： (式中、Ｒ1は前記の意義を有し且つＺ1は低級アルキル基を表す)で示されるピリ
ジノンを、下記の一般式Ｂ： (式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意義を有し、Ｘは塩素原子、臭素原子又 は沃素原子を表し且つＹは臭素原子又は水酸基を表す)で示されるキノリンを用 いてＮ-アルキル化して、下記の一般式Ｃ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びＺ1は前記に記載の意義を有する)で示
される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｃで示される化合物を環化させて、前記の一般式(Ｉ)で
示される化合物であって式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が前記の意義を有し 且つＲ10がカルボアルコキシ基を表す化合物を得ることを特徴とする前記の一般
式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。
【００１２】 前記の方法において、前記の一般式Ａで示される化合物と前記の一般式Ｂで示
される化合物とから前記の化合物Ｃの形成は、一般式Ｂで示される化合物の置換
基Ｙが水酸基を表す場合には、当業者に光延反応〔Mitsunobu, O.らの論文、 Synthesis, p.1 (1981)参照〕として知られている処理法を用いて行なう。前記 の化合物Ｂの水酸基は、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィンと、アゾジカ
ルボン酸エステル誘導体例えばアゾジカルボン酸ジエチルとを用いて非プロトン
性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で、好ましくは０℃
〜60℃の範囲の温度、例えば周囲温度で処理することにより、親核試薬例えば前
記の化合物Ａ又はその脱プロトン化誘導体で置換することが必要である。前記の
一般式Ａで示される化合物と一般式Ｂで示される化合物とから前記の化合物Ｃの
形成は、一般式Ｂで示される化合物の置換基Ｙが臭素原子を表す場合には、一般
式Ｂで示される化合物を、一般式Ａで示される脱プロトン化化合物を用いて、非
プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホル
ムアミド中で、好ましくは０℃〜30℃の範囲の温度で処理することにより行う。
一般式Ａで示される化合物の脱プロトン化は、アルカリアルコキシド、アルカリ
アミド又は水素化アルカリを用いて、例えばテトラヒドロフランのような非プロ
トン性溶媒中で好ましくは０℃〜30℃の範囲の温度で処理することにより行う。
前記の化合物Ｃの環化は、パラジウム触媒（例えば、パラジウム二酢酸）の存在
下にアセトニトリル又はアミルアルコールのような溶媒中で、塩基性条件下（例
えば、酢酸アルカリ又は場合によっては例えばテトラブチルアンモニウムブロミ
ドのような相関移動触媒と組み合わせた酢酸アルカリによって提供される）で好
ましくは50℃〜120℃の温度で行うことが好ましい〔R. Griggらの論文、 Tetrahedron, 46, 4003 (1990)〕。
【００１３】 また、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、下
記の一般式Ｄ： (式中、Ｒ1は前記の意義を有し且つＺ2及びＺ3はそれぞれ低級アルキル基を表す
かあるいはＺ2及びＺ3は一緒になって炭素原子２〜４個の飽和炭化水素鎖を形成
する)で示されるピリジノンを、前記の一般式Ｂで示されるキノリンを用いてＮ-
アルキル化して、下記の一般式Ｅ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｚ2及びＺ3は前記の意義を有する)で示 される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｅで示される化合物を環化させて、下記の一般式Ｆ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚ2及びＺ3は前記の意義を有する)で示され る化合物を得、 次いで、前記の一般式Ｆで示される化合物のカルボニル保護基を脱離させて下
記の一般式Ｇ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意義を有する)で示される化合物を 製造し、 次いで、前記の一般式Ｇで示される化合物のカルボニル基をエポキシ化剤で処
理して、下記の一般式Ｈ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意義を有する)で示される化合物を 製造し、 次いで、前記の一般式Ｈで示される化合物のエポキシドをニトリル化剤で処理
して、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5が前記の意義を有し且つＲ10がシアノ基を表す化合物を製造することを特 徴とする前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。
【００１４】 前記の方法において、前記の一般式Ｂで示される化合物と前記の一般式Ｄで示
される化合物とから前記の化合物Ｅの形成は、一般式Ｂで示される化合物の置換
基Ｙが水酸基を表す場合には、当業者に光延反応〔Mitsunobu, O.らの論文、 Synthesis, p.1 (1981)参照〕の名前で知られている処理法を用いることによっ て行なわれる。前記の化合物Ｂの水酸基は、親核試薬、例えば前記の化合物Ｄ又
はその脱プロトン化誘導体で、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィンと、ア
ゾジカルボン酸エステル誘導体例えばアゾジカルボン酸ジエチルとを用いて、例
えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃〜60℃
の範囲の温度、例えば周囲温度で処理することにより、置換することが必要であ
る。前記の一般式Ｂで示される化合物と一般式Ｄで示される化合物とから前記の
化合物Ｅの形成は、一般式Ｂで示される化合物の置換基Ｙが臭素原子を表す場合
には、一般式Ｂで示される化合物を、一般式Ｄで示される脱プロトン化化合物を
用いて非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメ
チルホルムアミド中で、好ましくは０℃〜30℃の範囲の温度で処理することによ
り行う。一般式Ｄで示される化合物の脱プロトン化は、例えばテトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃〜30℃の範囲の温度で、アル
カリアルコキシド、アルカリアミド又はアルカリ水素化物で処理することにより
行う。前記化合物Ｅの環化は、パラジウム触媒(例えば、パラジウム二酢酸)の存
在下にアセトニトリル又はアミルアルコールのような溶媒中で、塩基性条件下 (例えば、酢酸アルカリ又は場合によっては例えばテトラブチルアンモニウムブ ロミドのような相関移動触媒と組み合わせた酢酸アルカリによって提供される）
で好ましくは50℃〜120℃の温度で行うことが好ましい〔R. Griggらの論文、 Tetrahedron, 46, 4003 (1990)〕。一般式Ｇで示される化合物を製造することを
目的とした一般式Ｆの化合物のカルボニル基の保護基の脱離は、例えばトリフル
オロ酢酸によって提供されるような酸条件中で処理することにより行う。一般式
Ｈで示される化合物を製造するエポキシ化は、一般式Ｇで示される化合物を、例
えばトリメチルスルホニウムヨージドのようなトリアルキルスルホニウム塩を例
えばカリウム tert-ブチレートのようなアルカリアルコキシドで脱プロトン化す
ることによって得られるＳ-イリドを用いて、例えばジメチルスルホキシドのよ うな非プロトン性極性溶媒中で好ましくは０℃〜30℃の温度で処理して行う。一
般式(Ｉ)で示される化合物であってＲ10がシアノ基を表す化合物を製造するため
の一般式Ｈで示される化合物のエポキシドの開環は、一般式Ｈで示される化合物
を、例えばトリメチルシリルシアニドのようなニトリル化剤を用いて、例えばジ
エチルアルミニウムクロリドのようなルイス酸の存在下に、例えばジクロロメタ
ンのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃〜30℃の温度で処理すること
により得られる。
【００１５】 また、本発明は、前記の一般式Ｇで示される化合物のカルボニル基を適当なア
ルキル化剤で処理して対応する前記の一般式(Ｉ)で示される化合物を製造するこ
とを特徴とする前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。前
記のアルキル化剤は、当業者にレフォルマトスキー反応として知られている反応
条件を使用して提供することができる。例えば、ブロモ酢酸tert-ブチルのよう なハロ酢酸エステルか又は例えばクロロアセトニトリルのようなハロアセトニト
リルを、例えば亜鉛のような遷移金属を用いて、例えばテトラヒドロフランのよ
うな非プロトン性溶媒中で好ましくは０℃〜60℃の範囲の温度で処理することが
必要である。また、前記アルキル化剤は、例えばテトラヒドロフランのような非
プロトン性溶媒中で好ましくは−78℃〜周囲温度の範囲の温度で処理した例えば
酢酸tert-ブチルのような酢酸エステルのリチウムエノラートによって提供され 得る。
【００１６】 また、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10がカ
ルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基を加水分解させて、一般式(Ｉ)で示
される化合物であって式中のＲ10がカルボキシ基を表す化合物を製造することを
特徴とする前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。この転
化は一般に、例えば水性メタノール又はテトラヒドロフラン／メタノール／水の
混合物のような水性極性溶媒中で、例えば水酸化リチウムのようなアルカリ塩基
によって提供されるアルカリ性条件下で得られる。処理すべき一般式(I)で示さ れる化合物のエステル基は、例えばtert-ブチルアルコールのような第三級アル コールから誘導され、ケン化は例えば塩酸又は硫酸のような水性鉱酸、あるいは
例えばトリフルオロ酢酸のような有機強酸によって提供される酸性条件下で得る
ことができる。
【００１７】 また、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10がカ
ルボキシ基を表す化合物の酸基をエステル化して、前記一般式(Ｉ)で示される化
合物であって式中のＲ10がカルボアルコキシ基を表す化合物を製造することを特
徴とする前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。かかる転
化は特に、最初のカルボン酸を、酸触媒例えば濃硫酸又は濃塩酸の存在下で、例
えばエタノールのような適当なアルコール用いて好ましくは40℃から当該アルコ
ールの沸点の間の温度で処理することによって得られる。また、例えばカルボニ
ルイミダゾール又は塩化チオニル又はジシクロヘキシルカルボジイミドのような
反応剤で活性化させたカルボン酸を、アルコールで処理することもできる。最後
に、このエステル化法には、例えばジメチルスルホキシド又はN,N-ジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性溶媒中で例えば炭酸ナトリウム又はカリウムのよ
うな塩基による処理、次いで例えば沃化メチル又はピバリン酸クロロメチルのよ
うなアルキル化親電子試薬による処理が包含される。
【００１８】 さらにまた、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の Ｒ10がカルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基をエステル交換して、一般
式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10が別のカルボアルコキシ基を表す化
合物を製造することを特徴とする前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法
を目的とする。エステル交換は、例えば濃硫酸又はチタンニウムイソプロポキシ
ドによって提供される酸触媒の存在下で、所望のエステルを誘導するアルコール
中で、好ましくは40℃から当該アルコールの沸点の間の温度で処理することによ
って得ることができる。
【００１９】 さらにまた、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の Ｒ10がシアノ基を表す化合物のニトリル基を、アジド(azoture)を用いて双極付 加(addition dipolaire)させて、一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の Ｒ10が1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表す化合物を製造することを特徴とす る前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を目的とする。この転化は、例
えばジブチル錫オキシドのような触媒の存在下に、例えばトルエンのような非プ
ロトン性溶媒中で、シアノ化合物を例えばトリメチルシリルアジドのようなアジ
ドで例えば50℃〜110℃の温度、例えばトルエンの還流温度で処理することによ って得られる。
【００２０】 前記の本発明の製造方法の全てにおいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が有する官能
基は、必要ならば当業者に知られている標準的な保護−脱保護方法〔Greene, T.
の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons
(1981)〕に従って保護し、脱保護し得る。この保護−脱保護の概念の例証を以 下の実施例１に示す。出発物質は前記の一般式Ｌで示され、式中のＲ3がメトキ シ基であるアニリンであり、最終生成物は前記の一般式(Ｉ)で示され、式中の Ｒ3がベンジルオキシ基である化合物に対応する。
【００２１】 前記の一般式Ａで示されるピリジノンは新規である。このピリジノンは、下記
の一般式Ｊ： (式中、Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は前記の意義を有する)で示される2-アルコキシピ
リジンを脱保護して、下記の一般式Ｋ： (式中、Ｒ1は前記の意義を有する)で示されるピリジノンを製造し、 次いで、前記の一般式Ｋで示される化合物を官能化アルキル化剤で処理して、
前記一般式Ａで示される化合物であって式中のＲ1及びＺ1が前記の意義を有する
化合物を製造することを特徴とする方法に従って製造することができる。
【００２２】 前記の一般式Ｊで示される2-アルコキシピリジンは、例えば国際出願第PCT/FR
96/00980号明細書に記載の方法に従って得ることができる。前記の一般式Ｊで示
される化合物の脱保護は、例えば通常の塩酸のような希鉱酸を用いて60℃〜120 ℃の範囲の温度、例えば還流温度で処理することによって得ることができる。ま
た、前記の一般式Ｊで示される化合物の脱保護は、例えばジクロロメタン又はア
セトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、例えば三臭化ホウ素又はトリメチ
ルシリルヨージド(場合によってはその場で発生させてもよい)のような脱アルキ
ル化剤を用いて、好ましくは40℃〜90℃の範囲から選択される温度、好ましくは
溶媒の還流温度で処理することによっても行うことができる。前記の一般式Ｋで
示される化合物の官能化アルキル化剤による処理は、当業者にレフォルマトスキ
ー反応として知られている反応条件下で行うことができる。例えば、ブロモ酢酸
tert-ブチルのようなハロ酢酸エステルか又は例えばクロロアセトニトリルのよ うなハロアセトニトリルを、例えば亜鉛のような遷移金属を用いて、例えばテト
ラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃〜60℃の温度で
処理することが必要である。また、適当なアルキル化剤は、例えばテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶媒中で好ましくは−78℃〜周囲温度の範囲の温度
でリチウムジイソプロピルアミダイドで処理した例えば酢酸tert-ブチルのよう な酢酸エステルのリチウムエノラートによって提供することもできる。
【００２３】 前記の一般式Ｄで示されるピリジノン類は新規である。これらのピリジノン類
は、前記の一般式Ｋで示される化合物のケトン基を保護して、前記一般式Ｄで示
される化合物であって式中のＲ1、Ｚ2及びＺ3が前記の意義を有する化合物を製 造することを特徴とする方法に従って得ることができる。かかる保護は、アセタ
ール化法として当業者に知られている標準的な反応条件下で得られる〔Greene,
T.の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons (1981)〕。
【００２４】 前記の一般式Ｂで示されるキノリン類は、下記の一般式Ｌ： 〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記一般式(Ｉ)で示される化合物について示した意 義を有する〕で示されるアニリンから得ることができるし、保護−脱保護法の使
用において前記一般式(Ｉ)で示される化合物の前駆体でもある。このようにして
、以下の製造方法の全てにおいて、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、必要ならば標準的な保 護方法〔Greene, T.の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86
(John Wiley & Sons (1981)〕に従って保護し得る。この保護−脱保護の概念の 例証を以下の実施例１に示す。出発物質は、前記の一般式Ｌで示され、式中の Ｒ3がメトキシ基であるアニリンであり、最終生成物は一般式(Ｉ)で示され、式 中のＲ3がベンジルオキシ基である化合物に対応する。
【００２５】 前記の一般式Ｂで示されるキノリンは下記の方法に従って得ることができる。
すなわち、前記の一般式Ｌで示されるアニリンを、例えば無水酢酸のようなアシ
ル化剤を用いて処理することによりN-アシル化する。このようにして得られたア
セトアニリドを、当業者にビルスマイヤー試薬（N,N-ジメチルホルムアミドにオ
キシ塩化リンを好ましくは０℃〜10℃の温度で作用させることにより得られる）
として知られている試薬を用いて50℃〜100℃の温度、さらに好ましくは75℃で 処理して、対応する2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドを得る〔例えば、 Meth-Cohnらの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, p.1520 (1981)； Meth-Cohnらの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, p.2509 (1981); 及び Nakasimhanらの論文、J. Amer. Chem. Soc., 112, p.4431 (1990)参照〕。前記 の2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドの塩素原子は、例えばアセトニトリル のような不活性溶媒中で沃素塩又は臭素塩（例えば沃化ナトリウム又はテトラブ
チルアンモニウムブロミド）の存在下で加熱することによって沃素原子又は臭素
原子に置換することができる。この転化を触媒するためには、濃塩酸のような酸
が少量必要とし得る。得られた2-ハロ-3-キノリンカルボアルデヒドは、例えば アルコール溶媒（例えばメタノール）中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて０℃
〜40℃の温度で処理するような当業者に知られている標準的条件下で、前記の一
般式Ｂで示され、式中のＹが水酸基を表す対応する2-ハロ-3-キノリンメタノー ルに容易に還元される。前記の一般式Ｂで示され、式中のＹが水酸基を表す対応
する2-ハロ-3-キノリンメタノールは、例えばトリフェニルホスフィンのような ホスフィンの存在下に、例えばジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンのような
塩素化非プロトン性溶媒中で周囲温度で、テトラブロモメタンで処理することに
よって一般式Ｂで示され、式中のＹが臭素原子を表す3-フロモメチル-2-ハロキ ノリンに転化させることができる。
【００２６】 また、前記の一般式Ｂで示される化合物は、下記の方法に従って得ることがで
きる。すなわち、前記の一般式Ｌで示されるアニリンを、非プロトン性溶媒又は
非プロトン性溶媒混合物中で三塩化ホウ素及びその他のルイス酸、例えば三塩化
アルミニウム、四塩化チタン又はジエチルアルミニウムクロリドの存在下にニト
リル(例えば、クロロアセトニトリル又はプロピオニトリル)と反応させ、次いで
加水分解することによりアシル化する〔Sugasawa T.らの論文、 J. Amer. Chem.
Soc., 100, p.4842(1978)参照〕。次いで、このようにして得られた中間体を、
アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基
の存在下にエチルマロニルクロリドで処理し、次いでアルカリアルコラート、例
えばエタノール中のナトリウムエチラートで処理して、４位が置換された2-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを製造する。これをオキシ塩化リンで処理 することによって2-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチルに転化させる。前記キ ノリンの４位がクロロメチル基を有する場合には、第二級アミン、例えばジメチ
ルアミン、N-メチルピペラジン、モルホリン又はピペリジンを用いて処理するこ
とにより親核置換を行なうことができる。次いで、2-クロロ-3-キノリンカルボ ン酸エチルを、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で水素化ジイソブチ
ルアルミニウムで還元して、一般式Ｂで示される2-ハロ-3-キノリンメタノール 化合物を製造する。前記の中間体キノリンＢの類縁体は、文献、特に国際出願第
PCT95/05427号明細書に記載されている。
【００２７】 また、本発明は、新規な工業製品、特に一般式(Ｉ)で示される化合物の製造用
の新規な工業製品としての前記の一般式Ａ、Ｄ及びＫで示される化合物を目的と
する。
【００２８】 本発明の化合物のあるものは、常用の方法に従って製薬学的に許容し得る塩の
形態に転化し得る。上記の許容し得る塩としては、無機酸との付加塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩又は有機酸との付加
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモイック酸塩
(pamoate)、サルチル酸塩、シュウ酸塩及びステアリン酸塩が挙げられる。水酸 化ナトリウム又はカリウムのような塩基を使用できる場合には、これらの塩基か
ら形成される塩もまた本発明の用途の範囲内に入る。製薬学的に許容し得る塩の
別の例については“Pharmaceutical Salts”,F.M. Berge, J. Pharm. Sci., 66,
1 (1977) を参照し得る。
【００２９】 本発明の化合物は有用な薬理学的性質を有する。従って、本発明の化合物は、
トポイソメラーゼＩ型に対する阻害活性及び／又はトポイソメラーゼII型に対す
る阻害活性を有する。現在の技術水準によれば、本発明の化合物が抗腫瘍活性、
抗寄生虫活性及び抗ウイルス活性を有することが示唆される。本発明の化合物は
このようにして種々の治療用途に使用することができる。
【００３０】 本発明の化合物の薬理活性は、以下の実験の部において例証する。
【００３１】 本発明の化合物は、患者、例えば哺乳動物、例えばヒトにおいて、この患者に
治療有効量の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物を投与することによりＩ型及び
／II型のトポイソメラーゼを阻害することができる。
【００３２】 また、本発明の化合物は抗腫瘍活性を有する。本発明の化合物は、患者に治療
有効量の前記の前記の一般式(I)で示される化合物を投与することにより、患者 の腫瘍、例えばトポイソメラーゼを発現する腫瘍の治療に使用できる。腫瘍又は
癌の例としては、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子
宮頸管、子宮内膜体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合
組織、皮膚、眼、脳及び中枢神経系の癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン
ス病、ホジキンス病以外のリンパ腫、多発性黒色腫などが挙げられる。
【００３３】 本発明の化合物はまた、住血性鞭毛虫類（例えば、トリパノソーマ病又はレー
シュマニア型の感染症）の抑制又はマラリア原虫（例えばマラリア）の抑制によ
る寄生虫感染症の治療に使用できるばかりではなく、ウイルス感染症及び疾患の
治療にも使用できる。
【００３４】 これらの性質は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物を医薬用途に使用するの
に適当なものにしている。従って、本出願はまた医薬としての前記の一般式(Ｉ)
で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との塩を目的
とするものであり、また有効成分として前記化合物の少なくとも１種を含有する
医薬組成物を目的とする。
【００３５】 従って、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許
容し得る塩を、投与方法（例えば、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、経皮又は皮
下投与）に従って選択される製薬学的に許容し得る担体と一緒に含有する医薬組
成物に関する。前記の医薬組成物（例えば治療剤組成物）は固体、液体、リポソ
ーム又は脂質ミセルの形態であり得る。
【００３６】 前記の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉剤、ピル、顆粒、錠剤、リポソー
ム、カプセル又は坐薬の形態であり得る。ピル、錠剤又はカプセルは、前記の医
薬組成物を消化されない形態で服用者の小腸に通送するのに十分に長い時間、該
医薬組成物を服用者の胃の中で胃液又は酵素の作用から保護することのできる物
質で被覆することができる。また本発明の化合物は、例えば腫瘍と同じ部位で局
所的に投与することもできる。また、本発明の化合物は、徐放方法に従って（例
えば、徐放性組成物として又は注入ポンプにより）投与することもできる。適当
な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグ
ネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン及びワックスであり得る。本発明の化合物を含有する医薬組成物
はまた、液体の形態、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又は徐放性製剤の形態
でも提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶媒例えばグリセロール
又はグリコール例えばポリエチレングリコール並びにこれらと種々の割合の水と
の混合物であり得る。
【００３７】 また、本発明は、トポイソメラーゼを阻害するため、さらに詳しくはＩ型のト
ポイソメラーゼ又はII型のトポイソメラーゼを阻害するか、あるいはこれら２つ
の形のトポイソメラーゼを同時に阻害するための医薬、腫瘍治療用の医薬、寄生
虫感染症治療用の医薬並びにウイルス性感染症又は疾患治療用の医薬を調製する
ための前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の使用を目的とする。
【００３８】 前記の病気又は疾患の治療を可能にする本発明の化合物の投与量は、投与方法
、治療すべき患者の年齢及び体重並びに患者の状態に従って変化し、しかも治療
を行っている医師又は獣医により正確に決定される。このような医師又は獣医の
よって決定される量を本明細書では“治療有効量”という。
【００３９】 本明細書において使用する技術用語及び科学用語の全ては、別の方法で定義さ
れない限りは、本発明が属する分野における通常の専門家によって現在理解され
ている意味と同一の意味を有するものである。同様に、本明細書において挙げた
刊行物、特許出願明細書及び特許明細書並びに他の参考文献は全て参考文献とし
て参照される。
【００４０】実験の部 実施例１ ： 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインド リジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル： 1.a. N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトアミド： 3-フルオロ-4-メトキシアニリン(56.4g；400ミリモル)とトリエチルアミン(56
ml；400ミリモル)との混合物をジクロロメタン(400ml)に溶解し、氷浴を使用し て冷却した。無水酢酸(57ml；600ミリモル)を滴加し、反応混合物を周囲温度で ３時間攪拌した。次いで、反応混合物を連続して水、10％炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ペンタン混合物から再結晶
し、融点120℃の白色固体を66.5g(収率91％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：2.15(s, 3H); 3.86(s, 3H); 6.92(dd, 1H); 7.13(dd, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.55(br, 1H)
【００４１】 1.b. 2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボアルデヒド： N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトアミド（工程 1.aに従って得たも の、30g、164ミリモル）を、ビルスマイヤー試薬〔氷浴を用いて冷却した無水 N,N-ジメチルホルムアミド(25ml、320ミリモル)にアルゴン雰囲気下でオキシ塩 化リン(75ml、800ミリモル)を滴加し、次いで0.5時間攪拌することによって得た
もの〕に加え、得られた混合物を75℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を
周囲温度まで冷却し、氷と水の混合物(500ml)に滴加した。このようにして得ら れた黄色縣濁液を１時間攪拌した。次いで、得られた沈殿を濾過し、中性pHまで
水洗し、次いで五酸化リンの存在下で減圧乾燥して、融点180℃のベージュ色固 体13.6g(収率35％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：4.05(s, 3H); 7.30(d, 1H); 7.74(d, 1H); 8.16(s, 1H); 10.52 (s, 1H)
【００４２】 1.c. 2-クロロ-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-キノリンカルボアルデヒド： 2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボアルデヒド(工程 1.bで得
たもの、27.2g、113ミリモル)を無水ジクロロメタン(980ml)に縣濁したものに、
三臭化ホウ素(ジクロロメタンに溶解した１モル溶液、340ml、340ミリモル)を滴
下して処理し、この混合物を周囲温度で24時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。
得られた反応混合物を水／氷の混合物(500ml)に攪拌しながら滴加し、生成した 固体を濾過し、次いで減圧下で乾燥して、融点270℃の黄色固体(収量13.5g、収 率53％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：7.64(d, 1H); 7.84(d, 1H); 8.84(s, 1H); 10.33(s, 1H); 11.15
(s, 1H)
【００４３】 1.d. 6-ベンジルオキシ-2-クロロ-7-フルオロ-3-キノリンカルボアルデヒド： 2-クロロ-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-キノリンカルボアルデヒド(工程 1.cで
得たもの、13g、58ミリモル)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(120ml)に溶解し た溶液に、炭酸カリウム(9.2g、66ミリモル)を加え、得られた混合物をアルゴン
雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。臭化ベンジル(7.9ml、66ミリモル)を滴加 し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(200
ml)に注加し、生成した黄色固体を濾過し、次いでエタノール(200ml)に溶解し、
減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル(200ml)に溶解し、生成した黄色固 体を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、融点228℃の黄色固体15g(収率82％)を得
た。 1 H NMR(CDCl3)：5.29(s, 2H); 7.2-7.6(m, 6H); 7.72(d, 1H); 8.60(s, 1H); 10.52(s, 1H)
【００４４】 1.e. 6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリンカルボアルデヒド： 6-ベンジルオキシ-2-クロロ-7-フルオロ-3-キノリンカルボアルデヒド(工程 1.dで得たもの、15g、47ミリモル)と沃化ナトリウム(18g、120ミリモル)を無水 アセトニトリル(500ml)に縣濁した縣濁液を、触媒量の濃塩酸(1.2ml)で処理し、
次いでアルゴン雰囲気下で８時間還流させた。次いで、反応混合物を最初の容量
の20％まで濃縮し、次いで10％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中性pHまで処
理し、次いで濾過し、連続して水、エタノール及びエチルエーテルで洗浄して、
融点210℃の黄色固体13g(収率68％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：5.28(s, 2H); 7.43(d, 1H); 7.43(m, 5H); 7.74(d, 1H); 8.39 (s, 1H); 10.21(s, 1H)
【００４５】 1.f. 6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリンメタノール： 6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリンカルボアルデヒド(工程 1.eで得たもの、13g、32ミリモル)をメタノール(100ml)に縣濁した縣濁液を、水
素化ホウ素ナトリウム(1.85g、48ミリモル)で処理した。反応を１時間行った後 に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水に溶解し、水及びエタノールで洗浄
し、減圧下で乾燥した後に、融点188℃の白色固体10g(収率76％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：4.61(d, 2H); 5.19(s, 2H); 5.32(t, 1H); 7.21(d, 1H); 7.62 (d, 1H); 8.09(s, 1H)
【００４６】 1.g. 1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1-プロパノン： アセトニトリル(１リットル)中で4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-2-メ トキシピリジン(国際出願第PCT/FR96/00980号明細書に記載の方法に従って調製 したもの、57g、255ミリモル)と沃化ナトリウム(88g、580ミリモル)の混合物を 塩化トリメチルシラン(74ml、586ミリモル)で処理し、３時間還流し、次いで周 囲温度で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(100ml)で処理し、不溶物を 濾過して除いた後に濃縮して乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、連続し
て水及び飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた残
留物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、乾燥した後に、融点168℃の白色固 体30g(収率88％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：1.22(t, 3H); 2.96(q, 2H); 6.88(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.49 (d, 1H); 13.2(br, 1H)
【００４７】 1.h. 3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)ペンタン酸tert-
ブチル： ジイソプロピルアミン(35ml、250ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(275ml)
に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で、ｎ-ブチルリチウム(2.5Mヘキサ
ン溶液、100ml、250ミリモル)を滴加して処理した。得られた混合物を０℃で15 分間攪拌し、次いで−78℃に冷却し、酢酸tert-ブチル(33.8ml、250ミリモル)で
処理した。−78℃で15分間攪拌した後に、得られたリチウム化試薬を移送管 (transfer canula)を使用して、1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1-プ
ロパノン(工程 1.gに従って得たもの、15.2g、100ミリモル)を無水テトラヒドロ
フラン(300ml)に溶解した溶液に−78℃で１時間にわたって滴加し、得られた混 合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで１時間で０℃に戻した。反応混合物を水 (60ml)を加えることによって加水分解し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水洗し、乾燥し、濃縮した。得られた
残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、乾燥した後に、融点167℃の白色 固体21.5g(収率80％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.67(t, 3H); 1.25(s, 9H); 1.70(q, 2H); 2.59(dd, 2H); 4.97 (s, 1H); 6.18(d, 1H); 6.32(s, 1H); 7.23(d, 1H); 11.3(br, 1H)
【００４８】 1.i. 3-[1-(6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリルメチル)-2-オ キソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル： アルゴン雰囲気下で、6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリンメ タノール(工程1.fに従って得たもの、2.05g、５ミリモル)、3-ヒドロキシ-3-(2-
オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)ペンタン酸tert-ブチル(工程1.hに従って得
たもの、1.47g、5.5ミリモル)及びトリブチルホスフィン(1.36ml、5.5ミリモル)
を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解した混合物に、アゾジカルボン酸ジエ チル(1.3 ml、7.5ミリモル)を滴下することによって処理した。次いで、反応混 合物を周囲温度で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をジクロ
ロメタン(100ml)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和 食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで５mlまで濃縮し、
アセトニトリルを加えて白色沈殿物を得、これを４℃で16時間保持した。沈殿物
を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、融点174℃の白色固体1.8 g(収率 55％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.27(s, 9H); 1.78(m, 2H); 2.67(dd, 2H); 5.12 (s, 1H); 5.26(s, 2H); 6.40(d, 1H); 6.52(s, 1H); 7.3-7.6(m, 7H); 7.72(m,
1H); 7.86(m, 1H)
【００４９】 1.j. 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ [1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル： 3-[1-(6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリルメチル)-2-オキソ-
1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル(工程1.iに従
って得たもの、1.6 g、2.4ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.77
g、2.4ミリモル)、酢酸カリウム(0.24ml、2.4ミリモル) 及び 酢酸パラジウム (0.55g、2.4ミリモル)の混合物を無水アミルアルコール(30ml)中で、アルゴン雰
囲気下に80℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール (50ml)とジクロロメタン(100ml)に溶解し、セライトを用いて濾過し、次いで減 圧下で濃縮して桃色固体を得、これをメタノールに溶解し、次いで加熱活性炭で
処理した。活性炭を濾過して得られた母液を５mlまで濃縮し、次いで４℃で16時
間放置した。生成した沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した後
に、融点＞275℃の白色固体370mg(収率29％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.22(s, 9H); 1.83(m, 2H); 2.77(dd, 2H); 5.21 (s, 1H); 5.25(s, 2H); 5.37(s, 2H); 6.59(s, 1H); 7.21(s, 1H); 7.4-7.5(m,
3H); 7.57(d, 2H); 7.88(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.56(s, 1H)
【００５０】実施例２ ： 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ [1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル： 6-ベンジルオキシ-2-クロロ-7-フルオロ-3-キノリンカルボアルデヒドに代え て2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボアルデヒド(実施例１の工
程1.bに従って得たもの)を用いて出発して、実施例１の工程 1.e、1.f、1.i及び
1.jの方法を適用した。白色固体が得られた；融点247℃。 1 H NMR(DMSO)：0.72(t, 3H); 1.22(s, 9H); 1.85(m, 2H); 2.77(dd, 2H); 4.02 (s, 3H); 5.20(s, 2H); 5.27(s, 1H); 6.59(s, 1H); 7.20(s, 1H);7.73(d, 1H);
7.91(d, 1H); 8.55(s, 1H)
【００５１】実施例３ ： 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ [1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル： 3.a. 4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチル： エチルマロニルクロリド(12.9ml、100ミリモル)を無水アセトニトリル(30ml) に溶解した溶液を、2-アミノアセトフェノン(10.5g、78ミリモル)及びトリエチ ルアミン(13.9ml、100ミリモル)を無水アセトニトリル(110ml)に溶解した溶液に
、アルゴン雰囲気下に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度に加熱し、次いで
アルゴン雰囲気下でナトリウムエチラート溶液(ナトリウム1.8g、78ミリモルを エタノール80mlに溶解することによって得たもの)を滴加して処理し、次いで周 囲温度で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(100ml)に注加し、２時 間攪拌し、次いで濾過した。このようにして採取した沈殿物を水、エタノール及
びエーテルで洗浄して、白色固体15.2g(収率84％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：1.30(t, 3H); 2.40(s, 3H); 4.31(q, 2H); 7.24(t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.4(br, 1H); 7.58(t, 1H); 7.81(d, 1H)
【００５２】 3.b. 2-クロロ-4-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル： 4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチル(工程 3.aに従
って得たもの、15.2g、0.066モル)をオキシ塩化リン(243 ml)に懸濁した懸濁液 を６時間還流させた。オキシ塩化リンを乾固させることなく減圧下で蒸発させ、
得られた粘稠残留物を氷冷水(300ml)に注加した。このようにして得られた沈殿 物を濾過し、中性pHまで水洗し、次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した後に、融点110℃の白色固体8.8g(収率53％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：1.45(t, 3H); 2.67(s, 3H); 4.51(q, 2H); 7.61(t, 1H); 7.76 (t, 1H); 8.00(m, 2H)
【００５３】 3.c. 2-クロロ-4-メチル-3-キノリンメタノール： 2-クロロ-4-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル(工程3.bに従って得たもの、
8.75g、35ミリモル)を無水ジクロロメタン(200ml)に溶解した溶液を、アルゴン 雰囲気下に周囲温度で水素化ジイソブチルアルニミウム(ジクロロメタンに溶解 した１Ｍ溶液、65ml、65ミリモル)を滴加して処理し、次いで40℃で４時間加熱 した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次いで20％ロシェル塩水溶液(105 ml)とジクロロメタン(200ml)で注意して処理し、１時間攪拌した。次いで、有機
層を静置分離し、これを３回水洗し、次い硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(充填剤：SiO2、溶出液： 酢酸エチル/ヘプタン：５/95〜50/50)により精製して白色固体６g(収率82％)を 得た。 1 H NMR(CDCl3)：2.24(br, 1H); 2.81(s, 3H); 5.04(d, 2H); 7.58(t, 1H); 7.71
(t, 1H); 7.99(m, 2H)
【００５４】 3.d. 3-[1-(2-クロロ-4-メチル-3-キノリルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-
ピリジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル： アルゴン雰囲気下で2-クロロ-4-メチル-3-キノリンメタノール(工程3.cに従っ
て得たもの、2.08g、10ミリモル)、3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-
ピリジニル)ペンタン酸tert-ブチル(工程1.hに従って得たもの、２g、11ミリモ ル)及びトリブチルホスフィン(2.75 ml、11ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
(40ml)に溶解した混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(2.6ml、15ミリモル)を 滴加することによって処理した。次いで反応混合物を周囲温度で６時間攪拌し、
次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をジクロロメタン(200ml)に溶解 し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで５mlに濃縮し、アセトニトリルを加えて白
色沈殿物を得、これを４℃で16時間保持した。沈殿物を濾取し、次いでイソプロ
ピルエーテルで洗浄して、白色固体1.8g(収率39％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.28(s, 9H); 1.75(q, 2H); 2.66(dd, 2H); 2.80 (s, 3H); 5.11(s, 1H); 5.44(dd, 2H); 6.29(d, 1H); 6.49(d, 1H); 6.70(s, 1H); 7.29(d, 1H); 7.80(t, 1H); 7.96(t, 1H); 8.05(d, 1H); 8.32(d, 1H)
【００５５】 3.e. 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b] キノリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル 3-[1-(2-クロロ-4-メチル-3-キノリルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリ
ジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル(工程 3.dに従って得たもの、1.29
g、2.8ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.99g、3.1ミリモル)、 酢酸カリウム(0.41g、4.2ミリモル)及び酢酸パラジウム(0.69g、3.1ミリモル)の
混合物を無水アミルアルコール(30 ml)中で、アルゴン雰囲気下に80℃で２時間 加熱し、次いで加熱濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(充填剤：SiO2、溶出液：メタノール/ジクロロメタン ５/95)により 精製して、融点＞275℃の白色固体370mg(収率31％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.21(s, 9H); 1.86(m, 2H); 2.77(s, 3H); 2.77 (dd, 2H); 5.23(s, 2H); 5.26(s, 1H); 6.61(s, 1H); 7.25(s, 1H); 7.71(t, 1H); 7.84(t, 1H); 8.13(d, 1H); 8.24(d, 1H)
【００５６】実施例４ ： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)ペンタンニトリル： 4.a. 2-クロロ-3-キノリルメタノール: 2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒド(19.2g、100ミリモル)をメタノール (400ml)に懸濁した懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(5.7g、150ml)で処理した。
周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水に溶解し、
濾過し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した後に、融点166℃の白色 固体15.8g(収率81％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：4.70(s, 2H); 5.96(br, 1H); 7.5-8.2(m, 4H); 8.48(s, 1H)
【００５７】 4.b. 3-ブロモメチル-2-クロロキノリン： アルゴン雰囲気下で、2-クロロ-3-キノリルメタノール(工程 4.aに従って得た
もの、15.5g、80ミリモル)とトリフェニルホスフィン(32g、120ミリモル)との溶
液をテトラブロモメタン(40g、120ミリモル)を少量ずつ用いて、反応混合物の温
度を30℃以下に保ちながら処理した。アルゴン雰囲気下に周囲温度で２時間攪拌
した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(充填剤：SiO2、溶出液：酢酸エチル/ヘプタン １/１)により精製して、融 点125℃の白色固体13.5g(収率66％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：4.74(s, 2H); 7.5-8.2(m, 4H); 8.28(s, 1H)
【００５８】 4.c. 4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-2-ピリジノン： 1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1-プロパノン(工程 1.gに従って得
たもの、30g、198ミリモル)、エチレングリコール(60ml)及びp-トルエンスルホ ン酸(750mg)をトルエン(450ml)に溶解した混合物から、水をジーン・スターク (Dean-Stark)装置を用いて16時間共沸蒸留した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100
ml)で洗浄し、次いで水洗した。有機層を乾燥し、次いで濃縮した。残留物をカ ラムクロマトグラフィー(充填剤：SiO2、溶出液：メタノール/ジクロロメタン：
５/95)により精製して、融点166℃の白色固体28g(収率67％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：0.86(t, 3H); 1.32(m, 1H); 1.69(q, 2H); 2.10(m, 1H); 3.82 (m, 4H); 6.35(dd, 1H); 6.64(d, 1H); 7.41(d, 1H); 13.4(br, 1H)
【００５９】 4.d. 1-(2-クロロ-3-キノリルメチル)-4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)- 1,2-ジヒドロ-2-ピリジノン： アルゴン雰囲気下で、4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-1,2-ジヒドロ-2-
ピリジノン(工程4.cに従って得たもの、11g、52ミリモル)を無水テトラヒドロフ
ラン(370ml)に溶解した混合物を、０℃で水素化ナトリウム(80％鉱油溶液、1.68
g、56ミリモル)で処理した。得られた混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで3-ブ
ロモメチル-2-クロロキノリン(工程4.bに従って得たもの、13.4g、52ミリモル) で処理し、得られた混合物を周囲温度で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液(400ml)に注加し、得れらた溶液を分液し、水層を ジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解
して沈殿物を生成させ、これを濾取し、乾燥して、白色固体13.8g(収率69％)を 得た。 1 H NMR(CDCl3)：0.87(t, 3H); 1.2-1.4(m, 1H); 1.73(q, 2H); 1.9-2.2(m, 1H);
3.6-4.0(m, 4H); 5.39(s, 2H); 6.26(d, 1H); 6.33(d, 1H); 6.70(d, 1H); 7.3-8.2(m, 4H); 8.27(s, 1H)
【００６０】 4.e. 1-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-1-プロ
パノン： 1-(2-クロロ-3-キノリルメチル)-4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-1,2- ジヒドロ-2-ピリジノン(工程4.dに従って得たもの、13.8g、36ミリモル)、テト ラブチルアンモニウムブロミド(23.2g、72ミリモル)、酢酸カリウム(5.6g、72ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン(3.77g、14ミリモル) 及び 酢酸パラジウム (1.57g、７ミリモル)の混合物を、無水アセトニトリル(300ml)中でアルゴン雰囲
気下に80℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放置冷却し、生成した
沈殿物を濾取し、そして連続してアセトン、水、アセトニトリル及びジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥した後に、白色固体(6.2g)を得た。これをトリフルオロ酢
酸(60ml)と水(20ml)を用いて周囲温度で１時間処理した。使用した前記の酸と水
とをトルエンを用いて共沸蒸留することにより除去し、残留物を濾取し、乾燥し
た後に、融点＞275℃の白色固体4.3g(収率41％)を得た。 1 H NMR(CDCl3)：1.27(t, 3H); 3.03(q, 2H); 5.28(s, 2H); 7.19(d, 1H); 7.6-8.0(m, 4H); 8.23(d, 1H); 8.36(s, 1H)
【００６１】 4.f. 2-(2-エチル-2-オキシラニル)-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリ ン-4-オン： 1-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-1-プロパノ
ン(工程4.eに従って得たもの、1.74g、６ミリモル)と、トリメチルスルホニウム
ヨージド(2.45g、12ミリモル)とを無水ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解した 溶液を、13℃でアルゴン雰囲気下に置き、次いでtert-ブタン酸カリウム(1.34g 、12ミリモル)を無水ジメチルスルホキシド(８ml)に溶解した溶液を滴加して処 理した。混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を20％酢酸水溶液(50 ml)に注加し、ジクロロメタン(50mlで２回)で抽出した。有機層を一緒にして水 洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、濾過
し次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解して沈殿物を生成
させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した後に、融点232℃ の白色固体1.23g(収率67％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.92(t, 3H); 1.77(m, 1H); 2.34(m, 1H); 2.83(d, 1H); 3.15(d, 1H); 5.22(s, 2H); 6.56(s, 1H); 7.14(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.06(d, 1H); 8.11(d, 1H); 8.67(s, 1H)
【００６２】 4.g. 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン- 2-イル)ペンタンニトリル： アルゴン雰囲気下で、ジエチルアルミニウムクロリド(ジクロロメタンに溶解 した１モル溶液、1.35ml、1.35ミリモル)とトリメチルシリルシアニド(0.36ml、
2.7ミリモル)を無水ジクロロメタン(12ml)に溶解した溶液を、2-(2-エチル-2-オ
キシラニル)-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン(工程4.fに従っ
て得たもの、410mg、1.35ミリモル)を無水ジクロロメタン(26ml)に溶解した溶液
を用いて７℃で処理し、混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注加し、ジクロロメタン(25mlで２回)で抽出し
た。有機層を一緒にして水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（充填
剤：SiO2、溶出液：メタノール/ジクロロメタン ６/94）により精製して、融点 282℃の白色固体122mg(収率27％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.75(t, 3H); 1.85(m, 1H); 1.94(m, 1H); 3.15(dd, 1H); 5.23(s, 2H); 5.91(s, 1H); 6.70(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.70(t, 1H); 7.86(t, 1H); 8.14(m, 2H); 8.67(s, 1H)
【００６３】実施例５ ： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル： ジイソプロピルアミン(0.79ml、６ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(12ml)
に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で、ｎ-ブチルリチウム(1.6Mヘキサ
ン溶液、3.75ml、６ミリモル)を滴加して処理した。得られた混合物を０℃で15 分間攪拌し、次いで −78℃に冷却し、酢酸tert-ブチル(0.81ml、６ミリモル)で
処理した。−78℃で15分間攪拌した後に、得られたリチウム化試薬に、1-(4-オ キソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-1-プロパノン(工程 4.eに従って得たもの、870mg、３ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に 溶解した溶液を滴加して処理し、混合物を −78℃で15分間保ち、次いで１時間 で０℃に戻した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(60ml)を加えるこ
とによって加水分解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留
物をエチルアルコールから再結晶して、融点213℃の白色固体800mg(収率66％)を
得た。 1 H NMR(CDCl3)：0.86(t, 3H); 1.37(s, 9H); 1.85(q, 2H); 2.85(dd, 2H); 4.64(s, 1H); 5.26(s, 2H); 6.82(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.65(t, 1H); 7.82(t, 1H); 7.92(d, 1H); 8.22(d, 1H); 8.37(s, 1H)
【００６４】実施例６ ： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)ペンタン酸： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル(実施例５に従って得たもの、750mg、1.85ミリモル) を、トリフルオロ酢酸(10ml)を用いて周囲温度で１時間処理した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、トルエンに溶解し、次いで再度濃縮した。残留物をアセトン (10ml)に溶解して沈殿物を生成させ、これを濾取し、アセトンで洗浄し、次いで
乾燥した後に、融点285℃の白色固体450mg(収率69％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.76(t, 3H); 1.88(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 5.22(s, 2H); 6.62(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.66(s, 1H); 12.1(br, 1H)
【００６５】実施例７ ： 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインド リジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルに代えて 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキ ソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン 酸tert-ブチル（実施例１に従って得たもの）を用いて、実施例６の方法を適用 した。融点268℃の黄色固体が得られた。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 5.20(s, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.37(s, 2H); 6.60(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.3-7.7(m, 5H); 7.87(d,
1H); 7.95(d, 1H); 8.55(s, 1H); 12.14(br, 1H)
【００６６】実施例８ ： 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ [1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルに代えて3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6- ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert- ブチル（実施例２に従って得たもの）を用いて、実施例６の方法を適用した。白
色固体が得られた。融点＞250℃ 1 H NMR(DMSO)：0.74(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 4.03(s, 3H); 5.19(s, 2H); 5.29(br, 1H); 6.35(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.92(d, 1H); 8.56(s, 1H); 12.1(br, 1H)
【００６７】実施例９ ： 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ [1,2-b]キノリン-2-イル)-ペンタン酸： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルに代えて3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジ
ヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル（実施例３
に従って得たもの）を用いて、実施例６の方法を適用した。 白色固体が得られ た。融点＞250℃ 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.77(s, 3H); 2.84(dd, 2H); 5.22(s, 2H); 6.61(s, 1H); 7.26(s, 1H); 7.22(t, 1H); 7.84(t, 1H); 8.14(d, 1H); 8.25(d, 1H); 12.1(br, 1H)
【００６８】実施例10 ： 3-(9-ベンジルオキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]
キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸： 6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリルメタノールに代えて6-ベ ンジルオキシ-2-ヨード-3-キノリルメタノール(国際出願第PCT/FR96/00980号明 細書に記載の方法に従って得たもの)を用いて、実施例１の工程1.i、1.j及び実 施例６の方法を適用した。白色固体が得られた。融点278℃であって180℃で相転
位(transition de phase)を有する。 1 H NMR(DMSO)：0.74(t, 3H); 1.87(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 5.19(s, 2H); 5.29(s, 3H); 6.59(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.3-7.7(m, 7H); 8.07(d, 1H); 8.51(s, 1H); 12.13(br, 1H)
【００６９】実施例11 ： 3-(10-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸： 3-フルオロ-4-メトキシアニリンに代えて3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて
実施例１の工程1.a、1.b、1.e、1.f、1.i、1.j及び実施例６の方法を適用した。
融点＞250℃の明ベージュ色固体が得られた。 1 H NMR(DMSO)：0.73(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.53(s, 3H); 2.84(dd, 2H); 5.18(s, 2H); 5.31(br, 1H); 6.62(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.18(s, 1H); 8.58(s, 1H); 12.14(br, 1H)
【００７０】実施例12 ： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)ペンタン酸メチル： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸（実施例６に従って得たもの、175mg、0.5ミリモル）と沃化メチ ル(0.06ml、１ミリモル)とをジメチルスルホキシドに溶解した溶液を、炭酸ナト
リウム水溶液(１N、0.5ml、0.5ミリモル)を滴加することによって処理し、混合 物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)に注加し、ジクロロ
メタン(25mlで２回)で抽出し、有機層を一緒にして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶
解して沈殿を生成させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した
後に、融点＞250℃の白色固体100mg(収率55％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.74(t, 3H); 1.89(m, 2H); 2.93(dd, 2H); 3.50(s, 3H); 5.23(s, 2H); 5.36(s, 1H); 6.62(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.72(t, 1H); 7.86(t, 1H); 8.13(m, 2H); 8.67(s, 1H)
【００７１】実施例13 ： 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル： アルゴン雰囲気下で3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,
2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸（実施例６に従って得たもの、175mg、0.5ミリ
モル）と炭酸カリウム(100mg、0.75ミリモル）とをN,N-ジメチルホルムアミド (10ml)に溶解した溶液を、ピバリン酸クロロメチル(0.14ml、１ミリモル)を滴加
することによって処理し、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物を水
(25ml)に注加し、酢酸エチル(25mlで３回)で抽出し、有機層を一緒にして飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を
ジエチルエーテルに溶解して沈殿を生成させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥した後に、融点192℃の白色固体110mg(収率47％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.74(t, 3H); 1.02(s, 9H); 1.88(m, 2H); 2.99(dd, 2H); 5.21(s, 2H); 5.35(s, 1H); 5.58(dd, 2H); 6.62(s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.15(d, 1H); 8.67(s, 1H)
【００７２】実施例14 ： 2-[1-ヒドロキシ-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチル)プ ロピル]-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン： アルゴン雰囲気下で、3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ
[1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタンニトリル(実施例４に従って得たもの、70mg、
0.21ミリモル)、トリメチルシリルアジド(0.083ml、0.63ミリモル)及び触媒量の
ジブチル錫オキシド(５mg)とをトルエン(５ml）に溶解した溶液を、２時間加熱 還流させた。得られたゴム様の生成物を、トリメチルシリルアジド(１ml)と1,2-
ジクロロエタン(２ml)で処理した。得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次
いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解して沈殿を生成させ、
これを濾取し、次いでカラムクロマトグラフィー(充填剤：SiO2、溶出液：酢酸/
メタノール/ジクロロメタン 0.5/10/90)により精製して、融点＞250℃の白色固 体30mg(収率38％)を得た。 1 H NMR(DMSO)：0.79(t, 3H); 1.87(m, 1H); 1.99(m, 1H); 3.42(dd, 2H); 5.18(s, 2H); 5.73(br, 1H); 6.54(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.16(d, 1H); 8.65(s, 1H); 12.5(br, 1H)
【００７３】本発明の化合物の薬理学的研究 １．トポイソメラーゼＩで誘発させた超らせんDNAの弛緩の阻害試験 反応用緩衝液〔トリス-HCl(pH7.5)：50mM、KCl：50mM、ジチオトレイトール (DTT)：0.5mM、MgCl2：10mM 、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)：0.1mM、ウシ血 清アルブミン：0.030 mg/ml〕20μl中で子ウシ胸腺トポイソメラーゼＩ〔Gibco
BRL社(英国Paisley所在)製、１単位〕及び可能性のある阻害剤(ジメチルスルホ キシドに溶解してその場で50mM溶液を調製し、次いで水で希釈して、最終濃度 500μＭ、200μＭ、100μＭ又は10μＭに調製したもの、ジメチルスルホキシド 中の最終濃度は１％を越えないものとする)の存在下で、超らせんプラスミドDNA
〔pUC19、Pharmacia Biotech社(フランス国オルセー所在)製、300ng〕を37℃で 15分間インキュベートした。この反応は、変性溶液(プロテイナーゼＫ：500μg ／ml；ドデシル硫酸ナトリウム：１％、EDTA：20mM)３μlを加え、次いで37℃で
30分間インキュベーションすることにより停止させ、次いで添加用緩衝液〔ブロ
モフェノールブルー：0.3％、リン酸水素二ナトリウム：10mM、ポリスクロース
Ficoll(登録商標)-400：16％〕２μlを加え、試料をクロロキン(chloroquine)２
μg/mlを含有する1.2％アガロースゲル〔Sea-Kem-GTG、FMC Bioproducts/Tebu (フランス国イベリーヌ県Perray所在)製〕上に置いた。電気泳動用緩衝液(トリ ス-HCl：36mM、リン酸水素二ナトリウム：30mM、EDTA：１mM)を再循環させなが ら電気泳動を１V/cmの電圧で20時間行った。次いで、得られたゲルを攪拌下で臭
化エチジウム２μg／mlで染色し、次いで312 nmのUV線下で写真撮影した〔CCDカ
メラ、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕。濃淡測定分析〔BioProfi
l画像分析装置、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕により、阻害剤 の選択した濃度で、発現されるべき全DNAに対する緩和されたDNAの割合(％)を測
定した。得られた結果を、実施例６の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物につい
て、以下の表Ｉに示す。10μＭよりも高い濃度では、実施例６の化合物は、公知
のトポイソメラーゼＩ阻害剤であるカンプトテシンよりも良いトポイソメラーゼ
Ｉ阻害剤であると思われる。
【００７４】
【００７５】 ２．トポイソメラーゼIIで誘発させた超らせんDNAの弛緩の阻害試験 反応用緩衝液〔トリス-HCl(pH7.9)：10mM、KCl：50mM、NaCl：50mM、 MgCl2：
５mM、ATP：１mM、EDTA：100mM、ウシ血清アルブミン：15mg/ml〕20μl中で子ウ
シ胸腺トポイソメラーゼＩ〔Gibco BRL社(英国Paisley所在)製、７単位〕及び可
能性のある阻害剤(ジメチルスルホキシドに溶解してその場で50mM溶液を調製し、
次いで水で希釈して、最終濃度500μＭ、200μＭ、100μＭ又は10μＭに調製し たもの、ジメチルスルホキシド中の最終濃度は１％を越えないものとする)の存 在下で、超らせんプラスミドDNA〔pUC19、Pharmacia Biotech社(フランス国オル
セー所在)製、300ng〕を37℃で15分間インキュベートした。この反応は、変性溶
液(プロテイナーゼＫ：500μg／ml；ドデシル硫酸ナトリウム：１％、EDTA：20
mM)３μlを加え、次いで37℃で30分間インキュベーションすることにより停止さ
せ、次いで添加用緩衝液〔ブロモフェノールブルー：0.3％、リン酸水素二ナト リウム：10mM、ポリスクロース Ficoll(登録商標)-400：16％〕２μlを加え、試
料をクロロキン２μg/mlを含有する1.2％アガロースゲル〔Sea-Kem-GTG、FMC Bioproducts/Tebu (フランス国イベリーヌ県Perray所在)製〕上に置いた。電気 泳動を、電気泳動用緩衝液(トリス-HCl：36mM、リン酸水素二ナトリウム：30mM、
EDTA：１mM)を再循環させながら１V/cmの電圧で20時間行った。次いで、得られ
たゲルを攪拌下で臭化エチジウム２μg／mlで染色し、次いで312 nmのUV線下で 写真撮影した〔CCDカメラ、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕。 濃淡測定分析〔BioProfil画像分析装置、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所
在)製〕により、阻害剤の選択した濃度で、発現されるべき全DNAに対する緩和さ
れたDNAの割合(％)を測定した。得られた結果を、実施例６の前記の一般式(Ｉ) で示される化合物について以下の表IIに示す。10μＭよりも高い濃度では、実施
例６の化合物は、公知のトポイソメラーゼII阻害剤であるエトプシドよりも良い
トポイソメラーゼII阻害剤であると思われる。
【００７６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 //(Ｃ０７Ｄ 471/14 (Ｃ０７Ｄ 471/14 207:30 207:30 213:64 213:64 215:02） 215:02） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ビツグ，デニス フランス国 エフ−91190 ジーフ−スュ ール−イベット，リュ デ ベネディクシ ヨン，12 (72)発明者 ラヴエルヌ，オリビエ フランス国 エフ−91300 マツシイ，リ ュ デ アングライ，６ (72)発明者 ローラン，アラン フランス国 エフ−91120 パレイゾー， リュ デ ピヴェール，10 (72)発明者 ランコ，クリストフ フランス国 エフ−91410 ドウールダン， リュ ルブラン，44 (72)発明者 ユリバリ，ジエラル フランス国 エフ−41440 ビユレ−シュ ール−イベット，リュ デュ ロアイヨー ム，20 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA42 CA01 DA18 DB15 FA01 4C065 AA02 BB04 CC05 DD02 EE03 HH04 JJ04 PP01 QQ02 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB33 ZB37 ZC20

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(Ｉ)： 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
    し； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれＨ原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールア ルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、シアノ基、低級シアノアルキル基、ニトロ基、低級ニトロアルキル基、
    アミド基、低級アミドアルキル基、基(CH2)mNR6R7、基(CH2)mOR6、基(CH2)mSR6 、基(CH2)mCO2R6、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mOC(O)R8、 基O(CH2)mNR6R7、基OC(O)NR6R7、基OC(O)(CH2)mCO2R6 あるいは 非置換又は置換
    (すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)アリール又は低級
    アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニ
    トロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である）を表す
    か、あるいはＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ4とＲ5はそれぞれ一緒になって３
    員又は４員連鎖であってその構成要素がCH、CH2、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びNR9からなる群
    の中から選択されるものである３員又は４員連鎖を形成し； Ｒ5はＨ原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級ア ルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、シクロ
    アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、低
    級アルカンスルホニルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、 基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mNR6R7、 基(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、基(CH2)mOC(O)R8、基(CH2)mOC(O)NR6R7 あるいは 非置換又は置換(すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)ア
    リール又は低級アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハ
    ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基
    、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基
    である）を表し； Ｒ6及びＲ7はそれぞれＨ原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、
    低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シクロアルキル基、低
    級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシアルキル基、
    低級ハロアルキル基、あるいは非置換又は置換(すなわち、アリール基が１〜４ 個の置換基で置換されている)アリール又は低級アリールアルキル基（但し、前 記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
    ルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ
    基又は低級アルコキシアルキルである）を表すか、あるいは Ｒ6及びＲ7は同一の窒素原子に結合している場合には窒素原子と一緒になって芳
    香族又は非芳香族複素環、例えばモルホリン、ピペラジン又はピペリジン型の複
    素環であって、低級アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換ア
    リールアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基
    、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級
    アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されてい
    てもよい複素環を形成していてもよく； Ｒ8はＨ原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シ
    クロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
    コキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロアルキル基、あるいは非置換又
    は置換(すなわち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されている)アリール又
    は低級アリールアルキル基（但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒ
    ドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である）
    を表し； Ｒ9はＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アリール基又はアリー ルアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が
    低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
    低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
    ルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていて
    もよい）を表し； Ｒ10はシアノ基、基C(O)OR11、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基又は1-アル
    キル-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し； Ｒ11はＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキ
    ル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又は アリールアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳
    香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミ
    ノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び
    低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換され
    ていてもよい）を表し； ｍは０〜６の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；且つｐは２〜６の整数で
    ある〕で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が低級アルキル基を表し；Ｒ2が水素原子又はハロゲン原子
    を表し；Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は基OR6（基中、Ｒ6 はＨ原子、低級アルキル基又は低級アリールアルキル基を表す）を表し；Ｒ4が 水素原子を表し；Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基を表し；Ｒ10がシアノ基、 基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し；且つＲ11がＨ原子、
    低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アルキルカ
    ルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又はアリールアルキル 基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基は、その芳香環が低級アル キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロ
    アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシ
    アルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）
    を表すものであることを特徴とする請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許
    容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がエチル基を表し；Ｒ2が水素原子、塩素原子又は弗素原子
    を表し；Ｒ3が水素原子、塩素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基又はベン ジルオキシ基を表し；Ｒ4が水素原子を表し；Ｒ5が水素原子又は低級アルキル基
    を表し；Ｒ10がシアノ基、基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を
    表し；且つＲ11がＨ原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリー ル基又はアリールアルキル基（但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基
    はその芳香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキ
    シ基及び低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の１個又はそれ以上で
    置換されていてもよい）を表すものであることを特徴とする請求項２記載の化合
    物又はその製薬学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 下記の化合物： 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
    b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
    リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタンニトリル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
    b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
    リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン- 2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリ ン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸メチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル、及び 2-[1-ヒドロキシ-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロピル]-4,6-ジヒド
    ロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン の中から選択される化合物であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項
    に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
  5. 【請求項５】 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]
    キノリン-2-イル)ペンタン酸又はその製薬学的に許容し得る塩である請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される化
    合物の製造方法であって、下記の一般式Ａ： (式中、Ｒ1は請求項１に記載の意義を有し且つＺ1は低級アルキル基を表す)で示
    されるピリジノンを、下記の一般式Ｂ： (式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載の意義を有し、Ｘは塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を表し且つＹは臭素原子又は水酸基を表す)で示されるキ ノリンを用いてＮ-アルキル化して、下記の一般式Ｃ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びＺ1は請求項１に記載の意義を有する)
    で示される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｃで示される化合物を環化させて、請求項１記載の一般
    式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10がカルボアルコキシ基を表す化合物
    を得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示さ
    れる化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であっ
    て、下記の一般式Ｄ： (式中、Ｒ1は請求項１に記載の意義を有し且つＺ2及びＺ3はそれぞれ低級アルキ
    ル基を表すか又はＺ2及びＺ3は一緒になって炭素原子２〜４個の飽和炭化水素鎖
    を形成する)で示されるピリジノンを、請求項６記載の一般式Ｂで示されるキノ リンを用いてＮ-アルキル化して、下記の一般式Ｅ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｚ2及びＺ3は請求項１に記載の意義を有
    する)で示される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｅで示される化合物を環化させて、下記の一般式Ｆ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚ2 及び Ｚ3は請求項１に記載の意義を有す
    る)で示される化合物を得、 次いで、前記の一般式Ｆで示される化合物のカルボニル保護基を脱離させて下
    記の一般式Ｇ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載の意義を有する)で示され る化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｇで示される化合物のカルボニル基をエポキシ化剤で処
    理して、下記の一般式Ｈ： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載の意義を有する)で示され る化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Ｈで示される化合物のエポキシドをニトリル化剤で処理
    して、請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10がシアノ
    基を表す化合物を製造することを特徴とする請求項１記載の一般式(Ｉ)で示され
    る化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項７記載の一般式Ｇで示される化合物のカルボニル基を適
    当なアルキル化剤で処理して、対応する請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化
    合物を製造することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式 (Ｉ)で示される化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の Ｒ10がカルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基をケン化して、前記の一般
    式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10がカルボキシ基を表す化合物を製造
    することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示され
    る化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の
    Ｒ10がカルボキシ基を表す化合物の酸基をエステル化して、前記一般式(Ｉ)で示
    される化合物であって式中のＲ10がカルボアルコキシ基を表す化合物を製造する
    ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される化
    合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の
    Ｒ10がカルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基をエステル交換して、前記
    の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10が別のカルボアルコキシ基を
    表す化合物を製造することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の一
    般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中の
    Ｒ10がシアノ基を表す化合物のニトリル基をアジドを用いて双極付加させて、前
    記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって式中のＲ10が 1,2,3,4-テトラゾール-
    5-イル基を表す化合物を製造することを特徴とする請求項１記載の一般式(Ｉ)で
    示される化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 新規な工業製品としての下記の一般式Ａ： (式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロ
    アルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表し
    且つ基Ｚ1は低級アルキル基を表す)で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項13記載の一般式Ａで示される化合物の製造方法であっ
    て、下記の一般式Ｊ： (式中、Ｒ1 は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
    し、Ｚ1は低級アルキル基を表し且つＺ2及びＺ3はそれぞれ低級アルキル基を表 すか又はＺ2及びＺ3は一緒になって炭素原子２〜４個の飽和炭化水素鎖を形成す
    る)で示される2-アルコキシピリジンを脱保護して、下記の一般式Ｋ： (式中、Ｒ1は請求項１に記載の意義を有する)で示されるピリジノンを製造し、 次いで、前記の一般式Ｋで示される化合物を官能化アルキル化剤で処理して、
    前記の一般式Ａで示される化合物であって式中のＲ1及びＺ1が請求項13記載の意
    義を有する化合物を製造することを特徴とする、請求項13記載の一般式Ａで示さ
    れる化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 新規な工業製品としての下記の一般式Ｄ： (式中、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロ
    アルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表し
    且つＺ2及びＺ3はそれぞれ低級アルキル基を表すか又はＺ2及びＺ3は一緒になっ
    て炭素原子２〜４個の飽和炭化水素鎖を形成する)で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項14記載の一般式Ｋで示される化合物のケトン基を保護
    して、請求項15記載の一般式Ｄで示される化合物であって式中のＲ1、Ｚ2及び Ｚ3が請求項15記載の意義を有する化合物を製造することを特徴とする、請求項 15記載の一般式Ｄで示される化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 新規な工業製品としての下記の一般式Ｋ： (式中、Ｒ1 は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
    す)で示される化合物。
  18. 【請求項１８】 医薬としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物
    又はその製薬学的に許容し得る塩。
  19. 【請求項１９】 有効成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物
    の少なくとも１つを含有する医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 トポイソメラーゼＩ型又はトポイソメラーゼII型を阻害する
    か、あるいはこの両方のトポイソメラーゼを同時に阻害する医薬を調製するため
    の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 抗腫瘍剤を調製するための請求項１〜５のいずれか１項に記
    載の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 抗ウイルス剤を調製するための請求項１〜５のいずれか１項
    に記載の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 抗寄生虫剤を調製するための請求項１〜５のいずれか１項に
    記載の化合物の使用。
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