JP2001527075A - 新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
Description
れる中国産の植物の葉及び樹皮から初めて単離された天然化合物である〔Wallら
の論文、J. Amer. Chem. Soc., 88, 3888 (1966)参照〕。カンプトテシンは、6
員環α-ヒドロキシラクトンと縮合したインドリジノ[1,2-b]キノリン部分から構
成される五環式化合物であり、下記の式: に対応する化合物である。
の細胞系において増殖抑制活性を有する〔Suffness, Mらの著作:The Alkaloids
Chemistry and Pharmacology, Bross A.編, Vol.25, p.73 (Academic Press, 1985)参照〕。カンプトテシンの増殖抑制活性は、DNAトポイソメラーゼI型に 対する阻害活性に関係していることが確証されている。
願人は、意外にも7員環をもつβ-ヒドロキシラクトン類がα-ヒドロキシラクト
ン類に匹敵するか又はそれよりも高い生理活性を有することをこれ迄に知見して
いる(PCT出願第FR96/00980号明細書)。今般、本出願人は意外にも、α-ヒドロキ
シラクトンもβ-ヒドロキシラクトンも有していないある種のカンプトテシン類 縁体もまたトポイソメラーゼに対して阻害活性を示すことを知見した。従って、
本発明は、天然のカンプトテシンのα-ヒドロキシラクトンも本出願人が既に報 告しているカンプトテシン類縁体のβ-ヒドロキシラクトンも存在していない新 規な一群のカンプトテシンの四環式類縁体に関するものである。
の一般式(I): 〔式中、R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
し; R2、R3 及びR4はそれぞれH原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールア
ルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シアノ基、低級シアノアルキル基、ニトロ基、低級ニトロアルキル基、
アミド基、低級アミドアルキル基、基(CH2)mNR6R7、基(CH2)mOR6、基(CH2)mSR6 、基(CH2)mCO2R6、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mOC(O)R8、 基O(CH2)mNR6R7、基OC(O)NR6R7、基OC(O)(CH2)mCO2R6 あるいは 非置換又は置換
(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)アリール又は低級
アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である)を表す
か、あるいはR2とR3、又はR3とR4、又はR4とR5はそれぞれ一緒になって3
員又は4員連鎖であってその構成要素がCH、CH2、O、S、N及びNR9からなる群
の中から選択されるものである3員又は4員連鎖を形成し; R5はH原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級ア ルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、シクロ
アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、低
級アルカンスルホニルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、 基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mNR6R7、 基(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、基(CH2)mOC(O)R8、基(CH2)mOC(O)NR6R7あるいは非
置換又は置換(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)アリ
ール又は低級アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基で
ある)を表し; R6及びR7はそれぞれH原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、
低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シクロアルキル基、低
級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシアルキル基、
低級ハロアルキル基、あるいは非置換又は置換(すなわち、アリール基が1〜4 個の置換基で置換されている)アリール又は低級アリールアルキル基(但し、前 記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ
基又は低級アルコキシアルキルである)を表すか、あるいは R6及びR7は同一の窒素原子に結合している場合には、窒素原子と一緒になって
芳香族又は非芳香族複素環、例えばモルホリン、ピペラジン又はピペリジン型の
複素環であって、低級アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換
アリールアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低
級アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されて
いてもよい複素環を形成していてもよく; R8はH原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シ
クロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロアルキル基、あるいは非置換又
は置換(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)アリール又
は低級アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒ
ドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である)
を表し; R9はH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アリール基又はアリー ルアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されていて
もよい)を表し; R10はシアノ基、基C(O)OR11、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基又は1-アル
キル-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し; R11はH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又は アリールアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳
香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び
低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換され
ていてもよい)を表し; mは0〜6の整数であり;nは1〜4の整数であり;且つpは2〜6の整数で
ある〕で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
う。本明細書で使用するように、アルキル基、アルキルチオ基及びアルコキシ基
に関して使用する低級という用語は、炭素原子を1〜6個有する直鎖又は分岐鎖
の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、t-ブチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、メトキシ基及びエ
トキシ基を示す。前記のアルケニル基又はアルキニル基に関しては、低級という
用語は、炭素原子を2〜6個有し且つ二重結合又は三重結合を1個又はそれ以上
有する基、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ペンテニル基、ヘキ
サニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基及びブチニル基を示す。前
記のシクロアルキル基という用語は、炭素原子を3〜7個有する環式基、例えば
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を
示す。前記のアリール基という用語は、少なくとも1個の芳香族環を有しそれぞ
れの芳香族環が最大で7員環である単環式、二環式又は三環式の炭化水素基、例
えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、ビフェニル基又はインデニル基
を意味する。前記のハロゲン原子という用語は、塩素原子、臭素原子、沃素原子
又は弗素原子を意味する。前記の低級ハロアルキル基、低級シアノアルキル基、
低級ニトロアルキル基、低級アミドアルキル基、低級ヒドラジノアルキル基、低
級アジドアルキル基、低級アリールアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低
級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基及び低級アルキルスルホ
ニルアルキル基に相当する基は、それぞれ1〜3個のハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、アミド基、ヒドラジノ基、アジド基、アリール基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホニル基で置換され
ている。前記の低級アルキルアミノ基は、低級アルキル基を1個又は2個有する
ことができ、例えば基NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2又はN(CH3)(CH2CH3)を表す。
可能な鏡像異性体、すなわち“R”立体配置及び“S”立体配置の鏡像異性体を
有する。本発明は2つの鏡像異性体及びこれらの鏡像異性体の任意の組合せ、例
えば“RS”ラセミ混合物を包含する。単純化するために、構造式において具体的
な立体配置が示されていない場合には、2つの鏡像異性体及びこれらの混合を示
すことが理解されるべきである。
R1が低級アルキル基を表し、R2が水素原子又はハロゲン原子を表し、R3が水 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、R4が水 素原子を表し、R5が水素原子又は低級アルキル基を表し、R10がシアノ基、基 C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し且つR11がH原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボ
ニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又はアリールアルキル基(但
し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が低級アルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルキル
基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されていてもよい)を表す化
合物又はこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
塩素原子又は弗素原子を表し、R3がH原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又 は基OR6(基中、R6はH原子、低級アルキル基又は低級アリールアルキル基を表
す)を表し、好ましくはH原子、塩素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基又
はベンジルオキシ基を表し、R4が水素原子を表し、R5が水素原子又は低級アル
キル基を表し、R10がシアノ基、基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イ
ル基を表し且つR11がH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒド
ロキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、ア リール基又はアリールアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキ
ル基はその芳香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アル
コキシ基及び低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以
上で置換されていてもよい)を表す。
合物:すなわち 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタンニトリル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン- 2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリ ン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸メチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル、又は 2-[1-ヒドロキシ-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロピル]-4,6-ジヒド
ロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン 又はその製薬学的に許容し得る塩を目的とする。
記の一般式A: (式中、R1は前記の意義を有し且つZ1は低級アルキル基を表す)で示されるピリ
ジノンを、下記の一般式B: (式中、R2、R3、R4及びR5は前記の意義を有し、Xは塩素原子、臭素原子又 は沃素原子を表し且つYは臭素原子又は水酸基を表す)で示されるキノリンを用 いてN-アルキル化して、下記の一般式C: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X及びZ1は前記に記載の意義を有する)で示
される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Cで示される化合物を環化させて、前記の一般式(I)で
示される化合物であって式中のR1、R2、R3、R4及びR5が前記の意義を有し 且つR10がカルボアルコキシ基を表す化合物を得ることを特徴とする前記の一般
式(I)で示される化合物の製造方法を目的とする。
される化合物とから前記の化合物Cの形成は、一般式Bで示される化合物の置換
基Yが水酸基を表す場合には、当業者に光延反応〔Mitsunobu, O.らの論文、 Synthesis, p.1 (1981)参照〕として知られている処理法を用いて行なう。前記 の化合物Bの水酸基は、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィンと、アゾジカ
ルボン酸エステル誘導体例えばアゾジカルボン酸ジエチルとを用いて非プロトン
性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で、好ましくは0℃
〜60℃の範囲の温度、例えば周囲温度で処理することにより、親核試薬例えば前
記の化合物A又はその脱プロトン化誘導体で置換することが必要である。前記の
一般式Aで示される化合物と一般式Bで示される化合物とから前記の化合物Cの
形成は、一般式Bで示される化合物の置換基Yが臭素原子を表す場合には、一般
式Bで示される化合物を、一般式Aで示される脱プロトン化化合物を用いて、非
プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホル
ムアミド中で、好ましくは0℃〜30℃の範囲の温度で処理することにより行う。
一般式Aで示される化合物の脱プロトン化は、アルカリアルコキシド、アルカリ
アミド又は水素化アルカリを用いて、例えばテトラヒドロフランのような非プロ
トン性溶媒中で好ましくは0℃〜30℃の範囲の温度で処理することにより行う。
前記の化合物Cの環化は、パラジウム触媒(例えば、パラジウム二酢酸)の存在
下にアセトニトリル又はアミルアルコールのような溶媒中で、塩基性条件下(例
えば、酢酸アルカリ又は場合によっては例えばテトラブチルアンモニウムブロミ
ドのような相関移動触媒と組み合わせた酢酸アルカリによって提供される)で好
ましくは50℃〜120℃の温度で行うことが好ましい〔R. Griggらの論文、 Tetrahedron, 46, 4003 (1990)〕。
記の一般式D: (式中、R1は前記の意義を有し且つZ2及びZ3はそれぞれ低級アルキル基を表す
かあるいはZ2及びZ3は一緒になって炭素原子2〜4個の飽和炭化水素鎖を形成
する)で示されるピリジノンを、前記の一般式Bで示されるキノリンを用いてN-
アルキル化して、下記の一般式E: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Z2及びZ3は前記の意義を有する)で示 される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Eで示される化合物を環化させて、下記の一般式F: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z2及びZ3は前記の意義を有する)で示され る化合物を得、 次いで、前記の一般式Fで示される化合物のカルボニル保護基を脱離させて下
記の一般式G: (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意義を有する)で示される化合物を 製造し、 次いで、前記の一般式Gで示される化合物のカルボニル基をエポキシ化剤で処
理して、下記の一般式H: (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意義を有する)で示される化合物を 製造し、 次いで、前記の一般式Hで示される化合物のエポキシドをニトリル化剤で処理
して、前記の一般式(I)で示される化合物であって式中のR1、R2、R3、R4及
びR5が前記の意義を有し且つR10がシアノ基を表す化合物を製造することを特 徴とする前記の一般式(I)で示される化合物の製造方法を目的とする。
される化合物とから前記の化合物Eの形成は、一般式Bで示される化合物の置換
基Yが水酸基を表す場合には、当業者に光延反応〔Mitsunobu, O.らの論文、 Synthesis, p.1 (1981)参照〕の名前で知られている処理法を用いることによっ て行なわれる。前記の化合物Bの水酸基は、親核試薬、例えば前記の化合物D又
はその脱プロトン化誘導体で、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィンと、ア
ゾジカルボン酸エステル誘導体例えばアゾジカルボン酸ジエチルとを用いて、例
えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃〜60℃
の範囲の温度、例えば周囲温度で処理することにより、置換することが必要であ
る。前記の一般式Bで示される化合物と一般式Dで示される化合物とから前記の
化合物Eの形成は、一般式Bで示される化合物の置換基Yが臭素原子を表す場合
には、一般式Bで示される化合物を、一般式Dで示される脱プロトン化化合物を
用いて非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメ
チルホルムアミド中で、好ましくは0℃〜30℃の範囲の温度で処理することによ
り行う。一般式Dで示される化合物の脱プロトン化は、例えばテトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃〜30℃の範囲の温度で、アル
カリアルコキシド、アルカリアミド又はアルカリ水素化物で処理することにより
行う。前記化合物Eの環化は、パラジウム触媒(例えば、パラジウム二酢酸)の存
在下にアセトニトリル又はアミルアルコールのような溶媒中で、塩基性条件下 (例えば、酢酸アルカリ又は場合によっては例えばテトラブチルアンモニウムブ ロミドのような相関移動触媒と組み合わせた酢酸アルカリによって提供される)
で好ましくは50℃〜120℃の温度で行うことが好ましい〔R. Griggらの論文、 Tetrahedron, 46, 4003 (1990)〕。一般式Gで示される化合物を製造することを
目的とした一般式Fの化合物のカルボニル基の保護基の脱離は、例えばトリフル
オロ酢酸によって提供されるような酸条件中で処理することにより行う。一般式
Hで示される化合物を製造するエポキシ化は、一般式Gで示される化合物を、例
えばトリメチルスルホニウムヨージドのようなトリアルキルスルホニウム塩を例
えばカリウム tert-ブチレートのようなアルカリアルコキシドで脱プロトン化す
ることによって得られるS-イリドを用いて、例えばジメチルスルホキシドのよ うな非プロトン性極性溶媒中で好ましくは0℃〜30℃の温度で処理して行う。一
般式(I)で示される化合物であってR10がシアノ基を表す化合物を製造するため
の一般式Hで示される化合物のエポキシドの開環は、一般式Hで示される化合物
を、例えばトリメチルシリルシアニドのようなニトリル化剤を用いて、例えばジ
エチルアルミニウムクロリドのようなルイス酸の存在下に、例えばジクロロメタ
ンのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃〜30℃の温度で処理すること
により得られる。
ルキル化剤で処理して対応する前記の一般式(I)で示される化合物を製造するこ
とを特徴とする前記の一般式(I)で示される化合物の製造方法を目的とする。前
記のアルキル化剤は、当業者にレフォルマトスキー反応として知られている反応
条件を使用して提供することができる。例えば、ブロモ酢酸tert-ブチルのよう なハロ酢酸エステルか又は例えばクロロアセトニトリルのようなハロアセトニト
リルを、例えば亜鉛のような遷移金属を用いて、例えばテトラヒドロフランのよ
うな非プロトン性溶媒中で好ましくは0℃〜60℃の範囲の温度で処理することが
必要である。また、前記アルキル化剤は、例えばテトラヒドロフランのような非
プロトン性溶媒中で好ましくは−78℃〜周囲温度の範囲の温度で処理した例えば
酢酸tert-ブチルのような酢酸エステルのリチウムエノラートによって提供され 得る。
ルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基を加水分解させて、一般式(I)で示
される化合物であって式中のR10がカルボキシ基を表す化合物を製造することを
特徴とする前記の一般式(I)で示される化合物の製造方法を目的とする。この転
化は一般に、例えば水性メタノール又はテトラヒドロフラン/メタノール/水の
混合物のような水性極性溶媒中で、例えば水酸化リチウムのようなアルカリ塩基
によって提供されるアルカリ性条件下で得られる。処理すべき一般式(I)で示さ れる化合物のエステル基は、例えばtert-ブチルアルコールのような第三級アル コールから誘導され、ケン化は例えば塩酸又は硫酸のような水性鉱酸、あるいは
例えばトリフルオロ酢酸のような有機強酸によって提供される酸性条件下で得る
ことができる。
ルボキシ基を表す化合物の酸基をエステル化して、前記一般式(I)で示される化
合物であって式中のR10がカルボアルコキシ基を表す化合物を製造することを特
徴とする前記の一般式(I)で示される化合物の製造方法を目的とする。かかる転
化は特に、最初のカルボン酸を、酸触媒例えば濃硫酸又は濃塩酸の存在下で、例
えばエタノールのような適当なアルコール用いて好ましくは40℃から当該アルコ
ールの沸点の間の温度で処理することによって得られる。また、例えばカルボニ
ルイミダゾール又は塩化チオニル又はジシクロヘキシルカルボジイミドのような
反応剤で活性化させたカルボン酸を、アルコールで処理することもできる。最後
に、このエステル化法には、例えばジメチルスルホキシド又はN,N-ジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性溶媒中で例えば炭酸ナトリウム又はカリウムのよ
うな塩基による処理、次いで例えば沃化メチル又はピバリン酸クロロメチルのよ
うなアルキル化親電子試薬による処理が包含される。
式(I)で示される化合物であって式中のR10が別のカルボアルコキシ基を表す化
合物を製造することを特徴とする前記の一般式(I)で示される化合物の製造方法
を目的とする。エステル交換は、例えば濃硫酸又はチタンニウムイソプロポキシ
ドによって提供される酸触媒の存在下で、所望のエステルを誘導するアルコール
中で、好ましくは40℃から当該アルコールの沸点の間の温度で処理することによ
って得ることができる。
えばジブチル錫オキシドのような触媒の存在下に、例えばトルエンのような非プ
ロトン性溶媒中で、シアノ化合物を例えばトリメチルシリルアジドのようなアジ
ドで例えば50℃〜110℃の温度、例えばトルエンの還流温度で処理することによ って得られる。
基は、必要ならば当業者に知られている標準的な保護−脱保護方法〔Greene, T.
の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons
(1981)〕に従って保護し、脱保護し得る。この保護−脱保護の概念の例証を以 下の実施例1に示す。出発物質は前記の一般式Lで示され、式中のR3がメトキ シ基であるアニリンであり、最終生成物は前記の一般式(I)で示され、式中の R3がベンジルオキシ基である化合物に対応する。
の一般式J: (式中、R1、Z1、Z2及びZ3は前記の意義を有する)で示される2-アルコキシピ
リジンを脱保護して、下記の一般式K: (式中、R1は前記の意義を有する)で示されるピリジノンを製造し、 次いで、前記の一般式Kで示される化合物を官能化アルキル化剤で処理して、
前記一般式Aで示される化合物であって式中のR1及びZ1が前記の意義を有する
化合物を製造することを特徴とする方法に従って製造することができる。
96/00980号明細書に記載の方法に従って得ることができる。前記の一般式Jで示
される化合物の脱保護は、例えば通常の塩酸のような希鉱酸を用いて60℃〜120 ℃の範囲の温度、例えば還流温度で処理することによって得ることができる。ま
た、前記の一般式Jで示される化合物の脱保護は、例えばジクロロメタン又はア
セトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、例えば三臭化ホウ素又はトリメチ
ルシリルヨージド(場合によってはその場で発生させてもよい)のような脱アルキ
ル化剤を用いて、好ましくは40℃〜90℃の範囲から選択される温度、好ましくは
溶媒の還流温度で処理することによっても行うことができる。前記の一般式Kで
示される化合物の官能化アルキル化剤による処理は、当業者にレフォルマトスキ
ー反応として知られている反応条件下で行うことができる。例えば、ブロモ酢酸
tert-ブチルのようなハロ酢酸エステルか又は例えばクロロアセトニトリルのよ うなハロアセトニトリルを、例えば亜鉛のような遷移金属を用いて、例えばテト
ラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは0℃〜60℃の温度で
処理することが必要である。また、適当なアルキル化剤は、例えばテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶媒中で好ましくは−78℃〜周囲温度の範囲の温度
でリチウムジイソプロピルアミダイドで処理した例えば酢酸tert-ブチルのよう な酢酸エステルのリチウムエノラートによって提供することもできる。
は、前記の一般式Kで示される化合物のケトン基を保護して、前記一般式Dで示
される化合物であって式中のR1、Z2及びZ3が前記の意義を有する化合物を製 造することを特徴とする方法に従って得ることができる。かかる保護は、アセタ
ール化法として当業者に知られている標準的な反応条件下で得られる〔Greene,
T.の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons (1981)〕。
用において前記一般式(I)で示される化合物の前駆体でもある。このようにして
、以下の製造方法の全てにおいて、R2、R3及びR4は、必要ならば標準的な保 護方法〔Greene, T.の著作、Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86
(John Wiley & Sons (1981)〕に従って保護し得る。この保護−脱保護の概念の 例証を以下の実施例1に示す。出発物質は、前記の一般式Lで示され、式中の R3がメトキシ基であるアニリンであり、最終生成物は一般式(I)で示され、式 中のR3がベンジルオキシ基である化合物に対応する。
すなわち、前記の一般式Lで示されるアニリンを、例えば無水酢酸のようなアシ
ル化剤を用いて処理することによりN-アシル化する。このようにして得られたア
セトアニリドを、当業者にビルスマイヤー試薬(N,N-ジメチルホルムアミドにオ
キシ塩化リンを好ましくは0℃〜10℃の温度で作用させることにより得られる)
として知られている試薬を用いて50℃〜100℃の温度、さらに好ましくは75℃で 処理して、対応する2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドを得る〔例えば、 Meth-Cohnらの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, p.1520 (1981); Meth-Cohnらの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, p.2509 (1981); 及び Nakasimhanらの論文、J. Amer. Chem. Soc., 112, p.4431 (1990)参照〕。前記 の2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドの塩素原子は、例えばアセトニトリル のような不活性溶媒中で沃素塩又は臭素塩(例えば沃化ナトリウム又はテトラブ
チルアンモニウムブロミド)の存在下で加熱することによって沃素原子又は臭素
原子に置換することができる。この転化を触媒するためには、濃塩酸のような酸
が少量必要とし得る。得られた2-ハロ-3-キノリンカルボアルデヒドは、例えば アルコール溶媒(例えばメタノール)中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて0℃
〜40℃の温度で処理するような当業者に知られている標準的条件下で、前記の一
般式Bで示され、式中のYが水酸基を表す対応する2-ハロ-3-キノリンメタノー ルに容易に還元される。前記の一般式Bで示され、式中のYが水酸基を表す対応
する2-ハロ-3-キノリンメタノールは、例えばトリフェニルホスフィンのような ホスフィンの存在下に、例えばジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンのような
塩素化非プロトン性溶媒中で周囲温度で、テトラブロモメタンで処理することに
よって一般式Bで示され、式中のYが臭素原子を表す3-フロモメチル-2-ハロキ ノリンに転化させることができる。
きる。すなわち、前記の一般式Lで示されるアニリンを、非プロトン性溶媒又は
非プロトン性溶媒混合物中で三塩化ホウ素及びその他のルイス酸、例えば三塩化
アルミニウム、四塩化チタン又はジエチルアルミニウムクロリドの存在下にニト
リル(例えば、クロロアセトニトリル又はプロピオニトリル)と反応させ、次いで
加水分解することによりアシル化する〔Sugasawa T.らの論文、 J. Amer. Chem.
Soc., 100, p.4842(1978)参照〕。次いで、このようにして得られた中間体を、
アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基
の存在下にエチルマロニルクロリドで処理し、次いでアルカリアルコラート、例
えばエタノール中のナトリウムエチラートで処理して、4位が置換された2-ヒド
ロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルを製造する。これをオキシ塩化リンで処理 することによって2-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチルに転化させる。前記キ ノリンの4位がクロロメチル基を有する場合には、第二級アミン、例えばジメチ
ルアミン、N-メチルピペラジン、モルホリン又はピペリジンを用いて処理するこ
とにより親核置換を行なうことができる。次いで、2-クロロ-3-キノリンカルボ ン酸エチルを、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で水素化ジイソブチ
ルアルミニウムで還元して、一般式Bで示される2-ハロ-3-キノリンメタノール 化合物を製造する。前記の中間体キノリンBの類縁体は、文献、特に国際出願第
PCT95/05427号明細書に記載されている。
の新規な工業製品としての前記の一般式A、D及びKで示される化合物を目的と
する。
形態に転化し得る。上記の許容し得る塩としては、無機酸との付加塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩又は有機酸との付加
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモイック酸塩
(pamoate)、サルチル酸塩、シュウ酸塩及びステアリン酸塩が挙げられる。水酸 化ナトリウム又はカリウムのような塩基を使用できる場合には、これらの塩基か
ら形成される塩もまた本発明の用途の範囲内に入る。製薬学的に許容し得る塩の
別の例については“Pharmaceutical Salts”,F.M. Berge, J. Pharm. Sci., 66,
1 (1977) を参照し得る。
トポイソメラーゼI型に対する阻害活性及び/又はトポイソメラーゼII型に対す
る阻害活性を有する。現在の技術水準によれば、本発明の化合物が抗腫瘍活性、
抗寄生虫活性及び抗ウイルス活性を有することが示唆される。本発明の化合物は
このようにして種々の治療用途に使用することができる。
治療有効量の前記の一般式(I)で示される化合物を投与することによりI型及び
/II型のトポイソメラーゼを阻害することができる。
有効量の前記の前記の一般式(I)で示される化合物を投与することにより、患者 の腫瘍、例えばトポイソメラーゼを発現する腫瘍の治療に使用できる。腫瘍又は
癌の例としては、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子
宮頸管、子宮内膜体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合
組織、皮膚、眼、脳及び中枢神経系の癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン
ス病、ホジキンス病以外のリンパ腫、多発性黒色腫などが挙げられる。
シュマニア型の感染症)の抑制又はマラリア原虫(例えばマラリア)の抑制によ
る寄生虫感染症の治療に使用できるばかりではなく、ウイルス感染症及び疾患の
治療にも使用できる。
に適当なものにしている。従って、本出願はまた医薬としての前記の一般式(I)
で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との塩を目的
とするものであり、また有効成分として前記化合物の少なくとも1種を含有する
医薬組成物を目的とする。
容し得る塩を、投与方法(例えば、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、経皮又は皮
下投与)に従って選択される製薬学的に許容し得る担体と一緒に含有する医薬組
成物に関する。前記の医薬組成物(例えば治療剤組成物)は固体、液体、リポソ
ーム又は脂質ミセルの形態であり得る。
ム、カプセル又は坐薬の形態であり得る。ピル、錠剤又はカプセルは、前記の医
薬組成物を消化されない形態で服用者の小腸に通送するのに十分に長い時間、該
医薬組成物を服用者の胃の中で胃液又は酵素の作用から保護することのできる物
質で被覆することができる。また本発明の化合物は、例えば腫瘍と同じ部位で局
所的に投与することもできる。また、本発明の化合物は、徐放方法に従って(例
えば、徐放性組成物として又は注入ポンプにより)投与することもできる。適当
な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグ
ネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン及びワックスであり得る。本発明の化合物を含有する医薬組成物
はまた、液体の形態、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又は徐放性製剤の形態
でも提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶媒例えばグリセロール
又はグリコール例えばポリエチレングリコール並びにこれらと種々の割合の水と
の混合物であり得る。
ポイソメラーゼ又はII型のトポイソメラーゼを阻害するか、あるいはこれら2つ
の形のトポイソメラーゼを同時に阻害するための医薬、腫瘍治療用の医薬、寄生
虫感染症治療用の医薬並びにウイルス性感染症又は疾患治療用の医薬を調製する
ための前記の一般式(I)で示される化合物の使用を目的とする。
、治療すべき患者の年齢及び体重並びに患者の状態に従って変化し、しかも治療
を行っている医師又は獣医により正確に決定される。このような医師又は獣医の
よって決定される量を本明細書では“治療有効量”という。
れない限りは、本発明が属する分野における通常の専門家によって現在理解され
ている意味と同一の意味を有するものである。同様に、本明細書において挙げた
刊行物、特許出願明細書及び特許明細書並びに他の参考文献は全て参考文献とし
て参照される。
ml;400ミリモル)との混合物をジクロロメタン(400ml)に溶解し、氷浴を使用し て冷却した。無水酢酸(57ml;600ミリモル)を滴加し、反応混合物を周囲温度で 3時間攪拌した。次いで、反応混合物を連続して水、10%炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ペンタン混合物から再結晶
し、融点120℃の白色固体を66.5g(収率91%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):2.15(s, 3H); 3.86(s, 3H); 6.92(dd, 1H); 7.13(dd, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.55(br, 1H)
もの〕に加え、得られた混合物を75℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を
周囲温度まで冷却し、氷と水の混合物(500ml)に滴加した。このようにして得ら れた黄色縣濁液を1時間攪拌した。次いで、得られた沈殿を濾過し、中性pHまで
水洗し、次いで五酸化リンの存在下で減圧乾燥して、融点180℃のベージュ色固 体13.6g(収率35%)を得た。 1 H NMR(DMSO):4.05(s, 3H); 7.30(d, 1H); 7.74(d, 1H); 8.16(s, 1H); 10.52 (s, 1H)
たもの、27.2g、113ミリモル)を無水ジクロロメタン(980ml)に縣濁したものに、
三臭化ホウ素(ジクロロメタンに溶解した1モル溶液、340ml、340ミリモル)を滴
下して処理し、この混合物を周囲温度で24時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。
得られた反応混合物を水/氷の混合物(500ml)に攪拌しながら滴加し、生成した 固体を濾過し、次いで減圧下で乾燥して、融点270℃の黄色固体(収量13.5g、収 率53%)を得た。 1 H NMR(DMSO):7.64(d, 1H); 7.84(d, 1H); 8.84(s, 1H); 10.33(s, 1H); 11.15
(s, 1H)
得たもの、13g、58ミリモル)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(120ml)に溶解し た溶液に、炭酸カリウム(9.2g、66ミリモル)を加え、得られた混合物をアルゴン
雰囲気下に置き、0℃まで冷却した。臭化ベンジル(7.9ml、66ミリモル)を滴加 し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(200
ml)に注加し、生成した黄色固体を濾過し、次いでエタノール(200ml)に溶解し、
減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル(200ml)に溶解し、生成した黄色固 体を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、融点228℃の黄色固体15g(収率82%)を得
た。 1 H NMR(CDCl3):5.29(s, 2H); 7.2-7.6(m, 6H); 7.72(d, 1H); 8.60(s, 1H); 10.52(s, 1H)
次いでアルゴン雰囲気下で8時間還流させた。次いで、反応混合物を最初の容量
の20%まで濃縮し、次いで10%炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中性pHまで処
理し、次いで濾過し、連続して水、エタノール及びエチルエーテルで洗浄して、
融点210℃の黄色固体13g(収率68%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):5.28(s, 2H); 7.43(d, 1H); 7.43(m, 5H); 7.74(d, 1H); 8.39 (s, 1H); 10.21(s, 1H)
素化ホウ素ナトリウム(1.85g、48ミリモル)で処理した。反応を1時間行った後 に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水に溶解し、水及びエタノールで洗浄
し、減圧下で乾燥した後に、融点188℃の白色固体10g(収率76%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):4.61(d, 2H); 5.19(s, 2H); 5.32(t, 1H); 7.21(d, 1H); 7.62 (d, 1H); 8.09(s, 1H)
て水及び飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた残
留物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、乾燥した後に、融点168℃の白色固 体30g(収率88%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):1.22(t, 3H); 2.96(q, 2H); 6.88(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.49 (d, 1H); 13.2(br, 1H)
ブチル: ジイソプロピルアミン(35ml、250ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(275ml)
に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に0℃で、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサ
ン溶液、100ml、250ミリモル)を滴加して処理した。得られた混合物を0℃で15 分間攪拌し、次いで−78℃に冷却し、酢酸tert-ブチル(33.8ml、250ミリモル)で
処理した。−78℃で15分間攪拌した後に、得られたリチウム化試薬を移送管 (transfer canula)を使用して、1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1-プ
ロパノン(工程 1.gに従って得たもの、15.2g、100ミリモル)を無水テトラヒドロ
フラン(300ml)に溶解した溶液に−78℃で1時間にわたって滴加し、得られた混 合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで1時間で0℃に戻した。反応混合物を水 (60ml)を加えることによって加水分解し、揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水洗し、乾燥し、濃縮した。得られた
残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、乾燥した後に、融点167℃の白色 固体21.5g(収率80%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.67(t, 3H); 1.25(s, 9H); 1.70(q, 2H); 2.59(dd, 2H); 4.97 (s, 1H); 6.18(d, 1H); 6.32(s, 1H); 7.23(d, 1H); 11.3(br, 1H)
オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)ペンタン酸tert-ブチル(工程1.hに従って得
たもの、1.47g、5.5ミリモル)及びトリブチルホスフィン(1.36ml、5.5ミリモル)
を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解した混合物に、アゾジカルボン酸ジエ チル(1.3 ml、7.5ミリモル)を滴下することによって処理した。次いで、反応混 合物を周囲温度で6時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をジクロ
ロメタン(100ml)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和 食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで5mlまで濃縮し、
アセトニトリルを加えて白色沈殿物を得、これを4℃で16時間保持した。沈殿物
を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、融点174℃の白色固体1.8 g(収率 55%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.27(s, 9H); 1.78(m, 2H); 2.67(dd, 2H); 5.12 (s, 1H); 5.26(s, 2H); 6.40(d, 1H); 6.52(s, 1H); 7.3-7.6(m, 7H); 7.72(m,
1H); 7.86(m, 1H)
1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル(工程1.iに従
って得たもの、1.6 g、2.4ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.77
g、2.4ミリモル)、酢酸カリウム(0.24ml、2.4ミリモル) 及び 酢酸パラジウム (0.55g、2.4ミリモル)の混合物を無水アミルアルコール(30ml)中で、アルゴン雰
囲気下に80℃で3時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール (50ml)とジクロロメタン(100ml)に溶解し、セライトを用いて濾過し、次いで減 圧下で濃縮して桃色固体を得、これをメタノールに溶解し、次いで加熱活性炭で
処理した。活性炭を濾過して得られた母液を5mlまで濃縮し、次いで4℃で16時
間放置した。生成した沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した後
に、融点>275℃の白色固体370mg(収率29%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.22(s, 9H); 1.83(m, 2H); 2.77(dd, 2H); 5.21 (s, 1H); 5.25(s, 2H); 5.37(s, 2H); 6.59(s, 1H); 7.21(s, 1H); 7.4-7.5(m,
3H); 7.57(d, 2H); 7.88(d, 1H); 7.95(d, 1H); 8.56(s, 1H)
程1.bに従って得たもの)を用いて出発して、実施例1の工程 1.e、1.f、1.i及び
1.jの方法を適用した。白色固体が得られた;融点247℃。 1 H NMR(DMSO):0.72(t, 3H); 1.22(s, 9H); 1.85(m, 2H); 2.77(dd, 2H); 4.02 (s, 3H); 5.20(s, 2H); 5.27(s, 1H); 6.59(s, 1H); 7.20(s, 1H);7.73(d, 1H);
7.91(d, 1H); 8.55(s, 1H)
、アルゴン雰囲気下に0℃で滴加した。反応混合物を周囲温度に加熱し、次いで
アルゴン雰囲気下でナトリウムエチラート溶液(ナトリウム1.8g、78ミリモルを エタノール80mlに溶解することによって得たもの)を滴加して処理し、次いで周 囲温度で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水(100ml)に注加し、2時 間攪拌し、次いで濾過した。このようにして採取した沈殿物を水、エタノール及
びエーテルで洗浄して、白色固体15.2g(収率84%)を得た。 1 H NMR(DMSO):1.30(t, 3H); 2.40(s, 3H); 4.31(q, 2H); 7.24(t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.4(br, 1H); 7.58(t, 1H); 7.81(d, 1H)
って得たもの、15.2g、0.066モル)をオキシ塩化リン(243 ml)に懸濁した懸濁液 を6時間還流させた。オキシ塩化リンを乾固させることなく減圧下で蒸発させ、
得られた粘稠残留物を氷冷水(300ml)に注加した。このようにして得られた沈殿 物を濾過し、中性pHまで水洗し、次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した後に、融点110℃の白色固体8.8g(収率53%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):1.45(t, 3H); 2.67(s, 3H); 4.51(q, 2H); 7.61(t, 1H); 7.76 (t, 1H); 8.00(m, 2H)
8.75g、35ミリモル)を無水ジクロロメタン(200ml)に溶解した溶液を、アルゴン 雰囲気下に周囲温度で水素化ジイソブチルアルニミウム(ジクロロメタンに溶解 した1M溶液、65ml、65ミリモル)を滴加して処理し、次いで40℃で4時間加熱 した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、次いで20%ロシェル塩水溶液(105 ml)とジクロロメタン(200ml)で注意して処理し、1時間攪拌した。次いで、有機
層を静置分離し、これを3回水洗し、次い硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(充填剤:SiO2、溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン:5/95〜50/50)により精製して白色固体6g(収率82%)を 得た。 1 H NMR(CDCl3):2.24(br, 1H); 2.81(s, 3H); 5.04(d, 2H); 7.58(t, 1H); 7.71
(t, 1H); 7.99(m, 2H)
ピリジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル: アルゴン雰囲気下で2-クロロ-4-メチル-3-キノリンメタノール(工程3.cに従っ
て得たもの、2.08g、10ミリモル)、3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-
ピリジニル)ペンタン酸tert-ブチル(工程1.hに従って得たもの、2g、11ミリモ ル)及びトリブチルホスフィン(2.75 ml、11ミリモル)を無水テトラヒドロフラン
(40ml)に溶解した混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(2.6ml、15ミリモル)を 滴加することによって処理した。次いで反応混合物を周囲温度で6時間攪拌し、
次いで減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をジクロロメタン(200ml)に溶解 し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで5mlに濃縮し、アセトニトリルを加えて白
色沈殿物を得、これを4℃で16時間保持した。沈殿物を濾取し、次いでイソプロ
ピルエーテルで洗浄して、白色固体1.8g(収率39%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.28(s, 9H); 1.75(q, 2H); 2.66(dd, 2H); 2.80 (s, 3H); 5.11(s, 1H); 5.44(dd, 2H); 6.29(d, 1H); 6.49(d, 1H); 6.70(s, 1H); 7.29(d, 1H); 7.80(t, 1H); 7.96(t, 1H); 8.05(d, 1H); 8.32(d, 1H)
ジニル]-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル(工程 3.dに従って得たもの、1.29
g、2.8ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.99g、3.1ミリモル)、 酢酸カリウム(0.41g、4.2ミリモル)及び酢酸パラジウム(0.69g、3.1ミリモル)の
混合物を無水アミルアルコール(30 ml)中で、アルゴン雰囲気下に80℃で2時間 加熱し、次いで加熱濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(充填剤:SiO2、溶出液:メタノール/ジクロロメタン 5/95)により 精製して、融点>275℃の白色固体370mg(収率31%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.21(s, 9H); 1.86(m, 2H); 2.77(s, 3H); 2.77 (dd, 2H); 5.23(s, 2H); 5.26(s, 1H); 6.61(s, 1H); 7.25(s, 1H); 7.71(t, 1H); 7.84(t, 1H); 8.13(d, 1H); 8.24(d, 1H)
リン-2-イル)ペンタンニトリル: 4.a. 2-クロロ-3-キノリルメタノール: 2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒド(19.2g、100ミリモル)をメタノール (400ml)に懸濁した懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(5.7g、150ml)で処理した。
周囲温度で2時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水に溶解し、
濾過し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した後に、融点166℃の白色 固体15.8g(収率81%)を得た。 1 H NMR(DMSO):4.70(s, 2H); 5.96(br, 1H); 7.5-8.2(m, 4H); 8.48(s, 1H)
もの、15.5g、80ミリモル)とトリフェニルホスフィン(32g、120ミリモル)との溶
液をテトラブロモメタン(40g、120ミリモル)を少量ずつ用いて、反応混合物の温
度を30℃以下に保ちながら処理した。アルゴン雰囲気下に周囲温度で2時間攪拌
した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(充填剤:SiO2、溶出液:酢酸エチル/ヘプタン 1/1)により精製して、融 点125℃の白色固体13.5g(収率66%)を得た。 1 H NMR(DMSO):4.74(s, 2H); 7.5-8.2(m, 4H); 8.28(s, 1H)
たもの、30g、198ミリモル)、エチレングリコール(60ml)及びp-トルエンスルホ ン酸(750mg)をトルエン(450ml)に溶解した混合物から、水をジーン・スターク (Dean-Stark)装置を用いて16時間共沸蒸留した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100
ml)で洗浄し、次いで水洗した。有機層を乾燥し、次いで濃縮した。残留物をカ ラムクロマトグラフィー(充填剤:SiO2、溶出液:メタノール/ジクロロメタン:
5/95)により精製して、融点166℃の白色固体28g(収率67%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):0.86(t, 3H); 1.32(m, 1H); 1.69(q, 2H); 2.10(m, 1H); 3.82 (m, 4H); 6.35(dd, 1H); 6.64(d, 1H); 7.41(d, 1H); 13.4(br, 1H)
ピリジノン(工程4.cに従って得たもの、11g、52ミリモル)を無水テトラヒドロフ
ラン(370ml)に溶解した混合物を、0℃で水素化ナトリウム(80%鉱油溶液、1.68
g、56ミリモル)で処理した。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで3-ブ
ロモメチル-2-クロロキノリン(工程4.bに従って得たもの、13.4g、52ミリモル) で処理し、得られた混合物を周囲温度で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液(400ml)に注加し、得れらた溶液を分液し、水層を ジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解
して沈殿物を生成させ、これを濾取し、乾燥して、白色固体13.8g(収率69%)を 得た。 1 H NMR(CDCl3):0.87(t, 3H); 1.2-1.4(m, 1H); 1.73(q, 2H); 1.9-2.2(m, 1H);
3.6-4.0(m, 4H); 5.39(s, 2H); 6.26(d, 1H); 6.33(d, 1H); 6.70(d, 1H); 7.3-8.2(m, 4H); 8.27(s, 1H)
パノン: 1-(2-クロロ-3-キノリルメチル)-4-(2-エチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-1,2- ジヒドロ-2-ピリジノン(工程4.dに従って得たもの、13.8g、36ミリモル)、テト ラブチルアンモニウムブロミド(23.2g、72ミリモル)、酢酸カリウム(5.6g、72ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン(3.77g、14ミリモル) 及び 酢酸パラジウム (1.57g、7ミリモル)の混合物を、無水アセトニトリル(300ml)中でアルゴン雰囲
気下に80℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放置冷却し、生成した
沈殿物を濾取し、そして連続してアセトン、水、アセトニトリル及びジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥した後に、白色固体(6.2g)を得た。これをトリフルオロ酢
酸(60ml)と水(20ml)を用いて周囲温度で1時間処理した。使用した前記の酸と水
とをトルエンを用いて共沸蒸留することにより除去し、残留物を濾取し、乾燥し
た後に、融点>275℃の白色固体4.3g(収率41%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):1.27(t, 3H); 3.03(q, 2H); 5.28(s, 2H); 7.19(d, 1H); 7.6-8.0(m, 4H); 8.23(d, 1H); 8.36(s, 1H)
ン(工程4.eに従って得たもの、1.74g、6ミリモル)と、トリメチルスルホニウム
ヨージド(2.45g、12ミリモル)とを無水ジメチルスルホキシド(30ml)に溶解した 溶液を、13℃でアルゴン雰囲気下に置き、次いでtert-ブタン酸カリウム(1.34g 、12ミリモル)を無水ジメチルスルホキシド(8ml)に溶解した溶液を滴加して処 理した。混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を20%酢酸水溶液(50 ml)に注加し、ジクロロメタン(50mlで2回)で抽出した。有機層を一緒にして水 洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、濾過
し次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解して沈殿物を生成
させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した後に、融点232℃ の白色固体1.23g(収率67%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.92(t, 3H); 1.77(m, 1H); 2.34(m, 1H); 2.83(d, 1H); 3.15(d, 1H); 5.22(s, 2H); 6.56(s, 1H); 7.14(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.06(d, 1H); 8.11(d, 1H); 8.67(s, 1H)
2.7ミリモル)を無水ジクロロメタン(12ml)に溶解した溶液を、2-(2-エチル-2-オ
キシラニル)-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン(工程4.fに従っ
て得たもの、410mg、1.35ミリモル)を無水ジクロロメタン(26ml)に溶解した溶液
を用いて7℃で処理し、混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注加し、ジクロロメタン(25mlで2回)で抽出し
た。有機層を一緒にして水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(充填
剤:SiO2、溶出液:メタノール/ジクロロメタン 6/94)により精製して、融点 282℃の白色固体122mg(収率27%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.75(t, 3H); 1.85(m, 1H); 1.94(m, 1H); 3.15(dd, 1H); 5.23(s, 2H); 5.91(s, 1H); 6.70(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.70(t, 1H); 7.86(t, 1H); 8.14(m, 2H); 8.67(s, 1H)
リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル: ジイソプロピルアミン(0.79ml、6ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(12ml)
に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に0℃で、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサ
ン溶液、3.75ml、6ミリモル)を滴加して処理した。得られた混合物を0℃で15 分間攪拌し、次いで −78℃に冷却し、酢酸tert-ブチル(0.81ml、6ミリモル)で
処理した。−78℃で15分間攪拌した後に、得られたリチウム化試薬に、1-(4-オ キソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)-1-プロパノン(工程 4.eに従って得たもの、870mg、3ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に 溶解した溶液を滴加して処理し、混合物を −78℃で15分間保ち、次いで1時間 で0℃に戻した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(60ml)を加えるこ
とによって加水分解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留
物をエチルアルコールから再結晶して、融点213℃の白色固体800mg(収率66%)を
得た。 1 H NMR(CDCl3):0.86(t, 3H); 1.37(s, 9H); 1.85(q, 2H); 2.85(dd, 2H); 4.64(s, 1H); 5.26(s, 2H); 6.82(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.65(t, 1H); 7.82(t, 1H); 7.92(d, 1H); 8.22(d, 1H); 8.37(s, 1H)
リン-2-イル)ペンタン酸: 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル(実施例5に従って得たもの、750mg、1.85ミリモル) を、トリフルオロ酢酸(10ml)を用いて周囲温度で1時間処理した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、トルエンに溶解し、次いで再度濃縮した。残留物をアセトン (10ml)に溶解して沈殿物を生成させ、これを濾取し、アセトンで洗浄し、次いで
乾燥した後に、融点285℃の白色固体450mg(収率69%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.76(t, 3H); 1.88(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 5.22(s, 2H); 6.62(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.66(s, 1H); 12.1(br, 1H)
1H); 7.95(d, 1H); 8.55(s, 1H); 12.14(br, 1H)
色固体が得られた。融点>250℃ 1 H NMR(DMSO):0.74(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 4.03(s, 3H); 5.19(s, 2H); 5.29(br, 1H); 6.35(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.92(d, 1H); 8.56(s, 1H); 12.1(br, 1H)
ヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル(実施例3
に従って得たもの)を用いて、実施例6の方法を適用した。 白色固体が得られ た。融点>250℃ 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.77(s, 3H); 2.84(dd, 2H); 5.22(s, 2H); 6.61(s, 1H); 7.26(s, 1H); 7.22(t, 1H); 7.84(t, 1H); 8.14(d, 1H); 8.25(d, 1H); 12.1(br, 1H)
キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸: 6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2-ヨード-3-キノリルメタノールに代えて6-ベ ンジルオキシ-2-ヨード-3-キノリルメタノール(国際出願第PCT/FR96/00980号明 細書に記載の方法に従って得たもの)を用いて、実施例1の工程1.i、1.j及び実 施例6の方法を適用した。白色固体が得られた。融点278℃であって180℃で相転
位(transition de phase)を有する。 1 H NMR(DMSO):0.74(t, 3H); 1.87(m, 2H); 2.84(dd, 2H); 5.19(s, 2H); 5.29(s, 3H); 6.59(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.3-7.7(m, 7H); 8.07(d, 1H); 8.51(s, 1H); 12.13(br, 1H)
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸: 3-フルオロ-4-メトキシアニリンに代えて3-クロロ-4-メチルアニリンを用いて
実施例1の工程1.a、1.b、1.e、1.f、1.i、1.j及び実施例6の方法を適用した。
融点>250℃の明ベージュ色固体が得られた。 1 H NMR(DMSO):0.73(t, 3H); 1.86(m, 2H); 2.53(s, 3H); 2.84(dd, 2H); 5.18(s, 2H); 5.31(br, 1H); 6.62(s, 1H); 7.26(s, 1H); 8.07(s, 1H); 8.18(s, 1H); 8.58(s, 1H); 12.14(br, 1H)
リン-2-イル)ペンタン酸メチル: 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸(実施例6に従って得たもの、175mg、0.5ミリモル)と沃化メチ ル(0.06ml、1ミリモル)とをジメチルスルホキシドに溶解した溶液を、炭酸ナト
リウム水溶液(1N、0.5ml、0.5ミリモル)を滴加することによって処理し、混合 物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)に注加し、ジクロロ
メタン(25mlで2回)で抽出し、有機層を一緒にして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶
解して沈殿を生成させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した
後に、融点>250℃の白色固体100mg(収率55%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.74(t, 3H); 1.89(m, 2H); 2.93(dd, 2H); 3.50(s, 3H); 5.23(s, 2H); 5.36(s, 1H); 6.62(s, 1H); 7.29(s, 1H); 7.72(t, 1H); 7.86(t, 1H); 8.13(m, 2H); 8.67(s, 1H)
リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル: アルゴン雰囲気下で3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,
2-b]キノリン-2-イル)ペンタン酸(実施例6に従って得たもの、175mg、0.5ミリ
モル)と炭酸カリウム(100mg、0.75ミリモル)とをN,N-ジメチルホルムアミド (10ml)に溶解した溶液を、ピバリン酸クロロメチル(0.14ml、1ミリモル)を滴加
することによって処理し、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物を水
(25ml)に注加し、酢酸エチル(25mlで3回)で抽出し、有機層を一緒にして飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を
ジエチルエーテルに溶解して沈殿を生成させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥した後に、融点192℃の白色固体110mg(収率47%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.74(t, 3H); 1.02(s, 9H); 1.88(m, 2H); 2.99(dd, 2H); 5.21(s, 2H); 5.35(s, 1H); 5.58(dd, 2H); 6.62(s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.15(d, 1H); 8.67(s, 1H)
[1,2-b]キノリン-2-イル)ペンタンニトリル(実施例4に従って得たもの、70mg、
0.21ミリモル)、トリメチルシリルアジド(0.083ml、0.63ミリモル)及び触媒量の
ジブチル錫オキシド(5mg)とをトルエン(5ml)に溶解した溶液を、2時間加熱 還流させた。得られたゴム様の生成物を、トリメチルシリルアジド(1ml)と1,2-
ジクロロエタン(2ml)で処理した。得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌し、次
いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解して沈殿を生成させ、
これを濾取し、次いでカラムクロマトグラフィー(充填剤:SiO2、溶出液:酢酸/
メタノール/ジクロロメタン 0.5/10/90)により精製して、融点>250℃の白色固 体30mg(収率38%)を得た。 1 H NMR(DMSO):0.79(t, 3H); 1.87(m, 1H); 1.99(m, 1H); 3.42(dd, 2H); 5.18(s, 2H); 5.73(br, 1H); 6.54(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.70(t, 1H); 7.85(t, 1H); 8.11(d, 1H); 8.16(d, 1H); 8.65(s, 1H); 12.5(br, 1H)
BRL社(英国Paisley所在)製、1単位〕及び可能性のある阻害剤(ジメチルスルホ キシドに溶解してその場で50mM溶液を調製し、次いで水で希釈して、最終濃度 500μM、200μM、100μM又は10μMに調製したもの、ジメチルスルホキシド 中の最終濃度は1%を越えないものとする)の存在下で、超らせんプラスミドDNA
〔pUC19、Pharmacia Biotech社(フランス国オルセー所在)製、300ng〕を37℃で 15分間インキュベートした。この反応は、変性溶液(プロテイナーゼK:500μg /ml;ドデシル硫酸ナトリウム:1%、EDTA:20mM)3μlを加え、次いで37℃で
30分間インキュベーションすることにより停止させ、次いで添加用緩衝液〔ブロ
モフェノールブルー:0.3%、リン酸水素二ナトリウム:10mM、ポリスクロース
Ficoll(登録商標)-400:16%〕2μlを加え、試料をクロロキン(chloroquine)2
μg/mlを含有する1.2%アガロースゲル〔Sea-Kem-GTG、FMC Bioproducts/Tebu (フランス国イベリーヌ県Perray所在)製〕上に置いた。電気泳動用緩衝液(トリ ス-HCl:36mM、リン酸水素二ナトリウム:30mM、EDTA:1mM)を再循環させなが ら電気泳動を1V/cmの電圧で20時間行った。次いで、得られたゲルを攪拌下で臭
化エチジウム2μg/mlで染色し、次いで312 nmのUV線下で写真撮影した〔CCDカ
メラ、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕。濃淡測定分析〔BioProfi
l画像分析装置、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕により、阻害剤 の選択した濃度で、発現されるべき全DNAに対する緩和されたDNAの割合(%)を測
定した。得られた結果を、実施例6の前記の一般式(I)で示される化合物につい
て、以下の表Iに示す。10μMよりも高い濃度では、実施例6の化合物は、公知
のトポイソメラーゼI阻害剤であるカンプトテシンよりも良いトポイソメラーゼ
I阻害剤であると思われる。
5mM、ATP:1mM、EDTA:100mM、ウシ血清アルブミン:15mg/ml〕20μl中で子ウ
シ胸腺トポイソメラーゼI〔Gibco BRL社(英国Paisley所在)製、7単位〕及び可
能性のある阻害剤(ジメチルスルホキシドに溶解してその場で50mM溶液を調製し、
次いで水で希釈して、最終濃度500μM、200μM、100μM又は10μMに調製し たもの、ジメチルスルホキシド中の最終濃度は1%を越えないものとする)の存 在下で、超らせんプラスミドDNA〔pUC19、Pharmacia Biotech社(フランス国オル
セー所在)製、300ng〕を37℃で15分間インキュベートした。この反応は、変性溶
液(プロテイナーゼK:500μg/ml;ドデシル硫酸ナトリウム:1%、EDTA:20
mM)3μlを加え、次いで37℃で30分間インキュベーションすることにより停止さ
せ、次いで添加用緩衝液〔ブロモフェノールブルー:0.3%、リン酸水素二ナト リウム:10mM、ポリスクロース Ficoll(登録商標)-400:16%〕2μlを加え、試
料をクロロキン2μg/mlを含有する1.2%アガロースゲル〔Sea-Kem-GTG、FMC Bioproducts/Tebu (フランス国イベリーヌ県Perray所在)製〕上に置いた。電気 泳動を、電気泳動用緩衝液(トリス-HCl:36mM、リン酸水素二ナトリウム:30mM、
EDTA:1mM)を再循環させながら1V/cmの電圧で20時間行った。次いで、得られ
たゲルを攪拌下で臭化エチジウム2μg/mlで染色し、次いで312 nmのUV線下で 写真撮影した〔CCDカメラ、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕。 濃淡測定分析〔BioProfil画像分析装置、Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所
在)製〕により、阻害剤の選択した濃度で、発現されるべき全DNAに対する緩和さ
れたDNAの割合(%)を測定した。得られた結果を、実施例6の前記の一般式(I) で示される化合物について以下の表IIに示す。10μMよりも高い濃度では、実施
例6の化合物は、公知のトポイソメラーゼII阻害剤であるエトプシドよりも良い
トポイソメラーゼII阻害剤であると思われる。
Claims (23)
- 【請求項1】 下記の一般式(I): 〔式中、R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
し; R2、R3及びR4はそれぞれH原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールア ルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、シアノ基、低級シアノアルキル基、ニトロ基、低級ニトロアルキル基、
アミド基、低級アミドアルキル基、基(CH2)mNR6R7、基(CH2)mOR6、基(CH2)mSR6 、基(CH2)mCO2R6、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mOC(O)R8、 基O(CH2)mNR6R7、基OC(O)NR6R7、基OC(O)(CH2)mCO2R6 あるいは 非置換又は置換
(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)アリール又は低級
アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である)を表す
か、あるいはR2とR3、又はR3とR4、又はR4とR5はそれぞれ一緒になって3
員又は4員連鎖であってその構成要素がCH、CH2、O、S、N及びNR9からなる群
の中から選択されるものである3員又は4員連鎖を形成し; R5はH原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルキル基、低級ア ルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、シクロ
アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、低
級アルカンスルホニルアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、 基(CH2)mC(O)R8、基(CH2)mNR6C(O)R8、基(CH2)mNR6R7、 基(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、基(CH2)mOC(O)R8、基(CH2)mOC(O)NR6R7 あるいは 非置換又は置換(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)ア
リール又は低級アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基
、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基
である)を表し; R6及びR7はそれぞれH原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、
低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シクロアルキル基、低
級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシアルキル基、
低級ハロアルキル基、あるいは非置換又は置換(すなわち、アリール基が1〜4 個の置換基で置換されている)アリール又は低級アリールアルキル基(但し、前 記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ
基又は低級アルコキシアルキルである)を表すか、あるいは R6及びR7は同一の窒素原子に結合している場合には窒素原子と一緒になって芳
香族又は非芳香族複素環、例えばモルホリン、ピペラジン又はピペリジン型の複
素環であって、低級アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換ア
リールアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基
、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級
アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されてい
てもよい複素環を形成していてもよく; R8はH原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルキルアミノアルキル基、低級アミノアルキル基、シ
クロアルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロアルキル基、あるいは非置換又
は置換(すなわち、アリール基が1〜4個の置換基で置換されている)アリール又
は低級アリールアルキル基(但し、前記の置換基は低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒ
ドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシアルキル基である)
を表し; R9はH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アリール基又はアリー ルアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳香環が
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されていて
もよい)を表し; R10はシアノ基、基C(O)OR11、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基又は1-アル
キル-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し; R11はH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又は アリールアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基はその芳
香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び
低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換され
ていてもよい)を表し; mは0〜6の整数であり;nは1〜4の整数であり;且つpは2〜6の整数で
ある〕で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項2】 R1が低級アルキル基を表し;R2が水素原子又はハロゲン原子
を表し;R3が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は基OR6(基中、R6 はH原子、低級アルキル基又は低級アリールアルキル基を表す)を表し;R4が 水素原子を表し;R5が水素原子又は低級アルキル基を表し;R10がシアノ基、 基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を表し;且つR11がH原子、
低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アルキルカ
ルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリール基又はアリールアルキル 基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基は、その芳香環が低級アル キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ハロ
アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシ
アルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で置換されていてもよい)
を表すものであることを特徴とする請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許
容し得る塩。 - 【請求項3】 R1がエチル基を表し;R2が水素原子、塩素原子又は弗素原子
を表し;R3が水素原子、塩素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基又はベン ジルオキシ基を表し;R4が水素原子を表し;R5が水素原子又は低級アルキル基
を表し;R10がシアノ基、基C(O)OR11又は1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル基を
表し;且つR11がH原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、基(CH2)pNR6R7、アリー ル基又はアリールアルキル基(但し、前記のアリール基又はアリールアルキル基
はその芳香環が低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、低級ハロアルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシアルキル基の中から選択される基の1個又はそれ以上で
置換されていてもよい)を表すものであることを特徴とする請求項2記載の化合
物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項4】 下記の化合物: 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタンニトリル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-10-フルオロ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-
b]キノリン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-フルオロ-9-メトキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(7-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ リン-2-イル)ペンタン酸、 3-(9-ベンジルオキシ-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン- 2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-(10-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリ ン-2-イル)-3-ヒドロキシペンタン酸、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸メチル、 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン-2-イ ル)ペンタン酸tert-ブチルカルボニルオキシメチル、及び 2-[1-ヒドロキシ-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロピル]-4,6-ジヒド
ロインドリジノ[1,2-b]キノリン-4-オン の中から選択される化合物であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項
に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。 - 【請求項5】 3-ヒドロキシ-3-(4-オキソ-4,6-ジヒドロインドリジノ[1,2-b]
キノリン-2-イル)ペンタン酸又はその製薬学的に許容し得る塩である請求項1〜
4のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化
合物の製造方法であって、下記の一般式A: (式中、R1は請求項1に記載の意義を有し且つZ1は低級アルキル基を表す)で示
されるピリジノンを、下記の一般式B: (式中、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載の意義を有し、Xは塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を表し且つYは臭素原子又は水酸基を表す)で示されるキ ノリンを用いてN-アルキル化して、下記の一般式C: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X及びZ1は請求項1に記載の意義を有する)
で示される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Cで示される化合物を環化させて、請求項1記載の一般
式(I)で示される化合物であって式中のR10がカルボアルコキシ基を表す化合物
を得ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項7】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式D: (式中、R1は請求項1に記載の意義を有し且つZ2及びZ3はそれぞれ低級アルキ
ル基を表すか又はZ2及びZ3は一緒になって炭素原子2〜4個の飽和炭化水素鎖
を形成する)で示されるピリジノンを、請求項6記載の一般式Bで示されるキノ リンを用いてN-アルキル化して、下記の一般式E: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、Z2及びZ3は請求項1に記載の意義を有
する)で示される化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Eで示される化合物を環化させて、下記の一般式F: (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z2 及び Z3は請求項1に記載の意義を有す
る)で示される化合物を得、 次いで、前記の一般式Fで示される化合物のカルボニル保護基を脱離させて下
記の一般式G: (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載の意義を有する)で示され る化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Gで示される化合物のカルボニル基をエポキシ化剤で処
理して、下記の一般式H: (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載の意義を有する)で示され る化合物を製造し、 次いで、前記の一般式Hで示される化合物のエポキシドをニトリル化剤で処理
して、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物であって式中のR10がシアノ
基を表す化合物を製造することを特徴とする請求項1記載の一般式(I)で示され
る化合物の製造方法。 - 【請求項8】 請求項7記載の一般式Gで示される化合物のカルボニル基を適
当なアルキル化剤で処理して、対応する請求項1記載の一般式(I)で示される化
合物を製造することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式 (I)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項9】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物であって式中の R10がカルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基をケン化して、前記の一般
式(I)で示される化合物であって式中のR10がカルボキシ基を表す化合物を製造
することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示され
る化合物の製造方法。 - 【請求項10】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物であって式中の
R10がカルボキシ基を表す化合物の酸基をエステル化して、前記一般式(I)で示
される化合物であって式中のR10がカルボアルコキシ基を表す化合物を製造する
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化
合物の製造方法。 - 【請求項11】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物であって式中の
R10がカルボアルコキシ基を表す化合物のエステル基をエステル交換して、前記
の一般式(I)で示される化合物であって式中のR10が別のカルボアルコキシ基を
表す化合物を製造することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の一
般式(I)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項12】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物であって式中の
R10がシアノ基を表す化合物のニトリル基をアジドを用いて双極付加させて、前
記の一般式(I)で示される化合物であって式中のR10が 1,2,3,4-テトラゾール-
5-イル基を表す化合物を製造することを特徴とする請求項1記載の一般式(I)で
示される化合物の製造方法。 - 【請求項13】 新規な工業製品としての下記の一般式A: (式中、R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロ
アルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表し
且つ基Z1は低級アルキル基を表す)で示される化合物。 - 【請求項14】 請求項13記載の一般式Aで示される化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式J: (式中、R1 は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
し、Z1は低級アルキル基を表し且つZ2及びZ3はそれぞれ低級アルキル基を表 すか又はZ2及びZ3は一緒になって炭素原子2〜4個の飽和炭化水素鎖を形成す
る)で示される2-アルコキシピリジンを脱保護して、下記の一般式K: (式中、R1は請求項1に記載の意義を有する)で示されるピリジノンを製造し、 次いで、前記の一般式Kで示される化合物を官能化アルキル化剤で処理して、
前記の一般式Aで示される化合物であって式中のR1及びZ1が請求項13記載の意
義を有する化合物を製造することを特徴とする、請求項13記載の一般式Aで示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項15】 新規な工業製品としての下記の一般式D: (式中、R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロ
アルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表し
且つZ2及びZ3はそれぞれ低級アルキル基を表すか又はZ2及びZ3は一緒になっ
て炭素原子2〜4個の飽和炭化水素鎖を形成する)で示される化合物。 - 【請求項16】 請求項14記載の一般式Kで示される化合物のケトン基を保護
して、請求項15記載の一般式Dで示される化合物であって式中のR1、Z2及び Z3が請求項15記載の意義を有する化合物を製造することを特徴とする、請求項 15記載の一般式Dで示される化合物の製造方法。 - 【請求項17】 新規な工業製品としての下記の一般式K: (式中、R1 は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハ ロアルキル基、低級アルコキシアルキル基又は低級アルキルチオアルキル基を表
す)で示される化合物。 - 【請求項18】 医薬としての、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物
又はその製薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項19】 有効成分として請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物
の少なくとも1つを含有する医薬組成物。 - 【請求項20】 トポイソメラーゼI型又はトポイソメラーゼII型を阻害する
か、あるいはこの両方のトポイソメラーゼを同時に阻害する医薬を調製するため
の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項21】 抗腫瘍剤を調製するための請求項1〜5のいずれか1項に記
載の化合物の使用。 - 【請求項22】 抗ウイルス剤を調製するための請求項1〜5のいずれか1項
に記載の化合物の使用。 - 【請求項23】 抗寄生虫剤を調製するための請求項1〜5のいずれか1項に
記載の化合物の使用。
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