JP2003516969A - ２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用 - Google Patents

２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用

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JP2003516969A JP2001544687A JP2001544687A JP2003516969A JP 2003516969 A JP2003516969 A JP 2003516969A JP 2001544687 A JP2001544687 A JP 2001544687A JP 2001544687 A JP2001544687 A JP 2001544687A JP 2003516969 A JP2003516969 A JP 2003516969A
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ブラウン，アラン
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、一般式(I) 【化１】 [式中、- Aは水素原子又はヒドロキシルを示し、- Bは水素原子又はC1-3 アルキル基を示し、- R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1-3 アルコキシ、C1-3 アルキル、C1-3 フルオロアルキル又はC1-2 パーフルオロアルキル基で任意に置換されたフェニルを示し、- R2、R3 及びR6は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル基を示し、- R4 及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-6 アルキル、C2-6アルケニル、 C3-6 シクロアルキル基を示すか、又はR4及びR5は、ともにC2-6 アルキレン、C3-6 アルケニレンの鎖を形成し、それらが結合する窒素と共に、C1-4 アルキル基で任意に置換される複素環を生じる]の化合物に関する。この発明は、治療上、適用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は、2-フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療におけるその使用
に関する。
【０００２】 文献"Chemical Abstracts Vol. 104, No. 13 of 31 March 1986)"は、式(I)
【化６】 [式中、 ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1は4-クロロフェニルを示し; R2は水素原子を示し; R3は水素を示し; R4及びR5は両方ともエチルを示し;かつ R6は6-クロロを示すか 又は ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1はフェニルを示し; R2及びR3はそれぞれ水素原子を示し; R4及びR5はともにC6 アルキレン鎖を形成し;かつ R6 は水素原子又は6-メチルを示す] の化合物RN69758-24-3、6957-69-3及び35871-03-5を引用している。 これらの化合物は、マラリア治療において活性である。
【０００３】 J-Gillepsie, JRら"Antimalarials. II. 8-quinolinemethanols" (JOURNAL OF
MEDICINAL CHEMISTRY. Vol. 13、No. 5-1970, 860-864項)からの文献は、その
表III中において、その化合物1b、3a、3b及び5b、及び式(I)[式中: ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1は4-クロロフェニルを示し; R2は水素原子を示し;かつ *R6は6-クロロを示し、R3 は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もエチル又はブチルを示すか;又は *R6は6-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示すか;又は *R6 は水素原子を示し、R3は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もブチルを示すか;又は *R6 は5-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示す] の化合物を開示している。 これらの化合物は、マラリア治療において活性である。
【０００４】 この発明の主題は、一般式(I)
【化７】 [式中: - Aは水素原子又はヒドロキシルを示し、 - Bは水素原子又はC1-3 アルキル基を示し、 - R1はハロゲン、ヒドロキシル、C1-3 アルコキシ、C1-3 アルキル、C1-3 フル
オロアルキル又はC1-2 パーフルオロアルキル基で任意に置換されたフェニルを
示し、 - R2、R3 及びR6は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、ヒドロ
キシル、C1-6 アルキル又はC2-6 アルケニル基を示し、 - R4 及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-6 アルキル、C2-6
アルケニル又は C3-6 シクロアルキル基を示すか、 又はR4及びR5は、ともにC2-6 アルキレン鎖又はC3-6 アルケニレン鎖を形成し、
それらが結合する窒素と共に、1又は2つのC1-4 アルキル基で任意に置換される
複素環、例えばピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジルを生じる]
【０００５】 （但し： ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1は4-クロロフェニルを示し; R2は水素原子を示し;かつ *R6は6-クロロを示し、R3 は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もエチル又はブチルを示すか;又は *R6は6-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示すか;又は *R6 は水素原子を示し、R3 は水素を示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示し;又は *R6 は5-クロロを示し、R3 はメチルを示し、かつR4及びR5は両 方ともブチルを示し； ならびに ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1はフェニルを示し; R2及びR3はそれぞれ水素原子を示し; R4及びR5はともにC2-6 アルキレン鎖を形成し;かつ R6 は水素原子又は6-メチルを示す 化合物を除く） に対応する2-フェニルキノリン誘導体;及びそれらの塩又は水和物である。
【０００６】 この発明による好ましい化合物は、Aがヒドロキシルを示す上記化合物であり
、より具体的には、Aはヒドロキシルを示しBは水素原子を示す化合物である。 なかでも、以下の意味を有するラジカルからなる化合物のサブグループが好ま
しい:* R1は、ハロゲン又はC1-3 アルキル、C1-3 アルコキシ又はC1-2 パーフルオロア
ルキル基で任意に置換されたフェニルを示すか、又は* R2及びR3 は、互いに独立して、水素原子 又は C1-4 アルキル基、より好まし
くはメチル又はエチルを示すか、又は* R4及びR5はそれぞれ、C1-4 アルキル基、より好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル又はイソプロピル基を示すか、 又は R4及びR5は、ともにC2-5 アルキレン鎖を形成し、それらが結合する窒素原子と
共に、C1-2 アルキル基で任意に置換される複素環、好ましくはアゼチジニル又
はピペリジニルを生じ;又は* R6 は水素原子を示す。
【０００７】 より具体的には、好ましい化合物のサブグループは、Aはヒドロキシルを示し
、B は水素原子を示し、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、好ましい化合物のサブグ
ループにおいて定義された化合物のサブグループである。 この発明の文脈において、表中の化合物が特に好ましく、より具体的には以下
が挙げられる: 2-フェニル-3-メチル-8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシエチル)-キノリン、 2-フェニル-8-(2-エチルイソプロピルアミノ-1-ヒドロキシエチル)キノリン 及
び 2-フェニル-3-メチル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]
キノリン。
【０００８】 さらに、この発明の明細書において: - C1-Z(C2-Z又はC2-Z)[式中、z は2〜6の値をとることができる]は、1 (2 又は 3)〜z 個の炭素原子を含んでもよい炭素鎖を意味し、 - アルキルは、飽和の直鎖又は分岐の脂肪族基を意味し;例えばC1-6 アル
キル基は、1〜6炭素原子の直鎖又は分岐の炭素鎖、より具体的にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等;
好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示し、 - フルオロアルキルは、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されたア
ルキルを意味し、 -パーフルオロアルキルは、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたア
ルキルを意味し、
【０００９】 - シクロアルキルは環式アルキルを意味し、例えばC3-6シクロアルキル基
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、 - アルケニルは、1又は2個のエチレン不飽和からなるのが好ましい直鎖又
は分岐の単不飽和又は多不飽和の脂肪族基を意味し、 - アルキレン及びアルケニレンは、それぞれ２価アルキル及び２価アルケ
ニルを意味し、 - アルコキシは、飽和の直鎖又は分岐の脂肪族鎖を含むアルキルオキシ基
を意味し、及び - ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１０】 保護基Pgの用語は、まず合成時、ヒドロキシル又はアミンのような反応性官能
基を保護し、次いで合成終了時、変化を受けていないそれらの反応性官能基を再
生できる基を意味する。保護基の例及び保護ならびに脱保護方法は、Protective
groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版 (John Wiley & Sons, Inc.,
New York)に記載されている。さらに、例えば、R2、R3及びR6 がこうした反応性
官能基を示す場合、これらのラジカルは、これらの方法に従って反応前に保護、
脱保護されてもよく、当業者はこの保護が必要なケースを容易に決定することが
できるであろう。
【００１１】 脱離基の用語は、ヘテロリシス結合(heterolytic bond)が破壊されることによ
り、電子対を失って分子から容易に切断され得る基を意味する。この基は従って
、例えば置換反応中、別の基と容易に置換されるかもしない。こうした脱離基は
、例えば、ハロゲン、又はメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどのよう
な活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例及び製法に関する参考箇所は、"Adv
anced Organic Chemistry"、J. March、第3版、Wiley Interscience、310-316項
に記載されている。
【００１２】 一般式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含んでもよい。それらは、従っ
て、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形態で存在することができる。
これらのエナンチオマー及びジアステレオイソマー、ならびにラセミ混合物を含
むその混合物は、この発明の一部を形成する。 この発明による化合物が立体異性、例えばアキシャル-エカトリアルつまりZ-E
型の立体異性を示す際は、この発明は、これらの化合物の全てのステレオイソマ
ーを含む。
【００１３】 一般式(I)の化合物は、遊離の塩基の形態又は酸との付加塩の形態であっても
よく、これらもこの発明の一部を形成する。この発明によれば、これらの塩は、
ピクリン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ベンゾイル酒石酸
、マンデル酸又はカンファスルホン酸のような、式(I)の化合物の適当な分離又
は結晶化を可能にする無機又は有機酸との塩、及び塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パモエン酸(pamoic ac
id)、2-ナフタレンスルホン酸塩又はパラ-トルエンスルホン酸塩のような生理学
的に許容な塩を形成するものを含む。医薬的に許容な塩が好ましいが、他の塩が
この発明の一部を成す。これらの塩は、当業者に公知の方法、例えば、塩基の形
態の式(I)の化合物をアルコール溶液又は有機溶媒のような適当な溶媒中で酸と
反応させ、次いで溶媒の留去又は濾過により、それらを含有する媒体から分離す
る方法に従って製造することができる。
【００１４】 この発明の第2の主題は、この発明による式(I)の2-フェニルキノリン誘導体の
製造方法である。それらは種々の方法、特に後述の方法従って製造することがで
きる。 1. 式(I)の化合物、特にAがヒドロキシル基を示す化合物は、反応図式1に従っ
て製造することができる。
【化８】 この方法により、式 IIのアルデヒドを式 IIIのスズ酸塩誘導体と反応させる
。この反応は、A.R. Katrizkyら(Synthesis 1994; 907)によって記載された方法
に従って、エーテル又はテトラヒドロフラン (THF)のような有機エーテル溶媒中
でn-ブチルリチウムの存在下で行うことができる。この反応は好ましくは-78℃
で行う。
【００１５】 式II又はIIIの化合物のR1、R2、R3、R4、R5、R6及びBの意味は、式 Iに示した
意味である。 式 IIの化合物は、図式 2に従って、式 IV[式中、R1、R2、R3及びR6は式(I)に
おいて定義された通りであり、Yは、例えばハロゲン、又はトリフラート基のよ
うな活性化ヒドロキシル基などの脱離基を示す]のキノリン誘導体のホルミル化
反応によって製造することができる。反応は、Kotsuki H.ら (Synthesis 1996,
470-472)によって記載された方法によるパラジウム触媒作用、あるいは式 IVの
キノリン誘導体のリチオ化及びN,N-ジメチルホルムアミド (DMF)での処理によっ
て行うことができる。
【化９】
【００１６】 式 IIIの化合物は、A.R. Katrizkyら (Synthesis 1994; 907)によって記載さ
れた方法に従って当業者により製造され得る。 式 IVの化合物は、当業者に公知の方法、特に特許出願PCT/FR99/02129に記載
された方法に従って合成することができる。他の用いられる方法には、以下に記
載された方法が含まれる。 つまり、式 IVの化合物は、反応図式 3に従って、スクラップ(Skraup)又はド
ーベナー-ミラー(Doebner-Miller)反応により製造することができる。
【００１７】 この図式に従い、かつ Belser P. Tetrahedron 1996、Vol. 52、No. 8、2937-
2944 により定義された条件下、又は有利には、Z. Song, J. Heterocyclic Chem
. 1993, 30, 17-21により定義された条件下で、Zがヒドロキシル又はメトキシ基
を示す式 VIIのアニリン及び式 VIのα,β-不飽和アルデヒド又はケトンを、硫
酸のような脱水剤及びヨウ化ナトリウムのような酸化剤の存在下で加熱し、Z基
で8位を置換した式 Vのキノリン誘導体を生成する。次いで、この化合物を、ト
ルエンのような溶媒中、式VIIIのフェニルリチウム誘導体と処理し、式 IXの化
合物を生じる。次いで、こうして得られた化合物のZ基を、当業者に公知の方法
に従って脱離基に転化する。例えば、Zがメトキシ基を示すとき、この基を、ま
ず、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化溶媒中、三臭化ホウ
素の存在下でヒドロキシル基に転化し、次いで当業者に公知の方法に従って脱離
基に転化し、Yが脱離基を示す式 IVの化合物を生じる。式IV、V、VI、VII、VIII
及びIX の化合物のR1、R2、R3及びR6 の意味は、式 Iに示した意味である。
【００１８】
【化１０】 さらに、式 IVの化合物は、フリードレンダー（Friedlander）縮合反応によっ
て製造することができる。
【００１９】 反応図式 4に記載されたこの方法に従い、かつR.P. Thummelら, J. Org. Chem
. 1993, 58, 1666-1671により定義される条件下で、Yが上に定義された通りであ
る式XIのフェニルケトンを、トルエンのような高沸点を有する溶媒中で、アルコ
ール性水酸化カリウムの存在下、式 Xの2-アシルアニリンと共に加熱し、式 IV
の化合物を生じる。式IV、X及びXIの化合物のR1、R2、R3及びR6の意味は式 Iに
示した意味である。
【化１１】
【００２０】 2. この発明による、Aがヒドロキシル基である式(I)の化合物は、反応図式 5
に従っても製造することができる。
【化１２】 この図式によれば、式 XIVのエテニルキノリン誘導体を、過ヨウ素酸ナトリウ
ム、四酸化オスミウム(AD-ミックス-α又はAD-ミックス-βを用いたラセミ又は
キラルシリーズ)又はメタ-クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させ、塩基性
媒体又は酸性媒体中で加水分解させ、Wがヒドロキシルを示す式 XIIIのジオール
を生成する。こうして得られたジオールのB基にジェミナルなヒドロキシル基は
、当業者に公知の方法で任意に選択的に活性化され、Wがトシル基、アセチル基
又は臭素原子のような脱離基を示す式XIIIの化合物を生じることができる。この
発明による式(I)の化合物は、アミンNHR4R5と反応させ、式 XIIIの化合物から製
造される。式 XIV又はXIIIの各化合物ならびにアミンNHR4R5のR1、R2、R3、R4、
R5、R6及びBの意味は、式(I)に示した意味である。
【００２１】 式 XIVのエテニルキノリン誘導体は、それ自体、上に定義されたような、Yが
ハロゲン、又はトリフラート基のような活性化ヒドロキシル基などの脱離基を示
す式 IVの誘導体を用い、スティル(Stille)パラジウムカップリングにより、D.R
. McKeanら(J. Org. Chem., 52; 1987; 492)によって定義された条件下、製造す
ることができる。 あるいは、式 XIVのエテニルキノリン誘導体は、対応するイリド(フェニル)3P + --CHBとのヴィティヒ反応により、当業者に標準的である条件下で、上に定義さ
れたような式 IIのアルデヒド誘導体から製造することができる。
【００２２】 3. 式(I)の化合物、特にAがヒドロキシル基を示す式(I)の化合物は、図式 6に
従って、Yがハロゲン、例えば臭素、ヨウ素又は塩素、又はトリフラート基のよ
うな活性化ヒドロキシル基などの脱離基を示す式 XVのキノリン誘導体から、式
R1Sn(n-C4H9)3又はR1B(OH)2の化合物とのパラジウムカップリング、例えば、そ
れぞれ、スティル又はスズキ反応によって、式 XVIの中間化合物を生じ、次いで
この化合物のエポキシドを当業者に公知の方法に従って、例えばアセトニトリル
のような溶媒中、20〜80℃の温度で開いて、製造することができる。アミンXII
、式 XVの化合物及び式 R1Sn(n-C4H9)3又はR1B(OH)2の化合物のB、R1、R2、R3、
R4、R5及びR6の意味は、式 Iに示した意味である。
【化１３】
【００２３】 式 XVの化合物は、それ自体、反応図式 7に従って得ることができる。 この図式によれば、式 XVIIのキノリンは、当業者に公知の方法により式 XVII
IのN-オキシド化合物に酸化され、このN-オキシド化合物は、無水酢酸の存在下
、かつTzeng, C.らによる特許、US 5 646 164において定義された条件下、式 XI
Xの2-アセトキシキノリン化合物に転位する。この化合物の8位のヒドロキシル基
を、トリフラート基のような脱離基に転化し、次いで、McKean, D.R.; Parinell
o, G. Renaldo, A.F.; Stille, J.K., J. Org. Chem.、52、1987、492によって
定義された条件下、式 BCH=CH-Sn(n-C4H9)3のビニルスタナン(vinylstannane)化
合物と反応させ、式 XXのエテニル誘導体を生じ、次いで、このエテニル誘導体
の2位のアセトキシ基を、ハロゲン、例えば臭素、ヨウ素又は塩素、又はトリフ
ラート基のような活性化ヒドロキシル基などの脱離基に転化し、式 XXIのエテニ
ル誘導体を生じる。次いで、式 XVのキノリン誘導体を、式 XXIのキノリンにメ
タ-クロロ過安息香酸のような過酸を作用させて製造することができる。反応は
、当業者に公知の条件下、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩
素化溶媒中、好ましくは20〜80℃の温度で行うことができる。式XV、XVII、XVII
I、XIX、XX及びXXIの化合物のR2、R3、R6及びBの意味は、式 Iに示した意味であ
る。
【００２４】
【化１４】
【００２５】 4. この発明による、Aが水素原子を示す式(I)の化合物は、Aがヒドロキシル基で
ある対応する式(I)の化合物を脱ヒドロキシル化することによって製造すること
ができる。 脱ヒドロキシル化反応は、当業者に公知の方法で、トリエチルシラン及びトリ
フルオロ酢酸との反応、又はA.G. Myersら(J. Am. Chem. Soc. 1997; 119; 8572
-8573)によって記載された方法に従って行うことができる。 5. この発明によるAが水素の式(I)の化合物は、PCT/FR99/02129に記載された
方法に従って製造することもできる。 出発化合物、特に式VII、X、XI、XII及びXVIの化合物は、市場で入手したり、
あるいは当業者に公知の方法に従って製造してもよい。
【００２６】 以下の実施例は、この発明を説明することを意図しているが、その範囲を限定
するものではない。実施例1: 2-フェニル-3-メチル-8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシエチル)キノ リン塩酸塩 R1 = フェニル; R2 = CH3; R3 = H; R4 = R5 = C2H5; R6 = H; A = OH; B = H (1) 3-メトキシ-2-アミノベンズアルデヒド 5 gの3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒドを、100 mlのエタノール、100 ml
の酢酸及び50 mlの水の溶液に溶解する。1.4 gの鉄及び1.4 mlの濃塩酸を添加し
た後、反応媒体を10-15分間、還流する。反応媒体を冷却した後、150 mlの水を
加え、この反応混合物を3×200 mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わ
せ、500 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、真空下で蒸発させると、4.17 gの3-メトキシ-2-アミノベンズアルデ
ヒドが無色の油の形態で得られ、これを、以下の段階で精製することなく用いる
。(収率: 定量的)
【００２７】 (2) 2-フェニル-3-メチル8-メトキシキノリン 15.3 g (101 mol)の3-メトキシ-2-アミノベンズアルデヒド及び14 ml (105 mo
l)のプロピオフェノンを、400 mlのエタノール中に溶解する。1.4 g (25 mol)の
水酸化カリウムをこの反応混合物に加え、この混合物を100℃で8時間、維持する
。この反応媒体を冷却した後、これを真空下で濃縮し、200 mlの水を加える。黄
色の沈殿物が数分後に生じる。媒体を濾過し、黄色の沈殿物を、300 mlのエチル
エーテルと200 mlの1N 塩酸溶液との混合物中に溶解する。水相を2 × 100 mlの
エチルエーテルで抽出する。300 mlの塩化メチレンを加えた後、次いで、100 ml
の3N 水酸化ナトリウム溶液を水相に加える。この相を次いで、3 × 200 ml の
塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮する。21.2 g の2-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリンを薄
黄色の固形物の形態で得る; M.p. = 105℃ (収率: 85%)。
【００２８】 (3) 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリン 17.6 ml (180 mmol) の三臭化ホウ素を、21.2 g (85 mmol) の2-フェニル-3-
メチル-8-メトキシキノリンの500 mlの塩化メチレン溶液中に、−30℃で滴下す
る。 冷却槽を次いで除去し、反応媒体を、室温に戻るまで3時間、攪拌する。次
いで、この反応混合物を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを用いてこの媒体を塩基
性化する。その後、この混合物を3 × 200 mlの塩化メチレンで抽出する。有機
相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3/7酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製
し、12.7 g の 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリンを無色の油の形態で
得る。 (収率: 64%)
【００２９】 (4) 2-フェニル-3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホナトキノリン 16.9 ml (110 mmol) のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、12.5 g (53
mmol) の2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリンの150 mlのピリジン溶液中
に、0℃で滴下する。次いで、この反応混合物を16 時間、室温で攪拌する。ピリ
ジンを留去した後、残渣を、200 mlの水 及び100 mlの酢酸エチル中に溶解する
。水相を2 × 100 mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶離液:3/7 酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、17.8 g の2-フェニル-3-
メチル-8-トリフルオロメタンスルホナトキノリンをベージュ色の固形物の形態
で得る; M.p. = 85℃ (収率: 91%)。
【００３０】 (5) 2-フェニル-3-メチル-8-ビニルキノリン 6.3 g (150 mmol) の塩化リチウム、16.8 ml (57 mmol) のトリブチルビニル
スズ 及び1.6 g (1.5 mmol) のPd(PPh3)4 を、17.7 g (48 mmol) の2-フェニル-
3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホナトキノリンの、窒素気流を用いて予め
脱気した250 mlのジオキサン溶液に、室温で連続的に加える。次いで、この反応
媒体を110℃で16 時間、加熱する。ジオキサンを留去した後、残渣を、200 ml
の水 及び200 ml の酢酸エチル中に溶解する。水相を酢酸エチルで抽出する。有
機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を
、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液:3/7 酢酸エチル/シクロヘキサン)で
精製し、11.3 g の2-フェニル-3-メチル-8-ビニルキノリン を無色の油の形態で
得る。(収率: 96%)
【００３１】 (6) 2-フェニル-3-メチル-8-オキシランキノリン 0.5 gの2-フェニル-3-メチル8-ビニルキノリン(20.3 mmol)及び10 mlのクロロ
ホルムを100 ml 丸底フラスコ内に入れる。この溶液を氷浴で0℃に冷却し、0.6
g (3.46 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸を加える。攪拌を2時間、0℃で続け、15
mlの飽和炭酸ナトリウム溶液を加える。この混合物を3×50 mlのジクロロメタ
ンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒:95/5 シクロヘキ
サン/酢酸エチル)で精製し、0.263 gの2-フェニル-3-メチル8-オキシランキノリ
ンを無色の油の形態で得る。(収率: 50%)
【００３２】 (7) 2-フェニル-3-メチル8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル)キノリン 0.120 gの2-フェニル-3-メチル8-オキシランキノリン (0.46 mmol)、1 mlのジ
エチルアミン及び5 mlのクロロホルムを、コンデンサーを備えた100 ml の三つ
口フラスコ内に入れる。この溶液を4時間、還流し、次いで真空下で濃縮する。
残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒: 95/5 ジクロロメタン/メタ
ノール)で精製し、0.124 gの2-フェニル-3-メチル8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒド
ロキシエチル)キノリンをワックスの形態で得る; 81% 収率。
【００３３】 (8) 2-フェニル-3-メチル8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル)キノリン
塩酸塩 0.1Mイソプロパノール溶液としての3.1 mlの塩化水素を、段階(7)で得た0.116
g (0.347 mmol)の2-フェニル-3-メチル8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシエチ
ル)キノリンに加え、塩を真空下で濃縮する。残渣を最少量のエチルエーテル中
に溶解し、次いで濾過し、真空下、五酸化リンによりデシケーター内で乾燥する
。0.1 gの2-フェニル-3-メチル8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシエチル)キノ
リン塩酸塩を得る; m.p. 208-210℃。
【００３４】実施例2: 2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]
キノリンパモエン酸 R1 = フェニル; R2 = R3 = H; R4 = Et, R5 = i-C3H7; R6 = H; A = OH; B = H
(1) 8-ヒドロキシキノリン N-オキシド 59.74 g (411 mmol) の 8-ヒドロキシキノリン、350 ml (822 mmol) の ジク
ロロメタン、82.2 ml の 35% 過酸化水素水溶液 及び 0.52 g (2.5 mmol) の 三
酸化メチルレニウム (MTO) を 1 Lの丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物
を室温 (25℃)で 24 時間、攪拌し、次いで 80 ml の 過酸化水素水溶液及び 0.
32 g の 二酸化マンガンを連続的に加える。この混合物を1 時間 30分間、 攪拌
し、次いで、これらの相を沈殿により分離する。 水相をジクロロメタン (2 ×
200 ml) で抽出する。 有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮し、64 g の 8-ヒドロキシキノリン N-オキシド をオレンジ色の固形
物の形態で得る; m.p. = 112℃。 (収率: 97%)
【００３５】 (2) 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリン 64 g (397 mmol) の8-ヒドロキシキノリン N-オキシド、550 mlの無水酢酸及
び 40 ml の酢酸を1 Lの丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を(135℃) 24
時間還流し、40 ml の酢酸を加え、加熱を1 時間30分間続ける。反応混合物を室
温まで冷却し、400 ml の トルエンを加える。沈殿物が現れ、これを濾去する。 さらに 400 ml の トルエンを加え、混合物を濾過する。沈殿物を200 ml の エ
チルエーテルで洗浄し、真空下、五酸化リンによりデシケーター内で乾燥し、70
.5 g の 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリンを茶色の固形物の形態で得る; m.p
. = ℃。(収率: 88%)
【００３６】 (3) 2-アセトキシ-8-トリフルオロメタンスルホナトキノリン 36 g (176 mmol) の 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリン 及び 300 mlを 1 L
丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を氷浴で冷却し、62.3 ml (370 mmol)
のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、攪拌を0℃で3 時間、続ける
。反応混合物を200 ml の 3M 塩酸及び氷からなる混合物に注ぐ。茶色の沈殿物
が現れ、濾去し、3 × 50 ml の水で洗浄し、真空下、五酸化リンによりデシケ
ーター内で乾燥し、56.6 g の2-アセトキシ-8-トリフルオロメタンスルホナトキ
ノリンを茶色の固形物の形態で得る; m.p. = 90℃(収率: 96%)。
【００３７】 (4) 2-アセトキシ-8-ビニルキノリン 33.6 g (100 mmol) の 2-アセトキシ-8-トリフルオロメタンスルホナトキノリ
ン、12.7 g の LiCl (300 mmol)、34.9 g (110 mmol) の トリブチルビニルスズ
及び 5.8 g のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、予め脱気し
た300 mlのジオキサンを納めた1 Lの丸底フラスコ内に入れる 。この混合物を4
時間還流し、次いで真空下で濃縮し、200 mlの水を添加して加水分解する。 水
相を酢酸エチル (4 × 200 ml)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー
(溶離液:95/5 シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2-ヒドロキシ-8-ビニルキ
ノリン 及び18.6 g の 2-アセトキシ-8-ビニルキノリンを含む留分を黄色の油の
形態で得る。(収率: 87%)
【００３８】 (5) 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリン 18.6 g (87.3 mmol) の 2-アセトキシ-8-ビニルキノリン、290 ml の水及び 2
90 ml の メタノール を 1 L丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を55℃で
2時間加熱し、次いでメタノールを真空下で留去する。得られた混合物を酢酸エ
チル (2 × 200 ml)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮し、15.0 g の 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリンを黄色の
固形物の形態で得る; M.p.=96℃(定量的 収率)。
【００３９】 (6) 2-トリフルオロメタンスルホナト-8-ビニルキノリン 7.5 g (43.86 mmol) の 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリン、5.32 mlのピリジン (65.78 mmol) 及び100 ml のジクロロメタンを、250 ml丸底フラスコ内に入れ
る。この混合物を氷浴で 0℃まで冷却し、11.10 ml (65.78 mmol)のトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物を滴下する。 0℃で30分間攪拌を続け、反応混合物を
、100 mlの水を添加して加水分解する。得られた混合物をジクロロメタン (3 ×
150 ml)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離液:1/1 ヘプタン
/ジクロロメタン)で精製し、7.2 g の 2-トリフルオロメタンスルホナト-8-ビニ
ルキノリンを黄色の油の形態で得る。 (収率: 52%)
【００４０】 (7) 2-トリフルオロメタンスルホナト-8-オキシランキノリン 1.85 g (6.1 mmol)の2-トリフルオロメタンスルホナト-8-ビニルキノリン及び
2.7 g (12.2 mmol)のメタ-クロロ過安息香酸を、100 ml 丸底フラスコ内の50 ml
のクロロホルム中に溶解する。この混合物を60℃で24時間、加熱し、次いで飽和
二炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。得られた混合物をジクロロメタン(3×150 ml)で
抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
、1.75 gの2-トリフルオロメタンスルホナト-8-オキシランキノリンを油の形態
で得る。(収率 = 83%)
【００４１】 (9) 2-フェニル-8-オキシランキノリン 243 mg (2.0 mmol)のフェニルボロン酸、207 mg (1.5 mmol)の炭酸カリウム及
び35 mg (0.3 mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、20 m
l三つ口フラスコ内の予め脱気した、0.319 g (1.0 mmol)の2トリフルオロメタン
スルホナト-8-オキシランキノリンの10 mlのトルエン溶液中に導入する。この混
合物を油浴により60℃で4時間加熱し、30 mlの水を加える。得られた混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次い
で真空下で濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離液:2/8 酢酸
エチル/シクロヘキサン)で精製し、140 mgの2-フェニル-8-オキシランキノリン
を無色の油の形態で得る。(収率 = 55%)
【００４２】 (10) 2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]キノ
リン 0.110 gの2-フェニル-8-オキシランキノリン (0.44 mmol)、1.2 mlのエチルイ
ソプロピルアミン及び10 mlのクロロホルムを、コンデンサーを備えた100 mlの
三つ口フラスコ内に入れる。この溶液を60℃で4時間加熱し、真空下で濃縮する
。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒: 95/5 ジクロロメタン/メ
タノール)で精製し、0.140 gの2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1
-ヒドロキシエチル]キノリンをワックスの形態で得る。(収率 = 95%)
【００４３】 (11) 2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]キノ
リンパモエン酸 129 mg (0.33 mmol)のパモエン酸の2 mlのDMF溶液を、120 mg (0.33 mmol)の2
-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリンの2 mlのDMF溶液
に加える。この溶液を15分間攪拌し、次いで15 mlの蒸留水を加える。得られた
黄色の沈殿物を濾去し、5×10 mlの蒸留水で洗浄し、次いで真空下、五酸化リン
によりデシケーター内で乾燥し、248 mgの2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピ
ルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]キノリンパモエン酸を黄色の固形物の形態で得
る; m.p. = 110℃。(定量的収率) 下の表は、この発明による式(I)の化合物のいくつかの化学構造及び化学特性
を示す。これらの化合物は上に記載した方法に従って合成した。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表１つづき】
【００４６】 この表において: - Pamはパモエン酸の塩を示し、 - HClは塩酸塩を示し、 - "-" は遊離形態の化合物を示し、 - Phはフェニルを示し、 - i-Prはイソプロピル基を示し、 - Etはエチル基を示し、 - Meはメチル基を示す。
【００４７】 この発明の化合物を、それらの選択的収縮活性を平滑筋において示すことを目
的とした生物学的試験に付した。 1. この発明の化合物の試験管内での活性は、尿道及び動脈平滑筋で調べた。 これらの試験は、体重3〜3.5 kg の雌のニュージーランドウサギで行った。こ
れらの動物を椎骨脱臼して殺し、次いで尿道及び腸間膜動脈組織の輪（rings of
tissue）を除去した。これらの組織の輪を、95%の O2 及び 5%の CO2の混合物
で酸化した改変クレブス液中に浸漬した。各組織試料を1 g の引張に付し、フェ
ニレフリンを累積用量で導入し、 用量/応答曲線を描いた。試料をすすいだ後、
研究対象化合物を累積用量で導入し、用量/応答曲線を描いた。pD2 (最大収縮5
0%を誘導するアゴニスト濃度の負対数) の算出、及びフェニレフリン で得られ
る最大収縮％(% Emax)を示す最大効果により、各化合物の収縮効果を算出した。
【００４８】 得られた結果から、この発明の化合物は以下を生じることが示された: * 2.5より大きく、通常4〜8、より一般的には5〜8の尿道 pD2、 * 3より小さい動脈 pD2、 * 30より大きく、通常、40〜90の尿道 %Emax、 * 0に等しい動脈 %Emax 。
【００４９】 2. 尿道圧及び血圧に対するこの発明の化合物の試験管内活性は、髄鞘脱落さ
せたラット及びウサギで以下のプロトコルに従って調べた: * 脊髄を切って殺したラット ウィスターラットに麻酔をかけ、脊髄を切って殺す(Gillespie, MacLaren A.
及びPolock D.によって記載された手法、A method of stimulating different s
egments and of the automatic outflow from the spinal column to various o
rgans in the pithed cat and rat；Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267に
従う)。 カテーテルを、大動脈及び頚静脈を介して導入する。別のカテーテルを、膀胱
に形成した切り込みを介して尿道内に導入する。試験化合物を、静脈内潅流によ
り用量を増して投与する。
【００５０】 結果は、尿道圧を水10 cm(UP10)分、上昇させるか、又は動脈圧を 10 mm Hg (
AP10)もしくは 50 mm Hg (AP50)分、上昇させるのに必要な用量 (μg/kg)で示す
。 このように試験されたこの発明の化合物により、以下を得ることができた: - 100 μg/kgより少ない、通常、20〜100 μg/kgの用量での UP10、 - 110 μg/kgより多く、通常、130〜250 μg/kgの用量でのAP10、 - AP50 には到達し得なかった。
【００５１】 * ウサギ 実験は、ペントバルビタールで麻酔をかけた体重3〜4 kgの雌のニュージーラ
ンドウサギで行った。カテーテルを、大動脈下行部に向かって、大腿動脈、頚静
脈及び尿道 (膀胱頚の下1.5 cm)内に導入する。 試験化合物は、手術 5 〜15日後、静脈内 (i.v.) 投与により投与する。 これらの化合物は、5 分間にわたって単一用量 (100 μg/kg)でi.v.経路を介
して投与する。 尿道圧 (UP) 及び動脈圧(AP)上昇を、それぞれ、基礎尿道圧及び動脈血圧に関
して測定した。 得られた結果を、アッセイ5分後の時点での前投薬の値のパーセンテージとし
て示す。
【００５２】 このように試験したこの発明の化合物により、UPを70%より大きく、通常90〜1
25%上昇させることができた。APの上昇は常に10%より低く、通常0%であった。 上の一連の結果から、この発明の化合物は強い尿道作用及び弱い動脈作用を有
することが示される。 それらは、医薬用製品として、具体的には平滑筋収縮剤として、より具体的に
は尿失禁、特に労作性尿失禁の治療に用いることができる。この適応症において
、この発明の化合物は、良好な有効性を示し、通常、こうした治療に従来用いら
れてきた医薬用製品よりも副作用、特に動脈に影響を及ぼす副作用が低い。 この発明の化合物を、それらの血管収縮活性を示すことを目的とした生物学的
試験に付した。
【００５３】 この発明の化合物の試験管内での活性は、ユカタンミニチュアピッグ（Yucata
n miniature pig）の伏在静脈で調べた。組織をらせん形に切り、37℃に保った9
5% O2 及び 5% CO2の混合物で酸化した修飾クレブス液中、単独の臓器タンク内
に入れる。血管を、1 g の基本引張下で等尺性センサー（isometric sensor）に
接続し、引張時における変動を記録するポリグラフに接続する。3μM ノルアド
レナリンで予め刺激することにより、各標本の生存度を試験する。すすいだ後、
試験化合物を導入し、その濃度/応答曲線を最大反応が得られるまで累積的に構
築した。それぞれの化合物の収縮効果を、EC50 (最大反応の50%を生じる濃度)の
計算により評価する。 この発明の化合物により、通常1μM 〜100μM のEC50 値で静脈収縮活性が得
られた。 この発明の化合物は、静脈不全及び静脈性潰瘍の治療に用いることができる。 この発明による化合物はまた、片頭痛及び胃腸障害の治療のために、また鼻粘
膜用血管収縮剤として用いることができる。
【００５４】 上記病理の治療を目的とした医薬用製品の製造におけるこの発明の化合物の使
用は、この発明の肝要部分をなす。 他の局面においてこの発明は、この発明の化合物を活性成分として含む医薬組
成物に関する。 従って、これらの医薬組成物は、有効用量のこの発明の化合物、又はその医薬
的に許容な塩、その水和物、及び1以上の医薬上適切な賦形剤を含む。 上記賦形剤は、所望の医薬品形態及び投与法に従って選択される。
【００５５】 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投
与用のこの発明の医薬組成物において、上記の式 (I)の活性成分、又はその可能
な塩又は水和物は、従来の医薬品賦形剤と混合された単位投与の形態で、上記の
障害又は疾病の予防又は治療用に、動物及びヒトに投与できる。適当な単位投与
形態には、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液のよう
な経口経路の形態、舌下、口腔内、気管内及び鼻腔内投与の形態、皮下、筋肉内
又は静脈内投与の形態、及び直腸投与の形態が含まれる。この発明の化合物は、
局所適用のためのクリーム、軟膏又はローションに用いることができる。
【００５６】 所望の予防的又は治療的効果を得るため、活性成分の用量は、体重1 kg、1日
につき 0.1 μg 〜 50 mg の範囲内で変えることができる。これらの用量は平均
的な状況での例であるが、これより多い又は少ない用量が適当な特殊なケースが
存在するかもしれない; そうした用量もこの発明の一部を成す。通常のプラクテ
ィスによれば、それぞれの患者に適した用量は、投与の様態、患者の体重及び反
応に従って医師により決定される。 それぞれの単位用量は、医薬品賦形剤と組み合わさった活性成分0.1 〜1000 m
g、好ましくは 1 〜500 mgを含むことができる。この単位用量は、一日当たり0.
5 〜5000 mg、好ましくは1〜2500 mg用量を投与するように、一日当たり1 〜5
回投与することができる。
【００５７】 例えば、錠剤の形態の固体組成物を製造する場合、主要活性成分は、ゼラチン
、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの
ような医薬品賦形剤と混合する。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体又は他
の材料でコーティングすることができる。錠剤は、種々の手法：直接錠剤化法、
乾式造粒法、湿式造粒法又はホットメルトで製造することができる。 第2の例によれば、ゲルカプセル剤としての製剤は、活性成分を希釈剤と混合
し、得られた混合物を軟質又は硬質ゲルカプセル剤中に注入することにより得ら
れる。 薬理学的融和性分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブ
チレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩水液又は無菌の注射液は、非経口
投与に用いられる。 他の局面によれば、この発明はまた、この発明の化合物又はその塩又は水和物
を投与してなる、上記の病理の治療法に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィリッポ，クリストフ フランス、エフ−92500 リュイユ−マル メゾン、プレス デ メイトレ ビグネロ ン 18 Ｆターム(参考） 4C031 BA06 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 MA01 MA04 ZA08 ZA36 ZA66 ZA81 ZA94

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 [式中: - Aは水素原子又はヒドロキシルを示し、 - Bは水素原子又はC1-3 アルキル基を示し、 - R1はハロゲン、ヒドロキシル、C1-3 アルコキシ、C1-3 アルキル、C1-3 フル
    オロアルキル又はC1-2 パーフルオロアルキル基で任意に置換されたフェニルを
    示し、 - R2、R3 及びR6は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、C1-6 アルキル又はC2-6 アルケニル基を示し、 - R4 及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-6 アルキル、C2-6
    アルケニル又は C3-6 シクロアルキル基を示すか、 又はR4及びR5は、ともにC2-6 アルキレン鎖又はC3-6 アルケニレン鎖を形成し、
    それらが結合する窒素と共に、1又は2つのC1-4 アルキル基で任意に置換される
    複素環を生じる] （但し： ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1は4-クロロフェニルを示し; R2は水素原子を示し;かつ *R6は6-クロロを示し、R3 は水素を示し、かつR4及びR5は両方とも エチル又はブチルを示すか;又は *R6は6-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方と もブチルを示すか;又は *R6 は水素原子を示し、R3 は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もブチルを示し;又は *R6 は5-クロロを示し、R3 はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示す 化合物；及び ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1はフェニルを示し; R2及びR3はそれぞれ水素原子を示し; R4及びR5はともにC2-6 アルキレン鎖を形成し;かつ R6 は水素原子又は6-メチルを示す 化合物を除く） の化合物;及びそれらの塩又は水和物。
  2. 【請求項２】 *Aはヒドロキシルを示し；* Bは水素原子を示し；* R1は、ハロゲン又はC1-3 アルキル、C1-3 アルコキシ又はC1-2 パーフルオロア
    ルキル基で任意に置換されたフェニルを示し、* R2及びR3 は、互いに独立して、水素原子 又は C1-4 アルキル基を示し、* R4及びR5はそれぞれ、C1-4 アルキル基を示すか、 又はR4及びR5は、ともにC2-4 アルキレン鎖を形成し、それらが結合する窒素原
    子と共に、C1-2 アルキル基で任意に置換されるアゼチジニル又はピペリジニル
    を生じ;かつ* R6 は水素原子を示す ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項３】 2-フェニル-3-メチル-8-(2-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシエ
    チル)-キノリン又は 2-フェニル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]キノリン又
    は 2-フェニル-3-メチル-8-[2-(エチルイソプロピルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]
    キノリン からなることを特徴とする請求項1及び2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  4. 【請求項４】 式 II 【化２】 のアルデヒドを式 III 【化３】 のスズ酸塩誘導体と反応させ(式IIのアルデヒド及び式IIIのスズ酸塩誘導体のR1 、R2、R3、R4、R5、R6及びBの意味は請求項1に記載の式 Iの化合物について示し
    た意味である)、Aがヒドロキシル基を示す式(I)の化合物を得て、この生成物を
    任意に脱ヒドロキシル化することによって、Aが水素原子を示す式(I)の化合物を
    得ることを特徴とする請求項1及び2のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項５】 式 XVI 【化４】 のオキシラン誘導体をアミンNHR4R5 (式 XVIのオキシランのR1、R2、R3、R6及び
    Bならびに上記アミンのR4及びR5の意味は請求項1に記載の式(I)の化合物につい
    て定義された通りである) と反応させることを特徴とする、Aがヒドロキシル基
    である請求項1に記載の式(1)の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 式 XIII 【化５】 [式中、Wは活性化ヒドロキシル基を示す]の化合物をアミンNHR4R5 (式 XIIIの化
    合物ならびに上記アミンのR1、R2、R3、R4、R5、R6及びBの意味は請求項1に記載
    の式(1)の化合物について定義された通りである) と反応させることを特徴とす
    る、Aがヒドロキシルを示す請求項1に記載の式(1)の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項1、2及び3の1つに記載の化合物及び1以上の適当な賦
    形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項1、2及び3の1つに記載された化合物、又は ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1は4-クロロフェニルを示し; R2は水素原子を示し;かつ *R6は6-クロロを示し、R3は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もエチル又はブチルを示し ;又は *R6は6-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示すか;又は *R6は水素原子を示し、R3は水素を示し、かつR4及びR5は両方と もブチルを示すか;又は *R6は5-クロロを示し、R3はメチルを示し、かつR4及びR5は両方 ともブチルを示し ならびに ・Aはヒドロキシルを示し; Bは水素原子を示し; R1はフェニルを示し; R2及びR3はそれぞれ水素原子を示し; R4及びR5はともにC2-6 アルキレン鎖を形成し;かつ R6は水素原子又は6-メチルを示す; 請求項1に記載された式(1)の化合物の、尿失禁、静脈不全、片頭痛又は胃腸
    障害の治療のための使用。
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