JP2003526633A - ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用 - Google Patents

２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用

Info

Publication number
JP2003526633A
JP2003526633A JP2001540073A JP2001540073A JP2003526633A JP 2003526633 A JP2003526633 A JP 2003526633A JP 2001540073 A JP2001540073 A JP 2001540073A JP 2001540073 A JP2001540073 A JP 2001540073A JP 2003526633 A JP2003526633 A JP 2003526633A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001540073A
Other languages
English (en)
Inventor
ボヴィ，フィリップ，アール．
ブロン，アラン
フィリッポ，クリストフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of JP2003526633A publication Critical patent/JP2003526633A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 この発明は、一般式(I) 【化１】 [式中、Aは、水素原子、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C3アルキル)、アルコキシC1-C3アルキル、チオール、C1-C6アルキルスルファニル基又はハロゲンを示し;B 及びDは、互いに独立して、水素原子、C1-C6アルキル、フルオロC1-C6アルキル又はパーフルオロC1-C2アルキル基を示すか、又はB及びDはともにオキソを形成し;R1は、フェニル、ナフチル、又は4もしくは5個の炭素原子を含むヘテロアリールを示し;R2 及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、C1-C6アルキル基を示し、R4は、水素原子、ヒドロキシルまたはハロゲンを示し、かつR5 及びR6は、互いに独立して、水素原子、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C 3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、フルオロ- C1-C6アルキル又はパーフルオロ-C1-C2アルキル基を示すか、又はR5 及びR6は、ともにC2-C6アルキレン又はC3-C6アルケニレン鎖を形成し、それらが結合する窒素と共に、C1-C4アルキル基で任意に置換される複素環式環を生じる]の化合物及びその塩に関する。この発明は、治療上の用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明の内容は、2-アリールキノリン誘導体、その製造及び治療におけるそ
の適用である。
【０００２】 その化合物は、一般式(I)
【化５】 [式中、 Aは、水素原子、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ(C1-6 アルキル)
基、(C1-3 アルコキシ)(C1-3 アルキル)基、チオール、(C1-6アルキル)スルファ
ニル又はハロゲンを示し; B 及びDは、互いに独立して、水素原子、C1-6アルキル基、フルオロ(C1-6アルキ
ル)基又はパーフルオロ(C1-2アルキル)基を示すか、又はB及びDはともにオキソ
を形成し; R1は、フェニル、ナフチル、又は4もしくは5個の炭素原子とヘテロ原子として酸
素、硫黄又は窒素を含むヘテロアリールを示し; フェニル、ナフチル又はヘテロ
アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-6アルキル
基、ヒドロキシ(C1-6アルキル)基、(C1-6アルキル)カルボニル基、(C1-6アルキ
ル)アミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、フルオロ(C1-6アルキル)基、パーフ
ルオロ(C1-2 アルキル)基、C1-6アルコキシ基、フェニル及びベンジル及びベン
ジルオキシからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されても
よく; R2 及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン又はC1-6アルキル基を示し
、 R4は、水素原子、ヒドロキシルまたはハロゲンを示し、かつ R5 及びR6は、互いに独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基
、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、フルオロ(C1-6アルキル)基
又はパーフルオロ(C1-2アルキル)基を示すか、又はR5 及びR6は、ともにC2-6ア
ルキレン鎖又はC3-6アルケニレン鎖を形成し、それらが結合する窒素と共に、C1 -4 アルキル基で任意に置換される複素環式環、例えばピペリジル、アゼチジニル
又はピロリジルを生じる] 及びその塩に相当する。
【０００３】 この発明による好ましい化合物は、 Aが、水素、ヒドロキシル、チオール又はハロゲン、より詳細にはヒドロキシル
を示し;及び/又は B 及びDが、水素原子を示し; 及び/又は R1が、フェニル、ナフチル又は4もしくは5個の炭素原子と、ヘテロ原子として、
硫黄もしくは窒素を含むヘテロアリールを示し、フェニル、ナフチル又はヘテロ
アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-3アルキル
基、ヒドロキシ(C1-3 アルキル)基、(C1-3アルキル)カルボニル基、(C1-3アルキ
ル)アミノ基、ジ(C1-3 アルキル)アミノ基、フルオロ(C1-6アルキル)基、パーフ
ルオロ(C1-2アルキル)基、C1-3アルコキシ基、フェニル、ベンジル及びベンジル
オキシからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく; 及び/又は R2 及びR3は、互いに独立して、水素原子又はC1-6アルキル基、より詳細にはC1- 3 アルキル基を示し; 及び/又は R5 及びR6は、互いに独立して、水素原子又はC1-6アルキル基、より詳細にはC1- 3 アルキル基を示すか、又はR5及びR6は、ともにC2-6アルキレン鎖を形成し、そ
れらが結合する窒素とともに、C1-4アルキル基、より詳細にはC1-2アルキル基で
任意に置換される複素環、例えばピペリジル、アゼチジニル又はピロリジル、よ
り詳細にはピペリジルを生じる サブグループから選択される。
【０００４】 式(I)の化合物の特に好ましいサブグループは、A、B、D、R1、R2、R3、R5 及
びR6が好ましい化合物のサブグループで上記したとおりであり、かつR4が上記の
とおりのグループである。 特に、以下のサブグループの化合物が、特に好ましい: Aがヒドロキシルを示し、 B 及び D 及び R4が水素原子を示し、 R1が、ナフチル、チオフェン、ピリジン又はフェニルを示し、フェニルは、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-3アルキル基、ヒドロキシ(C 1-3 アルキル)基、(C1-3アルキル)カルボニル基、(C1-3ジアルキル)アミノ基、パ
ーフルオロ(C1-2アルキル)基、C1-3アルコキシ基、フェニル及びベンジルオキシ
からなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく; R2 及びR3は、互いに独立して水素原子又はC1-3アルキル基を示し、かつ R5及びR6は、互いに独立してC1-3アルキル基を示すか、又はR5及びR6は、それら
が結合する窒素と共に、C1-2アルキル基で任意に置換されたピペリジルを示す。
【０００５】 好ましい化合物は、以下の表に示す;より詳細には、以下の化合物が挙げられ
る: * 2-フェニル-3-メチル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、
* 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2'-(R)メチルピペリジノ]-2-ヒドロキシエチ
ル)キノリン、 * 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、 * 2-チオフェン-2-イル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、
及び * 2-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル
)キノリン。
【０００６】 この出願で: - C1-z (又はC2-z 又はC3-z) [zは2〜6の値をとっていてもよい]は、1(又は2又
は3)個からz個の炭素原子を有し得る炭素鎖を示し、 - 用語アルキル、アルケニル又はアルコキシは、それぞれ、直鎖状又は分枝状の
炭素鎖を有するアルキル、アルケニル又はアルコキシを示し、 - 用語アルキレン又はアルケニレンは、それぞ直鎖状又は分枝状の炭素鎖を有す
る二価のアルキル又はアルケニルを示し、 - 用語へテロアリールは、4又は5個の炭素原子及びヘテロ原子を含む芳香族環を
示し;そのような環は、例えばチオフェン、フラン又はピリジンであり、 - Pgは保護基を示し; 保護基の例及び保護ならびに脱保護の方法は、Protective
Groups in Organic Synthesis, Greeneら、第2版(John Wiley & Sons Inc., Ne
w York)に示されている、及び - ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を示す。
【０００７】 一般式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。それらは、
したがって、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形態で存在することが
できる。ラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマー及びジアステレオイソマー
、ならびにその混合物は、この発明の一部を形成する。 この発明による化合物が立体異性、例えばアキシャル-エカトリアルつまりZ-E
型の立体異性を示す際は、この発明は、これらの化合物の全てのステレオイソマ
ーを含む。
【０００８】 一般式(I)の化合物は、遊離の塩基の形態又は酸との付加塩の形態で提供する
ことができ、これらもこの発明の一部を形成する。この発明によれば、これらの
塩は、ピクリン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、マンデル酸又はカンファスルホン酸のような、式(I)の化合物の適当
な分離又は結晶化を可能にする無機又は有機酸との塩、及び塩酸塩、臭酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、パモエン酸塩(pamoate)、
フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩又はパラ-トルエンスルホン酸塩のよう
な生理学的に受容な塩を形成するものを含む。医薬的に許容される塩が好ましい
としても、他の塩がこの発明の一部を成す。これらの塩は、当業者に公知の方法
、塩基を例えばアルコール溶液又は有機溶媒のような適当な溶媒中で酸と反応さ
せ、次いで溶媒の蒸留又は濾過により、塩が存在する媒体から分離する方法にし
たがって製造することができる。
【０００９】 この発明の化合物は、以下の図式によって示される方法により製造することが
できる。 式(I)の化合物、特にAがヒドロキシルを示す化合物は、図式1に示す方法にし
たがって製造することができる。
【００１０】
【化６】
【００１１】 この方法によれば、Yがハロゲン又は例えばトリフラート形態で活性化された
活性化ヒドロキシル基のようなヌクレオフュージ(nucleofuge)基を示す式Vのキ
ノリン誘導体を、McKean, D.R.; Parinello, G.; Renaldo, A.F.; Stille, J.K.
らによってJ. Org. Chem., 52, 1987, 492に記載される条件下、式VIの化合物と
のパラジウム-触媒されたスティル(Stile)カップリングによって反応させ、式IV
のエテニル誘導体を生じる。 こうして得られる式IVのエテニル誘導体を、酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリ
ウム、四酸化オスミウム又はメタ-クロロ過安息香酸と反応させ、次いで当業者
に公知の従来法にしたがって塩基性又は酸性媒体中で加水分解させ、式IIIのジ
オールを生じる。AD-ミックスを用いて、アルコール溶媒、例えば水存在下のter
t-ブタノール混合物中で、好ましくは-10〜5℃の温度で不斉ヒドロキシル化を生
じることもできる。
【００１２】 式IIIの化合物のB基にジェミナルなヒドロキシル基は、当業者に公知の方法に
したがって、例えばtert-ブチジンエチルシリルエーテルのようなシリルエーテ
ルの形成により保護基Pgによって選択的に保護され、Pgが保護基を示す式IIの化
合物を生じる。こうして得られる式IIの化合物のキノリンに対してα位の炭素に
結合するヒドロキシル基は、当業者に公知の方法で次いで任意に活性化され、ヌ
クレオフュージ基、例えばメシル基、トシル又は臭素原子にされることができる
。 この発明による式(I)の化合物は、次いで、前述の化合物から、それをアミンN
HR5R6と反応させて製造される。この反応は、過剰(0.2〜100当量過剰)なアミン
の存在下、環境温度〜溶媒の還流温度までの温度で、クロロホルム又は塩化メチ
レンのような非極性有機溶媒中で行うことができる。
【００１３】 化合物は、当業者に公知の方法にしたがって後に脱保護し、式(I)の化合物を
生じる。式II、III、IV、V及びVIの各化合物のR1、R2、R3、R4、R5、R6 及びBな
らびにアミンNHR5R6の意味は、式(I)に示した意味である。 式Vの化合物、また式IVの化合物は、PCT/FR99/02129 及びフランス出願No. 98
14389に開示される方法にしたがって製造することができる。 あるいは、後述の方法にしたがって、式Vの化合物を製造することができる。 つまり、式Vの化合物は、反応図式2にしたがって、スクラップ(Skraup) 又は
ドーベナー-ミラー(Doebner-Miller)反応のいずれかにより製造することができ
る。
【００１４】
【化７】
【００１５】 この方法により、かつBelser P. (Tetrahedron, 1996, vol. 52, No. 8, 2937
-2944)により定義される条件下、又は有利には、Z. Song J. (Heterocyclic Che
m., 1993, 30, 17-21)により定義される条件下で、Zがヒドロキシルまたはメト
キシ基を示す式VIIのアニリン、及びα,β-不飽和アルデヒド又はα,β-不飽和
ケトン式VIIIを、硫酸のような脱水剤及びヨウ化ナトリウムのような酸化剤の存
在下で加熱し、式IXの、Zで8位を置換したキノリン誘導体を生成する。次いで、
この化合物を、トルエンのような溶媒中、R1-Liで示されるアリールリチウム(又
はヘテロアリールリチウム)誘導体と処理し、式Vの化合物を生じる。 式V、VII、VIII 及びIXの化合物のR1、R2、R3 及びR4の意味は、式Iに示す意
味である。 式Vの化合物も、フライドランダー(Friedlander)縮合反応の図式3によって製
造することができる。
【００１６】
【化８】
【００１７】 この方法によれば、R. P. Thummelら(J. Org. Chem., 1993, 58, 1666-1671)
により定義される条件下で、式XIのアリール(又はヘテロアリール)ケトンを、ア
ルコール性の水酸化カリウムの存在下、トルエンのような高沸点を有する溶媒中
で、Wがヨウ素、臭素もしくは塩素のようなハロゲン、又はヒドロキシル又はメ
トキシ基を示す式Xの2-アシルアニリンと反応させる。Wがヒドロキシルまたはメ
トキシである場合、この反応は、当業者に公知の方法にしたがって、これらの基
を上記の脱離基Yに転化することによって行われ、式Vの化合物を生じる。例えば
、Wがメトキシである場合、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中で
三臭化ホウ素の作用により、好ましくは-30〜0℃の温度で、後者は最初にヒドロ
キシルに転化される。ヒドロキシルはその後、例えばピリジンのような溶媒中で
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の作用により、好ましくは-10〜5℃の温度
で脱離基に転化される。
【００１８】 式V、X及びXIの化合物のR1、R2、R3 及びR4の意味は、式(I)に示した意味であ
る。 さらに、式(I)の化合物、特にAがヒドロキシル基を示す化合物は、式XIII又は
XIVの化合物とのパラジウム触媒されたスティル又はスズキカップリング(Chem.
Rev., 1995, 95, 2457-2483)により、Yが上記の式XIIのキノリン誘導体から図式
4にしたがって製造することもできる。式XII、XIII又はXIVの化合物のR1、R2、R 3 、 R4、R5 及びR6の意味は、式Iに示した意味である。
【００１９】
【化９】
【００２０】 式XIIの化合物は、図式5に記載の方法にしたがって製造することができる。 この方法によれば、式XXのキノリン化合物を、当業者に公知の方法によって式
XIXのN-オキシド化合物に酸化し、これを、無水酢酸の存在下、Tzeng, C.らの米
国特許 5 646 164に記載される条件下で式XVIIIの2-アセトキシキノリン化合物
に再転化する。後者の8位のヒドロキシル基を、当業者に公知の方法にしたがっ
て、トリフラート基のようなヌクレオフュージ基に転化し、次いでMcKean, D.R.
ら(J. Org. Chem., 52, 1987, 492)によって記載される条件下で、パラジウム-
触媒されたスティルカップリングで式VIの化合物と結合させ、式XVIIのエテニル
誘導体を生じる。エテニル誘導体の2位のアセトキシ基は、次いで、ハロゲン又
は活性化ヒドロキシル基のようなヌクレオフュージ基を示すY基、例えばトリフ
ラートに転化され、 式XVIのエテニル誘導体を生じる。式XIIのキノリン誘導体
は、こうして得られた式XVIのキノリンから、図式1に記載される反応系によって
製造することができる。式XVI、XVII、XVIII、XIX 及びXX の化合物のR2、R3、R 4 及びBの意味は、式Iに示した意味である。
【００２１】
【化１０】
【００２２】 Aがヒドロキシル基でないこの発明による式(I)の化合物は、Aがヒドロキシル
基の式(I)の化合物から図式6により製造することができる。 この図式によれば、これらの化合物は、当業者に公知の方法でのこの基の活性
化によりAがヒドロキシル基の式(I)の化合物から製造し、上記のようなヌクレオ
フュージ基Yを生じ、これを求核基 XV "A"と反応させることができる。 この求核基は、置換基Aの相当する求核要素に対応する。反応は、例えばテト
ラヒドロフランのような溶媒中で、溶媒の還流温度まで加熱して行うことができ
る。
【００２３】
【化１１】 また、この図式によれば、Aが水素原子のこの発明による式(I)の化合物は、A
がヒドロキシル基の式(I)の相当する化合物の脱ヒドロキシル化によって製造す
ることができる。脱ヒドロキシル化反応は、当業者に公知の方法、例えば還流温
度まで加熱しながらトリフルオロ酢酸中でトリエチルシランと反応させて行うこ
とができる。 AとDが水素原子のこの発明による式(I)の化合物は、以下の反応図式７によっ
ても製造することができる。
【００２４】
【化１２】
【００２５】 この方法によれば、式(I)の化合物は、式B-CH2MX [Mは金属を示し、Xはハロゲ
ンを示し、かつBは例えば有機マグネシウム化合物もしくは有機リチウム化合物
ような式(I)に示される意味を有する]の求核誘導体を、式NHR5R6 [R5とR6の意味
は、水素原子を除いて式(I)に示すとおりである]の二級アミンの式XXIIのアルデ
ヒドとの反応で得られる式XXIIIのアミン誘導体と反応させて製造される。反応
は、共沸蒸留を用いて、還流でトルエンもしくはベンゼンのような有機溶媒中で
行うことができる。化合物XXII及びXIIIのR1、R2、R3、R4、R5、R6 及びB の意
味は、式(I)に示した意味である。 式(I)の化合物の合成のための原材料(VI、VII、VIII、X、XI、XIII、XIV、XX
、XXII、HNR5R6、B-CH2MX)は、市場で直接入手でき、文献で知られており、又は
当業者に公知の従来法により合成できる。
【００２６】 以下の実施例は、この発明の製造に適当な方法と技術を例示するものであるが
、請求の範囲を限定するものではない。マイクロ分析とNMRならびにIRスペクト
ルにより確認する。 以下の実施例の目的は、本発明の例示である。
【００２７】実施例 1 : 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2'-(R)メチルピペリジノ]-2-ヒドロ
キシエチル)キノリン塩酸塩 (I): R1 = C6H5、R2 = CH3、R3 = R4 = B = D = H、A = OH および NR5R6 =
【化１３】
【００２８】 (I) 3-メトキシ-2-アミノベンズアルデヒド 5 gの3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒドを、100 ml のエタノール、100 m
lの酢酸および50 ml の水の溶液中に溶解する。11.4 gの鉄および1.4 mlの濃塩
酸を加えた後、この反応媒体を還流下で10〜15分間、加熱する。 反応媒体を冷
却した後、150 mlの水を加え、この反応混合物を3 × 200 mlのジクロロメタン
で抽出する。 有機相を合わせ、500 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる。これにより、精製
されることなく以下の段階で用いられる4.7 gの3-メトキシ-2-アミノベンズアル
デヒドを、無色の油の形態で得る。(収率: 定量的)
【００２９】 (2) 2-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリン 15.3 g (101 mol) の3-メトキシ-2-アミノベンズアルデヒド および14 ml (10
5 mol) のプロピオフェノンを、400 mlのエタノール中に溶解する。1.4 g (25 m
ol) の水酸化カリウムをこの反応混合物中に加え、これを8時間、100℃ に導く
。 この反応媒体を冷却した後、真空下で濃縮し、200 ml の水を加える。 黄色
の沈殿物が数分後に生じる。媒体を濾過し、黄色の沈殿物を、300 mlのエチルエ
ーテルおよび200 mlの1N 塩酸溶液の混合物中に溶解する。水相を2 × 100 mlの
エチルエーテルで抽出する。次いで、300 mlの塩化メチレンを加えた後、100 ml
の3N 水酸化ナトリウム溶液を水相に加える。これを次いで3 × 200 ml の塩化
メチレンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮する。21.2 g の2-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリンを薄黄色
の固形物の形態で得る; M.p. = 105℃(収率: 85%)。
【００３０】 (3) 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリン 17.6 ml (180 mmol) の3臭化ホウ素を、21.2 g (85 mmol) の2-フェニル-2-メ
チル-8-メトキシキノリン の、500 mlの塩化メチレン溶液中に−30℃で滴下する
。 冷却槽を次いで除去し、反応媒体を、環境温度に戻るまで3時間、攪拌する。
この反応混合物を次いで氷に注ぎ、この媒体を、炭酸水素ナトリウムを用いて塩
基性化する。媒体をその後、3 × 200 mlの塩化メチレンで抽出する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/シクロヘキサン 3/7)で精製し
、12.7 g の 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリンを無色の油の形態で得
る。 (収率: 64%)
【００３１】 (4) 2-フェニル-3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン 16.9 ml (110 mmol) のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、12.5 g (53
mmol) の2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリンの、150 mlのピリジン溶液
中に0℃で滴下する。この反応混合物を次いで16 時間、環境温度で攪拌する。ピ
リジンを蒸発させた後、残渣を、200 mlの水 および100 mlの酢酸エチル中に溶
解する。水相を2 × 100 mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶離液: 酢酸エチル/シクロヘキサン 3/7)で精製し、17.8 g の2-フェ
ニル-3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリンをベージュ色の
固形物の形態で得る; M.p. = 85℃ (収率: 91%)。
【００３２】 (5) 2-フェニル-3-メチル-8-ビニルキノリン 6.3 g (150 mmol) の塩化リチウム、16.8 ml (57 mmol) のトリブチルビニル
スズ および1.6 g (1.5 mmol) のPd(PPh3)4 を、17.7 g (48 mmol) の2-フェニ
ル-3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリンの、窒素気流を用
いて予め脱気した250 mlのジオキサン溶液に、環境温度で連続的に加える。 こ
の反応媒体を次いで110℃で16 時間、加熱する。ジオキサンを蒸発させた後、残
渣を、200 ml の水 および200 ml の酢酸エチル中に溶解する。水相を酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー (溶離液: 酢酸エチル/シク
ロヘキサン 3/7)で精製し、11.3 g の2-フェニル-3-メチル-8-ビニルキノリンを
無色の油の形態で得る。(収率: 96%)
【００３３】 (6) 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S),2-ジヒドロキシエチル)-キノリン 8.6 g (35 mmol) の2-フェニル-3-メチル-8-ビニルキノリンを、52 gのAD-ミ
ックス-αの、200 mlの蒸留水および200 ml のtert-ブタノールからなる混合物
中の懸濁液に0℃で加える。この反応混合物を次いで16 時間、この同じ温度で、
機械攪拌機により激しく攪拌する。 2 g のNa2SO3 を次いで加える。この反応
混合物を1時間、攪拌し、次いで200 mlの水中に溶解し、3 × 200 ml の 酢酸エ
チルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空
下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液: 酢酸エチル/シ
クロヘキサン 3/7)で精製し、6.65 g の2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S),2-ジヒ
ドロキシエチル)キノリンをオレンジ色の固形物の形態で得る; M.p. = 117℃(収
率: 69%)。
【００３４】 (7) 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-ヒドロキシ-2-[tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ]エチル)キノリン 3.7 g (24.3 mmol) の 塩化tert-ブチルジメチルシリル および 3.4 g (50 mm
ol) の イミダゾールを、6.5 g (23.2 mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)
,2-ジヒドロキシエチル)-キノリンの、200 ml のジメチルホルムアミド溶液に環
境温度で加える。この反応媒体を16 時間、攪拌する。 200 ml の 蒸留水を加え
た後、この反応混合物を3 × 200 mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ
、300 ml の 蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、真空下で濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液: 酢酸エチル/シクロヘ
キサン)で精製し、8.4 g の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-ヒドロキシ-2-[ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル)キノリン無色の油の形態で得る。(収率:
85%)
【００３５】 (8) 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-メタンスルホニルオキシ2-[tert-ブチルジ
メチルシリルオキシ]エチル)キノリン 2 ml (26 mmol) の 塩化メシルおよび 4 ml (27 mmol) の トリエチルアミン
を、7 g (17.8 mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-ヒドロキシ-2-[tert-
ブチルジメチルシリルオキシ]-エチル)キノリンの、200 ml の エチルエーテル
溶液に0℃で連続的に加える。この溶液は 急速に混濁し、白色の沈殿物が生じる
。1時間、環境温度で攪拌した後、150 ml の 蒸留水をこの反応媒体に加え、 水
相を3 × 200 ml のエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。これにより、精製されることなく以
下の段階で用いられる、8.4 g の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-メタンスルホ
ニルオキシ2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル)キノリンを無色の油の
形態で得る。 (収率: 定量的)
【００３６】 (9) 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチル-ピペリジノ]-2-[tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ]エチル)-キノリン 7 g (17.8 mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(S)-メタンスルホニルオキシ
2-[タート-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル)キノリンおよび8.8 g (88 mmol
) の 2-(R)-メチルピペリジンの、50 mlの無水クロロホルム溶液を 、6 時間、6
0℃に導く。 この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー (溶離液: ジクロロメタン/メタノール 9/1)で精製し、3.8 g の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチルピペリジノ]-2-[tert-ブチルジ
メチルシリルオキシ]エチル)キノリンを無色の油の形態で得る。(収率: 45%)
【００３７】 (10) (+)-2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチル-ピペリジノ]-2-ヒド
ロキシエチル)キノリン 0.5 g (1.05 mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチルピペリ
ジノ]-2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル)キノリンの、15 mlの酢酸
、5 mlのテトラヒドロフランおよび5 ml の蒸留水の混合物中の溶液を、70℃で4
0 時間、加熱し、150 mlのエチルエーテルおよび150 mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液の氷冷した混合物に注ぐ。炭酸水素ナトリウムの添加は、約9のpH が得ら
れるまで続ける。この混合物を次いで3 × 200 ml の エチルエーテルで抽出す
る. 有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液: ジクロロメタン/メタノール
9/1)で精製し、0.3 g の (+)-2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチルピ
ペリジノ]-2-ヒドロキシエチル)キノリンを無色のワックスの形態で得る。 (収
率: 75%)
【００３８】 (11) (+)-2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチル-ピペリジノ]-2-ヒドロ
キシエチル)キノリン塩酸塩 8.3 ml の 0.1N 塩酸溶液を、0.3 g (0.832 mmol) の (+)-2-フェニル-3-メチ
ル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチルピペリジノ]-2-ヒドロキシエチル)キノリンの、3 ml の メタノール溶液に加える。溶媒を蒸発させ、得られた塩を10 ml の水中に溶
解する。この溶液を濾過し、アセトン中、ドライアイス浴で凝固させ、一晩、凍
結乾燥し、 0.33 g の (+)-2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2-(R)-メチルピペ
リジノ]-2-ヒドロキシエチル)キノリン塩酸塩を白色の固形物の形態で得る; M.p
. = 68℃(収率: 定量的)。
【００３９】実施例 2 : 2-フェニル-3-メチル-8-トリフルオロメタン-スルホニルオキシキノ
リンパモエン酸 (1) 3-メチル-8-メトキシキノリン 94 mlの濃硫酸および 70 mlの水を、機械攪拌機の付いた1 L三つ口フラスコ内
に入れる。この混合物を0℃まで氷浴で冷却し、 45 g (366 mmol) の o-アニシ
ジン、続いて0.54 g の ヨウ化ナトリウムを滴下する。この混合物を次いで油浴
で115℃まで加熱し、 50 ml (604 mmol) の メタクロレインを、シリンジドライ
バー（syringe driver）を用いて速度 25 ml/hで加える。加熱は添加後1時間、
続ける。混合物を環境温度まで冷却し、次いで氷および炭酸ナトリウムからなる
混合物に投入する。抽出をジクロロメタンで行う。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー (溶離液: ジクロロメタン/ メタノール 98/2)で精製し、 18.7 g の 3-
メチル-8-メトキシキノリンを得る。(収率: 29.5%)
【００４０】 (2) 2-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリン 84 ml の 無水THF 、および 42 ml のフェニルリチウムのヘキサン2M溶液を、
0℃まで氷浴で冷却した 1 L三つ口フラスコ 内に入れる。この反応媒体を65℃ま
で加熱し、 12 g (69 mmol) の 3-メチル-8-メトキシキノリンの、50 ml のトル
エン溶液を滴下する。この混合物を6 時間、還流し、環境温度まで冷却し、50 m
l の エタノール を滴下する。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー (溶離液: ヘプタン/酢酸エチル 9/1)で精製し、5.9 g の 2
-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリンを得る。 (収率: 35%)
【００４１】 (3) 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリン 4.75 g (19 mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-メトキシキノリン および 111
ml の 48% 臭化水素酸を1 L丸底フラスコ内に入れる。この混合物を18 時間、還
流し、環境温度まで冷却する。二炭酸水素ナトリウムを加えてこの溶液を塩基性
化し、抽出をエチルエーテルで行う。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下で蒸発させ、4.3 g の 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシ
キノリンを油の形態で得る。 (収率: 77%)
【００４２】 (4) 2-フェニル-3-メチル-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-キノリン 6.4 ml (38 mmol) の トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、4.3 g (18.3
mmol) の 2-フェニル-3-メチル-8-ヒドロキシキノリン の、50 ml の ピリジン
溶液に0℃で滴下する。この反応混合物を次いで16 時間、環境温度で攪拌する。
ピリジンを蒸発させた後、残渣を100 mlの水および 100 ml の酢酸エチル中に溶
解する。水相を2 × 100 ml の 酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、6.6 g の 2-フェニル-3-メチ
ル-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリンをベージュ色の固形物の形
態で得る; M.p. = 85℃(収率: 99%)。 段階 (5)から、実施例1と同じ工程を本質的に用い、かつ段階 (8)において適
当なアミンを用い、この発明による式 (I)の他の化合物を製造した。
【００４３】実施例 3 : 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)-キノリンパ
モエン酸 (I): R1 = C6H5, R2 = R3 = R4 = B = D = H, A = OH およびR5 = R6 = C2H5 (1) 8-ヒドロキシキノリン N-オキシド 59.74 g (411 mmol) の 8-ヒドロキシキノリン、350 ml (822 mmol) の ジク
ロロメタン、82.2 ml の 35% 過酸化水素水溶液 および 0.52 g (2.5 mmol) の
3酸化メチルレニウム (MTO) を 1 L丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を
環境温度 (25℃)で 24 時間、攪拌し、次いで 80 ml の 過酸化水素水溶液およ
び 0.32 g の 2酸化マンガンを連続的に加える。この混合物を1 時間 30分間、
攪拌し、次いで、沈殿により分離する。 水相をジクロロメタン (2 × 200 ml)
で抽出する。 有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮し、64 g の 8-ヒドロキシキノリン N-オキシド をオレンジ色の固形物の形態
; M.p. = 112℃で得る。 (収率: 97%)
【００４４】 (2) 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリン 64 g (397 mmol) の8-ヒドロキシキノリン N-オキシド、550 mlの無水酢酸お
よび 40 ml の酢酸を1 L丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を還流下で (
135℃) 24時間、加熱し、40 ml の酢酸を再度、加え、加熱を1 時間30分間、続
ける。反応混合物を環境温度まで戻し、400 ml の トルエンを加える。沈殿物が
現れるが、これを濾過除去する。 さらに 400 ml の トルエンを加え、濾過を行
う。沈殿物を200 ml の エチルエーテル で洗浄し、 真空下、5酸化リンを入れ
たデシケーター内で乾燥し、70.5 g の 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリンを
茶色の固形物の形態で得る。(収率: 88%)
【００４５】 2-アセトキシ-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン 36 g (176 mmol) の 2-アセトキシ-8-ヒドロキシキノリン および 300 ml を
1 L丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を氷浴で冷却し、62.3 ml (370 mm
ol) のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、攪拌を 0℃で3 時間、続
ける。反応混合物を200 ml の 3M 塩酸および氷からなる混合物に注ぐ。 茶色の
沈殿物 が現れるので、濾過除去し、3 × 50 ml の水で洗浄し、真空下、5酸化
リンを入れたデシケーター内で乾燥し、 56.6 g の 2-アセトキシ-8-トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ-キノリンを茶色の固形物の形態で得る; M.p. = 90℃
(収率: 96%)。
【００４６】 (3) 2-アセトキシ-8-ビニルキノリン 33.6 g (100 mmol) の 2-アセトキシ-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ
キノリン、 12.7 g の LiCl (300 mmol)、34.9 g (110 mmol) の トリブチルビ
ニルスズ および 5.8 g の テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを
、 予め脱気した300 ml の ジオキサンを納めた1 L丸底フラスコ内に入れる 。
この混合物を還流下で 4時間、加熱し、次いで真空下で濃縮し、200 ml の 水を
添加して加水分解する。 水相を酢酸エチル (4 × 200 ml)で抽出する。有機相
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリ
カクロマトグラフカラム (溶離液: シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)で精製し
、2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリン および 18.6 g の 2-アセトキシ-8-ビニルキ
ノリンからなる留分を黄色の油の形態で得る。(収率: 87%)
【００４７】 (4) 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリン 18.6 g (87.3 mmol) の 2-アセトキシ-8-ビニルキノリン、290 ml の水および 290 ml の メタノール を 1 L丸底フラスコ内に入れる。この反応混合物を55℃
で 2 時間、加熱し、次いでエタノールを真空下で蒸発させる。抽出を酢酸エチ
ル (2 × 200 ml)で行う。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮し、15.0 g の 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリンを黄色の固形物
の形態で得る; M.p.=96℃(定量的 収率)。
【００４８】 (5) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-ビニルキノリン 7.5 g (43.86 mmol) の 2-ヒドロキシ-8-ビニルキノリン、5.32 ml の ピリジ
ン (65.78 mmol) および100 ml のジクロロメタンを、250 ml丸底フラスコ内に
入れる。この混合物を氷浴で 0℃まで冷却し、11.10 ml (65.78 mmol) の トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。 0℃で1時間30分間、攪拌を続け
、反応混合物を、100 ml の 水を添加して加水分解する。抽出をジクロロメタン
(3 × 150 ml)で行う。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム (溶離液: ヘプタン
/ジクロロメタン 1/1)で精製し、7.2 g の 2-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ-8-ビニルキノリンを黄色の油の形態で得る。 (収率: 52%)
【００４９】 (6) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-(1,2-ジヒドロキシエチル)キノ
リン AD-ミックス-αの、300 ml のtert-ブタノールおよび300 ml の水との、0℃ま
で氷浴で冷却した懸濁液に、2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-ビニル
キノリンの、37 ml の tert-ブタノール および 37 ml の 水との溶液を加える
。 この反応混合物を0℃で16 時間、攪拌し、次いで300 mlの水を加えた亜硫酸
水素ナトリウムを添加する。この混合物を1 時間、環境温度で攪拌し、抽出を酢
酸エチル (3 × 200 ml)で行う。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム(溶離液:
シクロヘキサン/酢酸エチル 1/1)で精製し、12.0 g の 2-トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ-8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-キノリンを黄色の油の形態で得る
。 (収率: 80%)
【００５０】 (7) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)キノリン 12 g (35 mmol) の 2-トリフルオロ-メタンスルホニルオキシ8-(1,2-ジヒドロ
キシエチル)キノリン、5.33 g (78.3 mmol) の イミダゾール および5.63 g の
塩化tert-ブチルジメチルシリルの、280 ml の DMF溶液を、環境温度で16時間、
攪拌する。800 ml の 水を加え、抽出を酢酸エチル (3 × 250 ml) で行う。有
機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を
シリカクロマトグラフィーカラム (溶離液: シクロヘキサン/酢酸エチル 8/2)で
精製し、13.8 g の 2-トリフルオロ-メタンスルホニルオキシ8-(1-ヒドロキシ-2
-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)キノリンを黄色の油の形態で得る。(
収率: 91%)
【００５１】 (8) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-(1-ジエチルアミノ-2-tert-
ブチルジメチルシリルオキシエチル)キノリン 13.8 g (30.53 mmol) の 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-(1'-ヒド
ロキシ-2'-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)キノリン の、300 ml の
エチルエーテルとの、0℃まで氷浴で冷却した溶液に、13.21 mlのトリエチルア
ミン および 7 ml のメタンスルホニルクロライドを連続的に加える。この混合
物を30分間、0℃で、次いで10 分間、環境温度で攪拌し、300 ml の 水を添加し
て加水分解する。抽出を酢酸エチル (3 × 250 ml)で行う。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を200 ml の クロロ
ホルム および 45 ml のジエチルアミン中に溶解し、混合物を16 時間、還流す
る。 200 ml の 水を加え、 抽出を酢酸エチル (3 × 150 ml)で行う。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカ
クロマトグラフィーカラム (溶離液: シクロヘキサン/酢酸エチル 8/2)で精製し
、14 g の 2-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-8-(1-ジエチルアミノ-2-te
rt-ブチルジメチルシリルオキシエチル)キノリンを黄色の油の形態で得る。(収
率: 90%)
【００５２】 (9) 2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-(1'-ジエチルアミノ-2'-ヒド
ロキシエチル)キノリン 0.94 g (1.85 mmol) の 2-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-8-(1-ジエ
チルアミノ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)キノリン、14 ml の 酢
酸、5 mlのTHFおよび 5 ml の水を、100 ml丸底フラスコ内に入れる。この混合
物 を70℃で20 時間、加熱し、環境温度に戻し、加水分解し、標準的な水酸化ナ
トリウムを添加して中和する。 抽出を酢酸エチルで行い、有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグ
ラフィーカラム(溶離液: ジクロロメタン/ メタノール 98/2)で精製し、0.515 g
の 2-トリフルオロ-メタンスルホニルオキシ8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキ
シエチル)-キノリン を黄色の油の形態で得る。 (収率: 71%)
【００５３】 (10) 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)-キノリン 0.1 g (0.254 mmol) の 2-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-8-(1-ジエ
チルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、3 ml のトルエン、62 mg (0.51 mmo
l)のフェニルボロン酸、53 mg (0.38 mmol) の 炭酸カリウム および 17.6 mg (
0.0152 mmol) の テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウムを 、20 ml
三つ口フラスコ内に入れる。この混合物を油浴により90℃で2 時間、加熱し、10
ml の 水を加える。抽出を酢酸エチルで行い、有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーカ
ラム(溶離液: ジクロロメタン/メタノール 95/5)で精製し、40 mg の 2-フェニ
ル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリンを無色の油の形態で得る
。(収率: 49%)
【００５４】 (11) 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)-キノリン パモ
エン酸 43 mg (0.11 mmol) の パモエン酸(pamoic acid) の、1 ml の DMF溶液を、40
mg (0.11 mmol) の 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キ
ノリンの、1 ml の DMF溶液に加える。この溶液 を15分間、攪拌し、次いで10 m
l の 蒸留水を加える。得られた黄色の沈殿物を濾過除去し、 5 × 5 ml の 蒸
留水で洗浄し、次いで真空下、5酸化リンを入れたデシケーター内で乾燥し、83
mg の 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン パモエ
ン酸を黄色の固形物の形態で得る; M.p. = 120℃(定量的 収率)。
【００５５】実施例 4 先行する実施例と同じ工程を本質的に用い、この発明による式 (I)の他の化合
物を製造した。これらの化合物を、下の表に示す。
【表１】
【００５６】
【表１つづき】
【００５７】
【表１つづき】
【００５８】
【表１つづき】
【００５９】 この表において: - Pamはパモエン酸の塩を表わし、 - HClは塩酸塩を表わし、 - "-" は遊離形態の化合物を表わし、 - Etはエチル基を表わし、 - Meはメチル基を表わし、 - Phはフェニル基を表わす。 さらに、数字にRが併記された化合物はキラル形態であり、アミンを持ったベ
ンジル炭素についてのR 立体化学を有する。数字にSが併記された化合物はキラ
ル形態であり、アミンを持ったベンジル炭素についてのS立体化学を有する。ア
ミン、すなわちNR5R6 基が不斉中心を示すとき、表中において絶対立体化学が特
定されている。表中の他の化合物は全てラセミ体である。
【００６０】 この発明の化合物を、それらの収縮活性を尿道および動脈平滑筋において示す
ことを目的とした生物学的試験に付した。 1. この発明の化合物の試験管内での活性は、尿道および動脈平滑筋で調べた。 これらの試験は、体重3〜3.5 kg の雌のニュージーランドウサギで行った。こ
れらの動物は、椎骨脱臼して殺し、次いで腸間膜動脈および尿道から組織の輪（
rings of tissue）を除去した。 これらの組織の輪を、95%の O2 および 5%の C
O2からなる混合物で酸素化した加工クレブス液中に浸漬した。それぞれの組織試
料は、 1 g の引張に付し、フェニレフリンを累積用量で導入し、 用量/応答曲
線を描いた。試料をすすいだ後、 研究対象化合物を累積用量で導入し、用量/応
答曲線を描いた。pD2 (最大収縮50%を誘導するアゴニスト濃度の負対数) の算出
、およびフェニレフリン で得られる最大収縮％(% Emax)を表わす最大効果によ
り、それぞれの化合物の収縮効果を算出した。
【００６１】 得られた結果から、この発明の化合物は以下を生じることが示される: * 通常、4〜8の尿道 pD2、 * 通常、3より小さいの動脈 pD2、 * 30より大きく、通常、40〜90の尿道 %Emax、 * 通常、5より小さい動脈 %Emax 。
【００６２】 2. この発明の化合物の試験管内での活性は、ユカタンミニチュアピッグ（Yuca
tan miniature pig）の伏在静脈で調べた。組織をらせん形に切り、37℃に保っ
た95% O2 および 5% CO2からなる混合物で酸素化した加工クレブス液中の単独の
臓器タンク内に入れる。この容器を、1 g の基本引張下で、等尺性センサー（is
ometric sensor）に接続し、 引張時における変動を記録できるポリグラフに接
続する。3μM ノルアドレナリンで予め誘導することにより、それぞれの標本の
生存度を試験する。すすいだ後、研究対象化合物を導入し、その濃度/応答曲線
を最大反応が得られるまで累積的に構築した。それぞれの化合物の収縮効果を、
EC50 (最大反応の50%を生じる濃度)の計算により評価する。 この発明の化合物により、通常、1μM 〜100μM のEC50 値で静脈収縮活性が
得られた。 この発明の化合物は、静脈不全および静脈性潰瘍の治療に用いることができる
。
【００６３】 3. 血液 および 尿道圧におけるこの発明の化合物の生体内活性は、以下のプロ
トコルに従って、無脊髄のラットおよびウサギで調べた: * 脊髄を切って殺したラット ウィスターラットに麻酔をかけ、脊髄を切って殺す(Gillespie, MacLaren A.
およびPolock D.により記載された手法、A method of stimulating different s
egments and of the automatic outflow from the spinal column to various o
rgans in the pithed cat and rat；Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267に
従う)。 カテーテルを、大腿動脈および頚静脈を介して導入する。別のカテーテルを膀
胱に形成した切り込みを介して尿道内に導入する。試験対象化合物を静脈内注入
により、用量を増して投与する。 結果は、尿道圧を水10 cm(UP10)分、上昇させるか、または動脈圧を Hg 10 mm (AP10)もしくは Hg 50 mm (AP50)分、上昇させるのに必要な用量 (μg/kg)で表
わす。
【００６４】 このように試験されたこの発明の化合物により、以下を得ることができた: - 500 μg/kgより少ない、通常、5〜200 μg/kgの用量での UP10、 - 600 μg/kgより多く、通常、600〜2 000 μg/kgの用量でのAP10、 - AP50 には到達し得なかった。 * ウサギ 実験は、ケタミンおよびキシラジンからなる混合物で麻酔をかけた体重3〜4 k
gの雌のニュージーランドウサギで行う。カテーテルを、大動脈下行部に向かっ
て、大腿動脈、頚静脈および尿道 (膀胱頚の下1.5 cm)内に導入する。 試験対象化合物は、手術 5 〜15日後、静脈内 (i.v.) 投与により5 分間にわ
たって単一用量 (10 または 100 μg/kg)で投与する。 この例では、尿道圧 (UP) および動脈圧(AP)上昇を、それぞれ、尿道基礎血圧
および動脈基礎血圧に関して測定した。 得られた結果を、静脈内 (i.v.) 投与5
分後の時点での前投薬の値のパーセンテージとして表わす。
【００６５】 このように試験されたこの発明の化合物により、UPを、50%より大きく、静脈
内投与後は通常、50〜350%、強制給餌後は通常、50〜200%上昇させることができ
た。APの上昇は常に10%より低く、通常、0%であった。 上の結果を合わせると、この発明の化合物は強い尿道収縮作用および弱い動脈
収縮作用を有することが示される。 これらは、薬剤、具体的には、平滑筋収縮剤、より具体的には、緊張性尿失禁
の治療における平滑筋収縮剤として用いることができる。この適応症において、
この発明の化合物は、有効性が高く、通常、こうした治療に従来用いられてきた
薬剤よりも副作用、特に心臓血管系、具体的には動脈床に影響を及ぼす副作用が
低い。
【００６６】 この発明の化合物はまた、静脈不全、片頭痛または胃腸障害の治療において、
かつ鼻粘膜用血管収縮薬として用いることができる。 上記病理の治療を目的とした薬剤の製造におけるこの発明の化合物の使用は、
この発明の肝要部分をなす。 他の局面においてこの発明は、この発明の化合物を活性成分として含む医薬組
成物に関する。 従って、これらの医薬組成物は、有効用量のこの発明の化合物、またはその医
薬的に許容な塩、その溶媒和物もしくは水和物、および1以上の適切な賦形剤か
らなる。
【００６７】 上記賦形剤は、所望の医薬品形態および投与法に従って選択される。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸
投与用のこの発明の医薬組成物において、上記の式 (I)の活性成分、またはそれ
らの任意の塩、溶媒和物または水和物は、様々な単位投与の形態で、従来の医薬
品支持体との混合物として、上の障害または疾病の予防または治療用に、動物ま
たはヒトに投与できる。適当な単位投与の形態には、錠剤、ゼラチンカプセル剤
、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液のような経口での形態、舌下、口腔
内、気管内または鼻腔内投与の形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態が含
まれる。局所的に適用する場合、この発明の化合物は クリーム剤、軟膏剤また
はローション剤において用いることができる。
【００６８】 所望の予防的または治療的効果を得るため、活性成分の用量は、 体重1 kg、1
日につき 0.1 μg 〜 50 mg の範囲内で変えることができる。これらの投与量は
平均的な状況での例であるが、これより多いまたは少ない投与量が適当である特
殊なケースが存在するかもしれない; そうした投与量もこの発明の範囲内に含ま
れる。標準的なプラクティスによれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与
の方法、患者の体重および患者の反応に従って医師により決定される。 それぞれの単位用量は、医薬品担体と組み合わさった活性成分0.1 〜1000 mg
、好ましくは 1 〜500 mgからなる。この単位用量は、一日当たり1 〜5 回投与
し、一日当たり0.5 〜5000 mg、好ましくは1〜2500 mg用量を投与することがで
きる。
【００６９】 例えば、固体組成物を錠剤の形態で製造する場合、主要活性成分は、ゼラチン
、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの
ような医薬品ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体また
は他の材料でコーティングすることができる。 第2の例によれば、ゼラチンカプセル剤での製造は、活性成分を希釈剤と混合
し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセル剤中に注入することによ
り得られる。 この発明はまた、他の局面によれば、この発明の化合物を投与してなる、上記
の病理の治療法に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 25/06 25/06 Ｃ０７Ｄ 215/24 Ｃ０７Ｄ 215/24 401/04 401/04 401/06 401/06 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィリッポ，クリストフ フランス、エフ−92500 リュイユ−マル メゾン、プラ デ メイトレ ヴィネロン 18 Ｆターム(参考） 4C031 BA06 4C063 AA01 BB01 BB03 CC14 CC92 DD10 DD12 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA36 ZA66 ZA68 ZA81

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 [式中、 Aは、水素原子、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ(C1-6 アルキル)
    基、(C1-3 アルコキシ)(C1-3 アルキル)基、チオール、(C1-6アルキル)スルファ
    ニル又はハロゲンを示し; B 及びDは、互いに独立して、水素原子、C1-6アルキル基、フルオロ(C1-6アルキ
    ル)基又はパーフルオロ(C1-2アルキル)基を示すか、又はB及びDはともにオキソ
    を形成し; R1は、フェニル、ナフチル、又は4もしくは5個の炭素原子とヘテロ原子として酸
    素、硫黄又は窒素を含むヘテロアリールを示し; フェニル、ナフチル又はヘテロ
    アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-6アルキル
    基、ヒドロキシ(C1-6アルキル)基、(C1-6アルキル)カルボニル基、(C1-6アルキ
    ル)アミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、フルオロ(C1-6アルキル)基、パーフ
    ルオロ(C1-2 アルキル)基、C1-6アルコキシ基、フェニル及びベンジル及びベン
    ジルオキシからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されても
    よく; R2 及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン又はC1-6アルキル基を示し
    、 R4は、水素原子、ヒドロキシルまたはハロゲンを示し、かつ R5 及びR6は、互いに独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基
    、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、フルオロ(C1-6アルキル)基
    又はパーフルオロ(C1-2アルキル)基を示すか、又はR5 及びR6は、ともにC2-6ア
    ルキレン鎖又はC3-6アルケニレン鎖を形成し、それらが結合する窒素と共に、C1 -4 アルキル基で任意に置換される複素環を生じる] の化合物及びその塩。
  2. 【請求項２】 Aが、水素、ヒドロキシル、チオール又はハロゲンを示し; B 及びDが、水素原子を示し; R1が、フェニル、ナフチル又は4もしくは5個の炭素原子と、ヘテロ原子として、
    硫黄もしくは窒素を含むヘテロアリールを示し、フェニル、ナフチル又はヘテロ
    アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-3アルキル
    基、ヒドロキシ(C1-3 アルキル)基、(C1-3アルキル)カルボニル基、(C1-3アルキ
    ル)アミノ基、ジ(C1-3 アルキル)アミノ基、フルオロ(C1-6アルキル)基、パーフ
    ルオロ(C1-2アルキル)基、C1-3アルコキシ基、フェニル、ベンジル及びベンジル
    オキシからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
    R2 及びR3は、互いに独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を示し; R5 及びR6は、互いに独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、又はR5
    及びR6は、ともにC2-6アルキレン鎖を形成し、それらが結合する窒素とともに、
    C1-4アルキル基で任意に置換される、ピペリジル、アゼチジニル又はピロリジル
    から選択される複素環を生じる ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Aがヒドロキシルを示し、 B 及び D 及び R4が水素原子を示し、 R1が、ナフチル、チオフェン、ピリジン又はフェニルを示し、フェニルは、ハロ
    ゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アジド、C1-3アルキル基、ヒドロキシ(C 1-3 アルキル)基、(C1-3アルキル)カルボニル基、(C1-3ジアルキル)アミノ基、パ
    ーフルオロ(C1-2アルキル)基、C1-3アルコキシ基、フェニル及びベンジルオキシ
    からなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく; R2 及びR3は、互いに独立して水素原子又はC1-3アルキル基を示し、かつ R5及びR6は、互いに独立してC1-3アルキル基を示すか、又はR5及びR6は、それら
    が結合する窒素と共に、C1-2アルキル基で任意に置換されるピペリジルを示し、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 * 2-フェニル-3-メチル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ
    エチル)キノリン、 * 2-フェニル-3-メチル-8-(1-(R)-[2'-(R)メチルピペリジノ]-2-ヒドロキシエチ
    ル)キノリン、 * 2-フェニル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、 * 2-チオフェン-2-イル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル)キノリン、
    又は * 2-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-8-(1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル
    )キノリン からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式(III) 【化２】 [R1、R2、R3、R4、B 及びDの意味は、請求項１に記載する式(I)の化合物につい
    て定義した意味である]の化合物。
  6. 【請求項６】 式III 【化３】 の化合物のB基にジェミナルなヒドロキシル基が保護され、Pgが保護基を示す式I
    I 【化４】 の化合物を生じ、式IIの化合物が、ヒドロキシル基の任意の活性化後、次いでア
    ミンNHR5R6と反応され、こうして得られる式(I)の化合物が、その後脱保護され
    る(式IIならびにIIIの化合物のR1、R2、R3、R4、R5、R6、D ならびにB及びアミ
    ンの意味は、請求項１に記載の式(I)の化合物について定義のとおり)、Aがヒドロ
    キシル基を示す請求項１〜４の１つに記載の式(I)の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４の１つに記載の化合物からなることを特徴とす
    る薬剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４の１つに記載の化合物と１以上の適当な賦形剤
    からなることを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 尿失禁、静脈不全、偏頭痛又は胃腸疾患の治療用薬剤を製造
    するための請求項１〜４の１つに記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 薬剤が緊張性尿失禁の治療用であることを特徴とする請求
    項８に記載の使用。
JP2001540073A 1999-11-25 2000-11-21 ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用 Withdrawn JP2003526633A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914817A FR2801589A1 (fr) 1999-11-25 1999-11-25 Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR99/14817 1999-11-25
PCT/FR2000/003224 WO2001038310A1 (fr) 1999-11-25 2000-11-21 Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003526633A true JP2003526633A (ja) 2003-09-09

Family

ID=9552515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001540073A Withdrawn JP2003526633A (ja) 1999-11-25 2000-11-21 ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6617336B1 (ja)
EP (1) EP1240146A1 (ja)
JP (1) JP2003526633A (ja)
KR (1) KR20020058036A (ja)
CN (1) CN1413196A (ja)
AU (1) AU2521501A (ja)
BG (1) BG106737A (ja)
BR (1) BR0015787A (ja)
CA (1) CA2392149A1 (ja)
CZ (1) CZ20021786A3 (ja)
EA (1) EA200200462A1 (ja)
EE (1) EE200200266A (ja)
FR (1) FR2801589A1 (ja)
HR (1) HRP20020455A2 (ja)
HU (1) HUP0203455A3 (ja)
IL (1) IL149653A0 (ja)
IS (1) IS6391A (ja)
MX (1) MXPA02005019A (ja)
NO (1) NO20022482L (ja)
PL (1) PL356159A1 (ja)
SK (1) SK7162002A3 (ja)
TR (1) TR200201352T2 (ja)
WO (1) WO2001038310A1 (ja)
ZA (1) ZA200204064B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008031067A (ja) * 2006-07-27 2008-02-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR062156A1 (es) * 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1997032870A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752840A1 (fr) * 1996-08-29 1998-03-06 Synthelabo Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752839B1 (fr) 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756564B1 (fr) * 1996-12-04 2004-05-14 Synthelabo Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2783247B1 (fr) * 1998-09-10 2000-11-17 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2785903B1 (fr) * 1998-11-17 2002-10-25 Synthelabo Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008031067A (ja) * 2006-07-27 2008-02-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL356159A1 (en) 2004-06-14
HUP0203455A2 (hu) 2003-02-28
US6617336B1 (en) 2003-09-09
HUP0203455A3 (en) 2003-12-29
IL149653A0 (en) 2002-11-10
NO20022482D0 (no) 2002-05-24
FR2801589A1 (fr) 2001-06-01
ZA200204064B (en) 2003-07-30
SK7162002A3 (en) 2002-11-06
CA2392149A1 (en) 2001-05-31
CZ20021786A3 (cs) 2002-08-14
NO20022482L (no) 2002-07-24
IS6391A (is) 2002-05-21
WO2001038310A1 (fr) 2001-05-31
EA200200462A1 (ru) 2002-10-31
EP1240146A1 (fr) 2002-09-18
KR20020058036A (ko) 2002-07-12
CN1413196A (zh) 2003-04-23
TR200201352T2 (tr) 2003-02-21
BG106737A (bg) 2003-04-30
BR0015787A (pt) 2002-08-13
AU2521501A (en) 2001-06-04
EE200200266A (et) 2003-06-16
MXPA02005019A (es) 2003-01-28
HRP20020455A2 (en) 2003-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2665159A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0549668B2 (ja)
JP2001527075A (ja) 新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物
FI110940B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi
CZ184894A3 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof
JPS62155250A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物
JPH0251914B2 (ja)
JP2003526633A (ja) ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
JP2003516969A (ja) ２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用
JPH0273081A (ja) 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体
US6331549B1 (en) 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence
JPH059179A (ja) 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤
JPH06157463A (ja) 置換されたキノル−２−イル−メトキシ−フエニル酢酸誘導体
FI115630B (fi) Menetelmä 4-(3-syaanifenyyli)-trifluorimetyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi
JP2000516945A (ja) ベンジルアミン誘導体、その製造および治療におけるその適用
CA2125681A1 (en) 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion
EP0398665A1 (en) Benzopyran derivatives
JPH09278757A (ja) ヒドラゾン誘導体および剤
JP3535565B2 (ja) ベンゾピラン誘導体
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법
JPH0853457A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用
AU731407B2 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
FR2783247A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02142784A (ja) シクロプロパベンゾチオピラノン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080205