WO2001038310A1 - Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2001038310A1
WO2001038310A1 PCT/FR2000/003224 FR0003224W WO0138310A1 WO 2001038310 A1 WO2001038310 A1 WO 2001038310A1 FR 0003224 W FR0003224 W FR 0003224W WO 0138310 A1 WO0138310 A1 WO 0138310A1
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WO
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alkyl
group
hydroxy
phenyl
formula
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PCT/FR2000/003224
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Philippe R. Bovy
Alain Braun
Christophe Philippo
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the present invention relates to 2-arylquinoline derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the compounds correspond to the general formula (I)
  • A represents a hydrogen atom, a hydroxy, a group C 1 - 3 alkoxy, hydroxy-Ci-g alkyl, Ci- 3 alkoxy-C ⁇ _ 3 alkyl, a thiol, d- 6 alkylsulfanyl or a halogen
  • B and D represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ _ 6 alkyl, fluoro-C ⁇ _ 6 alkyl or perfluoro-C ⁇ _ 2 alkyl group, or B and D together form an oxo
  • R1 represents a phenyl, a naphthyl or a heteroaryl comprising 4 or 5 carbon atoms and as heteroatom an oxygen, a sulfur or a nitrogen; phenyl, naphthyl or heteroaryl may be substituted by one, two or three substituents chosen from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, amino, azido, C1-6 alkyl, hydroxy-C ⁇ _ group 6
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen, a C ⁇ _ 6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy or a halogen
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ _ 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkenyl, fluoro-C ⁇ _ 6 group alkyl, perfluoro-Cj- ⁇ alkyl or R 5 and R 6 , together form a chain C 2 - 6 alkylene, C 3 - 6 alkenylene to give with the nitrogen to which they are attached a heterocycle such as, for example, a piperidyl , azetidinyl or pyrrolidyl, this heterocycle being optionally substituted by a C ⁇ _ 4 alkyl group; and their salts.
  • a heterocycle such as
  • A represents hydrogen, hydroxy, a thiol, or a halogen and more particularly a hydroxy; and / or B and D represent a hydrogen atom; and or
  • R1 represents a phenyl, a naphthyl or a heteroaryl comprising 4 or 5 carbon atoms and as a heteroatom a sulfur or a nitrogen, the phenyl, the naphthyl or the heteroaryl which may be substituted by one, two or three substituents chosen from the group consisting by halogen, hydroxy, nitro, amino, azido, C ⁇ _ 3 alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, C 1 - 3 alkyl-carbonyl, C ⁇ _ 3 alkyl-amino, di (C ⁇ _ 3 alkyl) - amino, fluoro-C ⁇ _ 6 alkyl, perfluoro-C ⁇ - 2 alkyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, phenyl, benzyl and benzyloxy; and / or R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ _ 6 alkyl group, more particularly C ⁇ _ 3 alkyl; and or
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ _6 alkyl group, more particularly C ⁇ _ 3 alkyl, or R 5 and Re together, form a C 2 - 6 alkylene chain, to give with the nitrogen to which they are attached a heterocycle such as, for example, a piperidyl, azetidinyl or pyrrolidyl, more particularly piperidyl, this heterocycle being optionally substituted by a C 1 - 4 alkyl group more particularly a C ⁇ - 2 alkyl group.
  • a particularly preferred subgroup of compounds of formula (I) is that in which A, B, D, Ri, R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above in the subgroups of compounds preferred and R 4 is as defined above.
  • A represents a hydroxy
  • B and D and R 4 represent a hydrogen atom
  • Ri represents a naphthyl, a thiophene, a pyridine or a phenyl, the phenyl possibly being substituted by one, two or three substituents chosen from the group consisting of a halogen, a hydroxy, nitro, amino, azido, C ⁇ - 3 alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ _ 3 alkyl-carbonyl, C 1 - 3 dialkyl-amino, perfluoro-C ⁇ _ 2 alkyl, C 1 - 3 alkoxy , a phenyl and a benzyloxy,
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 - 3 alkyl group
  • R 5 and R ⁇ represent, independently of each other, a group C 1 - 3 alkyl, or R5 and R ⁇ together, with the nitrogen to which they are attached a piperidyl, this piperidyl being optionally substituted a C ⁇ _ 2 alkyl group.
  • alkyl, alkenyl or alkoxy represents respectively an alkyl, alkenyl or alkoxy with linear or branched carbon chain
  • alkylene or alkenylene represents respectively a divalent alkyl or alkenyl with a linear or branched carbon chain
  • heteroaryl represents an aromatic ring comprising 4 or 5 carbon atoms and a heteroatom, such a ring is for example a thiophene, a furan or a pyridine
  • - Pg represents a protective group; examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York), and - halogen represents an atom of iodine, bromine, chlorine or fluorine.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the invention comprises all the stereoisomers of these compounds.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts, according to the present invention include those with mineral or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, for example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulphate, the hydrogen sulphate, the dihydrogenophosphate, the maleate, the pamoate, the fumarate, 2 -naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the base with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or an organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of the invention can be prepared by methods illustrated by the schemes which follow.
  • a quinoline derivative of formula V is reacted, in which Y represents a nucleofuge group such as a halogen or a hydroxy group activated, for example in the form of triflate, by palladic coupling of Stille with a compound of formula VI, under the conditions defined by Me Kean, DR; Parinello, G. Renaldo, A. F.; Stille, J.K., J. Org. Chem. , 52, 1987, 492 to give an ethenyl derivative of formula IV.
  • Y represents a nucleofuge group such as a halogen or a hydroxy group activated, for example in the form of triflate
  • the ethenyl derivative of formula IV is reacted with an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide, or metachloroperbenzoic acid followed by hydrolysis in basic or acidic medium, according to conventional methods known to those skilled in the art to form a diol of formula III. It is also possible to use the AD-mix to obtain asymmetric hydroxylation in an alcoholic solvent, such as for example a mixture of tert-butanol in the presence of water, at a temperature preferably between -10 ° C. and 5 ° C.
  • an alcoholic solvent such as for example a mixture of tert-butanol in the presence of water
  • the hydroxy group twinned with group B, of the compound of formula III is selectively protected by a protective group Pg, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by formation of a silylated ether, such as for example tert-butydine thylsilylated so as to obtain the compound of formula II in which Pg represents a protective group.
  • a silylated ether such as for example tert-butydine thylsilylated
  • Pg represents a protective group.
  • the hydroxy group carried by the alpha carbon of the quinoline of the compound of formula II thus obtained can then be optionally activated, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleofuge group, such as a mesyl group. , a tosyle or a bromine atom.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the latter compound by reacting it with an amine NHR 5 R 6 .
  • This reaction can be carried out in an aprotic organic solvent such as chloroform, methylene chloride at a temperature between room temperature and the reflux of the solvent in the presence of an excess of amine (from 0.2 to 100 equivalents in excess).
  • the compound of formula V and also the compound of formula IV can be prepared according to methods described in PCT / FR99 / 02129 and French application n ° 9814389.
  • the compounds of formula V can be prepared either by a Skraup or Doebner-Miller reaction, according to reaction scheme 2.
  • the compounds of formula V can also be prepared by a Friedlschreiber condensation reaction in reaction scheme 3.
  • Diagram 3
  • an aryl (or heteroaryl) ketone of formula XI is reacted with an acyl-2- an aniline of formula X, in which W represents a halogen such as iodine, bromine or chlorine, or a hydroxy or methoxy group, in a solvent with high boiling point, such as toluene, in the presence of alcoholic potassium hydroxide.
  • W represents a halogen such as iodine, bromine or chlorine, or a hydroxy or methoxy group
  • W is a hydroxy or a methoxy
  • this reaction is followed by the transformation of these groups into a leaving group Y, as defined previously, according to methods known to those skilled in the art to give the compounds of formula V
  • W is a methoxy
  • the latter is transformed in a preliminary manner into a hydroxy by the action of boron tribromide in a solvent such as dichloromethane or chloroform, at a temperature preferably of -30 ° C. at 0 ° C.
  • the hydroxy is then transformed into a leaving group, for example, by the action of trifluoromethane sulfonic anhydride in a solvent such as pyridine at temperatures preferably between -10 ° C and 5 ° C.
  • the compounds of formula (I), in particular those for which A represents a hydroxy group can also be prepared, according to scheme 4, from a quinoline derivative of formula XII, for which Y is such that defined 1 C
  • the compound of formula XII can be prepared according to the process described in scheme 5.
  • a quinoline compound of formula XX is oxidized, by methods known to those skilled in the art, to an N-oxide compound of formula XIX which in the presence of acetic anhydride, and under the conditions defined in the patent for Tzeng, C et al US 5,646,164, rearranges into a 2-acetoxy quinoline compound of formula XVIII.
  • the hydroxy group in position 8 of the latter is converted into a nucleofuge group such as a triflate group, according to methods known to a person skilled in the art, then is opposed to a compound of formula VI by palladic coupling of Stille, in the conditions defined by Me Kean, DR et al. (J. Org.
  • these compounds can be prepared from the compound of formula (I) where A is a hydroxy group, by activating this group in a manner known to a person skilled in the art, so as to obtain a nucleofuge group Y, such as defined above, then reacting the latter with a nucleophilic group XV ⁇ A ".
  • This nucleophilic group corresponding to the corresponding nucleophilic entity of the substituent A can be carried out, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran and by heating until reflux of this solvent.
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can be prepared by dehydroxylation of a compound of corresponding formula (I), where A is a hydroxy group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, for example by reaction with triethylsilane in trifluroacetic acid while heating to reflux.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting a nucleophilic derivative of formula B-CH 2 MX for which M represents a metal, X represents a halogen and B has the meaning indicated for formula (I), such as for example an organomagnesium or an organolithium, with an imine derivative of formula XXIII obtained by reaction of a secondary amine of formula NHR 5 R 6 , for which the meanings of R 5 and Re are those indicated for formula (I) with the exception of the hydrogen atom, with an aldehyde of formula XXII.
  • reaction can be carried out in an organic solvent, such as toluene or benzene, at reflux, with azeotropic distillation.
  • organic solvent such as toluene or benzene
  • Ri r R2, R3, R4. 5, e and B of compounds XXII and XIII are those indicated for formula (I).
  • the residue is taken up in 200 ml of water and 100 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is extracted with 2 x 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • Example 3 2-Phenyl-8- (1-diethylamino-2-hydroxyethyl) quinoline, pamoate
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue is dissolved in 200 ml of chloroform and 45 ml of diethylamine and the mixture is brought to reflux for 16 h. 200 ml of water are added and extraction is carried out with ethyl acetate (3 ⁇ 150 ml).
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • the compounds whose number is accompanied by an R are in chiral and stereochemical form R for the benzyl carbon carrying the amine.
  • the compounds whose number is accompanied by an S are in chiral form and in stereochemistry S for the benzyl carbon carrying the amine. If the amine, that is to say the group NR 5 R ⁇ has an asymmetry center, the absolute stereochemistry is specified in the table. All the other compounds in the table are racemates.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the urethral and arterial smooth muscles.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with phenylephrine (% E ma ⁇ ).
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and is mounted in a tank with organs isolated in a modified Krebs solution oxygenated by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and is connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the EC50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • Wistar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the femoral artery and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 10 cm of water (PU ⁇ 0 ) or the arterial pressure by 10 mm Hg (PA ⁇ 0 ) or 50 mm Hg (PA 50 ) .
  • - a PU ⁇ 0 with doses less than 500 ⁇ g / kg, usually between 5 and 200 ⁇ g / kg,
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with a mixture of Ketamine and Xylazine.
  • the catheters are inserted for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) administration in 5 minutes, and in a single dose (10 or 100 ⁇ g / kg).
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 50%, usually between 50 and 350% after intravenous administration, and usually between 50 and 200% after gavage.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it is 0%.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, especially with regard to side effects affecting the cardiovascular system, in particular arterial beds.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of venous insufficiency, migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and one or more suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredients of formula (I) above, or their salts, solvates or hydrates, if appropriate, can be administered in unit administration forms, in mixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of disorders or of the above diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the pea and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in tablet form, is mixed with a pharmaceutical vehicle, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • a preparation is obtained in capsules by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the above pathologies which comprises administering a compound according to the invention.

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Abstract

Composés de formule générale (I), dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, hydroxy-C1-6 alkyle, C1-3 alcoxy-C1-3 alkyle, un thiol, C1-6 alkylsulfanyle ou un halogène; B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, fluoro-C1-6 alkyle ou perfluoro-C1-2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo; R1 représente un phényle, un naphtyle ou un hétéroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, et R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, fluoro-C1-6 alkyle, perfluoro-C1-2 alkyle ou R5 et R6, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle; et leurs sels. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 2-ARYLQUINOLEINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 2- arylquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique . Les composés répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000002_0001
(D dans laquelle :
A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, hydroxy-Ci-g alkyle, Ci-3 alcoxy-Cι_3 alkyle, un thiol, d-6 alkylsulfanyle ou un halogène ; B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, fluoro-Cι_6 alkyle ou perfluoro-Cι_2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo ; Ri représente un phényle, un naphtyle ou un héteroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un oxygène, un soufre ou un azote ; le phényle, le naphtyle ou 1' héteroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe C1-6 alkyle, hydroxy-Cι_6 alkyle, Cι_6 alkyl-carbonyle, Cι_6 alkyl-amino, di (C-6 alkyl) -amino, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cι_2 alkyle, Cι_6 alcoxy, un phényle et un benzyle , un benzyloxy;
R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_6 alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, et R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2-6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cj-∑ alkyle ou R5 et R6, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylene, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cι_4 alkyle ; et leurs sels .
Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous groupes suivants, dans lesquels :
A représente un hydrogène, hydroxy, un thiol, ou un halogène et plus particulièrement un hydroxy; et/ou B et D représentent un atome d'hydrogène ; et/ou
Ri représente un phényle, un naphtyle ou un héteroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un soufre ou un azote, le phényle, le naphtyle ou l' héteroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Cι_3 alkyle, hydroxy-Cι-3 alkyle, C1-3 alkyl-carbonyle, Cι_3 alkyl-amino, di(Cι_3 alkyl) -amino, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cι-2 alkyle, Cι_3 alcoxy, un phényle, un benzyle et un benzyloxy ; et/ou R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle plus particulièrement Cι_3 alkyle ; et/ou
R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle plus particulièrement Cι_3 alkyle, ou R5 et Re ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylene, pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, plus particulièrement pipéridyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle plus particulièrement un groupe Cχ-2 alkyle. Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel A, B, D, Ri, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et R4 est tel que défini précédemment.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré :
A représente un hydroxy,
B et D et R4 représentent un atome d'hydrogène, Ri représente un naphtyle, un thiophene, une pyridine ou un phényle, le phényle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Cι-3 alkyle, hydroxy-Cι-3 alkyle, Cι_3 alkyl-carbonyle, C1-3 dialkyl-amino, perfluoro-Cι_2 alkyle, C1-3 alcoxy, un phényle et un benzyloxy,
R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, et R5 et Rβ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1-3 alkyle, ou R5 et Rε ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés une pipéridyle, cette pipéridyle étant éventuellement substituée un groupe Cι_2 alkyle.
Les composés préférés sont indiqués dans le tableau ci-après, plus particulièrement on peut citer les composés suivants :
* 2-Phényl-3-méthyl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine,
* 2-Phényl-3-méthyl-8-(l-(R)-[2'-(R)méthyl pipéridino] -2- hydroxyéthyl) quinoléine, * 2-Phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine,
* 2-thiophèn-2-yl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine et
* 2- (2-fluorophényl) -3-méthyl-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine. Dans la présente demande :
- Cι-Z (ou C2-z ou C3_z) , où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- le terme alkylene ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- le terme héteroaryle représente un cycle aromatique comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un hétéroatome, un tel cycle est par exemple un thiophene, un furanne ou une pyridine, - Pg représente un groupe protecteur; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York) , et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) , tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, 1 'hydrogénosulfate, le dihydrogenophosphate, le maléate, le pamoate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction de la base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Figure imgf000007_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé quinoléine de formule V, dans laquelle Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé par exemple sous forme de triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, dans les conditions définies par Me Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A. F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem. , 52, 1987, 492 pour donner un dérivé éthényl de formule IV.
Le dérivé éthényl de formule IV, ainsi obtenu, est mis en réaction avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tetroxyde d'osmium, ou l'acide metachloroperbenzoïque suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour former un diol de formule III. Il est également possible d'utiliser l'AD-mix pour obtenir une hydroxylation asymétrique dans un solvant alcoolique, tel que par exemple un mélange de tert- butanol en présence d'eau, à une température comprise de préférence entre -10°C et 5°C.
Le groupe hydroxy géminé au groupe B, du composé de formule III, est sélectivement protégé par un groupe protecteur Pg, selon des méthodes connues d'un homme du métier, par exemple, par formation d'un éther silylé, tel que par exemple le tert- butydine thylsilylé de sorte à obtenir le composé de formule II dans laquelle Pg représente un groupe protecteur. Le groupe hydroxy porté par le carbone en alpha de la quinoléine du composé de formule II ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe mésyle, un tosyle ou un atome de brome.
On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce dernier composé en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR5R6. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant organique aprotique tel que le chloroforme, chlorure de méthylène à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant en présence d'un excès d'aminé (de 0,2 à 100 équivalents en excès) .
Le composé est ensuite déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule (I) . Les significations de Rα, R2, R3, R4, R5, Re et B dans chacun des composés de formules II, III, IV, V, VI, et de l'aminé NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I) .
Le composé de formule V et également le composé de formule IV peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans PCT/FR99/02129 et la demande française n°9814389.
Alternativement, il est possible de préparer les composés de formule V selon les méthodes décrites ci-dessous. Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés soit par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller, selon le schéma réactionnel 2.
Figure imgf000009_0001
Selon ce procédé et dans les conditions définies par Belser P. (Tetrahedron 1996, Vol 52,N°8, 2937-2944) ou avantageusement dans les conditions définies par Z. Song J. (Heterocyclic Chem. 1993, 30, 17-21) , une aniline de formule VII, pour laquelle Z représente un groupe hydroxy ou méthoxy, et un aldéhyde ou une cétone α,β-insaturés formule VIII sont chauffés en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide sulfurique et d'un oxydant tel que l'iodure de sodium pour former un dérivé quinoléine, substituée en position 8 par Z, de formule IX. Ce composé est alors traité par un dérivé aryl (ou hétéroaryl) lithien désigné par Ri-Li dans un solvant tel que le toluène pour donner un composé de formule V.
Les significations de Ri, R2, R3 et R4 des composés de formule V, VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule V peuvent être également préparés par une réaction de condensation de Friedlânder le schéma réactionnel 3. Schéma 3
Figure imgf000010_0001
Selon ce procédé et dans les conditions définies par R. P. Thummel et al (J. Org. Chem . 1993, 58, 1666-1671), une aryl (ou hétéroaryl) -cétone de formule XI est mise en réaction avec une acyl-2-aniline de formule X, dans laquelle W représente un halogène tel que l'iode, brome ou chlore, ou un groupe hydroxy ou méthoxy, dans un solvant à haut point d' ébullition, tel que le toluène, en présence de potasse alcoolique . Dans le cas où, W est un hydroxy ou un méthoxy, cette réaction est suivie de la transformation de ces groupes en groupe partant Y, tel que défini précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner les composés de formule V. Par exemple dans le cas où W est un méthoxy, ce dernier est transformé de façon préliminaire en un hydroxy par action de tribromure de bore dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température de préférence de -30°C à 0°C. L' hydroxy est ensuite transformé en groupe partant, par exemple, par action d'anhydride trifluoromethane sulfonique dans un solvant tel que la pyridine à des températures comprises de préférence entre -10°C et 5°C.
Les significations de Ri, R2, R3 et R4 des composés de formule V, X et XI sont celles indiquées dans la formule (I) .
D'autre part, les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés, selon le schéma 4, à partir d'un dérivé quinoléine de formule XII, pour lequel Y est tel que défini 1 C
précédemment, par un couplage palladique de Stille ou de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) avec un composé de formule XIII ou XIV. Les significations de Ri. R2, R3, R4r R5 et R6 des composés de formule XII, XIII ou XIV sont celles indiquées pour la formule I.
Schéma 4
Figure imgf000011_0001
Le composé de formule XII peut être préparé selon le procédé décrit dans le schéma 5.
Selon ce procédé, un composé quinoléine de formule XX est oxydé, par des méthodes connues de l'homme du métier, en un composé N-oxyde de formule XIX qui en présence d'anhydride acétique, et dans les conditions définies dans le brevet de Tzeng, C et al US 5,646,164, se réarrange en un composé 2- acétoxy quinoléine de formule XVIII. Le groupe hydroxy en position 8 de ce dernier est converti en un groupe nucléofuge tel qu'un groupe triflate, selon des méthodes connues de l'homme du métier, puis est opposé à un composé de formule VI par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par Me Kean, D.R. et al. (J. Org. Chem., 52, 1987, 492), pour fournir le dérivé éthényl de formule XVII. Le groupe acétoxy en position 2, de ce dernier dérivé, est ensuite converti en un groupe Y, représentant un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en un triflate, pour donner le dérivé éthényl de formule XVI. Le dérivé quinoléine de formule XII peut être ensuite préparé selon la séquence reactionnelle décrite dans le schéma 1, à partir de la quinoléine de formule XVI ainsi obtenu. Les significations de R2, R3, R4 et B des composés de formule XVI, XVII, XVIII, XIX et XX sont celles indiquées dans la formule I.
Schéma 5
Figure imgf000012_0001
Les composés de formule (I) selon l'invention, dans laquelle A n'est pas un groupe hydroxy, peuvent être préparés à partir du composé de formule (I) où A est un groupe hydroxy, selon le schéma 6.
Selon ce schéma, ces composés peuvent être préparés à partir du composé de formule (I) où A est un groupe hydroxy, par activâtion de ce groupe de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléofuge Y, tel que défini précédemment, puis en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile XV Λ A ". Ce groupe nucléophile correspondant à l'entité nucléophile correspondante du substituant A. La réaction peut être réalisée, par exemple, dans un solvant tel que le tetrahydrofurane et par chauffage jusqu'au reflux de ce solvant. Schéma 6
Figure imgf000013_0001
I
Selon ce schéma également, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par deshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de deshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par exemple par réaction avec du triéthylsilane dans l'acide trifluroacétique en chauffant jusqu'au reflux.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A et D sont des atomes d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 7 suivant.
Schéma 7
Figure imgf000013_0002
XXII XXIII (D Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B-CH2MX pour laquelle M représente un métal, X représente un halogène et B a la signification indiquée pour la formule (I), tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XXIII obtenu par réaction d'une aminé secondaire de formule NHR5R6, pour laquelle les significations de R5 et Re sont celles indiquées pour la formule (I) à l'exception de l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XXII. La réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le toluène ou benzène, à reflux, avec distillation azeotropique. Les significations de Ri r R2 , R3, R4. 5, e et B des composés XXII et XIII sont celles indiquées pour la formule (I) .
Les produits de départ (VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, HNR5R6, B-CH2MX) pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. 1 L
Exemple 1 : 2-Phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2' - (R)méthyl pipéridino] -2-hydroxyéthyl) quinoléine, chlorhydrate (I): Rι= C6H5, R2= CH3, R3=R4=B=D=H, A= OH et NR5R6=
Figure imgf000015_0001
(1) 3-Méthoxy-2-aminobenzaldé yde
Dans une solution de 100 ml d'éthanol, 100 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau, sont dissous 5 g de 3-méthoxy 2- nitrobenzaldéhyde. Après addition de 11,4 g de fer et de 1,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 10-15 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, sont additionnés 150 ml d'eau et le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 500 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,7 g de 3-méthoxy-2-aminobenzaldéhyde sous forme d'une huile incolore, utilisée sans purification pour l'étape suivante. (Rendement : quantitatif)
(2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine
15,3 g (101 moles) de 3-méthoxy 2-amino benzaldéhyde et 14 ml (105 moles) de propiophénone sont dissous dans 400 ml d'éthanol. 1,4 g (25 moles) d'hydroxyde de potassium sont ajoutés au mélange réactionnel et ce dernier est porté à 100 °C durant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, ce dernier est concentré sous vide et additionné de 200 ml d'eau. Un précipité jaune se forme après quelques minutes. Le milieu est filtré et le précipité jaune est repris par un mélange de 300 ml d' éther ethylique et de 200 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d' éther ethylique. Puis après addition de 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la phase aqueuse 100 ml d'une solution de soude 3N . Cette dernière est alors extraite avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 21,2 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine sous forme d'un solide jaune pâle - PF = 105 °C. (Rendement : 85 %)
(3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine
A une solution de 21,2 g (85 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- méthoxyquinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés, goutte à goutte, à -30°C, 17,6 ml (180 mmoles) de tribromure de bore. Le bain réfrigérant est alors enlevé et le milieu réactionnel est agité durant 3 heures jusqu'à son retour à température ambiante. Puis, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et le milieu est basifié à l'aide d' hydrogénocarbonate de sodium. Ce dernier est ensuite extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 12,7 g de 2- phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 64 %)
(4) 2-Phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine
A une solution de 12,5 g (53 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- hydroxyquinoléine dans 150 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0°C, 16,9 ml (110 mmoles) d'anhydride trifluoromethane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après ±
evaporation de la pyridine, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 17,8 g de 2- phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85 °C. (Rendement : 91 %)
(5) 2-Phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine
A une solution de 17,7 g (48 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine dans 250 ml de dioxane préalablement dégazé à l'aide d'un flux d'azote sont ajoutés séquentiellement à température ambiante 6,3 g (150 mmoles) de chlorure de lithium, 16,8 ml (57 mmoles) de tributylvinylétain, et 1,6 g (1,5 mmoles) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 110 °C durant 16 heures. Après evaporation du dioxane, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/cyclohexane 3/7) pour fournir 11,3 g de 2- phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 96 %)
(6) 2-Phényl-3-mé hyl-8- (1- (S) ,2-dihydroxyéthyl)quinoléine
A une suspension de 52 g d'ADmix alpha dans un mélange de 200 ml d'eau distillée et 200 ml de tert-butanol sont ajoutés, à 0°C, 8,6 g (35 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- vinyl quinoléine. Le mélange réactionnel est alors agité vigoureusement, à l'aide d'une agitation mécanique durant 16 heures à cette même température. On ajoute alors 2 g de Na2S03. Le mélange réactionnel est agité durant une heure puis est repris par 200 ml d'eau et extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/cyclohexane 3/7) pour fournir 6,65 g de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- ( S) , 2- dihydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 117°C. (Rendement : 69 %)
(7) 2-Phényl-3-méthyl-8- (1- (S) -hydroxy-2- [ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine
A une solution de 6,5 g (23,2 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- (S) , 2-dihydroxyéthyl) quinoléine dans 200 ml de diméthylformamide sont ajoutés à température ambiante, 3,7 g (24,3 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 3,4 g (50 mmoles) d'imidazole. Le milieu réactionnel est agité durant 16 heures. Après addition de 200 ml d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 300 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/cyclohexane pour fournir 8,4 g de 2-phényl-3-méthyl- 8- ( 1- ( S) -hydroxy-2- [ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 85 %) (8) 2-P ényl-3-méthyl-8- (1- (S) -méthanesulfonyloxy-2- [ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine
A une solution de 7 g (17,8 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- (S) -hydroxy-2- [ tert-butyldiméthylsilyloxy] éthyl) - quinoléine dans 200 ml d' éther ethylique sont additionnés séquentiellement, à 0°C, 2 ml (26 mmoles) de chlorure de mésyle et 4 ml (27 mmoles) de triéthylamine. La solution se trouble rapidement et un précipité blanc se forme. Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est additionné de 150 ml d'eau distillée et la phase aqueuse est extraite par 3 x 200 ml d' éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 8,4 g de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- (S) -méthanesulfonyloxy-2-
[ tert-butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore, utilisé sans purification pour l'étape suivante. (Rendement : quantitatif)
(9) 2-Phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) -méthylpipéridino] -2- [ tert-butyldiméthylsilyloxy] -éthyl) quinoléine
Une solution de 7 g (17,8 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- ( S) -méthanesulfonyloxy-2- [ tert- butyldiméthylsilyloxy] éthyl) quinoléine 8,8 g (88 mmoles) de 2- (R) -méthylpipéridine dans 50 ml de chloroforme anhydre est portée à 60 °C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu obtenu purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour fournir 3,8 g de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- ( R) - [ 2- (R) - méthylpipéridino] -2- [ tert-butyldiméthylsilyloxy] - éthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 45 %) (10) (+) -2-Phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) -méthylpipéridino] - 2-hydroxyéthyl) quinoléine
Une solution de 0,5 g (1,05 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) -méthylpipéridino] -2- [ ert-butyldiméthylsilyloxy] -éthyl) quinoléine dans un mélange de 15 ml d'acide acétique, 5 ml de tetrahydrofurane, 5 ml d'eau distillée est chauffée à 70°C durant 40 heures puis versé sur un mélange glacé de 150 ml d' éther ethylique et de 150 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium. L'addition d' hydrogénocarbonate de sodium est poursuivie jusqu'à l'obtention d'un pH d'environ 9. Le mélange est alors extrait par 3 x 200 ml d' éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour fournir 0,3 g de (+)-2- phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) -méthyl-pipéridino] -2- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une cire incolore. (Rendement : 75 %)
(11) Chlorhydrate de (+) -2-phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) - méthylpipéridino] -2-hydroxyéthyl) quinoléine
A une solution de 0,3 g (0,832 mmole) de (+) -2-phényl-3- méthyl-8- (1- (R) - [2- (R) -méthylpipéridino] -2-hydroxyéthyl) quinoléine dans 3 ml de méthanol, on ajoute 8,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. Les solvants sont évaporés et le sel obtenu est dissout dans 10 ml d'eau. La solution est filtrée, gelée par un bain de carboglace dans l'acétone, et lyophilisée pendant une nuit pour fournir 0,33 g de chlorhydrate de (+) -2-phényl-3-méthyl-8- (1- (R) - [ 2- (R) - méthylpipéridino] -2-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'un solide blanc - PF = 68 °C. (Rendement : quantitatif) Exemple 2 : 2-Phényl-3-méthyl-8-triflorométhanesulfonyloxy quinoléine, pamoate
(1) 3-Méthyl-8-méthoxyquinoléine
Dans un tricol de 1 L muni d'une agitation mécanique, on place 94 ml d'acide sulfurique concentré et 70 ml d'eau. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 45 g (366 mmoles) d' ort o-anisidine, puis 0,54 g d'iodure de sodium. Le mélange est alors chauffé par un bain d'huile à 115 °C et on ajoute à l'aide d'un pousse- seringue à la vitesse de 25 ml/h, 50 ml (604 mmoles) de méthacroléine. Le chauffage est poursuivi 1 h après l'addition. Le mélange est refroidi à température ambiante puis jeté sur un mélange de glace et de carbonate de sodium. On procède par une extraction par le dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2) pour fournir 18,7 g de 3- méthyl-8-méthoxyquinoléine. (Rendement : 29,5%)
(2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine
Dans un tricol de 1 L, refroidi à 0°C par un bain de glace, on place 84 ml de THF anhydre et 42 ml d'une solution 2M de phényllithium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 12 g (69 mmoles) de 3-méthyl-8-méthoxyquinoléine dans 50 ml de toluène. Le mélange est porté à reflux pendant 6 h, refroidi à température ambiante et 50 ml d'éthanol sont ajouté, goutte à goutte. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle : 9/1) pour fournir 5,9 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine . (Rendement : 35%) . (3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de 1 L, on place 4,75 g (19 mmoles) de 2- phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine et 111 ml d'acide bromhydrique à 48%. Le mélange est porté à reflux pendant 18 h et refroidi à température ambiante. On ajoute du bicarbonate de sodium pour alcaliniser la solution et on procède par une extraction par de l' éther ethylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,3 g de 2-phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'une huile. (Rendement : 77%)
(4) 2-Phényl-3-méthyl-8-triflorométhanesulfonyloxyquinoléine
A une solution de 4,3 g (18,3 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- hydroxyquinoléine dans 50 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0°C, 6,4 ml (38 mmoles) d'anhydride trifluoromethane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après evaporation de la pyridine, le résidu est repris par 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour donner 6,6 g de 2-phényl-3-méthyl-8- trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85 °C. (Rendement : 99 %)
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, à partir de l'étape (5), et en utilisant une aminé adéquate à l'étape (8), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Exemple 3 : 2-Phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine, pamoate
(I) : Rx= C6H5, R2=R3=R4=B=D=H, A= OH et R5 =R6= C2H5
(1) N-Oxyde de 8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de IL, on place 59,74 g (411 mmoles) de 8- hydroxyquinoléine, 350 ml (822 mmoles) de dichlorométhane , 82,2 ml d'eau oxygénée à 35% et 0,52 g (2,5 mmoles) de trioxyde de méthylrhenium (MTO) . Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (25°C) pendant 24 h puis on ajoute successivement 80 ml d'eau oxygéné et 0,32 g de dioxyde de manganèse. Le mélange est agité pendant lh30 puis décanté. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de. sodium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 64 g de N-oxyde de 8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 112°C. (Rendement : 97%)
(2) 2-Acétoxy-8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de IL, on place 64 g (397 mmoles) de N-oxyde de 8-hydroxyquinoléine, 550 ml d'anhydride acétique et 40 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (135°C) pendant 24 h puis on ajoute à nouveau 40 ml d'acide acétique et on poursuit le chauffage pendant lh30. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 400 ml de toluène. Un précipité apparaît et est filtré. On ajoute à nouveau 400 ml de toluène et on filtre. Le précipité est lavé par 200 ml d' éther ethylique et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 70,5 g de 2-acétoxy-8- hydroxyquinoléine sous forme d'un solide brun. (Rendement : 88%) 2-Acétoxy-8-trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine
Dans un ballon de IL, on place 36 g (176 mmoles) de 2- acétoxy-8-hydroxyquinoléine et 300 ml. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 62,3 ml (370 mmoles) d'anhydride trifluoromethane sulfonique et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 3h. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 3M et de glace. Un précipité brun apparaît et est filtré puis lavé par 3x50 ml d'eau et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 56,6 g de 2- acétoxy-8- trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine sous forme d'un solide brun - PF = 90°C. (Rendement : 96%)
(3) 2-Acétoxy-8-vinylquinoléine
Dans un ballon de 1 L contenant 300 ml de dioxane préalablement dégazé, on place 33,6 g (100 mmoles) de 2- acétoxy-8-trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine, 12,7 g de LiCl (300 mmoles) 34,9 g (110 mmoles) de tributylvinylétain et 5,8 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h puis concentré sous vide et hydrolyse par l'ajout de 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (4x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) pour fournir une fraction contenant du 2-hydroxy-8-vinylquinoléine et 18,6 g de 2-acétoxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 87%) (4) 2-Hydroxy-8-vinylquinoléine
Dans un ballon de 1 L, on place 18,6 g (87,3 mmoles) de 2- acétoxy-8-vinylquinoléine, 290 ml d'eau et 290 ml de éthanol . Le mélange réactionnel est chauffé à 55°C pendant 2h puis le méthanol est évaporé sous vide. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 15,0 g de 2-hydroxy-8-vinylquinoléine sous forme d'un solide jaune - PF=96°C. (Rendement quantitatif)
(5) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8-vinylquinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on place 7,5 g (43,86 mmoles) de 2- hydroxy-8-vinylquinoléine, 5,32 ml de pyridine (65,78 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 11,10 ml (65,78 mmoles) d'anhydride trifluoromethane sulfonique. L'agitation est poursuivie à 0°C pendant ^ h et le mélange réactionnel est hydrolyse par ajout de 100 ml d'eau. On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromotypographie sur silice
(éluant : heptane/dichlorométhane 1/1) pour fournir 7,2 g de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 52%)
(6) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8- (1,2-dihydroxyéthyl) quinoléine
A une suspension, refroidie à 0°C par un bain de glace, d'ADmix-αdans 300 ml, de tert-butanol et 300 ml d'eau, on ajoute une solution de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8- vinylquinoléine dans 37 ml, de tert-butanol et 37 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 16 h puis on ajoute du bisulfite de sodium avec 300 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1) pour fournir 12,0 g de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- (1, 2-dihydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 80%)
(7) 2- Trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-hydroxy-2- ert- butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine
Une solution de 12 g (35 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- (1, 2dihydroxyéthyl) quinoléine, de 5,33 g (78,3 mmoles) d'imidazole, de 5,63 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilane dans 280 ml de DMF est agité à température ambiante pendant 16 h. On ajoute 800 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x250 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) pour fournir 13,8 g de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-hydroxy-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 91%)
(8) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-diéthylamino-2- ert- butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine
A une solution, refroidie à 0°C par un bain de glace, de 13,8 g (30,53 mmoles) de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8- (1' - hydroxy-2' -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine dans 300 ml d' éther ethylique, on ajoute successivement 13,21 ml de triéthylamine et 7 ml de chlorure d'acide méthanesulfonique. Le mélange est agité 30 min à 0°C puis 10 min à température ambiante et est hydrolyse par l'ajout de 300 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x250 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est dissout dans 200 ml de chloroforme et 45 ml de diéthylamine et le mélange est porté à reflux pendant 16 h. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) pour fournir 14 g de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-diéthylamino-2-te - butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 90%)
(9) 2-Trifluorométhanβsulfonyloxy -8- (1' -diéthylamino-2' - hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,94 g (1,85 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-diéthylamino-2-ter - butyldiméthylsilyloxyéthyl) quinoléine, 14 ml d'acide acétique, 5 ml de THF et 5 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 70 °C pendant 20 h, ramené à température ambiante, hydrolyse et ramené à neutralité par l'ajout de soude normale. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) pour fournir 0,515 g de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- ( l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement : 71%) ,
(10) 2-Phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un tricol de 20 ml, on place 0,1 g (0,254 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine, 3 ml de toluène, 62 mg (0,51 mmoles) de d'acide phényle boronique, 53 mg (0,38 mmoles) de carbonate de potassium et 17,6 mg (0,0152 mmoles) de tétrakistriphénylphosphine palladium. Le mélange est chauffé par un bain d'huile à 90°C pendant 2 h et on ajoute 10 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) pour fournir 40 mg de 2-phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 49%)
(11) 2-Phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine, pamoate A une solution de 40 mg (0,11 mmoles) de 2-phényl-8- (1- diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine dans 1 ml de DMF on ajoute une solution de 43 mg (0,11 mmoles) d'acide pamoïque dans 1 ml de DMF. La solution est agitée pendant 15 min puis 10 ml d'eau distillée sont ajouté. Le précipité jaune obtenu est filtré, lavé par 5 x 5 ml d'eau distillée puis est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 83 mg de 2-phényl-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine, pamoate sous forme d'un solide jaune - PF = 120 °C. (Rendement quantitatif)
Exemple 4
En utilisant essentiellement les mêmes procédés que ceux des exemples précédents, on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après . Tableau
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
25
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Dans ce Tableau:
- Pam représente un sel d'acide pa oïque,
- HC1 représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre, - Et représente un groupe éthyle,
Me représente un groupe méthyle, Ph représente un groupe phényle.
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un R, sont sous forme chirale et de stéréochimie R pour le carbone benzylique portant l'aminé. Les composés dont le numéro est accompagné d'un S, sont sous forme chirale et de stéréochimie S pour le carbone benzylique portant l'aminé. Si l'aminé c'est à dire le groupe NR5Rε présente un centre d'asymétrie, la stéréochimie absolue est précisée dans le tableau. Tous les autres composés du tableau sont des racémiques.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d' agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emaχ) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3,
* un %Emaχ urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère habituellement inférieur à 5.
2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 °C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :
* Rats démédulés
Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D. , A method of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PUι0) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAι0) ou de 50 mm de Hg (PA50).
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis 1' obtention:
- d'une PUι0 avec des doses inférieures à 500 μg/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 μg/kg,
- d'une PAio avec des doses supérieures à 600 μg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 μg/kg,
- la PA50 n'a pu être atteinte. * Lapins
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 μg/kg) .
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i. v. ) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels, solvates ou hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,lμg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le pois et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus qui comprend administrer un composé selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000040_0001
dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe Cι_3 alcoxy, hydroxy-Cι_6 alkyle, Cι_3 alcoxy-Cι_3 alkyle, un thiol, Cι_6 alkylsulfanyle ou un halogène ;
B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Ci-β alkyle, fluoro-Cι_6 alkyle ou perfluoro-Cι_2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo ; Ri représente un phényle, un naphtyle ou un héteroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un oxygène, un soufre ou un azote ; le phényle, le naphtyle ou 1' héteroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Cι_6 alkyle, hydroxy-Cι-6 alkyle, Cι_6 alkyl-carbonyle, Cι_6 alkyl-amino, di(Cι-6 alkyl) -amino, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cι-2 alkyle, Cι_6 alcoxy, un phényle et un benzyle , un benzyloxy; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_6 alkyle, R représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, et R5 et Re représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2.6 alkényle, C3_6 cycloalkyle, C3_6 cycloalkényle, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cι-2 alkyle ou R5 et R6, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylene, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cι_4 alkyle ; et ses sels .
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : A représente un hydrogène, hydroxy, un thiol, ou un halogène; B et D représentent un atome d'hydrogène ;
Rx représente un phényle, un naphtyle ou un héteroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroato e un soufre ou un azote, le phényle, le naphtyle ou l' héteroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Cι_3 alkyle, hydroxy-Cι-3 alkyle, Cι_3 alkyl-carbonyle, Cι-3 alkyl-amino, di(Cι-3 alkyl) -amino, fluoro-Cι_6 alkyle, perfluoro-Cι-2 alkyle, Cι-3 alcoxy, un phényle, un benzyle et un benzyloxy ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-6 alkyle; R5 et Rε représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, ou R5 et R6 ensemble, forment une chaîne C2_6 alkylene, pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Cι- alkyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : A représente un hydroxy ;
B et D et R représentent un atome d'hydrogène ; Ri représente un naphtyle, un thiophene, une pyridine ou un phényle, le phényle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe C1-3 alkyle, hydroxy-Cι_3 alkyle, C1-3 alkyl-carbonyle, C-3 dialkyl-amino, perfluoro-Cι_2 alkyle, Cι_3 alcoxy, un phényle et un benzyloxy ;
R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Cι_3 alkyle ; et R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C1-3 alkyle, ou R5 et Re ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés une pipéridyle, cette pipéridyle étant éventuellement substituée un groupe Cι_2 alkyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le :
* 2-Phényl-3-méthyl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine,
* 2-Phényl-3-méthyl-8-(l- (R) - [2' - (R) méthyl pipéridino] -2- hydroxyéthyl) quinoléine, * 2-Phényl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine,
* 2-thiophèn-2-yl-8- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine ou
* 2- (2-fluorophényl) -3-méthyl-8- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) quinoléine.
5. Composé de formule (III) :
Figure imgf000042_0001
dans laquelle les significations de Ri, R2, R3, R4, B et D sont celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'un des revendications 1 à 4, dans laquelle A représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on protège le groupe hydroxy géminé au groupe B du composé de formule III :
Figure imgf000043_0001
III pour donner le composé de formule II
Figure imgf000043_0002
dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, on fait réagir ensuite le composé de formule II, après une éventuelle activation du groupe hydroxy, avec une amine NHR5R6 ; le composé de formule (I) ainsi obtenu étant ensuite déprotégé, les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, R6, D et B des composés de formule II, III et de ladite amine étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et un ou plusieurs excipients appropriés.
9. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire, des insuffisances veineuses, de la migraine ou des troubles gastro-intestinaux.
10. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de l'incontinence urinaire d'effort.
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