WO1998008834A1 - Derives de benzylamine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO1998008834A1
WO1998008834A1 PCT/FR1997/001514 FR9701514W WO9808834A1 WO 1998008834 A1 WO1998008834 A1 WO 1998008834A1 FR 9701514 W FR9701514 W FR 9701514W WO 9808834 A1 WO9808834 A1 WO 9808834A1
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alkyl
compounds
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Christophe Philippo
Marie-Claire Orts
Olivier Crespin
Philippe Bovy
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Synthelabo
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • A represents either a hydrogen atom, a hydroxyl, a C ⁇ 6 hydroxyalkyl group, a thiol, a C xs alkylsulfanyl group, an amino group, a C x 6 alkylammo group, a di (C x 6 alkyl) amino group, a group C ⁇ 6 alkyl hydroxylamine, a group C ,. 6 alkoxy, a hydroxylamine group, a Cj 6 N group, 0-d ⁇ alkyl hydroxylamine, an azido, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, B represents a hydrogen atom, a C : s alkyl group, linear or branched, a group C 2 .
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano, a carboxamide, a C l 6 alkyl group, linear or branched, a group C 2 .
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1- ⁇ alkyl group, a C 2 6 alkenyl group, C 3-6 cycloalkyl, C 3 6 cycloalkenyl, a group C 16 fluoroalkyle, a group C l 2 perfluoroalkyle or R 3 and R 4 together form a group C 2 6 alkylene, C 2 6 alkenylene, to give for example a piperidyle, azURIdinyle or pyrrolidyl, or R 3 and R 4 together, with the nitrogen to which they are attached, a heterocycle, saturated or unsaturated, comprising 3 to 6 carbon atoms and a second nitrogen atom, this nitrogen atom being optionally substituted by a C ⁇ ,, alkyl group, to give for example a piperazyl or imidazyl, or an oxygen atom, to give for example a morpholinyl; and
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen, such as fluorine, chlorine or bromine.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of
  • the compounds of the invention can be prepared by methods illustrated by the schemes which follow.
  • an ethenyl derivative of formula IV is reacted with an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide or metachloroperbenzoic acid in basic or acidic medium so as to form a diol of formula III.
  • an oxidant such as sodium periodate, osmium tetroxide or metachloroperbenzoic acid in basic or acidic medium so as to form a diol of formula III.
  • the hydroxyl group twinned with group B is selectively protected by a protective group P, in a manner known to a person skilled in the art, for example by formation of a silylated ether, so as to obtain the compound of formula II.
  • the hydroxyl group carried by the alpha carbon of the heterocyle of the compound thus obtained can then optionally be activated, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group, such as a mesyl, tosyle group or a bromine atom.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from this compound by reacting it with an amine HR 3 R 4 , followed by deprotection by methods known to those skilled in the art.
  • the meanings of X, R lt R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and B in each of the compounds of formulas II, III and of the amine NHR 3 R 4 are those indicated for formula (I).
  • the ethenyl derivative of formula IV can itself be prepared from a bro derivative of formula V as defined above, by palladic coupling of Stille with a compound of formula X, under the conditions defined by Me Kean, DR; Parinello, G. Renaldo, AF; Stille, JK, J. Org. Chem. , 52, 1987, 492.
  • the ethenyl derivative of formula IV can be prepared from an aldehyde derivative of formula XI, by a Wittig reaction under conditions standard for a person skilled in the art.
  • the compounds of formula XI can themselves be prepared by formylation of a bro derivative of formula V in the presence of N, N-dimethylformamide and butyl lithium.
  • the formylation reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture of these solvents, according to the following reaction scheme (2):
  • the compounds of formula V can themselves be prepared from ⁇ -phenoxyketones or ⁇ -thiophenoxyketones of formula
  • the compounds of formula VI can be obtained directly from the corresponding phenols or thiophenols of formula
  • the compounds of formula VI can also be prepared in two stages, by reaction of a compound of formula VII as defined above, with an ⁇ -haloester of formula VIII, where R j has the meaning indicated for formula I , in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide followed, after saponification, by the transformation of intermediate IX thus obtained into said compound of formula VI.
  • This transformation is effected by the action of thionyl chloride followed or not by the amine of einreb (SO 2 C1 2 / NH (CH 3 ) (OCH 3 )), under the conditions described by Nahm and Weinreb, Tet.
  • organometallic of formula R 2 MY for which R 2 has the meaning indicated for formula I, M represents a metal and Y represents a halogen such as chlorine or bromine .
  • This organometallic is preferably an organomagnesium.
  • a compound of formula VII is reacted as defined above, with propargyl bromide.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • the phenoxypropargyl derivative of formula XII thus obtained is then reacted with diethylaniline in the presence of cesium fluoride, this under the conditions described by Ishi, H. et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148.
  • a 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydrobenzothiophene of formula XIII is reacted with n-butyl lithium in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, tetramethylene diamine (TMEDA) or their mixtures .
  • An aldehyde derivative of formula XIV is then obtained which is treated with 2, 3-dichloro-5, 6-d ⁇ cyanocyclohexa- 2, 5-diene-1,4-dione (DDQ).
  • DDQ 2, 3-dichloro-5, 6-d ⁇ cyanocyclohexa- 2, 5-diene-1,4-dione
  • the compound of formula XI obtained is then recovered which can be used to prepare the compound of formula (I) according to the process described above.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting an oxirane derivative of formula XV with an amine NHR 3 R 4 .
  • the meanings of X, Rj, R 2 , R 3 , R 2, R 5 and B of the oxirane derivative of formula XV and of said amine, are those indicated for formula (I).
  • the oxirane derivative of formula XV can be prepared either by reaction of trimethylsulfonium iodide on the aldehyde of formula XI described above, or by the action of a peracid such as metachloroperbenzoic acid on the ethenyl derivative of formula IV in conventional conditions for those skilled in the art.
  • the ketone is halogenated in the ⁇ position, and reduced to halohydrin which, treated with a base, is converted into oxirane XV.
  • a metallation of a bromine derivative of formula V as defined above is carried out, for example by means of butyl lithium or preferably by action of magnesium, by forming the corresponding G ⁇ gnard reagent, then reacting this produced with alkyl glyoxylate of formula XVII.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the hydroxyl group of the compound of formula XVIII can be activated by methods known to those skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group, such as a mesyl, tosyl group or a bromine atom, and it is then reacted with a amine NHR 3 R 4 , as defined above.
  • the compounds of formula (I), in which A is a C x 6 alkoxy group and B an oxo group according to the invention can be prepared by reaction of an organozmic or an organomagnesium compound of the bromine derivative of formula V with a compound obtained by reaction of a secondary amine of formula HNR 3 R 4 , for which the meanings R 3 and R 4 are those indicated for the formula (I) except the hydrogen atom, the benzotriazole and the alkyl glyoxylate of formula XVII or the monoacetal of glyoxale according to the process described by Katrizky et al. (Synthesis 1989, 323; synthesis 1990, 1173).
  • the compound of formula (I), in which A is a C x 6 alkoxy group and B an oxo group, can be reduced, by conventional methods known to those skilled in the art, to give the compounds of formula (I) in which A is a hydroxyl group and B is a hydrogen.
  • the compound of formula (I) according to the invention for which A is not a hydroxyl group, can also be prepared from the compound of formula I, where A is a hydroxyl group, by activating this group, so known to a person skilled in the art, so as to obtain a nucleophuge group W, such as a mesyl, tosyle group or a bromine atom and from this compound by reacting it with a nucleophilic group A according to the reaction scheme ( 7) following:
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can also be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a hydroxyl group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting a nucleophilic derivative of formula B-CH 2 MY for which M represents a metal, Y represents a halogen and B has the meaning indicated for formula (I), such as for example an organomagnesium or an organolithium, with an imine derivative of formula XX obtained by reaction of a secondary ine of formula NHR 3 R 4 , for which the meanings of R 3 and R 4 are those indicated for the formula ( I) except the hydrogen atom, with an aldehyde of formula XI.
  • the meanings of X, R 1f R 2 , R 5 and B are those indicated for formula (I).
  • Example 1 2, 3 -Dimethyl -7- (ld ethylam ⁇ no-2 -hvdroxyethyl) - benzofuran. hydrochloride
  • This compound is prepared from 2 -ethyl -3 -methyl -7- bromobenzofuran according to the procedure of Katrizky, A.R .; Urogdi, L.; Mainz, A. Synthesis 1989, 323.
  • the in vi o activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E max ).
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and is mounted in a tank with organs isolated in an oxygenated modified Krebs solution by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and is connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating the EC S0 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a vemoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • Wistar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulatmg different segments of the autonomy outflow from the spinal column to va ⁇ ous organs m the pithed cat and rat; Br. J Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the femoral artery and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 10 cm of water (PU 10 ) or the blood pressure of 10 mm Hg (PA l0 ) or 50 mm Hg (PA 50 ).
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with a mixture of Ketamine and Xylazine.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) administration in 5 minutes, and in a single dose (10 or 100 ⁇ g / kg).
  • i.v. intravenous
  • the compounds to be tested orally are administered by gavage at a single dose (10, 30, 100, 300 or 1000 ⁇ g / kg).
  • PU urethral pressure
  • PA blood pressure
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 50%, usually between 50 and 350% after intravenous administration. venous, and usually between 50 and 200% after force-feeding. The increase in BP was always less than 10%, usually it is 0%.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention have good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the cardiovascular system, in particular the arterial beds.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of venous insufficiency, migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the compounds according to the invention can be presented in different pharmaceutical forms suitable for administration by the digestive or parenteral route, if necessary by combining with at least one pharmaceutical excipient.
  • suitable pharmaceutical forms are for example tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories.
  • These pharmaceutical forms can be dosed to allow a daily dose of 0.1 ⁇ g / kg to 50 mg / kg.

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C1-6 alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di(C1-6 alkyl) amino, un groupe C1-6 alkyl hydroxylamine, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe hydroxylamine, un groupe C1-6 N,O-dialkyl hydroxylamine, un azido, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe phényle, ou un groupe oxo, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE BENZYLAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION
EN THERAPEUTIQUE
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe Cλ 6 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe Cx s alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe Cx 6 alkylammo, un groupe di (Cx 6 alkyl) amino, un groupe Cλ 6 alkyl hydroxylamine, un groupe C,. 6 alcoxy, un groupe hydroxylamine, un groupe Cj 6 N,0-dιalkyl hydroxylamine, un azido, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C: s alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2.6 alkényle, un groupe Ci 6 fluoroalkyle, un groupe Cj 2 perfluoroalkyle, un groupe C,_ 6 alcoxy, un groupe phényle, ou un groupe oxo, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rj. et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un cyano, un carboxamide, un groupe Cl 6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C3 6 cycloalkyle, un groupe C1-s alcoxycarbonyle, un groupe Cx 6 hydroxyalkyle, un groupe Cλ 6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1 2 perfluoroalkyle ou Rx et R2 ensembles forment, avec la double liaison à laquelle ils sont rattachés, un cycle C3 6 cycloalkényle, un cycle C4 6 cycloalkdiényle, ou un aryle en
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-β alkyle, un groupe C2 6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3 6 cycloalkényle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe Cl 2 perfluoroalkyle ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C2 6 alkylène, C2 6 alkénylène, pour donner par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ou R3 et R4 ensembles forment avec l'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, saturé ou insaturé, comprenant 3 à 6 atomes de carbone et un deuxième atome d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C^,, alkyle, pour donner par exemple un pipérazyle ou imidazyle, ou un atome d'oxygène, pour donner par exemple un morpholinyle; et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de
1 ' invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I) , en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque en milieu basique ou acide de sorte à former un diol de formule III. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B est sélectivement protégé par un groupe protecteur P, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II. Le groupe hydroxyle porté par le carbone en alpha de l'hétérocyle du composé ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une aminé HR3R4, suivi d'une déprotection par des méthodes connues de l'homme du métier. Les significations de X, Rl t R2 , R3 , R4, R5 et B dans chacun des composés de formules II, III et de l'aminé NHR3R4 , sont celles indiquées pour la formule (I) .
Schéma 1
Figure imgf000005_0001
Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé bro e de formule V tel que défini ci- dessus, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule X, dans les conditions définies par Me Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A. F. ; Stille, J.K., J. Org . Chem. , 52, 1987, 492.
Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule XI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule XI peuvent eux- mêmes être préparés par formylation d'un dérivé bro e de formule V en présence de N, N-diméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tetrahydrofurane, le N, N- diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel {2) suivant :
Schéma 2
Figure imgf000006_0001
V XI IV
Les composés de formule V peuvent être eux-mêmes préparés à partir de β-phénoxycétones ou β-thiophénoxycétones de formule
VI que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique (schéma 1) . Les significations de X, R1( R2 et R5 pour les composés de formules V et VI sont celles indiquées pour la formule (I) .
Les composés de formule VI peuvent être obtenus directement à partir des phénols ou thiophénols correspondants de formule
VII que l'on fait réagir avec une α-halocétone de formule VIII, préférentiellement une α-chlorocétone . Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium (schéma 1) . Les significations de X, Rlr R2 et R5 pour les composés de formules VI et VII, sont celles indiquées pour la formule (I) .
Les composés de formule VI, peuvent encore être préparés en deux étapes, par réaction d'un composé de formule VII tel que défini ci-dessus, avec un α-haloester de formule VIII, où Rj a la signification indiquée pour la formule I, dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1' iodure de potassium suivie, après saponification, de la transformation de l'intermédiaire IX ainsi obtenu en ledit composé de formule VI . Cette transformation se fait par action du chlorure de thionyle suivie ou non de l'aminé de einreb (S02C12 /NH (CH3) (OCH3) ) , dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet . Lett., 22, 3815, 1981, suivie de la réaction avec un organometallique de formule R2MY pour lequel R2 à la signification indiquée pour la formule I, M représente un métal et Y représente un halogène tel que le chlore ou le brome. Cet organometallique est de préférence un organomagnésien .
Outre le procédé décrit ci -dessus, les composés de formule V, pour lesquels X représente un oxygène, en particulier ceux pour lesquels R: est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant :
Schéma 3
Figure imgf000007_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule VII tel que défini ci -dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium. On fait ensuite réagir le dérivé phenoxypropargylique de formule XII ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi, H. et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148.
Par ailleurs, les composés de formule XI, en particulier ceux pour lesquels Rλ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (4) suivant :
Schéma 4
Figure imgf000008_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un 2 , 3-dihydrobenzofurane ou 2 , 3-dihydrobenzothiophène de formule XIII avec du n-butyl lithium dans un solvant organique tel que le N, N- diméthylformamide, la tétraméthylène diamine (TMEDA) ou leurs mélanges. On obtient alors un dérivé aldéhyde de formule XIV que l'on traite avec du 2 , 3-dichloro-5, 6-dιcyanocyclohexa- 2, 5-diène-l, 4-dione (DDQ) . On récupère ensuite le composé de formule XI obtenu que l'on peut utiliser pour préparer le composé de formule (I) selon le procédé décrit ci-dessus.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (5) suivant :
Figure imgf000009_0001
XV |
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XV avec une aminé NHR3R4. Les significations de X, Rj , R2 , R3 , R„ , R5 et B du dérivé oxirane de formule XV et de ladite aminé, sont celles indiquées pour la formule (I) .
Le dérivé oxirane de formule XV peut être préparé soit par réaction d' iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule XI décrit ci-dessus, soit par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl de formule IV dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
Il est également possible d'obtenir l' oxirane à partir d'une cétone de formule XVI.
Figure imgf000009_0002
XVI
Dans ce cas, la cétone est halogénée en position α, et réduite en halohydrine qui traitée par une base est convertie en oxirane XV.
Alternativement, les composés de formule (I) , dans laquelle A est un groupe C1-6 alcoxy et B un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (6) suivant
Schéma 6
Figure imgf000010_0001
HNR3R4
Réduction
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
(D (I)
Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé brome de formule V tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium ou de préférence par action du magnésium, en formant le réactif de Gπgnard correspondant, puis on fait réagir ce produit avec le glyoxylate d' alkyle de formule XVII. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane . Le groupe hydroxyle du composé de formule XVIII peut être activé par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome, et on le fait alors réagir avec une aminé NHR3R4, telle que définie plus haut.
Alternativement, les composés de formule (I) , dans laquelle A est un groupe Cx 6 alcoxy et B un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés par réaction d'un organozmcique ou d'un organomagnésien du dérivé brome de formule V avec un composé obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule HNR3R4, pour laquelle les significations R3 et R4 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, le benzotriazole et le glyoxylate d' alkyle de formule XVII ou le monoacétal de glyoxale selon le procédé décrit par Katrizky et al. (Synthesis 1989, 323 ; synthesis 1990, 1173) .
Le composé de formule (I) , dans laquelle A est un groupe Cx 6 alcoxy et B un groupe oxo, peut être réduit, par des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner le composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe hydroxyle et B un hydrogène.
Le composé de formule (I) selon l'invention, pour lequel A n'est pas un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés à partir du composé de formule I, où A est un groupe hydroxyle, par activâtion de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile A selon le schéma réactionnel (7) suivant :
Schéma 7
Figure imgf000011_0001
XIX (l)
(I)
Alternativement, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique .
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant :
Schéma 8
Figure imgf000012_0001
XI XX (D
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B-CH2MY pour laquelle M représente un métal, Y représente un halogène et B a la signification indiquée pour la formule (I) , tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XX obtenu par réaction d'une a iné secondaire de formule NHR3R4, pour laquelle les significations de R3 et R4 sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XI. Les significations de X, Rlf R2, R5 et B sont celles indiquées pour la formule (I).
Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 : 2 , 3 -Diméthyl -7- ( l-d éthylamιno-2 -hvdroxyéthyl ) - benzofurane. chlorhydrate
(1) 3- (2-bromo-phénoxy) -2-butanone
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60g (347 mmoles) de 2 -bromo -phénol , 57,43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d' iodure de potassium, 600 ml de N, N-diméthylformamide et 4,34 g (416 mmoles) de 3 -chloro-2-butanone . On chauffe le mélange à 80°C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2 x 500 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1) .
On obtient 75,07 g (rendement : 89 %) de 3 - (2-bromo-phénoxy) - 2-butanone (huile jaune) .
(2) 2,3 -dιméthyl-7-bromo-benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 0°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3- (2-bromo-phénoxy) -2 -butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane). On obtient 4,24 g (Rendement : 91 %) de 2-méthyl-3-méthyl-7- bro o-benzofurane. F = 33°C
(3 ) 2,3 -diméthyl-7-éthényl -benzofurane
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 32 g (142 mmoles) de 2 , 3 -dιméthyl-7-bromo- benzofurane, 3,3 g (2,84 mmoles) de tétrakis- triphénylphosphine-palladium, 300 ml de toluène et 50 g (156,2 mmoles) de tributyl-vinyl-stannane . On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on ajoute 1 g de tétrakis- triphénylphosphine-palladium et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau de soude. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est distillée sous un vide 0,03 mm de Hg (4 Pa) . On recueille la fraction passant entre 60 et 78°C qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 1% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 23,5 g (Rendement : 96%) de 2,3- diméthyl- 7 -éthényl -benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(4) 2, 3-diméthyl-7- (1 , 2 -dihydroxyéthyl ) -benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, on place 3 , 86 g (28,6 mmoles) de N- méthyl-N-oxide-morpholine, 10 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, 2 , 1 ml d'une solution 1% massique de tétroxyde d'osmium dans le tert-butanol , suivie d'une solution de 5,2 g (26 mmoles) de 2 , 3-diméthyl-7-éthényl- benzofurane dans 10 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution à 1% de bisulfite de sodium et 100 ml d'une solution à 1 % de bi-carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 35 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 4,2 g {Rendement : 85 %) de 2 , 3-diméthyl-7- (1 , 2 -dihydroxy éthyl)- benzofurane sous forme d'un solide blanc. F = 93-95°C.
(5) 2, 3-diméthyl-7- ( 1 -hydroxy-2 - [ tert-butyldiméthyl silyloxy] -éthyl) -benzofurane Dans un ballon de 500 ml, on place 3 , 1 g (19,3 mmoles) de 2, 3-diméthyl-7- (1, 2-dihydroxy-éthyl) -benzofurane , 200 ml de N, N-diméthylformamide et 2,36 g (34,8 mmoles) d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0°C, on ajoute 2,63 g (17,4 mmoles) de tert-butyl diméthyl chlorosilane et on agite 2 heures à 0°C. On ajoute 800 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) . On obtient 4,9 g (Rendement : 83 %) de 2 , 3 diméthyl -7- (2- [ tert-butyl diméthyl silyloxy] -1- hydroxyéthyl) benzofurane sous forme d'une huile.
(6) 2, 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- [tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 3 g (9,82 mmoles) de
2 , 3-diméthyl-7-l-hydroxy-2- [tert-butyl diméthyl silyloxy] -1- hydroxyéthyl) -benzofurane, 50 ml d'éther éthylique et 2,2 ml
(15,7 mmoles) de triéthylamine . Le mélange est refroidi à -
30°C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 1,24 ml (15,7 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 20 ml (190 mmoles) de diéthylamine, 3 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 2,77 g (Rendement 78 %) de 2 , 3 -diméthyl- 7- ( 1 -diéthylamιno-2 - [but - butyl -diméthyl silyloxy] éthyl) -benzofurane sous forme d'une huile. (On récupère 0,5 g de 2 , 3 -diméthyl -7- [1-hydroxy- 2 [ tert-butyldiméthyl -silyloxy] -éthyl) -benzof rane n'ayant pas réagi) .
(7) 2 , 3-Diméthyl-7- [l-diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) - benzofurane .
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,77 g (7,68 mmoles) de 2 , 3-diméthyl-7- [l-diéthylammo-2 - [tert -butyldiméthyl silyloxy] -éthyl] -benzofurane et 30 ml de tetrahydrofurane . On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute une solution de 2 , 9 g (9,21 mmoles) de fluorure de tert- butylammonium trihydrate dans 10 ml de tetrahydrofurane . Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 1,6 g (Rendement : 80 %) de 2 , 3-dιméthyl-7- (1- diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile.
(8) Chlorydrate de 2 , 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,55 mg de 2 , 3-dιméthyl-7-
(l-diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) -benzofurane et 100 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,561 g de chlorhydrate de 2 , 3 -diméthyl - 7- (l-diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) -benzofurane. F = 160-161°C.
Exemple 2 : Synthèse Asymétrique
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant pour l'étape (4) l'AD mix pour isomère (+) , selon la procédure décrite par Sharpless, K.B. ; et al J.Org. Chem. 1992, 57, 2768, (l'AD mix β pour l'isomère (-)), on a préparé des composés chiraux de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 5 à 10 dans le tableau ci-après.
Exemple 3
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une aminé adéquate à l'étape (6), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 10 à 24 dans le tableau ci -après.
Exemple 4 : Chlorhydrate de 2 , 3-diméthyl-7- l , 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane.
(1) 2 , 3-diméthyl-7- [1, 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,8 g (2,7 mmoles) de chlorhydrate de 2 , 3 -diméthyl -7- [l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl] benzofurane, 2,67 ml (19,2 mmoles) de triéthylamine et 50 ml de dichlorométhane . La solution est refroidie à -30°C, à l'acide d'un bain de carboglace, et on ajoute, goutte à goutte, 99 ml (12,8 mmoles) de chlorure de mésyle. On laisse la température revenir à 0°C et on concentre la solution sous-vide. On ajoute au résidu 20 ml de diéthylamine et la solution obtenue est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10 % de méthanol dans le dichloroéthane) . On obtient 0,434 g (Rendement = 55%) de 2,3 diméthyl-7- [1, 2 -di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane sous forme d'une huile. (2) Chlorhydrate de 2 , 3 diméthyl -7- [1 , 2-di - (diéthylamino) éthyl] -benzofurane .
Dans un ballon de 100 ml, on place 400 mg de 2 , 3-diméthyl-7- [1 , 2-di- (diéthylamino) -éthyl] -benzofurane et 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans iso-propanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 400 mg (Rendement = 88%) de chlorhydrate de 2,3 diméthyl -7- [1 , 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane . F = 183°C.
Exemple 5
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant le nucléophile adéquat, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 27 à 34 dans le tableau ci -après.
Exemple 6 : Chlorhydrate de 2.3 -diméthyl -7- (l-diéthylamino-2- fluoroéthyl) -benzofurane.
(1) 2, 3 -diméthyl -7- (1 -diéthylamino-2 - fluoroéthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 50 ml, on place 0,664 ml (3,72 mmoles) de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) et 5 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -78°C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,877 g (3,38 mmoles) de 2 , 3 diméthyl -7- (1- diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) benzofurane dans 5 ml de dichloroéthane . On poursuit l'agitation pendant 90 minutes à cette température, avant de permettre au mélange réactionnel de revenir à la température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et on procède à une extraction par le dichloroéthane (3 x 15 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) on obtient 700 mg (rendement = 62%) de chlorhydrate de 2, 3 -diméthyl -7- (l-diéthylamino-2-fluoroéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile incolore.
Exemple 7 Chlorhydrate de 2 -éthyl-3 -méthyl -7- (1 -diéthylammo- 2 -hydroxyéthyl) -benzofurane.
(1) 2-Ethyl-3-diéthyl-7- (N, N' -diéthyl glycinate d' éthyle) benzofurane .
Ce composé est préparé à partir du 2 -éthyl -3 -méthyl -7- bromobenzofurane selon la procédure de Katrizky, A.R.; Urogdi, L. ; Mayence, A. Synthesis 1989, 323.
(2) 2 -Ethyl-3 -méthyl-7- (1 -diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) - benzofurane.
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 300 mg (7.87 mmoles) d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium et 10 ml de tetrahydrofurane anhydre. Cette suspension est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de lg (3.15 mmoles) de 2-éthyl-3 -méthyl -7- (N, N' - diéthyl glycinate d' éthyle) -benzofurane dans 20 ml de tetrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis hydrolyse par l'ajout successif de 0,3 ml d'eau, 0,3 ml d'une solution de soude à 15 % et 0,9 ml d'eau. Il y a formation d'un précipité blanc qui est filtré et lavé par 50 ml d'éther. Le filtrat est lavé par 50 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,83 g (rendement = 96%) de 2- éthyl-3-méthyl-7- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile jaune.
(3) Chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7- ( l-diéthylamino-2 - hydroxyéthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,79 g (2.86 mmoles) de 2 - éthyl -3 -méthyl -7- (1 -diéthylamino-2 -hydroxyéthyl) -benzofurane et 50 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Le sel est concentré sous vide. On obtient 0,29 g de chlorhydrate de 2-éthyl- 3 -méthyl- 7- ( 1-dιéthylamιno- 2 -hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une cire blanche.
Exemple 8 : Chlorhydrate de 2.3 -diméthyl-7- ( 1-dιéthylamιno- éthyl) -benzofurane
(1) 2 , 3 -diméthyl -7-formyl -benzofurane
Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère inerte, on introduit 17 g (75,6 mmoles) de 2 -méthyl -3 -méthyl -7 -bromo- benzofurane et 250 ml de tetrahydrofurane . Le mélange est refroidi à -78 °C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 60 ml de tert-butyl lithium (1,4 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 minutes. On additionne ensuite, goutte à goutte, 17,5 ml de N, N- diméthylformamide (227 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1) . On obtient 11,97 g (Rendement : 91 %) de 2 , 3 -diméthyl-7-formyl- benzofurane. F = 56-58°C.
(2) 2 , 3-diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) -benzofurane
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,8 g (10,3 mmoles) de 2 , 3 -diméthyl -7 -formyl -benzofurane, 80 ml de benzène, du tamis moléculaire 4Â et 3,19 ml (30,8 mmoles) de diéthylamine . Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi à température ambiante puis filtré pour retirer le tamis moléculaire. Le filtrat est concentré sous vide et est introduit avec 100 ml de tétrahydrofurane anhydre dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant. La solution est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute 20 ml d'une solution 3,0 molaire de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofurane . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 26 heures, on ajoute à nouveau 8 ml d'une solution 3,0 molaire de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane et on poursuit l'agitation sous reflux pendant 12 heures. Le mélange est refroidi par un bain de glace, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 0,281 g (Rendement = 11%). de 2,3 diméthyl - 7- (1 -diéthylaminoéthyl ) - benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(3) Chlorhydrate de 2 , 3 -diméthyl -7- (1 -diéthylaminoéthyl ) - benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,2 g (0,81 mmole) de 2,3- diméthyl - 7- (1 -diéthylaminoéthyl) -benzofurane et 2 ml d'une solution 6N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle et éther di-isopropylique. On obtient 0,142 g (Rendement = 61 %) de chlorhydrate de 2, 3-diméthyl-7- (1- diéthylaminoéthyl) -benzofurane sous forme d'un solide. F = 28-30°C.
Exemple 9 : (+) -2 -Ethyl -3 -méthyl -7- (l-diéthylamino-2 - hydroxyéthyl) -benzothiophène, chlorhydrate
(1) (2-Bromo-thiophénoxy) -acétone
Dans un tricol de 500 ml, on introduit 20 g (105,7 mmoles) de 2 -bromo-thiophénol , 19 g (137,5 mmoles) de carbonate de potassium, 27,8 g (165,5 mmoles) d' iodure de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 14,68 g (158,6 mmoles) de chloroacétone. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis est versé dans 800 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution molaire de soude (2 x 400 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 24 , 1 g (rendement : 93 %) de (2 -bromo- thiophénoxy) -acétone (huile jaune).
(2) 3-Méthyl-7-bromo-benzothιophène
Dans un tricol de 500 ml, on place 140 g d'acide polyphosphorique (PPA) et 14,4 g (58,7 mmoles) de (2-bromo- thiophenoxy) acétone . Le mélange est chauffé à 100°C pendant 40 minutes puis refroidi dans un bain de glace. On ajoute de la glace pilée et on procède à, une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (200 ml) puis par une solution molaire de soude (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 11,86 g (rendement : 89 %) de 3- méthyl-7-bromo-benzothιophène sous forme d'une huile.
( 3 } 2 -Acétyl -3 -méthyl -7 -bromo-benzothiophène
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, on place 7,6 g (39,46 mmoles) de 3-méthyl-7-bromo-benzothιophène (préalablement séché sous vide sur anhydride phosphoπque) et 70 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidit à 0°C par un bain de glace, on ajoute 2,89 g (36,8 mmoles) de chlorure d'acétyle puis on agite pendant 5 minutes à 0°C. On ajoute ensuite 5g de chlorure d'aluminium par petites fractions en contrôlant que la température ne dépasse pas 7°C et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 8,55 g (rendement : 95 %) de 2-acétyl-3- méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'un solide blanc. F : 105-107°C.
(4 ) 2 -Ethyl - 3 -méthyl - 7 -bromo-benzothiophène
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système de distillation, on place 8,6 g (32 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-7-bromo- benzothiophène et 175 ml de diéthylène glycol. Le mélange est agité à 30°C pendant 5 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 4,2 ml (56 mmoles) d'hydrazine monohydrate. Le mélange est chauffé à 40°C pendant 5 minutes et on ajoute 4,3 g (76,6 mmoles) de potasse en poudre. La température est amenée à 110°C pendant 40 minutes puis à 160°C pendant 100 minutes pour permettre à l'eau présente dans le mélange réactionnel de distiller. Le mélange, une fois refroidi, est ensuite versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane) . On obtient 7,62 g (Rendement : 84%) de 2 -éthyl - 3 -méthyl -7 -bromo-benzothiophène sous forme d'une huile jaune.
En utilisant essentiellement le même procédé que celui des étapes (4) à (8) de l'exemple 1 et en utilisant pour l'étape (4) l'AD mix α pour isomère (+) , selon la procédure décrite par Sharpless, K.B. ; et al J.Org. Chem. 1992, 57, 2768, on a préparé les composés chiraux benzothiophène de formule (I) conforme à l'invention.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Dans ce tableau :
- " --" représente un composé sous forme libre,
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "*" , sont sous forme ( + ) , ceux accompagnés d'un "", sont sous forme (-) . Les [α] D 20 (c = l) des composés 5, 6, 7, 8, 9, 10, 49, 50, 51, 52, 61, 62, 63 et 64 sont respectivement +24,7 (CH2CL2; ,
+3 , 0 (MeOH) ' "24,7 (CH2C2) t "3,5 (MeOH) ' ~23 , 9 (CH2C2' / +29,0 (CH2 L2) > - 16 , 6 (CH2C 2) ι +78,9 (CH2CL2) ' +19,5 (CH2CL2) ' "29,5 (CH2C12:» "15,9 (CH2C2) ( +22,7
(απcω +15,22 (CH2CL2 +16,3 (CH2C2)- Tous les autres composés du tableau sont des racémiques. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vi o des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mesenteriques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 9
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3,
* un %Eraax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Eroax artère habituellement inférieur à 5.
2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CES0 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité vemoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM .
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :
* Rats démédulés
Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulatmg différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to vaπous organs m the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol . , 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAl0) ou de 50 mm de Hg (PA50) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention:
- d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 μg/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 μg/kg,
- d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 μg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 μg/kg,
- la PAS0 n'a pu être atteinte.
* Lapins éveillés
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 μg/kg) . Les composés à tester par voie orale sont administrés par gavage à une dose unique (de 10, 30, 100, 300 ou 1000 μg/kg).
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses a 5 minutes après administration intra- veineuse (i.v.) et à 30 minutes après gavage (p.o.).
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intra- veineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro- intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.
Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0 , 1 μg/kg à 50 mg/kg.

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C1-6 alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di (C1-6 alkyl) amino, un groupe C1.6 alkyl hydroxylamine, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe hydroxylamine, un groupe C1-6 N,0-dialkyl hydroxylamine, un azido, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe phényle, ou un groupe oxo, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rx R: et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un cyano, un carboxamide, un groupe C1-fi alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C3.6 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou Rx et R2 ensembles forment, avec la double liaison à laquelle ils sont rattachés, un cycle C3.€ cycloalkényle, un cycle C4-6 cycloalkdiényle, ou un aryle en C5-6 , R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle, C3.6 cycloalkyle, C3.6 cycloalkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R3 et R4 ensembles forment un groupe C2.6 alkylène, C2.6 alkénylène, ou R3 et R4 ensembles forment avec l'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, saturé ou insaturé, comprenant 3 à 6 atomes de carbone et un deuxième atome d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C3 4 alkyle, ou un atome d'oxygène, et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome, tel que le fluor, le chlore ou le brome, sous forme d ' énantiomère, de diastéréoisomère , ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racemique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule II
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Rx , R2, R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et P est un groupe protecteur, avec une aime de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, suivi d'une déprotection, ou bien on fait réagir un composé de formule XV
Figure imgf000032_0002
dans laquelle Rl t R2, R5 et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec une aminé de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on fait réagir un composé de formule XVIII
XVIII
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Rl t R2 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et B représente un groupe Cx 6 alcoxy, avec une aminé de formule HNR3R4 dans laquelle R3 et R„ sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A n'est pas un groupe hydroxyle, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XIX
Figure imgf000033_0002
dans laquelle Rlf R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un groupe nucléophuge, avec un groupe nucléophile A tel que défini dans la revendication 1.
4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, caractérisé en que l'on fait réagir un composé de formule XX
Figure imgf000033_0003
dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis dans la revendication (1) , avec un groupe nucléophile B-CH2MY, dans lequel B est tel que défini dans la revendication 1, Y représente un halogène, tel que chlore ou brome, et M représente un métal .
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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