FR2801589A1 - Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Alain Braun
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Abstract

Composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, hydroxy-C1-6 alkyle, C1-3 alcoxy-C1-3 alkyle, un thiol, C1-6 alkylsulfanyle ou un halogène;B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, fluoro-C1-6 alkyle ou perfluoro-C1-2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo; R1 représente un phényle, un naphtyle ou un hétéroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone;R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, etR5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, fluoro-C1-6 alkyle, perfluoro-C1-2 alkyle ou R5 et R6 , forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle; et leurs sels.Application en thérapeutique.

Description

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DERIVES DE 2-ARYLQUINOLEINE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de 2arylquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe Ci~3 alcoxy, hydroxy-Cl-6 alkyle, Ci-3 alcoxy-Ci-3 alkyle, un thiol, Ci-6 alkylsulfanyle ou un halogène ; B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un groupe Ci~6 alkyle, fluoro-Ci-6 alkyle ou perfluoro-Cl-2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo ; Ri représente un phényle, un naphtyle ou un hétéroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un oxygène, un soufre ou un azote, le phényle, le naphtyle ou l'hétéroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe CI-6 alkyle, hydroxy-C1-6 alkyle, CI-6 alkyl-carbonyle, Ci-6 alkyl-amino, C1-6 dialkyl-amino, fluoro-Cl-6 alkyle, perfluoro- Ci-2 alkyle, C1-6 alcoxy, un phényle et un benzyle , un benzyloxy ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe CI-6 alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, et
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R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un groupe Ci-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, fluoro-C1-6 alkyle, perfluoro-C1-2 alkyle ou R5 et R6, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l' azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-4 alkyle ; et leurs sels.
Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous groupes suivants, dans lesquels : A représente un hydroxy, un thiol, ou un halogène et plus particulièrement un hydroxy; ou B et D représentent un atome d'hydrogène ; ou Ri représente un phényle, un naphtyle ou un hétéroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un soufre ou un azote, le phényle, le naphtyle ou l'hétéroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe C1-3 alkyle, hydroxy-Ci-3 alkyle, Ci-3 alkyl-carbonyle, Ci~3 alkyl-amino, Ci-3 dialkyl-amino, fluoro-C1-6 alkyle, perfluoro-Cl-2 alkyle, Cl-3 alcoxy, un phényle, un benzyle et un benzyloxy ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe CI-6 alkyle plus particulièrement Ci-3 alkyle ; ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Ci-6 alkyle plus particulièrement Ci-3 alkyle, ou R5 et R6 ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène, pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, plus particulièrement pipéridyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-4 alkyle plus particulièrement un groupe Cl-2 alkyle.
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Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel A, B, D, R1, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et R4 est tel que défini précédemment.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré : A représente un hydroxy, B et D et R4 représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un naphtyle, un thiophène, une pyridine ou un phényle, le phényle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Ci~3 alkyle, hydroxy-Cl-3 alkyle, Ci-3 alkyl-carbonyle, Ci-3 dialkyl-amino, perfluoro-Cl-2 alkyle, Cl-3 alcoxy, un phényle et un benzyloxy, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3 alkyle, ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CI-3 alkyle, ou R5 et R6 ensemble, avec l' azote auquel ils sont rattachés une pipéridyle, cette pipéridyle étant éventuellement substituée un groupe Ci-2 alkyle.
Dans la présente demande : - C1-z (ou C2-z ou C3-z), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - le terme hétéroaryle représente un cycle aromatique comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un hétéroatome, un tel
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cycle est par exemple un thiophène, un furanne ou une pyridine, - Pg représente un groupe protecteur ; exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York), et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le pamoate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres
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sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction de la base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Schéma 1
Figure img00050001

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé quinoléine de formule V, dans laquelle Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé par exemple sous forme de triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, dans les conditions définies par Mc Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A.F. ; Stille, J. K., J. Org. Chem., 52,1987, 492 pour donner un dérivé éthényl de formule IV. Le dérivé éthényl de formule IV, ainsi
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obtenu, est mis en réaction avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium, ou l'acide métachloroperbenzoïque suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour former un diol de formule III. Il est également possible d'utiliser l'AD-mix pour obtenir une hydroxylation asymétrique. Le groupe hydroxy géminé au groupe B, du composé de formule III, est sélectivement protégé par un groupe protecteur Pg, selon des méthodes connues d'un homme du métier, par exemple, par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II dans laquelle Pg représente un groupe protecteur. Le groupe hydroxy porté par le carbone en alpha de la quinoléine du composé de formule II ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe mésyle, un tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce dernier composé en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR5R6. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant organique aprotique tel que le chloroforme, chlorure de méthylène à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant en présence d'un excès d'amine (de 0,2 à 100 équivalents en excès). Le composé est ensuite déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule (I). Les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formules II, III, IV, V, VI, et de l'amine NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I).
Le composé de formule V et également le composé de formule IV peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans PCT/FR99/02129 et la demande française n 9814389.
Alternativement, il est possible de préparer les composés de formule V selon les méthodes décrites ci-dessous.
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Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés soit par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller, selon le schéma réactionnel 2.
Schéma 2
Figure img00070001

Selon ce procédé et dans les conditions définies par Belser P. (Tetrahedron 1996,Vol 52,N 8, 2937-2944) ou avantageusement dans les conditions définies par Z. Song J.
(Heterocyclic Chem. 1993,30, 17-21), une aniline de formule VII, pour laquelle Z représente un groupe hydroxy ou méthoxy, et un aldéhyde ou une cétone a,p-insaturés formule VIII sont chauffés en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide sulfurique et d'un oxydant tel que l'iodure de sodium pour former un dérivé quinoléine, substituée en position 8 par Z, de formule IX. Ce composé est alors traité par un dérivé aryl (ou hétéroaryl)lithien désigné par Ri-Li dans un solvant tel que le toluène pour donner un composé de formule V.
Les significations de R1, R2, R3 et R4 des composés de formule V, VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule V peuvent être également préparés par une réaction de condensation de Friedlânder le schéma réactionnel 3.
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Schéma 3
Figure img00080001

Selon ce procédé et dans les conditions définies par R. P.
Thummel et al (J. Org. Chem. 1993,58, 1666-1671), une aryl (ou hétéroaryl)-cétone de formule XI est mise en réaction avec une acyl-2-aniline de formule X, dans laquelle W représente un halogène tel que l'iode, brome ou chlore, ou un groupe hydroxy ou méthoxy, dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le toluène, en présence de potasse alcoolique . Dans le cas où, W est un hydroxy ou un méthoxy, cette réaction est suivie de la transformation de ces groupes en groupe partant Y, tel que défini précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner les composés de formule V. Les significations de R1, R2, R3 et R4 des composés de formule V, X et XI sont celles indiquées dans la formule (I).
D'autre part, les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés, selon le schéma 4, à partir d'un dérivé quinoléine de formule XII, pour lequel Y est tel que défini précédemment, par un couplage palladique de Stille ou de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) avec un composé de formule XIII ou XIV. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et R6 des composés de formule XII, XIII ou XIV sont celles indiquées pour la formule I.
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Schéma 4
Figure img00090001

Le composé de formule XII peut être préparé selon le procédé décrit dans le schéma 5.
Selon ce procédé, un composé quinoléine de formule XX est oxydé, par des méthodes connues de l'homme du métier, en un composé N-oxyde de formule XIX qui en présence d'anhydride acétique, et dans les conditions définies dans le brevet de Tzeng, C et al US 5,646,164, se réarrange en un composé 2acétoxy quinoléine de formule XVIII. Le groupe hydroxy en position 8 de ce dernier est converti en un groupe nucléofuge tel qu'un groupe triflate, puis est opposé à un composé de formule VI par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par Mc Kean, D. R. et al. (J. Org. Chem., 52,1987, 492), pour fournir le dérivé éthényl de formule XVII. Le groupe acétoxy en position 2, de ce dernier dérivé, est ensuite converti en un groupe Y, représentant un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en un triflate, pour donner le dérivé éthényl de formule XVI. Le dérivé quinoléine de formule XII peut être ensuite préparé selon la séquence réactionnelle décrite dans le schéma 1, à partir de la quinoléine de formule XVI ainsi obtenu. Les significations de R2, R3, R4 et B des composés de formule XVI, XVII, XVIII, XIX et XX sont celles indiquées dans la formule I.
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Schéma 5
Figure img00100001

Les composés de formule (I) selon l'invention, dans laquelle A n'est pas un groupe hydroxy, peuvent être préparés à partir du composé de formule (I) où A est un groupe hydroxy, selon le schéma 6.
Selon ce schéma, ces composés peuvent être préparés à partir du composé de formule (I) où A est un groupe hydroxy, par activation de ce groupe de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléofuge Y, tel que défini précédemment, puis en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile XV " A ". Ce groupe nucléophile correspondant à l'entité nucléophile correspondante du substituant A. La réaction peut être réalisée, par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et par chauffage jusqu'au reflux de ce solvant.
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Schéma 6
Figure img00110001

Selon ce schéma également, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par exemple par réaction avec du triéthylsilane dans l'acide trifluroacétique en chauffant jusqu'au reflux.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A et D sont des atomes d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 7 suivant.
Schéma 7
Figure img00110002
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Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B-CH2MX pour laquelle M représente un métal, X représente un halogène et B a la signification indiquée pour la formule (I), tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XXIII obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule NHR5R6, pour laquelle les significations de R5 et R6 sont celles indiquées pour la formule (I) à l'exception de l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XXII. La réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le toluène ou benzène, à reflux, avec distillation azéotropique. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B des composés XXII et XIII sont celles indiquées pour la formule (I).
Les produits de départ (VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, HNR5R6, B-CH2MX) pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.
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Exemple 1 2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2'-(R)méthyl pipéridino]-2-hydroxyéthyl)quinoléine, chlorhydrate (I) : Ri= C6H5, R2= CH3, R3=R4=B=D=H, A= OH et NR5R6=
Figure img00130001

(1) 3-Méthoxy-2-aminobenzaldéhyde Dans une solution de 100 ml d'éthanol, 100 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau, sont dissous 5 g de 3-méthoxy 2nitrobenzaldéhyde. Après addition de 11,4 g de fer et de 1,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 10-15 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, sont additionnés 150 ml d'eau et le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 500 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,7 g de 3-méthoxy-2-aminobenzaldéhyde sous forme d'une huile incolore, utilisée sans purification pour l'étape suivante.
(Rendement : quantitatif) (2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine 15,3 g (101 moles) de 3-méthoxy 2-amino benzaldéhyde et 14 ml (105 moles) de propiophénone sont dissous dans 400 ml d'éthanol. 1,4 g (25 moles) d'hydroxyde de potassium sont ajoutés au mélange réactionnel et ce dernier est porté à 100 C durant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, ce dernier est concentré sous vide et additionné de 200 ml d'eau. Un précipité jaune se forme après quelques minutes. Le milieu est filtré et le précipité jaune est repris par un mélange de 300 ml d'éther éthylique et de 200 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse
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est extraite avec 2 x 100 ml d'éther éthylique. Puis après addition de 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la phase aqueuse 100 ml d'une solution de soude 3N. Cette dernière est alors extraite avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
On obtient 21,2 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine sous forme d'un solide jaune pâle - PF = 105 C. (Rendement : 85 %) (3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine A une solution de 21,2 g (85 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8méthoxyquinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés, goutte à goutte, à -30 C, 17,6 ml (180 mmoles) de tribromure de bore. Le bain réfrigérant est alors enlevé et le milieu réactionnel est agité durant 3 heures jusqu'à son retour à température ambiante. Puis, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et le milieu est basifié à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. Ce dernier est ensuite extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 12,7 g de 2phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'une huile incolore.
(Rendement : 64 %) (4) 2-Phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine A une solution de 12,5 g (53 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8hydroxyquinoléine dans 150 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0 C, 16,9 ml (110 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après
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évaporation de la pyridine, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 17,8 g de 2phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85 C. (Rendement : 91 %) (5) 2-Phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine A une solution de 17,7 g (48 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8trifluorométhanesulfonatequinoléine dans 250 ml de dioxane préalablement dégazé à l'aide d'un flux d'azote sont ajoutés séquentiellement à température ambiante 6,3 g (150 mmoles) de chlorure de lithium, 16,8 ml (57 mmoles) de tributylvinylétain, et 1, 6 g (1,5 mmoles) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 110 C durant 16 heures. Après évaporation du dioxane, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour fournir 11,3 g de 2phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 96 %) (6) 2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(S),2-dihydroxyéthyl)quinoléine A une suspension de 52 g d'ADmix alpha dans un mélange de 200 ml d'eau distillée et 200 ml de tert-butanol sont ajoutés, à 0 C, 8,6 g (35 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8vinyl quinoléine. Le mélange réactionnel est alors agité vigoureusement, à l'aide d'une agitation mécanique durant 16
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heures à cette même température. On ajoute alors 2 g de Na2S03. Le mélange réactionnel est agité durant une heure puis est repris par 200 ml d'eau et extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour fournir 6,65 g de 2-phényl-3-méthyl-8-(1-(S),2dihydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 117 C. (Rendement : 69 %) (7) 2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(S)-hydroxy-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine A une solution de 6,5 g (23,2 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1-(S),2-dihydroxyéthyl)quinoléine dans 200 ml de diméthylformamide sont ajoutés à température ambiante, 3,7 g (24,3 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 3,4 g (50 mmoles) d'imidazole. Le milieu réactionnel est agité durant 16 heures. Après addition de 200 ml d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 300 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane pour fournir 8,4 g de 2-phényl-3-méthyl- 8-(1-(S)-hydroxy-2-[tertbutyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléin sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 85 %)
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(8) 2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(S)-méthanesulfonate-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine A une solution de 7 g (17,8 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1-(S)-hydroxy-2-[tert-butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine dans 200 ml d'éther éthylique sont additionnés séquentiellement, à 0 C, 2 ml (26 mmoles) de chlorure de mésyle et 4 ml (27 mmoles) de triéthylamine. La solution se trouble rapidement et un précipité blanc se forme. Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est additionné de 150 ml d'eau distillée et la phase aqueuse est extraite par 3 x 200 ml d'éther éthylique.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 8,4 g de 2-phényl-3-méthyl-8-(1-(S)-méthanesulfonate-2-[tert- butyldiméthylsilyloxy]éthyl)quinoléine sous forme d'une huile incolore, utilisé sans purification pour l'étape suivante.
(Rendement : quantitatif) (9) 2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)-méthylpipéridino]-2- [tert-butyldiméthylsilyloxly]-éthyl)quinoléine Une solution de 7 g (17,8 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-(1- (S)-méthanesulfonate-2-[tert-butyldiméthylsilyloxy] éthyl)quinoléine 8,8g (88 mmoles) de 2-(R)-méthylpipéridine dans 50 ml de chloroforme anhydre est portée à 60 C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu obtenu purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour fournir 3,8 g de 2-phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)- méthylpipéridino]-2-[tert-butyldiméthylsilyloxy]- éthyl)quinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 45 %)
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(10) (+)-2-Phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)-méthylpipéridino]- 2-hydroxyéthyl)quinoléine Une solution de 0,5 g (1,05 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8- (1-(R)-[2-(R)-méthylpipéridino]-2-[tert-butyldiméthyl- silyloxy]-éthyl)quinoléine dans un mélange de 15 ml d'acide acétique, 5 ml de tétrahydrofurane, 5 ml d'eau distillée est chauffée à 70 C durant 40 heures puis versé sur un mélange glacé de 150 ml d'éther éthylique et de 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. L'addition d'hydrogénocarbonate de sodium est poursuivie jusqu'à l'obtention d'un pH d'environ 9. Le mélange est alors extrait par 3 x 200 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour fournir 0,3 g de (+)-2phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)-méthyl-pipéridino]-2hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une cire incolore.
(Rendement : 75 %) (11) Chlorhydrate de (+)-2-phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)- méthylpipéridino]-2-hydroxyéthyl)quinoléine A une solution de 0,3 g (0,832 mmole) de (+)-2-phényl-3-
Figure img00180002

méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)-méthylpipéridino]-2-hydroxyéthyl) quinoléine dans 3 ml de méthanol, on ajoute 8,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. Les solvants sont évaporés et le sel obtenu est dissout dans 10 ml d'eau. La solution est filtrée, gelée par un bain de carboglace dans l'acétone, et lyophilisée pendant une nuit pour fournir 0,33 g de chlorhydrate de (+)-2-phényl-3-méthyl-8-(1-(R)-[2-(R)méthylpipéridino]-2-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'un solide blanc - PF = 68 C. (Rendement : quantitatif)
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Exemple 2 : 2-Phényl-3-méthyl-8-triflorométhanesulfonyloxy quinoléine, pamoate (1) 3-Méthyl-8-méthoxyquinoléine Dans un tricol de 1 L muni d'une agitation mécanique, on place 94 ml d'acide sulfurique concentré et 70 ml d'eau. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 45 g (366 mmoles) d'ortho-anisidine, puis 0,54 g d'iodure de sodium. Le mélange est alors chauffé par un bain d'huile à 115 C et on ajoute à l'aide d'un pousseseringue à la vitesse de 25 ml/h, 50 ml (604 mmoles) de méthacroléine. Le chauffage est poursuivi 1 h après l'addition. Le mélange est refroidi à température ambiante puis jeté sur un mélange de glace et de carbonate de sodium.
On procède par une extraction par le dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2) pour fournir 18,7 g de 3méthyl-8-méthoxyquinoléine. (Rendement = 29,5%) (2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine Dans un tricol de 1 L, refroidi à 0 C par un bain de glace, on place 84 ml de THF anhydre et 42 ml d'une solution 2M de phényllithium dans l'hexane. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 12 g (69 mmoles) de 3-méthyl-8-méthoxyquinoléine dans 50 ml de toluène. Le mélange est porté à reflux pendant 6 h, refroidi à température ambiante et 50 ml d'éthanol sont ajouté, goutte à goutte. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle : 9/1) pour fournir 5,9 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine. (Rendement = 35%).
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(3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 4,75 g (19 mmoles) de 2phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine et 111 ml d'acide bromhydrique à 48%. Le mélange est porté à reflux pendant 18 h et refroidi à température ambiante. On ajoute du bicarbonate de sodium pour alcaliniser la solution et on procède par une extraction par de l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,3 g de 2-phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'une huile. (Rendement 77%) (4) 2-Phényl-3-méthyl-8-triflorométhanesulfonyloxyquinoléine A une solution de 4,3 g (18,3 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8hydroxyquinoléine dans 50 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0 C, 6,4 ml (38 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après évaporation de la pyridine, le résidu est repris par 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour donner 6,6 g de 2-phényl-3-méthyl-8trifluorométhanesulfonyloxyquinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85 C. (Rendement : 99 %) En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une amine adéquate à l'étape (8), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention.
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Exemple 3 2-Phényl-8-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) quinoléine, pamoate (I): Ri= C6Hs, R2=R3=R4=B=D=H, A= OH et R5 =R6= C2H5 (1) N-Oxyde de 8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 1L, on place 59,74 g (411 mmoles) de 8hydroxyquinoléine, 350 ml (822 mmoles) de dichlorométhane , 82,2 ml d'eau oxygénée à 35% et 0,52 g (2,5 mmoles)de trioxyde de méthylrhenium (MTO). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (25 C) pendant 24 h puis on ajoute successivement 80 ml d'eau oxygéné et 0,32 g de dioxyde de manganèse. Le mélange est agité pendant lh30 puis décanté. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 64 g de N-oxyde de 8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 112 C. (Rendement 97%) (2) 2-Acétoxy-8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 1L, on place 64 g (397 mmoles) de N-oxyde de 8-hydroxyquinoléine, 550 ml d'anhydride acétique et 40 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (135 C) pendant 24 h puis on ajoute à nouveau 40 ml d'acide acétique et on poursuit le chauffage pendant lh30. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 400 ml de toluène. Un précipité apparaît et est filtré. On ajoute à nouveau 400 ml de toluène et on filtre.
Le précipité est lavé par 200 ml d'éther éthylique et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 70,5 g de 2-acétoxy-8hydroxyquinoléine sous forme d'un solide brun - PF = C.
(Rendement 88%)
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(3) 2-Acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un ballon de 1L, on place 36 g (176 mmoles) de 2acétoxy-8-hydroxyquinoléine et 300 ml. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 62,3 ml (370 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique et on poursuit l'agitation à 0 C pendant 3h. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 3M et de glace. Un précipité brun apparaît et est filtré puis lavé par 3x50 ml d'eau et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 56,6 g de 2- acétoxy-8trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide brun - PF = 90 C. (Rendement 96%) (4) 2-Acétoxy-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 1 L contenant 300 ml de dioxane préalablement dégazé, on place 33,6 g (100 mmoles) de 2acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 12,7 g de LiCl (300 mmoles) 34,9 g (110 mmoles) de tributylvinylétain et 5,8 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h puis concentré sous vide et hydrolysé par l'ajout de 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (4x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) pour fournir une fraction contenant du 2-hydroxy-8-vinylquinoléine et 18,6 g de 2acétoxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune.
(Rendement = 87%)
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(5) 2-Hydroxy-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 18,6 g (87,3 mmoles) de 2acétoxy-8-vinylquinoléine, 290 ml d'eau et 290 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 2h puis le méthanol est évaporé sous vide. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 15,0 g de 2-hydroxy-8-vinylquinoléine sous forme d'un solide jaune - PF=96 C. (Rendement quantitatif) (6) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 7,5 g (43,86 mmoles) de 2hydroxy-8-vinylquinoléine, 5,32 ml de pyridine (65,78 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 11,10 ml (65,78 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique.
L'agitation est poursuivie à 0 C pendant h et le mélange réactionnel est hydrolysé par ajout de 100 ml d'eau. On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml).
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromotypographie sur silice (éluant : heptane/dichlorométhane 1/1) pour fournir 7,2 g de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 52%)
Figure img00230001

(7) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1,2-dihydroxyéthyl) quinoléine A une suspension, refroidie à 0 C par un bain de glace, d'ADmix-adans 300 ml, de tert-butanol et 300 ml d'eau, on ajoute une solution de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8vinylquinoléine dans 37 ml, de tert-butanol et 37 ml d'eau.
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Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 16 h puis on ajoute du bisulfite de sodium avec 300 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1) pour fournir 12,0 g de 2trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1,2-dihydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 80%) (8) 2- Trifluorométhanesulfonyloxy-8-(l-hydroxy-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine Une solution de 12 g (35 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8-(l,2dihydroxyéthyl)quinoléine, de 5,33 g (78,3 mmoles) d'imidazole, de 5,63 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilane dans 280 ml de DMF est agité à température ambiante pendant 16 h. On ajoute 800 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x250 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) pour fournir 13,8 g de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1-hydroxy-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 91%)
Figure img00240001

(9) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1-diéthylamino-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine A une solution, refroidie à 0 C par un bain de glace, de 13,8 g (30,53 mmoles) de 2-trifluorométhanesulfonyloxy-8-(l'- hydroxy-2'-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine dans 300 ml d'éther éthylique, on ajoute successivement 13,21 ml de triéthylamine et 7 ml de chlorure d'acide méthanesulfonique. Le mélange est agité 30 min à 0 C puis 10
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min à température ambiante et est hydrolysé par l'ajout de 300 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x250 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est dissout dans 200 ml de chloroforme et 45 ml de diéthylamine et le mélange est porté à reflux pendant 16 h. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) pour fournir 14 g de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1-diéthylamino-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 90%) (10) 2-Trifluorométhanesulfonyloxy -8-(l'-diéthylamino-2'- hydroxyéthyl)quinoléine Dans un ballon de 100 ml, on place 0,94 g (1,85 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonate-8-(1-diéthylamino-2-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)quinoléine, 14 ml d'acide acétique, 5 ml de THF et 5 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 70 C pendant 20 h, ramené à température ambiante, hydrolysé et ramené à neutralité par l'ajout de soude normale. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) pour fournir 0,515 g de 2trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1-diéthylamino-2hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile jaune.
(Rendement = 71%)
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Figure img00260001

(11) 2-Phényl-8-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine Dans un tricol de 20 ml, on place 0,1 g (0,254 mmoles) de 2- trifluorométhanesulfonyloxy-8-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine, 3 ml de toluène, 62 mg (0,51 mmoles) de d'acide phényle boronique, 53 mg (0,38 mmoles) de carbonate de potassium et 17,6 mg (0,0152 mmoles) de tétrakistriphénylphosphine palladium. Le mélange est chauffé par un bain d'huile à 90 C pendant 2 h et on ajoute 10 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) pour fournir 40 mg de 2-phényl-8-(1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement = 49%) (12) 2-Phényl-8-(l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine, pamoate A une solution de 40 mg (0,11 mmoles) de 2-phényl-8-(1diéthylamino-2-hydroxyéthyl)quinoléine dans 1 ml de DMF on ajoute une solution de 43 mg (0,11 mmoles) d'acide pamoïque dans 1 ml de DMF. La solution est agitée pendant 15 min puis 10 ml d'eau distillée sont ajouté. Le précipité jaune obtenu est filtré, lavé par 5 x 5 ml d'eau distillée puis est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 83 mg de 2-phényl-8-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)quinoléine, pamoate sous forme d'un solide jaune - PF = 120 C. (Rendement quantitatif) Exemple 4 En utilisant essentiellement les mêmes procédés que ceux des exemples précédents, on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.
<Desc/Clms Page number 27>
Tableau
Figure img00270001
Figure img00270002
<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> C
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<tb> 2 <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> >215
<tb> 2 <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> >215
<tb> 3 <SEP> R <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH((R)Me)- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Cire
<tb> (CH2)4
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<tb> (CH2)4
<tb> 5 <SEP> S <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH((S)Me)- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Cire <SEP>
<tb> (CH2)4
<tb> 6 <SEP> S <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH((S)Me)- <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 158 <SEP>
<tb> (CH2)
<tb> 7 <SEP> S <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH((R)Me)- <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Cire <SEP>
<tb> (CH2)4
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<tb> 15 <SEP> Ph(3-OMe) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile <SEP>
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<tb> 126
<tb> 17 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile
<tb> 18 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 120 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> C <SEP>
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<tb> 3' <SEP> -CF3) <SEP> ~~~ <SEP> ~~~~~~~~
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<tb> 3'-Cl) <SEP> ~~~ <SEP> 130
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<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> Ph(4-CF3) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 129-
<tb> 144
<tb> 27 <SEP> Ph(3-CF3) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile
<tb> 28 <SEP> Ph <SEP> (3-CF3) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 150-
<tb> 160
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<tb> 30 <SEP> Ph <SEP> (2-CF3) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 135-
<tb> 140
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<tb> 32 <SEP> Ph(3-NMe2) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 135-
<tb> 140
<tb> 33 <SEP> Ph(3-NH2) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile
<tb> 34 <SEP> Ph(3-NH2) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 180
<tb> 35 <SEP> Ph(2-OMe) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile
<tb> 36 <SEP> Ph(2-OMe) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 115
<tb> 37 <SEP> Ph <SEP> (4-F) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H- <SEP> Huile
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<tb> 128
<tb> 39 <SEP> Ph(3-F) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> Huile
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
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<tb> N <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> C
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<tb> 128
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<tb> F)
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<tb> 3'F) <SEP> 125
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<tb> 135
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<tb> 46 <SEP> Ph(4-Ph) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 135-
<tb> 140
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<tb> naphtalène
<tb> 50 <SEP> 2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 140naphtalène <SEP> 145
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<tb> F)
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<tb> 4-OMe)
<tb> 54 <SEP> Ph(3-OMe, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> H <SEP> Pam <SEP> 155
<tb> 3'-OMe,
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<tb> thiophène
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<Desc/Clms Page number 30>
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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> C
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<tb> 145
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<tb>
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Dans ce Tableau: - Pam représente un sel d'acide pamoique, - HC1 représente un chlorhydrate, - "-" représente un composé sous forme libre, - Et représente un groupe éthyle, - Me représente un groupe méthyle.
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un R, sont sous forme chirale et de stéréochimie R pour le carbone benzylique portant l'amine. Les composés dont le numéro est accompagné d'un S, sont sous forme chirale et de stéréochimie S pour le carbone benzylique portant l'amine. Si l'amine c'est à dire le groupe NR5R6 présente un centre d'asymétrie, la stéréochimie absolue est précisée dans le tableau. Tous les autres composés du tableau sont des racémiques.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet
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maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax).
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent : * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax artère habituellement inférieur à 5.
2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3uM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale.
L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 uM et 100 uM.
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Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants : * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (pg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PUio) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAio) ou de 50 mm de Hg (PA50) - Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 ug/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 ug/kg, - d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 ug/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 ug/kg, - la PA50 n'a pu être atteinte.
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* Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i. v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 pg/kg).
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i.v.).
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon
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l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en #uvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus. ou leurs sels, solvates ou hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres
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humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre O,lg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le pois et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières.
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Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus qui comprend administrer un composé selon l'invention.

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) ri 5\N/R6 / R4 (I) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, hydroxy-C1-6 alkyle, CI-3 alcoxy-C1-3 alkyle, un thiol, Cl-6 alkylsulfanyle ou un halogène ; B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un groupe CI-6 alkyle, fluoro-Ci-6 alkyle ou perfluoro-Ci-2 alkyle, ou B et D forment ensemble un oxo ; Ri représente un phényle, un naphtyle ou un hétéroaryle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et comme hétéroatome un oxygène, un soufre ou un azote, le phényle, le naphtyle ou l'hétéroaryle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe CI-6 alkyle, hydroxy-C1-6 alkyle, C1-6 alkyl-carbonyle, Ci~6 alkyl-amino, Ci~6 dialkyl-amino, fluoro-C1-6 alkyle, perfluoro- Ci-2 alkyle, CI-6 alcoxy, un phényle et un benzyle , un benzyloxy ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène, et R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d' hydrogène, un groupe Ci~6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, fluoro-Cl-6 alkyle, perfluoro-C1-2 alkyle ou R5 et R6, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l' azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant
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éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle ; et ses sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : A représente un hydroxy, B et D et R4 représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un naphtyle, un thiophène, une pyridine ou un phényle, le phényle pouvant être substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué par un un halogène, un hydroxy, un nitro, un amino, un azido, un groupe Ci-3 alkyle, hydroxy-Cl-3 alkyle, CI-3 alkyl-carbonyle, Ci-3 dialkyl-amino, perfluoro-Cl-2 alkyle, Cl-3 alcoxy, un phényle et un benzyloxy, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3 alkyle, ou R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CI-3 alkyle, ou R5 et R6 ensemble, avec l' azote auquel ils sont rattachés une pipéridyle, cette pipéridyle étant éventuellement substituée un groupe C1-2 alkyle.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'un des revendications 1 à 2, dans laquelle A représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II, après une éventuelle activation du groupe hydroxy de ce composé,
Figure img00390001
avec une amine NHR5R6, les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule II et de ladite amine étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1, le composé ainsi obtenu étant ensuite déprotégé.
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4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 3 et un ou plusieurs excipients appropriés.
6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire, des insuffisances veineuses, de la migraine ou des troubles gastro-intestinaux.
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