WO2000015617A1 - Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO2000015617A1
WO2000015617A1 PCT/FR1999/002129 FR9902129W WO0015617A1 WO 2000015617 A1 WO2000015617 A1 WO 2000015617A1 FR 9902129 W FR9902129 W FR 9902129W WO 0015617 A1 WO0015617 A1 WO 0015617A1
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formula
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hydroxy
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Christophe Philippo
Gérard Defosse
Patrick Mougenot
Alain Braun
Philippe R. Bovy
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Definitions

  • the subject of the present invention is 2-aminoethyl-quinoline derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • - A represents a hydrogen atom or a hydroxy
  • - B represents a hydrogen atom, a C x _ 8 alkyl group, C 2 . 8 alkenyl, fluoro-C ⁇ alkyl or C ⁇ perfluoroalkyl, phenyl-Ci. 2 alkyl;
  • - R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen, a Ci-e alkyl group, C 2 - 8 alkenyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C 3 _ 8 cycloalkenyl, C. 6 alkoxycarbonyl, alkyl, C ⁇ .
  • R 2 , R 3 , R 6 identical or different, each represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy, a carboxy, a group alkoxycarbonyl, hydroxy-C- s alkyl, C ⁇ alkoxy-C ⁇ alkyl, C x . 6 alkoxy, fluoro-Ci.e alkyl or C] _ 2 perfluoroalkyle, or R x and R 2 , together, form a chain C 3 . 8 alkylene, C 3 . 8 alkenylene or form, with the carbons to which they are attached, phenyl, or R 2 and R 3 together form a C 3 chain.
  • n 3, 4 or 5, such as for example a piperidyl, azetidinyl or pyrrolidyl, this ring being optionally substituted with R 7 and / or R 8 ;
  • R 7 and R 8 identical or different, each represent a group C ⁇ alkyl, C 2 _ 8 alkenyl, C 3 . 8 cycloalkyl, C 3 _ 8 cycloalkenyl, alkoxy-Ci. 4 alkyl, C x . 6 alkoxy, fluoro-Cx-g alkyl or C ⁇ perfluoroalkyl, excluding the compounds for which R x and R 2 simultaneously represent hydrogen.
  • the preferred compounds according to the invention are those for which B represents a hydrogen atom, a group C x . ⁇ alkyl or phenyl-C ⁇ alkyl.
  • B represents a hydrogen atom, a group C x . ⁇ alkyl or phenyl-C ⁇ alkyl.
  • the compounds for which B represents a hydrogen atom, a C 4 alkyl group, more preferably methyl, ethyl or isopropyl, or a benzyl are particularly preferred.
  • R x represents a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl, C 2 _ 8 alkenyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C 3 _ 8 cycloalkenyl, fluoro-C ⁇ alkyl, (hydroxy) group alkyl or C ⁇ 2 perfluoroalkyle and more particularly a hydrogen atom, a group ⁇ alkyl, C 3 . 6 cycloalkyle, fluoro-C ⁇ alkyl, (hydroxy) fluoro- Ci- 4 alkyl or C ⁇ perfluoroalkyle, or R ⁇ and R 2 , together, form a chain C 3 _ 8 alkylene, C 3 .
  • R 2 , R 3 / Rg identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy, a carboxy, a group C ⁇ g alkyl and preferably C ⁇ alkyl, a group C 2 _ 8 alkenyl or C x . 6 alkoxycarbonyl, or R ⁇ and R 2 , together, form a chain C 3 _ 8 alkylene, C 3 . 8 alkenylene, or R 2 and R 3 , together, form a chain C 3 . 8 alkylene, C 3 _ 8 alkenylene,
  • R 4 and R 5 identical or different, each represent a hydrogen atom, a group C ⁇ . alkyl preferably a group C ⁇ alkyl, a group C 2 . 8 alkenyl, C 3 . 8 cycloalkyl, C 3 . 8 cycloalkyl-C- 2 alkyl, C 3 . 8 cycloalkenyl, C 3 . 8 cycloalkenyl-C.
  • R 7 and R 8 identical or different, each represent a group C t .
  • ⁇ alkyl preferably C ⁇ alkyl
  • a particularly preferred group of compounds is as follows:
  • R x represents a C ⁇ alkyl group, more preferably methyl, ethyl or propyl; CF 3 CH (OH) -, CF 3 CH 2 -, CH 3 CH (OH) - or a group CF 3 ; or R x and R 2 , together, form a C 3 _ 6 alkylene chain, * R 2 and R 3 represent, each independently of one another, a hydrogen, a C 4 alkyl group, more preferably a methyl, ethyl or propyl; or R ⁇ and R 2 , together, form a C 3 _ 6 alkylene chain,
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diatereoisomers. These enantiomers, diastereoisoers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) according to the invention can be either salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or salts of organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid or fumaric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid or fumaric acid.
  • hydrochloric acid salts are preferred.
  • alkyl, alkenyl or alkoxy represents respectively an alkyl, alkenyl or alkoxy with a linear or branched carbon chain
  • cycloalkyle or cycloalkényle represents respectively a cyclic chain alkyl or alkenyl
  • fluoro alkyl an alkyl in which certain hydrogen atoms have been substituted by fluorine, preferably at most three fluorine
  • perfluoro alkyl an alkyl in which all the hydrogen atoms have been substituted by fluorine
  • alkylene or alkenylene represents respectively a divalent alkyl or alkenyl with a linear or branched carbon chain
  • - Pg represents a protective group; examples of protective groups as well as the methods of protection and deprotection are given in Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York),
  • R 7 and / or R 8 indicates that the ring formed by R4, R5 and nitrogen can be substituted by R7 (or R8) or carry the two substituents R7 and R8, - halogen represents an iodine atom, bromine, chlorine or fluorine.
  • the compounds derived from 2-aminoethyl-quinoline of formula (I) according to the invention can be prepared according to different methods. These processes are described below.
  • an aldehyde of formula II is reacted with an aminoalkyl stannate derivative of formula III.
  • the meanings of R ⁇ , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and B of the compounds of formula II or III are those indicated in formula I.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), in the presence of n-butyl lithium.
  • THF tetrahydrofuran
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a hydroxy group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid or according to the method described by A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572-8573).
  • the compounds of formula II can be prepared by a reaction for formylation of a quinoline derivative of formula IV, according to Scheme 2.
  • the reaction can be carried out by means of a catalysis with palladium according to the process described by Kotsuki H. and al. (Synthesis 1996, 470-472) or alternatively, by lithiation of the quinoline derivative of formula IV and treatment with N, N-dimethylformamide (DMF).
  • Y represents a nucleofuge group such as for example a halogen, or an activated hydroxy group such as a triflate group.
  • the compounds of formula III can be prepared by a person skilled in the art according to the method described by AR Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907).
  • the compounds of formula IV can be synthesized according to methods known to a person skilled in the art, among these, some which have been used call on the methods described below.
  • the compounds of formula IV can be prepared, according to scheme 3, by a Skraup or Doebner-Miller reaction.
  • the reaction conditions used are those defined by P. Belser (Tetrahedron 1996; 52: 2937-2944) or by Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993; 30: 17-21).
  • an aniline of formula VI for which Y represents a halogen, a hydroxy or a methoxy, is heated with an aldehyde or a ⁇ -unsaturated ketone of formula V in the presence of a dehydrating agent, such as sulfuric acid, and an oxidant, such as sodium iodide, to form a quinoline derivative of formula IV substituted in position 8 by the group Y.
  • a dehydrating agent such as sulfuric acid
  • an oxidant such as sodium iodide
  • the compounds of formula IV for which Y represents a hydroxy group can be prepared by an intramolecular cyclization reaction under the conditions defined by Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), according to diagram 4.
  • the cyclization is obtained by treating a phenethyl ketone oxime of formula VII in the presence of sodium hydride and an oxidant such as 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-l, -benzoquinone ( DDQ).
  • the oxime of formula VII comes from the condensation, known to a person skilled in the art, between the phenethylketone of formula VIII and the hydroxylamine of formula IX.
  • the meanings of R x , R 2 , R 3 and R 6 of the compounds of formula IV, VII and VIII are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula IV can be prepared, according to scheme 5, by a condensation reaction of a ⁇ -ketoester of formula XI, in which R represents a C ⁇ alkyl group, on an aniline of formula VI , in which Y represents an O-CH 3 group , by heating in a solvent with high boiling point, such as diphenyl ether, to give a quinol-4-one of formula X.
  • This compound is then flavored in a manner known in the art. those skilled in the art, to provide the compounds of formula IV.
  • the aromatization methods are chosen according to the desired R3 substituent.
  • the meanings of R 1r R 2 , R 3 and R 6 of the compounds of formula IV, VI, XI and XI are those indicated in formula (I).
  • an ethenyl quinoline derivative of formula XII is reacted with an oxidizing agent such as sodium periodate, osmium tetroxide (in racemic or chiral series by using AD-mix- ⁇ or AD -mix- ⁇ ) or metachloroperbenzoic acid, followed by hydrolysis in basic or acidic medium, so as to form a diol of formula XIII in which W represents a hydroxy.
  • an oxidizing agent such as sodium periodate, osmium tetroxide (in racemic or chiral series by using AD-mix- ⁇ or AD -mix- ⁇ ) or metachloroperbenzoic acid
  • the hydroxy group twinned with group B of the diol thus obtained can then be optionally activated selectively, in a manner known to those skilled in the art, so as to obtain the compound of formula XIII, in which W represents a nucleofuge group, such as a tosyle group, an acetyl group or a bromine atom.
  • W represents a nucleofuge group, such as a tosyle group, an acetyl group or a bromine atom.
  • R x , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and B in each of the compounds of formula XII or XIII and of the amine NHR 4 R 5 are those indicated in formula (I) .
  • the ethenyl quinoline derivative of formula XII can itself be prepared by palladic coupling of Stille, under the conditions defined by DR Me Kean et al. (J. Org. Che., 52; 1987: 492), from a derivative of formula IV as defined above for which Y represents a nucleofuge group, such as a halogen or an activated hydroxy group, such than a triflate group.
  • the ethenyl quinoline derivative of formula XII can be prepared from an aldehyde derivative of formula II as defined above, by an ittig reaction under conditions standard for a person skilled in the art.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting an oxirane derivative of formula XIV with an in NHR 4 R 5 .
  • R X R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and B of the oxirane derivative of formula XIV and of said amine, are those indicated above in formula I.
  • the oxirane derivative of formula XIV can be prepared according to one of the following processes:
  • the compound of formula XV obtained can then be converted into compounds of formula (I) according to the invention by a reductive amination reaction, for example, by reacting it with an amine NHR 4 R 5 , as defined above, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
  • a reductive amination reaction for example, by reacting it with an amine NHR 4 R 5 , as defined above, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
  • the compounds of formula (I), for which R 5 represents a hydrogen atom are obtained by cleavage of the solid support of the compounds of formula XVI originating from the deprotection of the protective group Pg from the nitrogen of the compound of formula XVII, according to methods known to those skilled in the art.
  • a protective group can for example be a C x _ 6 alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl
  • the compounds of formula (I), for which R 5 does not represent a hydrogen atom can be obtained by functionalization of the secondary amine of formula XVI then cleavage of the solid support.
  • This functionalization can be carried out according to methods known to those skilled in the art, for example by reductive amination according to the conditions described by S. Balasubranian et al. (Tetrahedron Lett. 1996; 37: 4819-4822).
  • the cleavage of the support can be accomplished by various methods known to those skilled in the art.
  • the compound can be cleaved from the solid support by nucleophilic attack or by hydrolysis (Hutchins et al. Tetrahedron Lett. 1994; 35: 4055-4058).
  • the cleavage can be carried out by hydrolysis using ter-butyl ammonium hydroxide (Can. J. Chem. 1978; 56: 1031), diisobutylaluminum hydride (J. Org. Chem. 1994; 59: 5862), lithium borohydride (Solid Phase Peptide
  • the compounds of formula XVII can be obtained by capture using an activated solid support of the reaction mixture originating from the reaction of an aldehyde of formula XVIII, in which Pg represents a protective group, known to those skilled in the art , with a derivative obtained by metallation of the derivative of formula IV in which Y represents a halogen.
  • Pg represents a protective group, known to those skilled in the art
  • Y represents a halogen.
  • R x , R 2 , R 3 , R 6 of the compounds of formula V, IV and VI are those indicated in formula (I).
  • the metallation reaction of the compound of formula IV can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of n-butyllithium, the term "metal" in scheme 9 then representing lithium.
  • the solid support consists of a material carrying a functionalization intended to capture a chemical compound.
  • Examples of such materials are polymers, plastics, resins, polysaccharides and derivatives of silica.
  • the resins are used and more preferably, polystyrene resins.
  • the functionalization depends on the molecule to be captured.
  • the functionalization may consist of a carboxyl group activated in acid chloride, in an Ellman dihydropyran, in a chlorotrityl or in a chlorosilane.
  • Such solid supports comprising the appropriate activated functionalization are commercially available in particular from Noavbiochem, Rapp ploymere, Sigma, Aldrich or Argonaut Technologies; or require activation beforehand by methods known to those skilled in the art.
  • the supports comprising an activated carboxyl group in acid chloride are used, that is to say for example carboxypolystyrene resins where the activation is carried out according to methods described in Can J. Chem. 1977; 55: 3351 or J. Am. Chem. Soc 1987; 119: 12022.
  • the aldehydes of formula (XVIII) can be obtained by reduction, for example according to the method described by Jurczack J. et al. (Chem. Rev (1989); 89: 149), starting from the corresponding N-protected amino acid derivatives of formula (XIX) themselves coming from natural or synthetic amino acids of formula XX.
  • Pg is defined as above and D represents a group, known to a person skilled in the art, allowing a controlled reduction and which stops at the formation of an aldehyde among others, N-methyl-0-methyl-hydroxamine ( ⁇ ah and einreb Tetrahedron Lett., 1981; 22: 3815).
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be obtained from other compounds of formula (I) which carry functionalizable substituents.
  • functionalizable substituent is meant a substituent which can be easily transformed into another substituent according to methods known to those skilled in the art. For example, a carboxy can be reduced to hydroxy, ... 7.
  • the starting compounds are commercially available or can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • step (3) To the 2,3-dimethyl-8- (2-diethylamino-1-hydroxyethyl) quinoline obtained in step (3) is added an excess of hydrochloric acid in 1M solution in isopropanol and the salt is concentrated under vacuum. , recrystallized from ethyl acetate and then dried in a desiccator under vacuum on phosphoric anhydride. 2, 3-Dimethyl-8- (2-diethylamino-1-hydroxyethyl) quinoline, dihydrochloride, is obtained - mp: 193-194 ° C.
  • Example 2 2-methyl-8- (2-diethylamino-1-hydroxvethvl) quinoline, dichlorhvdrate:
  • the residue is purified by a chromatographic column on silica (elution solvent cyclohexane: ethyl acetate 95: 5) to provide 70 mg of 2-methyl-8-hydroxyquinoline in the form of a white solid. Yield 45%. Mp 67 ° C.
  • the residue is purified by chromatographic column on silica (elution solvent cyclohexane: ethyl acetate 9: 1) to provide 2.0 g of 2-methyl-8-oxiranequinoline (0.80 g of 2-methyl-8-vinylquinoline (21%) are recovered) in the form of a colorless oil; yield 50%.
  • (+) - (S) -2-ethyl-8- (2-diethylamino-1-hydroxyethyl) quinoline are dissolved in 1 ml of 1N hydrochloric acid in isopropanol.
  • the isopropanol is evaporated and recrystallized from ethyl acetate.
  • Example 8 (2.3-dimethyl-8- (2-ethylmethylaminol -2 (i ⁇ ) - methyl- 1 (S) -hydroxyethyl) quinoline and 2,3-dimethyl-8- (2-ethylmethylaminol -2 (R) - methyl-1 (R) -hydroxyethyl) quinoline:
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • triethylamine 0.57 ml of triethylamine.
  • the tube is closed by a Teflon stopper, placed in an ultrasonic bath at 50 ° for 16 h.
  • the resin is filtered, rinsed with dichloromethane (10x10 ml), and vacuum-dried (520 mg obtained) to give the carboxylate grafted on a 1% divinylbenzene-polystyrene resin of 2,3-dimethyl-8- (2- [1,1-dimethylethyl methylamino carboxylate] -2 (R) -methyl -1 (S) -hydroxyethyl) quinoline and 2,3-dimethyl-8- (2- [1,1-dimethylethyl methylamino carboxylate] -2 ⁇ R) -methyl-1 ⁇ R) -hydroxyethyl) quinoline.
  • the suspension is stirred for 4 h at room temperature.
  • the resin is filtered, rinsed with dichloromethane (5x5 ml), a methanol / THF solution (1/2) (5x5 ml) then dried under vacuum to give the carboxylate grafted on a 1% divinylbenzene-polystyrene resin of 2, 3- dimethyl-8- (2-methylamino] - 2 (R) -methyl-1 (5) -hydroxyethyl) quinoline and 2,3-dimethyl- 8- (2-methylamino] -2 ⁇ R) -methyl-1 ( R) -hydroxyethyl) quinoline.
  • the resin is filtered, rinsed with an ethanol / DMF mixture (1/3) (3x5 ml), dichloromethane (2x5 ml), methanol (2x5 ml), dichloromethane (2x5 ml), then dried under vacuum to give the carboxylate grafted onto a 1% divinylbenzene-polystyrene resin of 2,3-dimethyl-8- (2-ethylmethylamino] -2 ⁇ R) -methyl-1 (S) -hydroxyethyl) quinoline and of 2,3-dimethyl-8- (2-ethylmethylamino] -2 (R) -methyl-1 ⁇ R) - hydroxyethyl) quinoline.
  • the tube is closed by a Teflon stopper, placed in an ultrasonic bath at 50 ° for 16 h.
  • the resin is filtered, rinsed with a THF / methanol solution (2/1) (5x10 ml). The solution from the washings is concentrated in vacuo and 15 ml of ethyl acetate are added.
  • hydrochloric salts described in Table 1 are prepared as follows:
  • hydrochloric salts described in Table 2 are prepared as follows:
  • - pam. represents a pamoic acid salt
  • - nPr represents a linear propyl group
  • - i-Pr represents an iso-propyl group
  • - cPr represents a cyclopropyl group
  • - Bn represents a benzyl group
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their selective smooth muscle contracting activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the Maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E max ).
  • Istar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the aorta and a jugular vein.
  • Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 10 cm of water (PU X0 ) or the blood pressure by 10 mm of Hg (PA X0 ) or of 50 mm of Hg
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with pentobarbital.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous administration (iv).
  • the compounds are administered iv over 5 minutes in a single dose (100 ⁇ g / kg).
  • PU urethral pressure
  • PA blood pressure
  • the results obtained are expressed as a percentage of premedication values at 5 minutes after dosing.
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 70%, usually between 90 and 125%.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it was 0%.
  • the compounds of the invention were ligands for alpha-adrenergic receptors but not beta-adrenergic receptors.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of urinary incontinence, in particular stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the arteries.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their venoconstrictor activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and mounted in a tank with isolated organs in a modified Krebs solution oxygenated by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3uM.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the compounds according to the invention can be presented in different pharmaceutical forms suitable for oral administration and for topical application, if necessary in combination with at least one pharmaceutical excipient.
  • suitable pharmaceutical forms are for example tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories. These pharmaceutical forms can be dosed to allow a daily dose of 0.1 ⁇ g / kg to 50 mg / kg.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy; B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, fluoro-C1-8 alkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, phényl-C1-2 alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C1-6 alcoxycarbonyle, hydroxy-C1-6 alkyle, C1-3 alcoxy-C1-4 alkyle, C1-6 alcoxy, fluoro-C1-8 alkyle, (hydroxy)fluoro-C1-8 alkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle; R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle, C2-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyle-C1-2 alkyle, C3-8 cycloaklényle, C3-8 cycloalkényle-C1-2 alkyle ou phényl-C1-2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle étant éventuellement substitué par R7 et/ou R8; à l'exclusion des composés pour lequels R1 et R2 représentent simultanément un hydrogène. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 2-AMINOETHYL-QUINOLÉINE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de 2- aminoéthyl-quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Ces dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine, répondent à la formule générale (I) suivante
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy;
- B représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_8 alkyle, C2.8 alkényle, fluoro-C^ alkyle ou C^ perfluoroalkyle, phényl-Ci.2 alkyle; - Rα représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Ci-e alkyle, C2-8 alkényle, C3_8 cycloalkyle, C3_8 cycloalkényle, C.6 alcoxycarbonyle,
Figure imgf000003_0002
alkyle, Cλ.6 alcoxy, fluoro-Cx_8 alkyle, (hydroxy) fluoro-C^a alkyle ou C _2 perfluoroalkyle, ou R et R2, ensemble, forment une chaîne C3_8 alkylène, C3.8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle;
- R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un carboxy, un groupe
Figure imgf000003_0003
alcoxycarbonyle, hydroxy-Ci-s alkyle, C^ alcoxy-C^^ alkyle, Cx.6 alcoxy, fluoro-Ci.e alkyle ou C]_2 perfluoroalkyle, ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3.8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3_8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle; - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cλ.s alkyle, C2-8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3.8 cycloalky e-C^ alkyle, C3.8 cycloalkényle, C3.8 cycloalkényle-Ci-2 alkyle ou phényl-C1.2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (la) suivante :
R5 / <c >»\
X ≡ -)W) (Ia,
R4 —^
(R8)
où n représente 3, 4 ou 5, tel que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle étant éventuellement substitué par R7 et/ou R8; et
- R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupe C^ alkyle, C2_8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3_8 cycloalkényle,
Figure imgf000004_0001
alcoxy-Ci.4 alkyle, Cx.6 alcoxy, fluoro-Cx-g alkyle ou C^ perfluoroalkyle, à l'exclusion des composés pour lesquels Rx et R2 représentent simultanément un hydrogène.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels B représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx.β alkyle ou phényl-C^ alkyle. Parmi ceux-ci les composés pour lesquels B représente un atome d'hydrogène, un groupe C^ alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou isopropyle, ou un benzyle sont particulièrement préférés.
Parmi ceux-ci, les composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés:
- Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe C^ alkyle, C2_8 alkényle, C3_8 cycloalkyle, C3_8 cycloalkényle, fluoro-C^ alkyle, (hydroxy)
Figure imgf000004_0002
alkyle ou Cι2 perfluoroalkyle et plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe ^ alkyle, C3.6 cycloalkyle, fluoro-C^ alkyle, (hydroxy) fluoro- Ci-4 alkyle ou C^ perfluoroalkyle, ou Rτ et R2, ensemble, forment une chaîne C3_8 alkylène, C3.8 alkénylène; - R2, R3/ Rg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un carboxy, un groupe C^g alkyle et de préférence C^ alkyle, un groupe C2_8 alkényle ou Cx.6 alcoxycarbonyle, ou Rτ et R2, ensemble, forment une chaîne C3_8 alkylène, C3.8 alkénylène, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3_8 alkénylène,
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C±. alkyle de préférence un groupe C^ alkyle, un groupe C2.8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3.8 cycloalkyle-C-2 alkyle, C3.8 cycloalkényle, C3.8 cycloalkényle-C.2 alkyle ou phényl-C^ alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (la) où n représente 3, 4 ou 5, tel que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle pouvant être substitué par R7 et/ou R8; et
- R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupe Ct.β alkyle de préférence C^ alkyle, un groupe C2_8 alkényle ou C^g alcoxy de préférence C^ alcoxy.
Un groupe de composé particulièrement préféré est le suivant:
* A représente un hydroxy; * B représente un hydrogène;
* Rx représente un groupe C^ alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle; CF3CH(OH)-, CF3CH2-, CH3CH(OH)- ou un groupe CF3; ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3_6 alkylène, * R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C^ alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle; ou Rα et R2, ensemble, forment une chaîne C3_6 alkylène,
* R4 et R5 représentent chacun un groupe C^ alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe répondant à la formule générale (la) dans laquelle n= 4 ou n=5 (pyrrolidyle ou pipéridyle) éventuellement substitué par R7 et/ou R8 représentant chacun un groupe Cx_4 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle, ou un groupe CF3/ et * R6 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cx.3 alcoxycarbonyle, un carboxy ou un hydroxy, de préférence un hydrogène ou un hydroxy.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomeres ou de diatereoisomeres. Ces énantiomeres, diastéréoiso ères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les sels pharmaceutique ent acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique.
Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.
A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide oxalique ou pamoïque.
Dans la présente demande :
- Ci., (ou C2.z ou C3.z), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 8, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone,
- le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- le terme cycloalkyle ou cycloalkényle représente respectivement un alkyle ou alkényle à chaîne cyclique,
- le terme fluoro alkyle, un alkyle dans lequel certains atomes d'hydrogène ont été substitués par des fluor, de préférence au maximum trois fluor, - le terme perfluoro alkyle, un alkyle dans lequel tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par des fluor,
- le terme (hydroxy) fluoro alkyle, un fluoro alkyle substitué par un ou deux hydroxy,
- le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée,
- Pg représente un groupe protecteur; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John iley & Sons, Inc., New York) ,
- substitué par R7 et/ou R8 indique que le cycle formé par R4, R5 et l'azote peut être substitué par R7 (ou R8) ou porter les deux substituants R7 et R8, - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après.
1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.
Schéma 1
Figure imgf000007_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de Rλ, R2, R3, R4, R5, R6 et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane (THF) , en présence de n-butyl lithium.
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 8572-8573) .
Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV, selon le Schéma 2. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé quinoléine de formule IV et traitement par le N, N-diméthylformamide (DMF) . Pour le dérivé quinoléine de formule IV, Y représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un halogène, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate.
Schéma 2
Figure imgf000008_0001
Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994; 907) .
Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous.
Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Skraup ou de Doebner- Miller. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par P. Belser (Tetrahedron 1996; 52: 2937-2944) ou par Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993; 30: 17-21).
Schéma 3
Figure imgf000009_0001
Selon ce schéma, une aniline de formule VI, pour laquelle Y représente un halogène, un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée avec un aldéhyde ou une cétone , β-insaturée de formule V en présence d'un agent déshydrant, tel que l'acide sulfurique, et d'un oxydant, tel que l'iodure de sodium, pour former un dérivé quinoléine de formule IV substituée en position 8 par le groupe Y. Dans le cas où R6 et Y sont identiques, ceux-ci peuvent être protégés ou mis en réaction de façon sélective et éventuellement séparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule IV désiré. Les significations de Rl r R2, R3 et R6 des composés de formule IV, V et VI sont celles indiquées dans la formule I.
Alternativement, les composés de formule IV pour lesquels Y représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par une réaction de cyclisation intramoléculaire dans les conditions définies par Uchiyama K. et al (Synlett 1997; 445-446), selon le schéma 4.
Schéma 4
Figure imgf000010_0001
Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant un oxime de phénéthyl cétone de formule VII en présence d'hydrure de sodium et d'un oxydant tel que le 2, 3-dichloro- 5, 6-dicyano-l, -benzoquinone (DDQ) . L'oxime de formule VII provient de la condensation, connue de l'homme du métier, entre la phénéthylcétone de formule VIII et l' hydroxylamine de formule IX. Les significations de Rx, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VII et VIII sont celles indiquées dans la formule I.
D'autre part, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 5, par une réaction de condensation d'un β-cétoester de formule XI, dans laquelle R représente un groupe C^ alkyle, sur une aniline de formule VI, dans laquelle Y représente un groupe 0-CH3, par chauffage dans un solvant à haut point d' ébullition, tel que le diphényléther, pour donner une quinol-4-one de formule X. Ce composé est ensuite aromatisé de manière connue de l'homme du métier, pour fournir les composés de formule IV. Les méthodes d' aromatisation sont choisies selon le substituant R3 désiré. Les significations de Rl r R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VI, XI et XI sont celles indiquées dans la formule (I) .
Figure imgf000010_0002
VI XI IV
X 2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 6.
Schéma 6
Figure imgf000011_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl quinoléine de formule XII avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-α ou de l'AD-mix-β) ou l'acide métachloroperbenzoïque, suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol de formule XIII dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule XIII, en faisant réagir celui-ci avec une a iné NHR4R5. Les significations de Rx, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formule XII ou XIII et de l'aminé NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (I) .
Le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Me Kean et al. (J. Org. Che ., 52; 1987: 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci-dessus pour lequel Y représente un groupe nucléofuge, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate. Alternativement, le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de ittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (7) suivant:
Schéma 7
Figure imgf000012_0001
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XIV avec une a iné NHR4R5. Les significations de RX( R2, R3, R4, R5, R6 et B du dérivé oxirane de formule XIV et de ladite aminé, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.
Le dérivé oxirane de formule XIV peut être préparé selon l'un des procédés suivants:
* par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus;
* par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV, dans des conditions classiques pour l'homme du métier;
* en traitant en milieu basique le dérivé de formule XIII pour lequel W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. 4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène, peuvent encore être avantageusement préparés selon le schéma reactionnel (8) suivant :
Schéma 8
Figure imgf000013_0001
Selon ce procédé, on réalise une homologation d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini plus haut, par exemple au moyen d'une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
Le composé de formule XV obtenu peut ensuite être converti en composés de formule (I) selon l'invention par une réaction d' amination réductrice, par exemple, en le faisant réagir avec une aminé NHR4R5, telle que définie plus haut, en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.
5. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy et, B et R4 ne représentent pas un hydrogène, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 9. Schéma 9
Figure imgf000014_0001
Selon ce procédé, les composés de formule (I), pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, sont obtenus par clivage du support solide des composés de formule XVI provenant de la déprotection du groupe protecteur Pg de l'azote du composé de formule XVII, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe Cx_6 alcoxycarbonyle tel que le tert-butyloxycarbonyle
(tBoc) . Les significations de Rx, R2, R3, R6 des composés de formule XVI et XVII, sont celles indiquées dans la formule
(I) .
D'autre part, les composés de formule (I), pour lesquels R5 ne représente pas un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par fonctionalisation de l'aminé secondaire de formule XVI puis clivage du support solide. Cette fonctionalisation peut être réalisée selon des procédés connus de l'homme du métier, par exemple par amination réductrice selon les conditions décrites par S. Balasubranian et al. (Tetrahedron Lett. 1996; 37: 4819-4822) .
Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse (Hutchins et al. Tetrahedron Lett. 1994; 35 : 4055-4058) . Pour une résine carboxy, le clivage peut être effectué par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de ter-butyl ammonium (Can. J. Chem. 1978; 56 : 1031), d'hydrure de diisobutylaluminium (J. Org. Chem. 1994; 59 : 5862) , de borohydrure de lithium (Solid Phase Peptide
Synthesis, 2nd édition, Pierce Chemical company, p. 92), de méthanoate de sodium (Mol. Div. 1995; 1 : 13) ou de carbonate de potassium (Tet. Letters 1996; 37 : 8151) .
Les composés de formule XVII peuvent être obtenus par capture à l'aide d'un support solide activé du mélange reactionnel provenant de la réaction d'un aldéhyde de formule XVIII, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé obtenu par metallation du dérivé de formule IV dans laquelle Y représente un halogène. Les significations de Rx, R2, R3, R6 des composés de formule V, IV et VI, sont celles indiquées dans la formule (I) .
La réaction de metallation du composé de formule IV peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane en présence de n-butyllithium, le terme "métal" dans le schéma 9 représentant alors du lithium.
Le support solide consiste en un matériau portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique.
Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice. De préférence, les résines sont utilisées et plus préférentiellement, les résines de polystyrène.
La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, dans le cas d'une molécule portant un hydroxy, la fonctionalisation peut consister en un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide, en un dihydropyrane de Ellman, en un chlorotrityle ou en un chlorosilane .
De tels supports solides comprenant la fonctionalisation activée adéquate sont disponibles dans le commerce notamment chez Noavbiochem, Rapp ploymere, Sigma, Aldrich ou Argonaut Technologies; ou nécessitent préalablement une activation par des méthodes connues de l'homme du métier. De préférence, les supports comprenant un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide sont utilisés, soit par exemple des résines carboxypolystyrène où l' activation est réalisée selon des méthodes décrites dans Can J. Chem. 1977; 55 : 3351 ou J. Am. Chem. Soc 1987; 119: 12022.
Les aldéhydes de formule (XVIII) peuvent être obtenus par réduction, par exemple selon la méthode décrite par Jurczack J. et al. (Chem. Rev (1989); 89 : 149), à partir des dérivés d' -aminoacides N-protégés correspondants de formule (XIX) provenant eux-mêmes des -aminoacides naturels ou synthétiques de formule XX. Pg est défini tel que précédemment et D représente un groupe, connu de l'homme du métier, permettant une réduction contrôlée et qui s'arrête à la formation d'un aldéhyde entre autres, la N-méthyl- 0- méthyl-hydroxamine (Νah et einreb Tetrahedron Lett., 1981; 22: 3815) .
6. D'autre part, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'autre composés de formule (I) qui portent des substituants fonctionalisables. On entend par substituant fonctionalisable un substituant qui peut être facilement transformé en un autre substituant selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, un carboxy peut être réduit en hydroxy, ... 7. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
8. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.
Exemple 1: 2 .3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate :
( 1 ) 2 , 3-diméthyl-8-bromoquinoléine Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'un pousse-seringue, on introduit 55 ml d'acide sulfurique à 70%, 19 g (110,4 mmoles) de 2-bromoaniline et 0,22 g (1,47 mmoles) d' iodure de sodium. Le mélange est chauffé à 110°C. On additionne, à la vitesse de 4,23 ml/h, la 2-méthylbutén-2-al (17 ml ; 176 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 40 min. Le mélange reactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur de la glace pilée (2 1) . Le mélange obtenu est rendu basique par l'ajout de carbonate de sodium puis on procède à une extraction par le dichlorométhane (3x300 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane : acétate d' éthyle 6:4). On obtient 8,34g (Rendement : 32 %) de 2, 3-diméthyl-8-bromo- quinoléine - F:78°C
(2) 2, 3-diméthyl-8-formylquinoléine:
Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 240 mg (1 mmole) de 2, 3-diméthyl-8-bromoquinoléine et 10 ml de tetrahydrofurane anhydre. Le mélange est refroidi à -78 °C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 0,4 ml de n-butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on laisse agiter pendant 30 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, 0,7 ml de diméthylformamide (10 mmoles) et on laisse le mélange reactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (3x20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane : acétate d' éthyle 9:1). On obtient 115 mg (Rendement : 62 %) de 2, 3-diméthyl-8- formylquinoléine - F: 96-98°C (3) 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine:
Dans un tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 0,87 g (2,3 mmoles) de 1-(N,N- diéthylamino)méthyltributylstannate (préparé selon la procédure de A. R. Katritzky et al, Synthesis 1994, 907) et 5 ml de tetrahydrofurane. On refroidit à -78 °C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 1 ml de n-Butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2, 3-diméthyl-8-formylquinoléine (543 mg, 2,3 mmoles) dans le tetrahydrofurane (5 ml). On poursuit l'agitation pendant 1 heure à -78°C avant de laisser le mélange reactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (3x15 ml). Les phases organiques sont rassemblées et extraites par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3x20 ml) . Les phases aqueuses sont rassemblées, rendue basiques par l'ajout de soude (30%, 2 ml) et extraites par de l'éther éthylique (3x20 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane : méthanol 95:5). On obtient 376 mg de 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une cire jaune pâle.
(4) 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydatre :
On ajoute au 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine obtenu à l'étape (3), un excès d' acide chlorhydrique en solution 1M dans l' isopropanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d' éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient le 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate - F:193-194°C. Exemple 2: 2-méthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxvéthvl) quinoléine, dichlorhvdrate :
(1) Chlorure de l'acide 3- (3-méthoxyphényl) propionique
Dans un ballon de 250 ml, on place 9,01 g (50 mmoles) d'acide 3- (3-méthoxyphényl) -propionique, 100 ml de dichlorométhane et 5 gouttes de DMF. La solution est refroidie à 0°C et on additionne lentement 10,8 ml (125 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La solution est agitée 5 heures à température ambiante puis concentrée sous vide pour donner le chlorure de l'acide prop-3- (3-méthoxyphényl) -ionique, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.
(2) N-Méthyl, O-méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl) -hydroxamide
Dans un ballon de 500 ml, on place le chlorure de l'acide prop-3- (3-méthoxyphényl) -ionique (50 mmoles), 5,36 g (55 mmoles) de N-méthyl-O-méthyl-hydroxamine et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0°C et on additionne lentement 15,3 ml (110 mmoles) de triéthylamine . La solution est agitée 16 heures à température ambiante puis concentrée sous vide. On ajoute au résidu 100 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 11,1 g de N-méthyl,0- méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl) -hydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement 99%.
(3) N-Méthyl, O-méthyl-propan-3- (3-hydroxyphényl) -hydroxamide
Dans un ballon de 250 ml, on place 4,46 g de N-méthyl,0- méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl) -hydroxamide (20 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à -78°C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 2,8 ml (30 mmoles) de tribromure de bore. On laisse la température du mélange reactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le N-méthyl, O-méthyl-propan-3- (3- hydroxyphényl) -hydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.
(4) 4- (3-hydroxyphényl) -butan-2-one
Dans un ballon de 1000 ml, on place 13 g de N-méthyl, 0- méthyl-propan-3- (3-hydroxyphényl) -hydroxamide (62 mmoles) et 200 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à -15°C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 600 ml (180 mmoles) d'une solution (3 M) de bromure de méthyl magnésium dans le tetrahydrofurane (THF) . On laisse la température du mélange reactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 h. On ajoute, lentement, 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par 3 x 200 ml de d'acétate d' éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 8,2 g de 4- (3-hydroxyphényl) -butan-2-one, sous forme d'une huile incolore; rendement 80%.
(5) O- (2, 4-dinitrophényl) hydroxlamine
Dans un ballon de 250 ml, on place 8,0 g de 2,4- dinitrochlorobenzène (39,6 mmoles), 4 g d' éthyl N- hydroxyacétamidate (38,8 mmoles) et 50 ml de diméthylformamide (DMF) . On ajoute à la solution 5 ml d'eau et 2,20 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h. On ajoute 200 ml d'eau. Le solide jaune obtenu (11 g) est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique . On place dans un ballon de 100 ml, 0,50 g (1,85 mmoles) de l'imine précédemment préparée et 5 ml de 1,4-dioxane. La solution est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide perchlorique à 40%. Le mélange est agité à 0°C pendant 10 minutes à température ambiante puis versé sur 50 ml de glace pilée. Le solide jaune obtenu est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner 0,30 g de 0-(2,4- dinitrophényl) hydroxlamine; rendement 82% - F: 90°C.
(6) 2-Méthyl-8-hydroxyquinoléine
Dans un ballon de 100 ml, on place 0,200 g de o-(2,4- dinitrophényl) hydroxlamine, 0,164 g de 4- (3-hydroxyphényl) - butan-2-one (1 mmole) , 20 ml d' éthanol et quelques gouttes d'acide chlorhydrique à 37%. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis concentrée sous vide pour donner un solide orangé. Ce résidu est dissout dans 20 ml de 1,4-dioxane, on ajoute 240 mg d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile (10 mmoles) et le mélange reactionnel est porté à reflux pendant 30 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 900 mg d'acide acétique (15 mmoles) et 114 mg de DDQ (2, 3-dichloro- 5, 6-dicyanocyclohexa-2, 5-diène-l, 4-dione) . Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 h, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d' ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (3x50 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane : acétate d' éthyle 95:5) pour fournir 70 mg de 2- méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide blanc. Rendement 45%. F = 67 °C.
(7) 2-Méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on place 4,64 g de 2-méthyl-8- hydroxyquinoléine (29.2 mmoles) et 100 ml de pyridine. La solution est refroidie à 0°C, par un bain de glace, et on additionne lentement 10 ml (58,4 mmoles) d'anhydride d'acide trifluorométhane sulfonique. On laisse la température du mélange reactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 24 h et on ajoute 100 ml d'eau. On extrait par 3 x 100 ml d' éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique à 10%, par de la saumure, et sont séchées sur. du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le 2-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.
(8) 2-Méthyl-8-vinylquinoléine
Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, on place, sous atmosphère inerte, 6.0 g de 2-méthyl-8- trifluorométhanesulfonatequinoléine (22,9 mmoles), 100 ml de 1,4-dioxane préalablement dégazé, 2.8 g de chlorure de lithium (66 mmoles), 9.9 ml de tributylvinylétain (34,3 mmoles) et 0,530 g de tétrakis-triphénylphosphine palladium. (0,46 mmoles). Le mélange est chauffé à reflux pendant 90 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (3x150 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane) pour fournir 3,70 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore; rendement 95,6%.
(9) 2-Méthyl-8-oxirane quinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on place 3,7 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine (21,9 mmoles) et 100 ml de chloroforme. La solution est refroidie à 0°C, par un bain de glace, et on additionne 5,7 g (33 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque . On laisse la température du mélange reactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 3 h et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane : acétate d' éthyle 9:1) pour fournir 2,0 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (0,80 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine (21%) sont récupérés) sous forme d'une huile incolore; rendement 50%.
(10) 2-Méthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,37 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (2,0 mmoles), 4,1 ml (40 mmoles) de diéthylamine et 5 ml de chloroforme. La solution est chauffé à reflux pendant 3 h puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane : méthanol 95:5) pour fournir 0,43 g de 2-méthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une cire brune; rendement 83%.
(11) 2-Méthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate
Dans un ballon de 100 ml, on place une solution de 0,20 g de 2-méthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine (0, 775 mmoles) dans 2 ml d'ethanol et on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l' isopropanol . Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange d'ethanol et d'acétate d' éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir 0,21 de dichlorhydrate de 2-méthyl- 8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'un solide blanc (F : 193°C) .
Exemple 3: 2.3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate:
( 1 ) 2 , 3-Diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on introduit 12,3 g de 2-méthoxyaniline, 14,2 g de 2-méthylacétoacétate d' éthyle et 3 gouttes d'HCl IN. Le mélange est agité pendant 1 nuit. 100 ml de toluène sont ajoutés et le mélange est porté à reflux jusqu'à distillation complète de l'azéotrope toluène/eau. Le toluène est ensuite évaporé et 100 ml de diphényléther sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 1 h à 200 °C. On évapore 50 ml de diphényléther et on refroidit le mélange à température ambiante. On ajoute 20 ml d' éther de pétrole et le produit qui cristallise est filtré. On obtient 2,1 g (Rendement : 10%) de 2, 3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine - F: >290°C
(2) 2, 3-Diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 2,09 g de 2, 3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine, 10 ml d' oxychlorure de phosphore et 0,43 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est mis sous reflux pendant 1 h. Le milieu reactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur 100 g de glace et extrait par l'acétate d' éthyle (2x100 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane). On obtient 0,85 g (Rendement : 37%) de 2, 3-diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine - F: 130°C
; 3 ) 2 , 3-Diméthyl-8-méthoxyquinoléine
Dans un flacon de Parr, on introduit 1,23 g de 2, 3-diméthyl- 4-chloro-8-méthoxyquinoléine, 1 g d'acétate d'ammonium, 20 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (5%). On soumet le mélange à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 4 h. Le milieu reactionnel est filtré et neutralisé par 75 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (2 x 75 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,32 g (Rendement : 77%) de 2,3- diméthyl-8-méthoxyquinoléine - F: 138-139°C
(4) 2, 3-Diméthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,25 g de 2, 3-diméthyl-8-méthoxyquinoléine et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chauffe à 100°C pendant 24 h. Le mélange reactionnel, refroidi à température ambiante, est neutralisé par une solution concentrée (30%) d'hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d' éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 0,79 g (Rendement : quantitatif) de 2, 3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine - F: 170°C
(5) 2, 3-Diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine
Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,79 g de 2, 3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine , 8 ml de diméthylformamide, 1,21 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophenyl et 0,62 g de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel est agité pendant 2 h et, ensuite, versé sur 100 ml d'acétate d' éthyle. La phase organique est décantée et successivement lavée à l'eau (50 ml) et à la saumure (3 x 50 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution acétate d' éthyle: cyclohexane 1:20). On obtient 0,396 g (Rendement : 29%) de 2, 3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine (pureté : 84%) sous la forme d'une huile.
(6) 2, 3-Diméthyl-8-vinylquinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit
0,38 g de 2, 3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 10 ml de dioxane, 0,44 ml de tributylvinylétain, 0,19 g de chlorure de lithium et 0,08 g de palladium tetrakistriphénylphosphine. Le milieu reactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, mis sous reflux pendant 3 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution acétate d' éthyle: cyclohexane 1:40). On obtient 0,169 g (Rendement: 68%) 2, 3-diméthyl-8-vinylquinoléine sous la forme d'une huile.
(7) 2, 3-Diméthyl-8-oxiranequinoléine
Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,169 g de 2, 3-diméthyl- 8-vinylquinoléine et 2 ml de chloroforme. On refroidit le mélange reactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 272 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque (pureté: 70%). Après 10 minutes d'agitation, on verse le mélange reactionnel sur 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec 10 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,196 g (Rendement: quantitatif) de 2, 3-diméthyl-8- oxiranequinoléine sous la forme d'une cire.
(8) 2, 3-Diméthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,182 g de 2, 3-diméthyl-δ-oxiranequinoléine, 1,9 ml de diéthylamine et 1 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évaporé, le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane :méthanol : ammoniaque 28% 95:5:0,5). On obtient 85 mg (Rendement: 68%) de 2, 3-diméthyl-8- (2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'une cire .
(9) 2, 3-Diméthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate
On dissout 85 mg de 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l' isopropanol. On évapore l' isopropanol et on recristallise dans l'acétate d' éthyle. On obtient 71 mg (Rendement: 62%) de 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate - F:193-194°C. Exemple 4: 2 , 3-diméthyl-8- (diéthylaminoéthyll quinoléine :
(1) 2, 3-Diméthyl-8- (2-méthoxy-éthényl) quinoléine
Dans un bicol de 100 ml, on introduit 1,54 g de chlorure de (methoxyméthyl) triphénylphosphine et 50 ml de THF. On refroidit le mélange reactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 2,8 ml de butyllithiun (1,6 M) dans l'hexane. La solution devient rouge vif. On poursuit l'agitation pendant 30 min. à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 0,555 g de 2, 3-diméthyl-8-formylquinoléine dans 5 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on verse le mélange reactionnel sur 60 ml d'eau et on extrait avec 2x60 ml d'acétate d' éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée, le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane: acétate d' éthyle 9:1). On obtient 0,36 g(Rendement : 56%) de 2, 3-diméthyl-8- (2-méthoxy- éthényl) quinoléine sous la forme d'une huile.
[2 ) 2, 3-Diméthyl-8- (éthanal) quinoléine
Dans un bicol de 50 ml, on introduit 0,107 g de 2, 3-diméthyl- 8- (2-méthoxy-éthényl) quinoléine, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 5 ml d'acide chlorhydrique (4 M). La solution devient jaune vif et on poursuit l'agitation pendant 16 h à température ambiante. On ajoute 20 ml de d'acétate d' éthyle et une solution diluée de soude et on procède à une extraction par l'acétate d' éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient
0,05 g (Rendement : 48%) de 2, 3-diméthyl-8- (éthanal) quinoléine sous la forme d'une huile.
(3) 2, 3-Diméthyl-8- (diéthyla inoéthyl) quinoléine, pamoate
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,160 g de 2,3- diméthyl-8- (éthanal) quinoléine, 10 ml de méthanol et 0,76 g de chlorhydrate de diéthylamine. La solution est agité 1 h à température ambiante. On ajoute 0,10 g de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant 16 h. 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On ajoute au 0,11 g de 2, 3-diméthyl- 8- (diéthylaminoéthyl) quinoléine, obtenue sous la forme d'une huile, un équivalent d'acide pamoique et le mélange est trituré dans de l'acétone puis filtré. On ajoute au filtrat de l'eau, on filtre et le précipité est séché au dessiccateur sur pentoxyde de phosphore pour donner le pamoate de 2,3- diméthyl-8- (diéthylaminoéthyl) quinoléine sous forme d'un solide jaune - F: 140°C.
Exemple 5: Synthèse asymétrique du (+) -2-éthyl-8- (2- diéthylamino-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate
il) (-)-2-Ethyl-8-(l (R) , 2-dihydroxyéthyl) quinoléine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 0,903 g de 2-éthyl-8- vinylquinoléine, 25 ml de t-butanol, 25 ml d'eau. La solution est refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 6,9 g d'AD mix β (complexe à base de K2Os02(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidinel, 4-phtalazinediyl diéther) . L'agitation est poursuivie 4h à 0°C et une solution de 4,93 g de sodium sulfite dans 10 ml d'eau est ajouté. Le mélange obtenu est agité 1 h à température ambiante, puis on procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (2x100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane:méthanol 97.5:2,5). On obtient 0,726 g (Rendement : 68%) de (-) -2-éthyl-8- (1 (R) , 2- dihydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'un solide blanc. F: 58-59°C, [α] 20 Ό ≈-41 . 2 (C=l, méthanol) , excès énantiomérique: 98,6 %,
(2) : (-)-2-Ethyl-8-(l(R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,690 g de (-)-2-éthyl- 3-méthyl-8- (1 (R) , 2-dihydroxyéthyl) quinoléine, 0,466 ml de triéthylamine et 12 ml de dichlorométhane. La solution est refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 0,237 ml de chlorure d'acétyle. L'agitation est poursuivie pendant 5 min à 0°C et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution cyclohexane: acétate d' éthyle 9:1). On obtient 0,705 g (-) -2-éthyl-3-méthyl-8- (1 (R) -hydroxy-2- acétoxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore, [α] 20 D=-55,5° (C=l, méthanol)
(3) : (-) -2-Ethyl-8- (1 (R) -méthanesulfonate-2- acétoxyéthyl) quinoléine
Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8- (1 (R) -hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 0,201 ml de triéthylamine et 10 ml d' éther éthylique. La solution est refroidie à -30°C par un bain de carboglace/acétone et on ajoute 0,195 ml de chlorure de mésyle. L'agitation est poursuivie pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,592 g (-) -2-éthyl-8- (1 (R) -méthanesulfonate-2-acétoxyéthyl) quinoléine sous forme d'un solide blanc - F : 94°C
(4) : (-) - (S) -2-Ethyl-8-oxiranequinoléine
Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8- (1 (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 4,2 ml de THF,
2,1 ml de méthanol, 0,167 g d'hydroxyde de potassium et 5 ml d'eau. La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,364 g (-) - (S) -2-éthyl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile brune qui est utilisée sans autre purification pour l'étape suivante. (5) : (+) - (S) -2-Ethyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate
Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,364 g de (-) - (S) -2-éthyl-8-oxiranequinoléine, 1,5 ml de diéthylamine et 2 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d' élution dichlorométhane :méthanol : ammoniaque 28% 95:5:0,5). On obtient 311 mg (Rendement: 77%) de (+) - (S) -2-éthyl-8- (2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'une cire.
On dissout 311 mg de (+) - (S) -2-éthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l' isopropanol . On évapore l' isopropanol et on recristallise dans l'acétate d' éthyle. On obtient 225 mg de (+) - (S) -2-éthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F: 159°C. [α] 20 D=+40,6° (c=l, méthanol)
De la même manière le composé (+) - (S) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate est obtenu à partir du (-) -2-Ethyl-3 méthyl-8- (1 (R) , 2- dihydroxyéthyl) quinoléine. : 129°C. [α] 20 D=+25,1° (C=l, méthanol) .
Exemple 6: (-) -2-éthyl-8- (2-diéthylamino-l (R) -hvdroxy éthyl) quinoléine, dichlorhydrate
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant l'AD-mix- à la place de l'AD-mix- β, on a préparé le (-) -2-éthyl-8- (2-diéthylamino-l (R) - hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc - F: 155°C. [α] 20 D=-44,1° (C=ι, méthanol)
Exemple 7:
En utilisant essentiellement les mêmes procédés que ceux décrits ci-dessus et à partir des produits de départ adéquats, d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, ont été préparés. Ces composés ainsi que leurs caractéristiques physiques sont rassemblés dans le tableau 1.
Exemple 8: (2.3-diméthyl-8- (2-éthylméthylaminol -2 (i^)-méthyl- 1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et 2 , 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylaminol -2 ( R) -méthyl-1 (R) -hydroxyéthyl) quinoléine :
(1) Carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrène de 2, 3-diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1,1- diméthyléthyle méthylamino] -2 { R) -méthyl-1 (S) - hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) - hydroxyéthyl) quinoléine:
Dans un tricol de 100 ml, on place 0,7 g (3 mmoles) de 2,3- diméthylquinoléine et 20 ml de tetrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78 °C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 1,875 ml (3 mmoles) d'une solution de n-butyle lithium 1,6 M dans l'hexane puis, à la suite, une solution de 0,347 g (2 mmoles) de {R) -N- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle alaninal (obtenu par réduction du l'amide de einreb du {R) -N-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle alanine par l'hydrure d'aluminium lithium dans le THF) dans 5 ml de THF anhydre. Le mélange reactionnel est agité pendant 75 minutes à -78°C puis on ajoute, goutte à goutte 10 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d' éthyle (3 x 40 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 60 ml d'eau, 60 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est placé dans un tube en verre épais et on ajoute 5 ml de dichlorométhane, 0,50 g de chlorure de carboxyl greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène (préparée selon le procédé décrit par Panek et al Tetrahedron Letters, vol37, n°45, 1996, pp
8151-8154), 0,061 g de diméthylaminopyridine (DMAP)et 0,57 ml de triéthylamine. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50° pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (10x10 ml), et séchée sous vide (520 mg obtenu) pour donner le carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2,3- diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle méthylamino] -2 (R) -méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine .
Une analyse élémentaire permet de déterminer un pourcentage d'azote de 3,15% soit une résine chargée à 1,1 mmole/g.
(2) Carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrene de 2, 3-diméthyl-8- (2-méthylamino] -2 {R) - éthyl- 1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine .
Dans un flacon en PTFE, on place 0,10 g de carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2, 3-diméthyl- 8- (2- [carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle méthylamino] -2 {R) - méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle méthylamino] -2 {R) -méthyl- 1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine et 5 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique (TFA) dans le dichlorométhane (9/1) . La suspension est agitée 4 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (5x5 ml) , une solution méthanol/THF (1/2) (5x5 mL) puis séchée sous vide pour donner le carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2, 3-diméthyl-8- (2-méthylamino] - 2 (R) -méthyl-1 (5) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl- 8- (2-méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (R) -hydroxyéthyl) quinoléine.
(3) Carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrene de 2, 3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 {R) - méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine.
Dans un tube, on place 0,1 g de carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2, 3-diméthyl-8- (2- méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2-méthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) - hydroxyéthyl) quinoléine, 5 ml d'un mélange éthanol/DMF (1/3), 0,4 ml d' acétaldéhyde et 0,4 ml de complexe borane-pyridine (BAP) . Le mélange est agité pendant 36 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par un mélange éthanol/DMF (1/3) (3x5 mL) , du dichlorométhane (2x5 ml), du méthanol (2x5 mL) , du dichlorométhane (2x5 ml) , puis séchée sous vide pour donner le carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2, 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 (R) -méthyl-1 {R) - hydroxyéthyl) quinoléine .
(4) 2, 3-Diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 { R) -méthyl-1 (S) - hydroxyéthyl) quinoléine et 2, 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine
Dans un tube en verre épais, on place 0,10 g de carboxylate greffé sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrene de 2,3- diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (S) - hydroxyéthyl) quinoléine et de 2, 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) -hydroxyéthyl) quinoléine, 5 ml de THF et 2,5 mL d'hydroxyde de tétrabutylammonium en solution molaire dans le méthanol. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50° pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par de une solution de THF/méthanol (2/1) (5x10 ml) . La solution provenant des lavages est concentrée sous vide et on ajoute 15 ml d'acétate d' éthyle. Cette solution est lavée à l'eau (3x10 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner un mélange de (2, 3-diméthyl-8- (2- éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (S) -hydroxyéthyl) quinoléine et 2, 3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) - hydroxyéthyl) quinoléine.
Exemple 9 :
En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 7, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, répertoriés dans le tableau 2.
Exemple 10 :
On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 1, de la manière suivante :
On ajoute à une solution dans le méthanol du composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution (1M) d'acide chlorhydrique. Puis le sel obtenu est concentré sous vide.
On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 2, de la manière suivante :
On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l' isopropanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d' éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
TABLEAUX 1. Tableau des composés synthétisés selon l'exemple 6
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
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Figure imgf000040_0001
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Figure imgf000042_0001
Tableau des composés préparés selon l'exemple
Figure imgf000043_0001
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Figure imgf000044_0001
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Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Dans ces tableaux:- ox. représente un sel d'acide oxalique,
- pam. représente un sel d'acide pamoique,
- HCl représente un chlorhydrate,
- 2HC1 représente un dichlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre, - Me représente un groupe méthyle;
- Et représente un groupe éthyle,
- nPr représente un groupe propyle linéaire,
- i-Pr représente un groupe iso-propyle, - cPr représente un groupe cyclopropyle,
- i-Bu représente un groupe iso-butyle,
- Bn représente un groupe benzyle
- OMe représente un groupe péthoxy
Par ailleurs, tous les composés du Tableau sont des paires de diastéréoisomères : La stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie, la stéréochimie du carbone portant le groupe B est précisée dans la colonne relative au groupe B.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phenylephrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phenylephrine (% Emax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent:
* un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8,
* un pD2 artère inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants:. *Rats démédulés
Les rats istar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie , MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40:257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse .
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PUX0) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAX0) ou de 50 mm de Hg
(PA50) .
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis 1 Obtention:
- d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 μg/kg, habituellement comprises entre 20 et 100 μg/kg,
- d'une PAX0 avec des doses supérieures à 110 μg/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 μg/kg,
- La PA50 n'a pu être atteinte.
*Lapins
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.). Les composés sont administré par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 μg/kg) .
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 125%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle.
Il a pu être déterminé que les composés de l'invention étaient des ligands des récepteurs alpha-adrénergiques mais pas de récepteurs béta-adrénergiques.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice .
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3uM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 μg/kg à 50 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000056_0001
dans laquelle :
- A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy;
- B représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_8 alkyle, C2_8 alkényle, fluoro-Cx_8 alkyle ou Cx_2 perfluoroalkyle, phényl-Cx_2 alkyle;
- Rx représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cx_8 alkyle, C2.8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3_8 cycloalkényle, Cx_6 alcoxycarbonyle, hydroxy-Cx_6 alkyle, Cx_3 alcoxy-Cx_4 alkyle, Cx.6 alcoxy, fluoro-Cx_8 alkyle, (hydroxy) fluoro-Cx_8 alkyle ou Cx_2 perfluoroalkyle, ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3_8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle; - R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un carboxy, un groupe Cx_8 alkyle, C2_8 alkényle, Cx_6 alcoxycarbonyle, hydroxy-Cx_6 alkyle, Cx_3 alcoxy-Cx_4 alkyle, Cx_6 alcoxy, fluoro-Cx_8 alkyle ou Cx_2 perfluoroalkyle, ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3_8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3.8 alkylène, C3.8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle;
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cx_8 alkyle, C2.8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3.8 cycloalkyle-Cx_2 alkyle, C3.8 cycloalkényle, C3.8 cycloalkényle-Cx-2 alkyle ou phényl-Cx.2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (la) suivante :
Figure imgf000057_0001
où n représente 3, 4 ou 5, ce cycle étant éventuellement substitué par R7 et/ou R8; et
- R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupe Cx_8 alkyle, C2_8 alkényle, C3.8 cycloalkyle, C3_8 cycloalkényle, Cx.6 alcoxycarbonyle, hydroxy-Cx_6 alkyle, Cx_3 alcoxy-Cx_4 alkyle, Cx_6 alcoxy, fluoro-Cx_8 alkyle ou Cx_2 perfluoroalkyle, sous forme d' énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion des composés pour lesquels Rx et R2 représentent simultanément un hydrogène .
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : -
* A représente un hydroxy;
* B représente un hydrogène;
* Rx représente un groupe Cx_4 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle; CF3CH(OH)-, CF3CH2-,
CH3CH(OH)- ou un groupe CF3; ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3_6 alkylène,
* R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe Cx_4 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle; ou Rx et R2, ensemble, forment une chaîne C3_6 alkylène,
* R4 et R5 représentent chacun un groupe Cx_4 alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou R4 et R5 avec l'azote les portant un pyrrolidyle ou pipéridyle éventuellement substitué par R7 et/ou R8, R7 et/ou R8 représentant chacun un groupe Cx_4 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle, ou un groupe CF3/ et * R6 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cx_3 alcoxycarbonyle, un carboxy ou un hydroxy, de préférence un hydrogène ou un hydroxy.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine,
- 2-méthyl-8- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) quinoléine, - 2, 3-diméthyl-8- (2-diéthylaminoéthyl) quinoléine,
- (+) -2-éthyl-8- (2-diéthylamino-l (S) -hydroxyéthyl) quinoléine,
- (+) - (S) -2-Ethyl-3-méthyl-8- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl) quinoléine,
- (2, 3-diméthyl-8- [2-éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 (S) - hydroxyéthyl) quinoléine, et
- (2, 3-diméthyl-8- [2-éthylméthylamino] -2 {R) -méthyl-1 {R) - hydroxyéthyl) quinoléine.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II
Figure imgf000058_0001
avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III
Figure imgf000058_0002
les significations de Rx, R2, R3, R4, R5 et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé aminoalkyl stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XIV
Figure imgf000059_0001
avec une aminé NHR4R5/ les significations de Rx, R2, R3, R6 et B de l' oxirane de formule XIV et de R4 et R5 de ladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, après activation du groupe hydroxy, un composé de formule XIII,
Figure imgf000059_0002
dans laquelle W représente un groupe hydroxy activé, avec une aminé NHR4R5, les significations de Rx, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule XIII et del ladite aminé, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy et, B et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (I) selon la revendication 1, à l'exclusion de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on clive du support solide un composé de formule XVI
Figure imgf000060_0001
dans laquelle les significations de Rx, R2, R3, R4, R6 et B sont celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1 et ^représente un support solide.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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