WO1997032870A1 - Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO1997032870A1
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benzofuran
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compound
methyl
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PCT/FR1997/000383
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Christophe Philippo
Gilles Courtemanche
Eykmar Fett
Marie Claire Orts
Philippe Bovy
Stephen Eric O'connor
Anne Marie Galzin
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Synthelabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of
  • - A represents either a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • - B represents either a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl, C 1-8 alkenyl, C 1-8 fluoroalkyl or C 1-8 group
  • R 1 , R 2 , R 5 identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen such as chlorine, bromine or fluorine, a C 1-8 alkyl, C 1-8 alkenyl group, C 3-8
  • cycloalkyl C 3-8 cycloalkenyl, C 6 , C 10 or C 14 aryl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-8 fluoroalkyl or C 1-8 perfluoroalkyl,
  • R 1 and R 2 together form a C 3-B cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl ring, or a C 6 , C 10 or C 14 aryl, with the exception of the compounds for which R 1 and R 2 are simultaneously
  • R 3 and R 4 identical or different, represent either a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl, C 1-8 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl group,
  • R 3 and R 4 together form a C 2-6 cycloalkyl ring, C 3-6 cycloalkenyl, such as for example a piperidyl,
  • azetidinyl or pyrrolidyl azetidinyl or pyrrolidyl.
  • the preferred compounds according to the invention are those comprising radicals having the following meanings:
  • R 1 and R 2 each represent a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably methyl, ethyl or i-propyl, or a group
  • R 1 and R 2 together form a C 3 -C 6 cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 each represent a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl, ethyl or
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the compounds of the invention can be used as a medicament as contracting agents for smooth muscles, and more particularly in the treatment of urinary incontinence, or as veno-constrictors, and more
  • the patent FR 1 532 210 describes a very large family of heterocyclic compounds of formula W,
  • benzofuran These compounds are described as agents blocking the beta-adrenergic effect and are used in the curative or prophylactic treatment of affections
  • the compounds of general formula (I) contain one or
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) according to the invention can be either salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or salts organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid or fumaric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid or fumaric acid.
  • hydrochloric acid salts are preferred.
  • the compounds derived from 2-aminoethyl-benzofuran of formula (I) according to the invention can be prepared according to different methods. These processes are described below. 1.
  • the compounds of formula (I), in particular those for which A represents a hydroxyl group, can be prepared according to the process described in the appendix.
  • an aldehyde of formula II is reacted with an aminoalkyl stannate derivative of formula III.
  • the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and B of the compounds of formula II and III are those indicated in formula I.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, in presence of n-butyl lithium.
  • the compounds of formula III can be prepared by a person skilled in the art according to the method described by Katrizky, A.R .; Chang,
  • the formylation reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-d ⁇ méthylforrrtam ⁇ de or a mixture of these solvents.
  • the compounds of formula IV can themselves be prepared from ⁇ -phenoxyketones of formula V which are made: react with an acid, preferably a mineral acid, such as polyphosphoric acid or, advantageously sulfuric acid.
  • an acid preferably a mineral acid, such as polyphosphoric acid or, advantageously sulfuric acid.
  • R 1 , R 2 and R 5 for the compounds of formulas IV and V are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula V can be obtained directly from the corresponding phenols of formula VI which are reacted with an ⁇ -haloketone of formula VII. This reaction can be carried out in an organic solvent, such as
  • N, N-d ⁇ méthylformam ⁇ de in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • the ⁇ -haloketone moiety is usually an ⁇ -chloroketone.
  • R 1 , R 2 and R 5 for the compounds of formulas VI and VII, are those indicated in formula I.
  • the compounds of formula V can also be prepared by reaction of a compound of formula VI as defined above, with an ⁇ -haloester of formula VIII, where R 1 has the meaning indicated in formula I.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as N, N-d ⁇ méthylformamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • an organic solvent such as N, N-d ⁇ méthylformamide
  • the product of this reaction is then saponified with a base such as sodium hydroxide, to form a compound of formula IX.
  • the latter is then transformed into its acid chloride or its Weinreb amide, by reaction with, for example, thionyl chloride (SO 2 Cl 2 ) or a mixture of SO 2 Cl 2 / NHCH 3 OCH 3 , under the conditions described by Nahm and Weinreb, Tet. Lett., 22, 3815, 1981.
  • Said compound of formula V can then be prepared by reaction between the acid chloride of compound IX or the Weinreb amide thereof, with an organometallic of formula X, for which R 2 is as defined in formula (I) and X represents a halogen atom.
  • organometallic is preferably an organomagnesium.
  • a compound of formula VI as defined above is reacted with propargyl bromide.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • 0.2 to 2 moles of propargyl bromide are reacted for one mole of compound of formula VI.
  • the phenoxypropargyl derivative of formula XI thus obtained is then reacted with diethylaniline in the presence of cesium fluoride, this under the conditions described by Ishi, H.; Ishihawa, T.; Takeda, S.; Veki, S .; Suzuki, M., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148. 2.
  • the compounds of formula (I) according to the invention, for which A is a hydroxyl group can also be prepared according to the following reaction scheme (2):
  • the hydroxyl group twinned with group B of the diol thus obtained can then be optionally activated selectively, in a manner known to those skilled in the art so as to obtain the compound of formula XV.
  • W represents a hydroxyl group or, when the hydroxyl group has been activated, W represents a nucleofuge group, such as a cosyl group, a mesyl group or a bromine atom.
  • the ethenyl benzofuran derivative of formula XIV can itself be prepared from a benzofuran of formula IV as defined above, by palladic coupling of Stille, under the conditions defined by Me Kean, D.R.; Panneilo, G.;
  • the ethenyl benzofuran derivative of formula XIV can be prepared from an aldehyde derivative of formula II, by a Wittig reaction under conditions conventional for those skilled in the art.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting an oxirane derivative of formula XVI with an amme NHR 3 R 4 .
  • the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and B of the oxirane derivative of formula XVI and of said amme are those indicated above in formula I.
  • the oxirane derivative of formula XVI can be prepared according to one of the following processes:
  • the ketone is halogenated in the ⁇ position, reduced to halohydnne, then treated with a base and converted to oxirane XVI.
  • the compound of formula XIX obtained can then be activated, for example by means of mesyl chloride (MsCl), and it is then reacted with an amme NHR 3 R 4 , as defined above.
  • MsCl mesyl chloride
  • an amme NHR 3 R 4 as defined above.
  • 0.01 to 1 mole of compound of formula XIX is used for one mole of said core.
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can also be prepared by dehydroxylation of a corresponding compound of formula (I), where A is a hydroxyl group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid.
  • Example 1 ethyl 2- (2-bromo-phenoxy) -pentanoate:
  • Eb point 100 ° C (0.8 mb; 80 Pa).
  • step (4) To the 2,3-dimethyl-7- (2-diethylammo-1-hydroxyethyl) -benzofuran obtained in step (4), add 1/2 equivalent of oxalic acid in 2M solution in methanol and the salt is concentrated. under vacuum, recrystallized from ethyl acetate and then dried in a desiccator under vacuum over phosphoric anhydride.
  • This compound is obtained according to the process described in step (1) of Example 1 for the preparation of 3- (2-bromo-phenoxy) -2- butanone, from 3-hydroxy-phenol.
  • This compound is obtained by the process described in step (3) of Example 1, using as starting material 2-methyl-7-bromo-benzofuran.
  • This compound is obtained by the process described in step (4) of Example 1, using as starting material 2-methyl-7-formyl-benzofuran.
  • Example 15 Asymmetric synthesis of (+) - 2,3-dimethyl-7- (2-diethylammo-1 (S) -hydroxyethyl) -benzofurane. (1) 2,3-dimethyl-7-ethenyl-benzofuran
  • reaction mixture is allowed to return to ambient temperature, then 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of sodium hydroxide are added.
  • the organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue is distilled under a vacuum of 0.03 mm Hg.
  • the fraction passing between 60 and 78 ° C is collected which is then purified by chromatography on a silica column (elution solvent 1% ethyl acetate in cyclohexane). 13.5 g of 2,3-dimethyl-7-etheny-benzofuran are obtained in the form of a colorless oil.
  • AD mix ⁇ complex based on K 2 OsO 2 (OH) 4 , Fe (CN) 6 and, as ligand, dihydroquinmel, 4-phthalazmediyl diether
  • 358 ml of water 358 ml of tert-butanol.
  • 12.3 g (71.5 mmol) of 2,3-dimethyl-7-ethenyl-benzofuran are added and the reaction mixture is stirred at 0 ° C for 6 h.
  • the enantiomeric excess is 98.5%.
  • An excess of an ethanol solution saturated with anhydrous hydrochloric acid is added and the salt is concentrated under vacuum, recrystallized from ethyl acetate and then dried in a desiccator under vacuum over phosphoric anhydride.
  • Steps 1 to 4 of Example 15 were reproduced, using however in step 2, AD mix 3 (complex based on K 2 OsO 2 (OH) 4 , Fe (CN) 6 and , as a ligand, of
  • step (2) (-) - 2,3-dimethyl-7- (2-hydroxy-1 (R) - hydroxyethyl) -benzofuran, in the form of a colorless oil.
  • step (3) (-) - 2,3-dimethyl-7- (2-para-toluenesulfonate-
  • the solution is stirred at reflux, under a stream of nitrogen, for 1 h 30 min, regularly adding a small amount of acetonitrile: water mixture (84:16) to replace the distilled solvent.
  • the mixture is then concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatographic column (elution solvent dichoromethane: methanol 90:10) then dried in a desiccator under vacuum over phosphoric anhydride.
  • This compound is prepared from 2-bromo-phenol according to the procedure of Boehme, W., R., Organic Syntician, Coll. Flight. IV, 590.
  • This compound is obtained according to the method described in Example 6 for the preparation of 2,3-methyl-7-ethenyl-benzofuran, using 2-ethyloxycarbonyl-3-methyl-7-bromo-benzofuran as starting material.
  • - "-" represents a compound in free form
  • - nC 3 H 7 represents a linear propyl group
  • - iC 3 H 7 represents a 1 -propyl group
  • - nC 6 H 13 represents a linear cyclohexyl group.
  • hydrochloric salts described in the Table were prepared as follows:
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their selective smooth muscle contracting activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the Maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E max ).
  • Wistar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulatmg different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs m the pithed cat and rat Br J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the aorta and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion. venous.
  • the results are expressed in doses ( ⁇ g / kg) necessary to increase the urethral pressure by 10 cm of water (PU 10 ) or the blood pressure by 10 mm Hg (PA 10 ) or 50 mm Hg (PA 50 ) .
  • the compounds of the invention thus tested, made it possible to obtain: - a PU 10 with doses less than 100 ⁇ g / kg, usually between 20 and 50 ⁇ g / kg, a PA 10 with higher doses at 110 ⁇ g / kg, usually between 130 and 250 ⁇ g / kg,
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) or oral (p.o.) administration.
  • the compounds are administered i.v. in 5 minutes, in a single dose (100 ⁇ g / kg).
  • the compounds are administered orally by gavage at a dose of 3 mg / kg.
  • the results obtained are expressed as a percentage of premedication values at 5 minutes after dosing.
  • the compounds of the invention thus tested allowed an increase in the PU greater than 70%, usually between 90 and 25%.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it was 0%.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of urinary incontinence, in particular stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention exhibit good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the arteries.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their venoconstrictor activity.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and mounted in a tank with isolated organs in a modified Krebs solution oxygenated with a mixture of 95% O 2 and 5% CO 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration curve - response constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the compounds according to the invention can be presented in different pharmaceutical forms suitable for oral administration and for topical application, if necessary in combination with at least one pharmaceutical excipient.
  • suitable pharmaceutical forms are for example tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories. These pharmaceutical forms can be dosed to allow a daily dose of 0.1 ⁇ g / kg to 50 mg / kg.

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Abstract

Composés de formule (I), dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle; B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle; R1, R2, R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C6, C10 ou C14, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensemble, forment un cycle C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou un aryle en C6, C10 ou C14, à l'exception des composés pour lesquels R1 et R2 sont simultanément des hydrogènes; R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 2 -AMINOETHYL-BENZOFURANE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de
2-amιnoéthyl-benzofurane, leur préparation et leur
application en thérapeutique.
Ces dérivés de 2-amιnoéthyl-benzofurane, répondent à la formule générale (I) suivante
Figure imgf000003_0001
dans laquelle:
- A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle,
- B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8
perfluoroalkyle,
- R1, R2, R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8
cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C6, C10 ou C14, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle,
ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C3-B cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou un aryle en C6, C10 ou C14, à l'exception des composés pour lesquels R1 et R2 sont simultanément des
hydrogènes,
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle,
ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle,
azétidinyle ou pyrrolidyle. Les composés préférés selon l'invention sont ceux comprenant des radicaux ayant les significations suivantes:
* R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou i-propyle, ou un groupe
CF3.
ou R1 et R2 ensemble forme un groupe cycloalkyle en C3-C6,
* R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou
i-propyle,
* R5 représente un atome d'hydrogène,
* A représente un groupe hydroxyle
* B représente un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme médicament en tant qu'agents contractants des muscles lisses, et plus particulièrement dans le traitement de l'incontinence urinaire, ou en tant que veino-constricteurs, et plus
particulièrement dans le traitement de l'insuffisance
veineuse ou de l'ulcère veineux.
Le brevet FR 1 532 210 décrit une famille très large de composés hétérocycliques de formule W,
Figure imgf000004_0001
dans laquelle A représente un noyau hétérocyclique
oentagonal, hexagonal ou heptagonal contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre facultativement substitué, dont seulement 22 composés sont spécifiquement décrits. Parmi ces 22 composés, qui constituent les composés préférés de ce brevet aucun ne comporte un noyeau
benzofurane. Ces composés sont décrits comme des agents de blocage de l'effet béta-adrénergique et sont utilisés dans le traitement curatif ou prophylactique des affections
coronaires. Les composés de formule générale (I) comportent un ou
plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diacereoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique.
Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.
A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide
oxalique.
Les composés dérivés de 2-aminoéthyl-benzofurane de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après. 1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé décrit en annexe.
Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, en présence de n-butyl lithium.
On fait généralement réagir 0,2 à 1,5 moles du composé de formule II pour une mole du composé de formule III.
Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par Katrizky, A.R.; Chang,
H-X.; Wu, J. Synthesis, 1994, 907. Les composés de formule II peuvent être préparés par
formylation d'un dérivé brome de formule IV, au moyen de tert-butyl lithium. La réaction de formylation peur être réalisée dans un solvant organique tel le tétrahydrofurane, le N,N-dιméthylforrrtamιde ou un mélange de ces solvants.
Généralement, on met en oeuvre 0,8 à 1,2 moles de tert-butyl lithium pour une mole de composé de formule IV.
Les composés de formule IV peuvent être eux-mêmes préparés à partir de β-phénoxycétones de formule V que l'on fait: réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou, avantageusement l'acide sulfurique.
Les significations de R1, R2 et R5 pour les composés de formules IV et V, sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule V peuvent être obtenus directement à partir des phénols correspondants de formule VI que l'on fait réagir avec une α-halocétone de formule VII. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel le
N,N-dιméthylformamιde, en présence de carbonate de potassium et d'un îodure tel que l'iodure de potassium. Ladice α- halocétone est habituellement une α-chlorocétone.
Généralement, on fait réagir 0,2 à 2 moles d'α-halocétone pour une mole de composé de formule VI.
Les significations de R1, R2 et R5 pour les composés de formules VI et VII, sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule V peuvent encore être préparés par réaction d'un composé de formule VI tel que défini ci -dessus, avec un α-haloester de formule VIII, où R1 a la signification indiquée dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel le N,N-dιméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un îodure tel que l'iodure de potassium. Généralement, on fait réagir 0, 2 à 2 moles d'α-haloester pour une mole de composé de formule VI.
Le produit de cette réaction est ensuite saponifié par une base telle la soude, pour former un composé de formule IX. Ce dernier est ensuite transformé en son chlorure d'acide ou son amide de Weinreb, par réaction avec, par exemple, du chlorure de thionyle (SO2Cl2) ou un mélange SO2Cl2/NHCH3OCH3, dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet. Lett., 22, 3815, 1981. Ledit composé de formule V peut alors être préparé par réaction entre le chlorure d'acide du composé IX ou l'amide de Weinreb de celui-ci, avec un organométallique de formule X, pour lequel R2 est tel que défini dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène. Cet
organométallique est de préférence un organomagnésien.
Outre le procédé décrit ci -dessus, les composés de formule IV, en particulier ceux pour lesquels R1 est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (1) suivant :
Figure imgf000007_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule VI tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel le N,N-diméthylformamιde, en présence de carbonate de potassium et d'un îodure tel que l'iodure de potassium. Généralement, on fait réagir 0, 2 à 2 moles de bromure de propargyle pour une mole de composé de formule VI. On fait ensuite réagir le dérivé phénoxypropargylique de formule XI ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi, H. ; Ishihawa, T. ; Takeda, S. ; Veki, S.; Suzuki, M., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148. 2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réacticnnel (2) suivant:
Figure imgf000008_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl
benzofurane de formule XIV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tetroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque, suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier de sorte à obtenir le composé de formule XV. Dans ce dernier, W représente un groupe hydroxyle ou, lorsque le groupe hydroxyle a été activé, W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe cosyle, un groupe mésyle ou un atome de brome.
On prépare ensuite le composé de formule (I) selon
l'invention à partir du composé de formule XV, en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR3R4. Habituellement on fait réagir 0,01 à 2 moles du composé de formule XV pour une mole de ladite amme. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B dans chacun des composés de formules XIV, XV et de l'amme NHR3R4, sont celles indiquées dans la formule I.
Le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV peut lui-même être préparé à partir d'un benzofurane de formule IV tel que défini ci -dessus, par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par Me Kean, D.R. ; Panneilo, G. ;
Renaldo, A. F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492.
Alternativement, le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant:
Figure imgf000009_0001
Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XVI avec une amme NHR3R4. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B du dérivé oxirane de formule XVI et de ladite amme, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.
Le dérivé oxirane de formule XVI peut être préparé selon l'un des procédés suivants:
* par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus. Pour réaliser cette réaction, on peut mettre en oeuvre 1 à 10 moles d'iodure de
triméthylsulfonium pour une mole dudit aldéhyde de formule II. * par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV, dans des conditions classiques pour l'homme du métier . * Il est également possible d'obtenir l' oxirane à partir d'une cécone de formule XVII
Figure imgf000010_0001
Dans ce cas, la cétone est halogénée en position α, réduite en halohydnne, puis traité par une base et convertie en oxirane XVI.
4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnei (4) suivant:
Figure imgf000010_0002
Selon ce procédé, on réalise une transmetallation d'un dérivé brome de formule IV tel que défini plus haut, par exemple au moyen de tert-butyl lithium, puis on fait réagir ce produit avec un oxirane de formule XVIII, où B à l'une des
significations indiquées dans la formule I. Habituellement, on utilise 0,8 à 1, 2 moles de dérivé brome de formule IV et 1 à 1000 moles d' oxirane de formule XVIII, pour une mole de tert-butyl lithium. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel le tétrahydrofurane.
Le composé de formule XIX obtenu peut ensuite être activé, par exemple au moyen de chlorure de mésyle (MsCl), et on le fait alors réagir avec une amme NHR3R4, telle que définie plus haut. Habituellement, on met en oeuvre 0,01 à 1 mole de composé de formule XIX pour une mole de ladite amme.
5. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxyle.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique.
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Exemple 1: 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoate d'éthyle:
Dans un tricol d'1 l, muni d'un réfrigérant, on introduit 13,8 ml (119,6 mmoles) de 2-bromophénol, 25 g (119,6 mmoles) de 2- brorro-pentanoate d'éthyle, 19,8 g (143,3 mmoles; de caroonate de potassium, 19,8 g (119,6 mmoles) d'iodure de potassium, et 210 ml de N,N-dιméthylformamιde . Le mélange est cnauffé à 45°C pendant 16 heures. On ajoute 600 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 200 ml d'une solution molaire de soude, 2 x 200 ml d'eau et 300 ml de saumure. Puis elles sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (elution cyclohexane) pour donner 28,5 g (79%) de 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoate d'éthyle sous forme d'une huile.
Exemple 2: 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoate d'éthyle :
Dans les conditions de l'exemple 1, mais en utilisant du 2- bromo-butanoate d'éthyle, on a préparé du 2-(2-bromo- phenoxy)-butanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Exemple 3: acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque:
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on place 26,5 g (188 mmoles) de 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoate d'éthyle, 50 ml de méthanol, 21,1 g (528 mmoles) de soude en pastilles, et 3 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à température ambiante et concentré. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait par 150 ml d'éther de pétrole. La phase aqueuse est ensuite acidifié par l'ajout d'une solution d'acide chlorhydrique, puis extraite par 3 x 200 ml de chloroforme. Les phases organiques
rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour donner 23,8 g (99 % de rendement) d'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque. - F = 63°C. Exemple 4: acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque:
Dans les conditions de l'exemple 3, mais en utilisant du 2- (2-bromo-phenoxy)-butanoate d'éthyle, en a préparé l'acide 2- (2-bromo-phenoxy)-butanoïque - F = 102°C.
Exemple 5: chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)- pentanoïque:
Dans un ballon de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on place 23,8 g (87 mmoles) d'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque et 90 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 4 heures. Le chlorure de thionyle est évaporé et le résidu purifié par distillation sous pression réduite (0, 1 millibar). On obtient 19,3 g de chlorure de 2-(2-bromo-phenoxy)- pentanoïque acide. (76% de rendement) ; point d'Eb = 114°C (0,1 mb; 10 Pa). Exemple 6: chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)- butanoïque:
Dans les conditions de l'exemple 5, mais en utilisant de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque, on a préparé du chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque;
point d'Eb = 100°C (0,8 mb; 80 Pa).
Exemple 7: N-Méthyl, O-méthyl-2-(2-bromo-phenoxy)- pentahydroxamide:
Dans un ballon de 500 ml, on place 5.5 g (18,9 mmoles) de chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phénoxy)-pentanoïque, 2,03 g (20,8 mmoles) de N-méthyl-0-méthyl-hydroxamme et 190 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0°C et on additionne lentement 5,8 ml (41,6 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis concentrée sous vide. On ajoute au résidu 100 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 6 g de N-méthyl, O-méthyl-2-(2-bromo-phenoxy)- pentahydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.
Exemple 8: 3-(2-bromo-phenoxy)-2-hexanone:
Dans un ballon de 500 ml, on place 6 g de N-méthyl, O-méthyl -2- (2-bromo-phenoxy)-pentahydroxamide et 190 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -10°C et 1n ajoute lentement 19 ml d'une solution de bromure de méthyl magnésium 3 M dans l'éther. Le mélange est agité 45 minutes et on ajoute lentement 60 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour fournir 5,13 g de 3-(2-bromo-phenoxy)-2-hexanone sous forme d'une huile incolore. Rendement quantitatif. Exemple 9:
Dans les conditions de l'exemple 8, on a également préparé du 4-(2-bromo-phenoxy)-3-hexanone et du 4-(2-bromo-phenoxy)-3- heptanone, tous deux se présentant sous forme d'une huile incolore.
Exemple 10: 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane, hemi-oxalate:
(1) 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone:
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on
introduit 60 g (347 mmoles) de 2-bromo-phénol, 57,43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d'iodure de potassium, 600 ml de dimethylformamide et 4.34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone . On chauffe le mélange à 80 °C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2x500 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne
chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane: acétate d'éthyle 9:1).
On obtient 75,07 g (rendement : 89 %) de 3-(2-brcmo-phénoxy)- 2-butanone (huile jaune)
(2) 2,3-dιméthyl-7-bromo-benzofurane:
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 0°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone (5 g; 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice
(solvant d'élution : cyclohexane). On obtient 4,24g (Rendement . 91 %) de 2,3-diméthyl-7-bromo- benzofurane - F:33°C
(3 ) 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane:
Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère inerte, on introduit 17 g (75,6 mmoles) de 2,3-dιméthyl-7-bromo-benzofurane et 250 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78°C par un bam de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 60 ml de tert-butyl lithium (1,4 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 mm. On additionne ensuite, goutte à goutte, 17,5 ml de diméthylformamide (227 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice
(solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9:1).
On obtient 11,97 g (Rendement : 91 %) de 2,3-dιméthyl-7-formyl- benzofurane - F: 56-58°C
(4) 2,3-dιméthyl-7-(2-dιéthylamιno-1-hydroxyéthyl)- benzofurane: Dans un tricol de 250 ml, muni d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 8,64 g (23 mmoles) de 1-(N,N- diéthylammo) méthyltnbutylstannate (préparé selon la procédure de A. R. Katritzky et al, Synthesis 1994, 907) et 35 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -78°C par un bam de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 10 ml de n-Butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 mm. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane (4,0 g, 23 mmoles) dans le tétrahydrofurane (35 ml). On poursuit l'agitation pendant 1 heure à -78°C avant de laisser le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(3x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées et extraites par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3x100 ml). Les phases aqueuses sont rassemblées, rendue basiques par l'ajout de soude (30%, 5 ml) et extraites par de l'éther d'éthyle (3x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5).
On obtient 2,8 g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane - F:65°C. (5) 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, hemi-oxalate :
On ajoute au 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane obtenu à l'étape (4), 1/2 équivalent d' acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, hemi-oxalate - F:160°C.
Exemple 11:
En reproduisant le procédé de l'exemple 10 , avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule
(I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 3 à 30 dans le Tableau ci-après.
On note cependant que les composés 12 et 13 sont obtenus à partir d'intermédiaires de synthèse des composés 8 et 9, ces intermédiaires de synthèse ayant été oxydés de manière adéquate.
Exemple 12: 2.3-diméthyl-6-méthoxy-7-( 2-dιéthylamino-1- hydroxyéthyl ) -benzofurane
(1) (3-hydroxy-phenoxy)-acétone
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (1) de l'exemple 1 pour la préparation du 3-(2-bromo-phenoxy)-2- butanone, à partir du 3-hydroxy-phénol.
On obtient le (3-hydroxy-phenoxy)-acétone sous forme d'une huile. (Rendement: 65%) (2) 3-méthyl-6-hydroxy-benzofurane
Dans un tricol de 1 1, muni d'un réfrigérant, on introduit 3 g (18 mmoles) de (3 -hydroxy-phenoxy)-acétone, 400 ml d'une solution 0,1M de potasse. On chauffe à reflux pendant 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 5°C, on ajoute une solution molaire d'acide chlorhydrique pour obtenir un pH d'environ 5 et on procède à une extraction par l'éther d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromâtographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 8:2). On obtient 1,61 g de 3- méthyl-6-hydroxy-benzofurane - F: 92 °C
(3) 2,3-diméthyl-6-méthoxy-benzofurane
Dans un tricol de 50 ml, on introduit 0,7 g (4,3 mmoles) de 3- méthyl-6-hydroxy-benzofurane et 35 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -78°C par un bam de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 2,6 ml de dusopropylamidure de lithium (2,0 M dans le tétrahydrofurane/heptane. et on poursuit l'agitation pendant 20 mm. On ajoute alors, goutte à goutte, 0,535 ml d'iodure de méthyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est soumis une seconde fois au même traitement. On obtient 0,691 g de 2,3- diméthyl-6-méthoxy-benzofurane sous forme d'une huile. (4 ) 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-formyl-benzofurane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit pour la préparation du 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane, à partir du produit de départ correspondant. On obtient le 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-formyl-benzofurane - F:88°C (Rendement : 73°C).
(5) 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-(2-dιéthylamιno-1-hydroxyéthyl)- benzofurane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit pour la
préparation du 2-méthyl- 3-méthyl-7-(2-dιéthylamιno-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, à partir du produit de départ correspondant.
On obtient le 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-(2-dιéthylammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile.
(Rendement: 70%) (6) On ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide,
recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On ootient le 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane-hemi-oxalate -F : 55°C.
Exemple 13: 2-méthyl-7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane (1) 2-bromo-1-propargyloxy-benzène
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 10 ml (86,7 mmoles) de 2-bromo-phénol, 14,37 g (109 mmoles) de carbonate de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 11.58 ml (109 mmoles) d'une solution de bromure de propargyle à 80% dans l'hexane. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 16 heures. On ajoute 600 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2x150 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane: acétate d'éthyle 8:2).
On obtient 20 g (Rendement : 99 %) de 2-bromo-1-propargyloxy- benzène (huile jaune) (2) 2-méthyl-7-bromo-benzofurane
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 20 g (86,7 mmoles) de 2-bromo-1-propargyloxy-benzène, 18,43 g (121 mmoles) de fluorure de césium et 160 mi de diéthylanilme. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. On ajoute 400 ml d'éther d'éthyle au mélange refroidi à température ambiante et on filtre. La phase organique est rassemblée, lavée par une solution d'acide chlorhydrique à 5% (2x150 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).
On obtient 5,8 g (Rendement : 32 %) de 2-méthyl-7-bromo- benzofurane , sous forme d'une huile.
(3) 2-méthyl-7-formyl-benzofurane
Ce composé est obtenu par le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 2- méthyl-7-bromo-benzofurane .
On obtient le 2-méthyl-7-formyl-benzofurane sous forme d'une huile (Rendement :82 %) . (4) 2-méthyl-7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyétnyl)-oenzofurane
Ce composé est obtenu par le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 2- méthyl-7-formyl-benzofurane.
On obtient le 2-méthyl-7-(2-dιéthylamιno-1-hydroxyéthyl)- benzofurane (Composé 31) sous forme d'une cire (Renαement : 30%). (5) 2-méthyl-7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, hemi-oxalate
Ce composé (Composé 32) est obtenu par le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple 1. - F:172-174°C (Rendement : 66%) Exemple 14: 7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane (1) 7-Formyl-2,3-dihydrobenzofurane Dans un ballon de 1 litre, on introduit 108 ml d'une solution de n-butyl lithium (2,1M) dans l'hexane, et 26,7 g (230 mmoles) de tétramethylethylenediamme (TMEDA). Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute 23 g (190 mmoles) de 2,3-dihydrobenzofurane. Le mélange est agité pendant 4 heures à 35°C, refroidit à -78°C et on ajoute 13,9 g (190 mmoles) de diméthylformamide. On laisse la température revenir à 20°C, on ajoute 500 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (élution 5 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 9,85 g (Rendement . 35 %) de 7-formyl- 2,3-dιhydro benzofurane. F : 55°C. (2) 7-Formyl-benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,950 g (6,4 mmoles) de 7-formyl-2,3-dihydrobenzofurane, 1,82 g (8 mmoles) de 2,3-dιchloro-5,6-dιcyanocyclohexa-2,5-dιène- 1,4-dιone (DDQ) et 30 ml de dioxane. On chauffe à reflux pendant 24 heures. Cn ajoute 100 ml d'une solution molaire de soude et on procède à l'extraction par l'éther d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flasn sur silice (élution 5 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 215 mg de 7- formyl-benzofurane sous forme d'une huile jaune (Rendement: 23%). (3) 7-(2-dιéthylammc-1-hydroxyéthyl)-benzofurane
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 7-formyl-benzofurane, on obtient le 7-(2-dιéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane , sous forme d'une cire (Rendement :43 %)
En reproduisant le procédé décrit à l'exemple 2, on prépare le 7-(2-diéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane-chïorhydrate - F: 116° (Rendement: 70%).
Exemple 15: Synthèse asymétrique du (+)-2,3-diméthyl-7-(2- diéthylammo-1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane . (1) 2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane
Dans un tricol de 1 1, muni d'un réfrigérant, on introduit 32 g (142 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane, 3,3 g (2,84 mmoles) de tétrakis-tnphénylphosphme-palladium, 300 ml de toluène et 50 g (156,2 mmoles) de tributyl-vmyl-stannane. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, en ajoute lg de tétrakis- triphénylphosphine-palladium et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 500ml d'eau de soude. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est distillé sous un vide de 0,03 mm de Hg. On recueille la fraction passant entre 60 et 78 °C qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 1% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 13.5 g de 2,3-diméthyl-7-éthényï-benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(2) (+)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-1(S)-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 2 1, muni d'un thermomètre, on introduit 100 g (71,43 mmoles) d'AD mix α ( complexe à base de K2OsO2(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinmel, 4- phtalazmediyl diéther) de 358 ml d'eau, 358 ml de tert- butanol. Le mélange est agité à température ambiante, pendant 15 mm, afin de l'homogénéiser, puis refroidi à 0°C. On ajoute 12,3 g (71.5 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-éthenyl-benzofurane et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 6 h. On ajoute 200 ml d'eau, 72 g de sulfite de sodium, on agite pendant 1 h à température ambiante et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x600ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 40% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).
On obtient 14 g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-hyαroxy-1(S)- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile incolore.
(3) (+)-2,3-diméthyl-7-(2-para-toluénesulfonate-1(S)- hydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un tricol de 500 ml, on introduit 14 g (67,96 mmoles) de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane et 250 ml de pyridme. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute 11,62 g (61,16 mmoles) de chlorure de tosyle puis 0.5 g de diméthylammonopyridme. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante, on ajoute 0,645 g de chlorure de tosyle et on poursuit l'agitation pendant 16 h. Le mélange est refroidit à 0°C et on ajoute 300ml d'acétate d'éthyle puis 250 ml d'une solution d'acide cnlornydrique (4
M) . On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(2x400ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2x250 ml d'une solution d'acide cnlorhydrique (4 M), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 25% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).
On obtient 15g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-para-toluénesulfonate- 1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'un solide blanc - F: 90°C
(4) (+)-2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1(S)-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 500 ml , muni d' un agitateur et d ' un réfrigérant , on introduit 15 g (41 , 65 mmoles ) de ( + ) -2 , 3 - dιméthyl - 7 - ( 2 - para - toluénesulfonate - 1 ( S ) - hydroxyéthyl ) - benzofurane et 210 ml (2 , 03 moles) de diéthylamme . On agite la solution à reflux pendant 16h et on concentre la solution. Le résidu est purifié par colonnes chromatographiques successives
(solvant d'élution, dichlorométhane : méthanol 90:10) et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 57,4 g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1(S)- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme de cire - [α] 20 D=+94,7
(C=1, méthanol) .
L'excès énantiomérique est de 98.5 %. On ajoute un excès d'une solution d'ethanol saturée en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient le chlorhydrate de (+)-2,3-diméthyl-7-(2- diéthylammo-1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane - [α] 20 D=+84 (C=1, méthanol) - F:143°C.
Exemple 16: Synthèse asymétrique du (-)-2,3-diméthyl-7-(2- diéthylammo-1(R)-hydroxyéthyl)-benzofurane
On a reproduit les étapes 1 à 4 de l'exemple 15, en utilisant cependant à l'étape 2, de l'AD mix 3 (complexe à base de K2OsO2(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de
dihydroquimdmel, 4-phtalazmedιyl diéther) à la place de l'AD mix α. Les composés suivants ont alors été obtenus:
* étape (2): (-)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-1(R)- hydroxyéthyl)-benzofurane, sous forme d'une huile incolore. * étape (3): (-)-2,3-diméthyl-7-(2-para-toluènesulfonate-
1(R)-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'un solide blanc - F: 90°C.
* étape (4): i) (-)-2,3-diméthyl-7-(2-dιéthylamino-1(R)- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme de cire - [α] 20 D=- 89 (C=1, méthanol) , excès énantiomérique: 97,6 %. îi) Chlorhydrate de (-)-2,3-dιméthyl-7-(2- diéthylammo- 1 (R)-hydroxyéthyl)-benzofurane - [α] 20 D=-85,3 (C=1, méthanol) - F:138-142°C Exemple 17:
(1) 2,3-diméthyl-7-(oxirane)-benzofurane Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 16,93 g (83 mmoles) d'iodure de triméthylsufonium, 9,3 g (166 mmoles) de potasse en pastille, 0,37 ml d'eau et 200 ml d' acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 10 minutes, puis on ajoute une solution de 6,2 g (35 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane dans 50 ml d' acétonitrile. On poursuit le chauffage pendant 3 heures et on laisse revenir à température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther et on filtre le mélange réactionnel. On évapore sous vide l'éther et on procède à une extraction par le pentane (3x150 ml) . Les fractions de pentane sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
On obtient 5,2 g (Rendement : 94%) de 2,3-diméthyl-7-(oxirane)- benzofurane (huile incolore) (2) 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 5,33 g (28,2 mmoles) de 2,3- dιméthyï-7-(oxirane)-benzofurane et 20 ml (220 mmoles) de diéthylamme. On agite la solution à reflux pendant 16h et on concentre la solution. Le résidu est purifié par colonne chromatographique (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 90:9) et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 1,41g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane. F: 65°C.
Au composé ainsi obtenu, on ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol. Le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane-hémi-oxalate - F:160°C. Exemple 18:
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 17, en utilisant une amme adéquate à l'étape 2, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 41 à 52 dans le Tableau ci-après.
Exemple 19: 2 , 3-dιméthyl-7-(2-ammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un système de distillation et d'une ampoule d'addition de 50 ml, on introduit 1 g (4 mmoles) de 2,3-dιméthyl-7-(2-allylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, 85 mg (0,092 mmoles) de catalyseur de Wilkmson (chlorure de Tris (triphénylphosphme) rhodium I) et 25 ni d'un mélange acétonitrile :eau (84:16). On place 30 ml du même mélange acétonitrile : eau (84:16) dans l'ampoule d'addition. On agite la solution à reflux, sous un courant d'azote, pendant lh30, en additionnant régulièrement de petite quantité de mélange acétonitrile : eau (84:16) pour remplacer le solvant distillé. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne cnromatographique (solvant d'élution dichïorométhane : méthanol 90:10) puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 354 mg de 2,3-diméthyl-7-(2-ammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane. F : 73 °C.
On ajoute 1/2 équivalent d' acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-ammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane-oxalate - F: 181°C. Exemple 20: 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2-dιéthyl amino- 1-hydroxyéthyl)-benzofurane.
(1) 2-éthylcxycarbonyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane
On prépare ce composé à partir du 2-bromo-phénol selon la procédure de Boehme, W., R., Organic Synthèse, Coll. Vol. IV, 590.
(2) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-éthényl-benzofurane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 6 pour la préparation du 2,3-dιméthyl-7-éthényl-benzofurane, en utilisant le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-bromo- benzofurane comme produit de départ.
(3) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxirane-benzofurane
Dans un tricol de 25 ml, on introduit 610 mg (2,65 mmoles) de 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-éthényl-benzofurane et 5 ml de chloroforme. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute par portion 480 mg (2,8 mmoles) d'acide meta-chloroperbenzcïque (m-CPBA). Le mélange est agité pendant 3 heures puis on rajoute 480 mg (2,8 mmoles) de m-CPBA et on poursuit
l'agitation pendant 1 heure. On ajoute 30 ml de
dichlorométhane et on filtre. Le filtrat est lavé par une solution molaire de soude (10 ml), par de l'eau (2 x 10 ml), séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur du silice (solvant d'élution 80 % acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole).
On optient 330 mg de 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxirane- benzofurane, sous forme d'une cire (Rendement :51 %).
(4) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2-diéthylammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane. On procède selon l'étape (2) de l'exemple 17 en mettant en oeuvre le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxirane-oenzofurane. On obtient alors le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2- dιéthylamιno-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, sous forme d'une cire.
On ajoute un excès d'une solution d'ethanol saturée en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride pnosphorique. On obtient le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2-diéthyl ammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane chlorhydrate.- F:190°C.
Exemple 21: 2 , 3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-éthyl)-benzofurane (1) 2,3-diméthyl-7-(2-hydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant à carboglace et sous atmosphère inerte, on introduit 10 g (44,2 mmoles) de 2,3- diméthyl-7-bromo-benzofurane et 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78°C par un bam de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 29 ml de tert-butyl lithium (1,7 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, environ 150 ml d'oxide d'éthylène en permettant au mélange réactionnel de revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 7:3).
On obtient 5,18 g (Rendement : 61 %) de 2,3-diméthyl-7-(2- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile.
(2) 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylammo-éthyl)-benzofurane Dans un ballon de 1 L, sous atmosphère inerte, on introduit 5,1 g (26,5 mmoles) de 2,3-dιméthyl-7-(2-hydroxyéthyl)-benzofurane, 5,91 ml (42.5 mmoles) de triéthylamme et 500 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange est refroidi à -30°C et on additionne, goutte à goutte, 3,3 ml (42,5 mmoles) de chlorure de mésyle. On agite pendant lh30 en laissant le mélange réactionnel revenir à 0°C. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées sous vide. On obtient 7,48 g de 2,3-diméthyl-7-(2-méthanesulfonate-éthyl)-benzofurane, sous forme d'une huile. Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 7,18 g (26 mmoles) de 2,3-dιméthyl-7- (2-méthanesulfonate-éthyl)-benzofurane et 200 ml de diéthylamme. Le mélange réactionnel est agité pendant 16h, à reflux, concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol 9:1).
On obtient 6,7 g de 2,3-diméthyl-7-(2-dιéthylamιno-éthyl)- benzofurane, sous forme d'une cire.
On ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-dιéthylammo-éthyl)- benzofurane, hemi-oxalate - F:158-160°C
On ajoute un excès d'une solution saturée d'ethanol en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-éthyl)- benzofurane, chlorhydrate - F:192°C.
Exemple 22: Synthèse du 2-éthyl-3-phényl-7-(2-dιéthylammo- éthyl)-benzofurane.
Dans un tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérateur, on introduit 180 mg (0.53 mmoles) de 2-éthyl-3-phényl-7-(2-diéthylammo-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, 1 ml de triéthylsilane et 1 ml de trifluoroacétique acide. Le mélange est agité pendant 2 heures à températures ambiante puis on ajoute 2 ml de triéthylsilane et 1 ml de tnfluoroacétique acide. Le mélange est chauffé à 70°C pendant 48 heures. On ajoute du carbonate de potassium, de l'éther éthylique (30 ml) et on filtre le mélange. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 80 mg de 2-éthyl- 3-phényl-7-(2-diéthylammo-éthyl)-benzofurane, sous forme d'une cire.
On ajoute un excès d'une solution saturée d'étnanol en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient ainsi le 2-éthyl-3-phényl-7-(2-dιéthylamιno-éthyl)- benzofurane-chlorhydrate - F : 168-169°C.
Exemple 23: Synthèse du 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7( 2 - diéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, chlorhydrate
(1) 2-hydroxyrnéthyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane
A une solution de 10 g (35,3 mmoles) de 2 -éthyloxycarbonyl-3- méthyl- 7-bromo-benzofurane dans 100 mL de toluène, refroidie à -78°C par un bain de carboglace et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 51,82 mL d'une solution 1.5 molaire de DIBAL-H dans le toluène. On laisse la solution revenir à température ambiante et on ajoute sucessivement 50 mL d'eau et 100 mL d'une solution saturée en sel de Rochelle. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 6,3 g (Rendement : 74 %) de 2- hydroxyméthyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane - F : 103°C. (2) 2-formyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane
A une solution de 0,38 g (1.58 mmoles) de 2-hydroxyrnéthyl-3- méthyl- 7-bromo-benzofurane dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute 0,7 g (7,92 mmoles) de dioxide de manganèse. La solution est agitée à température ambiante pendant 16 h et on ajoute à nouveau 0,7 g (7,92 mmoles) de dioxide de mangamèse. Après 24 h d'agitation à température ambiante, on filtre les précipité manganeux et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 0,25 g (Rendement : 66 %) de 2-formyl-3-méthyl-7-bromo- benzofurane sous forme d'une cire jaune. (3) 2-(2,2,2-trιfluoroéthanol)-3-méthyl-7-bromo-benzofurane
A une solution de 1.58 g (6,6 mmoles) de 2-formyl-3-méthyl- 7- bromo-benzofurane dans 60 mL de THF, refroidie à 0°C par un bam de glace, on ajoute, goutte à goutte, 1,22 mL de trifuorométhyltriméthylsilane et 14 mg αe fluorure de tétrabutylammonium. On laisse la solution agiter 30 mm à 0°C puis 1 h à température ambiante et on ajoute une solution de 6 mL de THF et de 3 mL d'acide chlorhydrique (3M) . On poursuit l'agitation pendant 2 h à température ambiante, on ajoute 100 mL d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(3 x 60 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,98 g
(Rendement : 97 %) de 2-(2,2,2-trifluoroéthanol)-3-méthyl-7- bromo-oenzcfurane - F :93°C.
(4) 2-(2,2,2-trιfluoroacétyl)-3-méthyl-7-bromo-oenzofurane
A une solution de 1,98 g (6,4 mmoles) de 2-(2,2,2- trifluoroéthanol)-3-méthyl-7-bromo-benzofurane dans 60 mL de dioxane, on ajoute 5,6 g (64 mmoles) de dioxide de manganèse. La solution est chauffée à reflux pendant 24 h et on ajoute à nouveau 5,6 g (64 mmoles) de dioxide de manganèse. Après 24 h de reflux, on filtre les précipité -αanganeux et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : le dichlorométhane). On obtient 0,82 g (Rendement : 52 %) de 2-(2,2,2- trifluoroacétyl)-3-méthyl-7-bromo-Denzofurane sous forme d'une cire, (on récupère 0,37 g de 2-(2,2,2-trifluoroéthanol)-3- méthyl- 7-bromo-benzofurane qui n'a pas réagi)
(5) 2 -pentafluoroéthyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane A une solution de 0,80 g (2,6 mmolesi de 2-(2,2,2- trifluoroacétyl)-3-méthyl-7-bromo-benzofurane dans 13 mL de glyme, on ajoute 0,76 mL (5,7 mmoles) de DAST (trifluorure de diéthylaminosulfure). La solution est chauffée à 70°C pendant 16 h et on ajoute 0,4 mL de DAST. Après 6 h d'agitation à 70°C, la solution est versée sur de la glace pilée, on ajoute 50 mL d'une soution saturée en bicarbonate de sodium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 60 ml . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 0,5 g (Rendement : 65 %) de 2- pentafluoroéthyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane - F :65°C.
(6) 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7-formyl-benzofurane
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 10, et en utilisant comme produit de départ le 2- pentaflucroéthyl-3-méthyl-7-bromo-benzof urane, on obtient le 2- pentafluoroéthyl-3-méthyl-7-formyl-benzofurane sous forme d'un solide jaune (rendement 64%) - F:78°C.
(7) 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7 (2-dιéthylamιno-1- hydroxyéthyl)-benzofurane
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple 10, et en utilisant comme produit de départ le 2- pentaf luoroéthyl-3-méthyl-7-formyl-benzofurane, on obtient le 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7(2-diéthylamme-1-hydroxyéthyl) - benzofurane (rendement 52%) sous forme d'une cire.
(8) 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7 (2-dιéthylamιno-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, chlorhydrate En reproduisant le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple 10, et en utilisant comme produit de départ le 2- pentafluoroéthyl-3-méthyl-7(2-diéthylammo-1-hydroxyéthyl)- benzofurane, on obtient le 2-pentafluoroéthyl-3-méthyl-7(2- diéthylammo-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, chlorhydrate sous forme d'un solide blanc (rendement 85%)- F: 111°C
Le tableau ci-après illustre les structures des composés utilisables selon l'invention.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Dans ce Tableau: - oxal représente un hémi-oxalate,
- HCl représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre, - nC3H7 représente un groupe propyle linéaire, - iC3H7 représente un groupe î -propyle, - nC6H13 représente un groupe cyclohexyle linéaire.
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "+", sont sous forme (+), ceux accompagnés d'un "-", sont sous forme (-). Tous les autres composés du Tableau sont des racémiques.
On a préparé les sels chlorhydriques décrits dans le Tableau, de la manière suivante :
On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution saturée d'ethanol en acide chlorhydrique anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels.
Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O2 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Emax).
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent:
* un pD2 urètre supérieur à 2,5, Habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8,
* un pD2 artère inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants:.
*Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie , MacLaren A. and Polock D., A method of stimulatmg différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs m the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40:257-267).
Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intra- veineuse .
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression uretrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA50).
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 μg/kg, habituellement comprises entre 20 et 50 μg/kg, d'une PA10 avec des doses supérieures à 110 μg/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 μg/kg,
- La PA50 n'a pu être atteinte.
*Lapins conscients Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration mtra-vemeuse (i.v.) ou per os (p.o.).
Les composés sont administré par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 μg/kg).
Les composés sont administré par voie orale par gavage à la dose de 3 mg/kg.
On a mesuré ici l'augmentation de la pression uretrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement uretrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action uretrale et une faible action artérielle. II a pu être déterminé que les composés de l'invention étaient des ligands des récepteurs alpha-adrénergiques mais pas de récepteurs béta-adrénergiques.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% O2 et 5% CO2 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 μM et 100 uM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro- intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 μg/kg à 50 mg/kg.
Figure imgf000041_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composés de formule (I)
Figure imgf000042_0001
dans laquelle:
- A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle,
- B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1 - 8
perfluoroalkyle,
- R1, R2, R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8
cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C6, C10 ou C14, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C3-8 cycloalkyle, C3-8
cycloalkényle, ou un aryle en C6, C10 ou C14, à l'exception des composés pour lesquels R1 et R2 sont simultanément des hydrogènes,
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle,
ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle,
azétidinyle ou pyrrolidyle,
sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II
Figure imgf000043_0001
avec un dérivé ammoalkyl stannate de formule III
Figure imgf000043_0003
les significations de R1 , R2, R3, R4, R5 et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé aminoalkyl stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XVI
Figure imgf000043_0002
avec une amme NHR3R4, les significations de R1, R2, R5 et B de l'oxirane de formule XVI et de R3 et R4 de ladite ladite amme, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels A et R5 représentent chacun un atome
d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XIX
Figure imgf000044_0001
après activâtion du groupe hydroxy avec une amme NHR3R4, les significations de R1, R2, R3, R4 et B du composé de formule XIX et de ladite amme, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication et un ou plusieurs excipients appropriés.
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