FR2752735A1 - Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux - Google Patents

Abstract

Utilisation d'un composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, - B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, - R1 , R2 , R3 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C5-14 , C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensemble forment un cycle C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou un aryle en C5-14 , - R3 et R4 , identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement de l'insuffisance veineuse ou de l'ulcère veineux.

Description

La présente invention a pour objet l'utilisation des dérivés de benzofurane pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.

Ces dérivés de benzofurane, répondent à la formule générale (I) suivante

dans laquelle: - A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, - B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, - R1, R2, R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C514, C16 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C38 cycloalkyle, C38 cycloalkényle, ou un aryle en C5-14, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, Ces cycloalkyle, C38 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2-6 cycloalkyle, C36 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.

Les composés préférés selon l'invention sont ceux comprenant des radicaux ayant les significations suivantes: * Rl et R2 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou i-propyle, ou un groupe CF3, ou R1 et R2 ensemble forme un groupe cycloalkyle en C3-C6, * R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou i-propyle, * R5 représente un atome d'hydrogène, * A représente un groupe hydroxyle * B représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diatéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou 1' acide fumarique.

Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.

A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide oxalique.

Les composés dérivés de benzofurane de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés.

Ces procédés sont décrits ci-après.

1. Les composés de formule 1, en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé décrit en annèxe.

Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de R1, R21 R31 R4, R5 et B des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I.

Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, en présence de n-butyl lithium.

On fait généralement réagir 0,2 à 1,5 moles du composé de formule II pour une mole du composé de formule III.

Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par Katrizky, A.R.; Chang,
H-X.; Wu, J.Synthesis, 1994, 907.

Les composés de formule II peuvent être préparés par formylation d'un dérivé bromé de formule IV, au moyen de tert-butyl lithium. La réaction de formylation peur être réalisée dans un solvant organique tel le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants.

Généralement, on met en oeuvre 0,8 à 1,2 moles de tert-butyl lithium pour une mole de composé de formule IV.

Les composés de formule IV peuvent être eux-mêmes préparés à partir de ss-phénoxycétones de formule V que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou, avantageusement l'acide sulfurique.

Les significations de R1,R2 et R5 pour les composés de formules IV et V, sont celles indiquées dans la formule I.

Les composés de formule V peuvent être obtenus directement à partir des phénols correspondants de formule VI que l'on fait réagir avec une a-halocétone de formule VII. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel le
N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. Ladite ahalocétone est habituellement une a-chlorocétone.

Généralement, on fait réagir 0,2 à 2 moles d'a-halocétone pour une mole de composé de formule VI.

Les significations de Rl,R2 et R5 pour les composés de formules VI et VII, sont celles indiquées dans la formule I.

Les composés de formule V peuvent encore être préparés par réaction d'un composé de formule VI tel que défini ci-dessus, avec un a-haloester de formule VIII, où Rl a la signification indiquée dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel le N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. Généralement, on fait réagir 0,2 à 2 moles d'a-haloester pour une mole de composé de formule VI.

Le produit de cette réaction est ensuite saponifié par une base telle la soude, pour former un composé de formule IX. Ce dernier est ensuite transformé en son chlorure d'acide ou son amide de Weinreb, par réaction avec, par exemple, du chlorure de thionyle (SOCl2) ou un mélange SO2Cl2/NHCH3OCH3, dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet. Lett., 22, 3815, 1981. Ledit composé de formule V peut alors être préparé par réaction entre le chlorure d'acide du composé IX ou l'amide de Weinreb de celui-ci, avec un organométallique de formule X, pour lequel R2 est tel que défini dans la formule I et X représente un atome d'halogène. Cet organométallique est de préférence un organomagnésien.

Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule
IV, en particulier ceux pour lesquels R1 est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (1) suivant

Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule VI tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel le
N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. Généralement, on fait réagir 0,2 à 2 moles de bromure de propargyle pour une mole de composé de formule VI. On fait ensuite réagir le dérivé phénoxypropargylique de formule XI ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi, H. ; Ishihawa, T. ;
Takeda, S. ; Veki, S.; Suzuki, M., Chem. Pharm. Bill., 40, 1992, 1148.

Par ailleurs, les composés de formule IV, en particulier ceux pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (2) suivant:

Selon ce procédé, on fait réagir un 2,3-dihydrobenzofurane de formule XIII avec du n-butyl lithium dans un solvant organique tel le N,N-diméthylformamide, la tétraméthylène diamine (TMEDA) ou leurs mélanges. On utilise habituellement 0,8 à 1,2 moles de n-butyl lithium pour une mole de 2,3dihydrobenzofurane de formule XIII. On obtient alors un dérivé aldéhyde de formule XII que l'on traite avec du 2,3 dichloro-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-1,4-dione (DDQ). On utilise habituellement 1 à 10 moles de 2,3-dichloro-5,6 dicyanocyclohexa-2,5-diène-1,4-dione pour une mole de benzofurane composé de formule XII. On récupère ensuite le composé de formule IV obtenu que l'on peut utiliser pour préparer le composé de formule I selon le procédé décrit cidessus.

2. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels
A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant:

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl benzofurane de formule XIV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tetroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque, suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé séléctivement, de manière connue de l'homme du métier de sorte à obtenir le composé de formule XV. Dans ce dernier, W représente un groupe hydroxyle ou, lorsque le groupe hydroxyle a été activé, W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe mésyle ou un atome de brome.

On prépare ensuite le composé de formule I selon l'invention à partir du composé de formule XV, en faisant réagir celui-ci avec une amine NHRlR4 Habituellement on fait réagir 0,01 à 2 moles du composé de formule XV pour une mole de ladite amine.

Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B dans chacun des composés de formules XIV, XV et de l'amine NHR3R4, sont celles indiquées dans la formule I.

Le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV peut lui-même être préparé à partir d'un benzofurane de formule IV tel que défini ci-dessus, par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par Mc Kean, D.R. ; Parinello, G. ;
Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492.

Alternativement, le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

3. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels
A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (4) suivant:

Selon ce procédé, on prépare le composé de formule I en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XVI avec une amine NHR3R4. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5 et B du dérivé oxirane de formule XVI et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.

Le dérivé oxirane de formule XVI peut être préparé selon l'un des procédés suivants: * pas réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus. Pour réaliser cette réaction, on peut mettre en oeuvre 1 à 10 moles d'iodure de triméthylsulfonium pour une mole dudit aldéhyde de formule II.

* par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV, dans des conditions classiques pour l'homme du métier * Il est également possible d'obtenir l'oxirane à partir d'une cétone de formule XVII

Dans ce cas, la cétone est halogénée en position a, réduite en halohydrine, puis traité par une base et convertie en oxirane XVI.

4. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels
A et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel (5) suivant:

Selon ce procédé, on réalise une transmétallation d'un dérivé bromé de formule IV tel que défini plus haut, par exemple au moyen de tert-butyl lithium, puis on fait réagir ce produit avec un oxirane de formule XVIII, où B à l'une des significations indiquées dans la formule I. Habituellement, on utilise 0,8 à 1,2 moles de dérivé bromé de formule IV et 1 à 1000 moles d'oxirane de formule XVIII, pour une mole de tert-butyl lithium. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel le tétrahydrofurane.

Le composé de formule XIX obtenu peut ensuite être activé, par exemple au moyen de chlorure de mésyle (MsCl), et on le fait alors réagir avec une amine NHR3R4, telle que définie plus haut. Habituellement, on met en oeuvre 0,01 à 1 mole de composé de formule XIX pour une mole de ladite amine.

5. Les composés de formule I selon 11 invention, pour lesquels
A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, où
A est un groupe hydroxyle.

La réaction de déshydroxylation peut être effectuée,de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique.

Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.

Exemple 1: 2- (2-bromo-phenoxy) -pentanoate d'éthyle:
Dans un tricol d'1 1, muni d'un réfrigérant, on introduit 13,8 ml (119,6 mmoles) de 2-bromophénol, 25 g (119,6 mmoles) de 2bromo-pentanoate d'éthyle, 19,8 g (143,3 mmoles) de carbonate de potassium, 19,8 g (119,6 mmoles) d'iodure de potassium, et 210 ml de N,N-diméthylformamide . Le mélange est chauffé à 45"C pendant 16 heures. On ajoute 600 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 200 ml d'une solution molaire de soude, 2 x 200 ml d'eau et 300 ml de saumure. Puis elles sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (elution cyclohexane) pour donner 28,5 g (79%) de 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoate d'éthyle sous forme d'une huile.

Exemple 2: 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoate d'éthyle
Dans les conditions de l'exemple 1, mais en utilisant du 2 bromo-butanoate d'éthyle, on a préparé du 2-(2-bromophenoxy)-butanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Exemple 3: acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque:
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on place 26,5 g (188 mmoles) de 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoate d'éthyle, 50 ml de méthanol, 21,1 g (528 mmoles) de soude en pastilles, et 3 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à température ambiante et concentré. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait par 150 ml d'éther de pétrole. La phase aqueuse est ensuite acidifié par l'ajout d'une solution d'acide chlorhydrique, puis extraite par 3 x 200 ml de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour donner 23,8 g (99 % de rendement) d'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque. - F = 630C.

Exemple 4: acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque:
Dans les conditions de l'exemple 3, mais en utilisant du 2
(2-bromo-phenoxy)-butanoate d'éthyle, on a préparé l'acide 2
(2-bromo-phenoxy)-butanoique - F = 1020C.

Exemple 5: chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)pentanoique:
Dans un ballon de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on place 23,8 g (87 mmoles) d'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-pentanoïque et 90 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé à 80"C pendant 4 heures. Le chlorure de thionyle est évaporé et le résidu purifié par distillation sous pression réduite (0,1 millibar).

On obtient 19,3 g de chlorure de 2-(2-bromo-phenoxy)pentanoique acide. (-76E de rendement) ; point d'Eb = 1140C
(0,1 mb).

Exemple 6: chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)butanoïque:
Dans les conditions de l'exemple 5, mais en utilisant de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque, on a préparé du chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phenoxy)-butanoïque;
point d'Eb = 100"C (0,8 mb).

Exemple 7: N-Méthyl,O-méthyl-2-(2-bromo-phenoxy)pentahydroxamide:
Dans un ballon de 500 ml, on place 5.5 g (18,9 mmoles) de chlorure de l'acide 2-(2-bromo-phénoxy)-pentanoïque, 2,03 g
(20,8 mmoles) de N-méthyl-0-méthyl-hydroxamine et 190 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à O"C et on additionne lentement 5,8 ml (41,6 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis concentrée sous vide. On ajoute au résidu 100 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 6 g de N-méthyl,O-méthyl-2-(2-bromo-phenoxy)pentahydroxamide, sous forme d'une huile incolore; rendement quantitatif.

Exemple 8: 3- (2-bromo-phenoxy) -2-hexanone:
Dans un ballon de 500 ml, on place 6 g de N-méthyl,O-méthyl-2
(2-bromo-phenoxy)-pentahydroxamide et 190 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -100C et on ajoute lentement 19 ml d'une solution de bromure de méthyl magnésium 3 M dans l'éther. Le mélange est agité 45 minutes et on ajoute lentement 60 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour fournir 5,13 g de 3-(2-bromo-phenoxy)-2-hexanone sous forme d'une huile incolore. Rendement quantitatif.

Exemple 9:
Dans les conditions de l'exemple 8, on a également préparé du 4- (2-bromo-phenoxy) -3-hexanone et du 4- (2-bromo-phenoxy)-3- heptanone, tous deux se présentant sous forme d'une huile incolore.

Exemple 10: 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane, hemi-oxalate:
(1) 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone:
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60 g (347 mmoles) de 2-bromo-phénol, 57.43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d'iodure de potassium, 600 ml de dimethylformamide et 4.34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone. On chauffe le mélange à 80"C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2x500 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane: acétate d'éthyle 9:1).

On obtient 75.07 g (rendement : 89 %) de 3-(2-bromo-phénoxy)2-butanone (huile jaune)
(2) 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane:
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 00C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on powrs l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la ace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice
(solvant d'élution : cyclohexane).

On obtient 4.24g (Rendement : 91 %) de 2,3-diméthyl-7-bromobenzofurane - F:33"C (3) 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane:
Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère inerte, on introduit 17 g (75.6 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane et 250 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 60 ml de tert-butyl lithium (1.4 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, 17.5 ml de diméthylformamide (227 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante.

On ajoute 100 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice
(solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9:1).

On obtient 11.97 g (Rendement : 91 %) de 2,3-diméthyl-7-formylbenzofurane - F: 56-58"C
(4) 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane:
Dans un tricol de 250 ml, muni d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 8.64 g (23 mmoles) de 1-(N,Ndiéthylamino)méthyltributylstannate (préparé selon la procédure de A. R. Katritzky et al, Synthesis 1994, 907) et 35 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -780C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 10 ml de n-Butyl lithium (2.5 M dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane (4.0 g, 23 mmoles) dans le tétrahydrofurane(35 ml) . On poursuit l'agitation pendant 1 heure à -780C avant de laisser le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(3x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées et extraites par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3x100 ml). Les phases aqueuses sont rassemblées, rendue basiques par l'ajout de soude (30%, 5 ml) et extraites par de l'éther d'éthyle
(3x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95:5).

On obtient 2.8 g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane - F:65 C.

(5) 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)-benzOfurane, hemi-oxalate:
On ajoute au 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane obtenu à l'étape (4), 1/2 équivalent d' acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, hemi-oxalate - F:1600C.

Exemple 11:
En reproduisant le procédé de l'exemple 10, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule
(I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 3 à 31 dans le Tableau ci-après.

On note cependant que les composés 13 et 14 sont obtenus à partir d'intermédiaires de synthèse des composés 9 et 10, ces intermédiaires de synthèse ayant été oxydés de manière adéquate.

Exemple 12: 2, 3-diméthyl-6-méthoxy-7- (2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane
(1) (3-hydroxy-phenoxy)-acétone
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'étape (1) de l'exemple 1 pour la préparation du 3-(2-bromo-phenoxy)-2butanone, à partir du 3-hydroxy-phénol.

On obtient le (3-hydroxy-phenoxy)-acétone sous forme d'une huile. (Rendement: 65%)
(2) 3-méthyl-6-hydroxy-benzofurane
Dans un tricol de 1 1, muni d'un réfrigérant, on introduit 3 g
(18 mmoles) de (3-hydroxy-phenoxy)-acétone, 400 ml d'une solution 0,1M de potasse. On chauffe à reflux pendant 6 heures.

On refroidit le mélange réactionnel à 50C, on ajoute une solution molaire d'acide chlorhydrique pour obtenir un pH d'environ 5 et on procède à une extraction par l'éther d'éthyle
(3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 8:2). On obtient 1,61 g de 3méthyl-6-hydroxy-benzofurane - F: 92"C
(3) 2,3-diméthyl-6-méthoxy-benzofurane
Dans un tricol de 50 ml, on introduit 0.7 g (4,3 mmoles) de 3méthyl-6-hydroxy-benzofurane et 35 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 2.6 ml de diisopropylamidure de lithium (2.0 M dans le tétrahydrofurane/heptane) et on poursuit l'agitation pendant 20 min. On ajoute alors, goutte à goutte, 0,535 ml d'iodure de méthyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(3x50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est soumis une seconde fois au même traitement. On obtient 0.691 g de 2,3diméthyl-6-méthoxy-benzofurane sous forme d'une huile.

(4 ) 2, 3-diméthyl-6-méthoxy-7-formyl-benzofurane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit pour la préparation du 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane, à partir du produit de départ correspondant.

On obtient le 2,3-diméthyl-6-méthoxy-7-formyl-benzofurane F:88"C (Rendement : 730C).

(5) 2, 3-diméthyl-6-méthoxy-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) benzo furane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit pour la préparation du 2-méthyl- 3-méthyl-7- (2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, à partir du produit de départ correspondant.

On obtient le 2, 3-diméthyl-6-méthoxy-7- (2-diéthylamino-l- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile.

(Rendement: 70%)
(6) On ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient le 2, 3-diméthyl-6-méthoxy-7- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl)- benzofurane-hemi-oxalate -F : 550C.

Exemple 13: 2-méthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) - benzofurane
(1) 2-bromo-l-propargyloxy-benzène
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 10 ml (86,7 mmoles) de 2-bromo-phénol, 14.37 g (109 mmoles) de carbonate de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 11.58 ml
(109 mmoles) d'une solution de bromure de propargyle à 80% dans l'hexane. Le mélange est chauffé à 800C pendant 16 heures. On ajoute 600 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2x150 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane: acétate d'éthyle 8:2).

On obtient 20 g (Rendement : 99 %) de 2-bromo-1-propargyloxybenzène (huile jaune)
(2) 2-méthyl-7-bromo-benzofurane
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 20 g (86.7 mmoles) de 2-bromo-1-propargyloxy-benzène, 18,43 g
(121 mmoles) de fluorure de césium et 160 ml de diéthylaniline.

Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. On ajoute 400 ml d'éther d'éthyle au mélange refroidi à température ambiante et on filtre. La phase organique est rassemblée, lavée par une solution d'acide chlorhydrique à 58 (2x150 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).

On obtient 5,8 g (Rendement : 32 %) de 2-méthyl-7-bromobenzofurane , sous forme d'une huile.

(3) 2-méthyl-7-formyl-benzofurane
Ce composé est obtenu par le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 2méthyl-7-bromo-benzofurane
On obtient le 2-méthyl-7-formyl-benzofurane sous forme d'une huile (Rendement :82 %).

(4) 2-méthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)-benzOfurane
Ce composé est obtenu par le procédé décrit à l'étape(4) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 2méthyl-7-formyl-benzofurane.

On obtient le 2-méthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane (Composé 32)sous forme d'une cire (Rendement 30%)-
(5) 2-méthyl-7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)-benzofurane, hemi-oxalate
Ce composé (Composé 33)est obtenu par le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple 1. - F:172-174 C (Rendement : 66%)
Exemple 14: 7-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)-benzofurane (1) 7-Formyl-2,3-dihydrobenzofurane
Dans un ballon de 1 litre, on introduit 108 ml d'une solution de n-butyl lithium (2,1M) dans l'hexane, et 26,7 g (230 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) . Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute 23 g (190 mmoles) de 2,3-dihydrobenzofurane. Le mélange est agité pendant 4 heures à 35"C, refroidit à -780C et on ajoute 13,9 g (190 mmoles) de diméthylformamide. On laisse la température revenir à 200C, on ajoute 500 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml).

Les phases organiques sont réunies, séchées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (élution 5 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 9.85 g (Rendement : 35 %) de 7-formyl2,3-dihydro benzofurane. F: 55 C.

(2) 7-Formyl-benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,950 g (6,4 mmoles) de 7-formyl-2,3-dihydrobenzofurane, 1,82 g (8 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène- 1,4-dione (DDQ) et 30 ml de dioxane. On chauffe à reflux pendant 24 heures. On ajoute 100 ml d'une solution molaire de soude et on procède à l'extraction par l'éther d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice (élution 5 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole). On obtient 215 mg de 7formyl-benzofurane sous forme d'une huile jaune (Rendement: 23%).

(3) 7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) -benzofurane
En reproduisant le procédé décrit à l'étape(4) de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 7-formyl-benzofurane, on obtient le 7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une cire (Rendement :43 %)
En reproduisant le procédé décrit à l'exemple 2, on prépare le 7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) -benzofurane-chlorhydrate -
F: 1160 (Rendement: 702).

Exemple 15: Synthèse asymétrique du (+)-2,3-diméthyl-7-(2 diéthylamino-1(S) hydroxyéthyl)-benzofurane .

(1)2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane
Dans un tricol de 1 1, muni d'un réfrigérant, on introduit 32 g (142 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane, 3.3 g (2.84 mmoles) de tétrakis-triphénylphosphine-palladium, 300 ml de toluène et 50 g (156,2 mmoles) de tributyl-vinyl-stannane. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on ajoute lg de tétrakis-triphénylphosphine-palladium et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 500ml d'eau de soude. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est distillé sous un vide de 0.03 mm de
Hg. On recueille la fraction passant entre 60 et 78 OC qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice
(solvant d'élution 1% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).

On obtient 13.5 g de 2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane sous forme d'une huile incolore.

(2) (+)-2, 3-diméthyl-7- (2 -hydroxy-1(S) -hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 2 1, muni d'un thermomètre, on introduit 100 g (71.43 mmoles) d'AD mix a ( complexe à base de K2OsO2(OH)4, de Fe (CN), et, en tant que ligand, de dihydroquininel,4phtalazinediyl diéther) de 358 ml d'eau, 358 ml de tertbutanol. Le mélange est agité à température ambiante, pendant 15 min, afin de l'homogénéiser, puis refroidi à OOC. On ajoute 12.3 g (71.5 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-éthenyl-benzofurane et on agite le mélange réactionnel à 00C pendant 6 h. On ajoute 200 ml d'eau, 72 g de sulfite de sodium, on agite pendant 1 h à température ambiante et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x600ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 40% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).

On obtient 14 g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-1(S)- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'une huile incolore.

(3) (+)-2,3-diméthyl-7- (2-para-toluénesulfonate-1 (S)hydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un tricol de 500 ml, on introduit 14 g (67,96 mmoles)de
(+)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane et 250 ml de pyridine. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 11,62 g (61,16 mmoles) de chlorure de tosyle puis 0.5 g de diméthylaminonopyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante, on ajoute 0,645 g de chlorure de tosyle et on poursuit l'agitation pendant 16 h. Le mélange est refroidit à 0 C et on ajoute 300ml d'acétate d'éthyle puis 250 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (4
M) . On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle
(2x400ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2x250 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (4 M), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 25% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane).

On obtient 15g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-para-toluénesulfonate- 1(S)-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'un solide blanc
F: 900C
(4) (+)-2,3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1 (S)-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 15 g (41,65 mmoles) de (+)-2,3 diméthyl-7-(2-para-toluénesulfonate-l(S)-hydroxyéthyl)- benzofurane et 210 ml (2,03 moles) de diéthylamine. On agite la solution à reflux pendant 16h et on concentre la solution. Le résidu est purifié par colonnes chromatographiques successives (solvant d'élution, dichlorométhane :méthanol 90:10) et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient 57,4 g de (+)-2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1(S)- hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme de cire - [α] 20D=+94.7 (C=1, méthanol)
L'excès énantiomérique est de 98.5 i.

On ajoute un excès d'une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient le chlorhydrate de (+)-2,3-diméthyl-7-(2 diéthylamino-1(S) -hydroxyéthyl) -benzofurane - [a] 20D=+84 (C=1, méthanol) - F:1430C.

Exemple 16: Synthèse asymétrique du (-)-2,3-diméthyl-7-(2diéthylamino-1(R)-hydroxyéthyl)-benzofurane
On a reproduit les étapes 1 à 4 de l'exemple 15, en utilisant cependant à l'étape 2, de l'AD mix ss (complèxe à base de K2OsO2(OH)4, de Fe(CN)6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidinel,4-phtalazinediyl diéther) à la place de 1'AD mix a. Les composés suivants ont alors été obtenus: * étape (2): (-)-2,3-diméthyl-7-(2-hydroxy-l(R)hydroxyéthyl)-benzofurane, sous forme d'une huile incolore.

* étape (3): (-)-2,3-diméthyl-7-(2-para-toluènesulfonate1(R)-hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme d'un solide blanc F:900C.

* étape (4): i3 (-)-2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-l(R)hydroxyéthyl)-benzofurane sous forme de cire - [a]20D=- 89
(C=1, méthanol) , excès énantiomérique: 97.6 %.

ii) Chlorhydrate de (-)-2,3-diméthyl-7-(2- diéthylamino-1 (R) -hydroxyéthyl) -benzofurane - [a]2 D=-85.3
(C=1, méthanol) - F:138-1420C
Exemple 17:
(1) 2,3-diméthyl-7-(oxirane)-benzofurane
Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 16,93 g (83 mmoles) d'iodure de triméthylsufonium, 9,3 g (166 mmoles) de potasse en pastille, 0,37 ml d'eau et 200 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60"C pendant 10 minutes, puis on ajoute une solution de 6,2 g (35 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-formyl-benzofurane dans 50 ml d'acétonitrile. On poursuit le chauffage pendant 3 heures et on laisse revenir à température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther et on filtre le mélange réactionnel. On évapore sous vide l'éther et on procède à une extraction par le pentane (3x150 mol). Les fractions de pentane sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

On obtient 5,2 g (Rendement : 94%) de 2,3-diméthyl-7-(oxirane)benzofurane (huile incolore)
(2) 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 5,33 g (28,2 mmoles) de 2,3 diméthyl-7-(oxirane)-benzofurane et 20 ml (220 mmoles) de diéthylamine. On agite la solution à reflux pendant 16h et on concentre la solution. Le résidu est purifié par colonne chromatographique (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol 90:9) et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient 1,41g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-1hydroxyéthyl)-benzofurane. F: 650C.

Au composé ainsi obtenu, on ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol.Le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique
On obtient le 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane-hémi-oxalate - F: 1600C.

Exemple 18:
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 17, en utilisant une amine adéquate à l'étape 2, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 42 à 53 dans le Tableau ci-après.

Exemple 19: 2,3-diméthyl-7- (2-amino-1-hydroxyéthyl)- benzofurane
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un système de distillation et d'une ampoule d'addition de 50 ml, on introduit 1 g (4 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-(2-allylamino-1-hydroxyéthyl)-benzOfurane, 85 mg (0,092 mmoles) de catalyseur de Wilkinson (chlorure de
Tris(triphénylphosphine) rhodium I) et 25 ml d'un mélange acétonitrile:eau (84:16). On place 30 ml du même mélange acétonitrile:eau (84:16) dans l'ampoule d'addition. On agite la solution à reflux, sous un courant d'azote, pendant lh30, en additionnant régulièrement de petite quantité de mélange acétonitrile:eau (84:16) pour remplacer le solvant distillé. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol 90:10) puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient 354 mg de 2,3-diméthyl-7-(2-amino-1hydroxyéthyl)-benzofurane. F : 73"C.

On ajoute 1/2 équivalent d' acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient le 2, 3-diméthyl-7- (2-amino-1-hydroxyéthyl) - benzofurane-oxalate - F: 181"C.

Exemple 20: 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2-diéthyl amino1-hydroxyéthyl) -benzofurane.

(1) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-bromo-benzofurane
On prépare ce composé à partir du 2-bromo-phénol selon la procédure de Boehme, W., R., Organic Synthèse, Coll. Vol. IV, 590.

(2) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-éthenyl-benzofurane
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans 11 exemple 6 pour la préparation du 2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane, en utilisant le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-bromobenzofurane comme produit de départ.

(3) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxirane-benzofurane
Dans un tricol de 25 ml, on introduit 610 mg (2,65 mmoles) de 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-éthenyl-benzofurane et 5 ml de chloroforme. Le mélange est refroidi à 00C et on ajoute par portion 480 mg (2,8 mmoles) d'acide meta-chloroperbenzoïque
(m-CPBA). Le mélange est agité pendant 3 heures puis on rajoute 480 mg (2,8 mmoles) de m-CPBA et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute 30 ml de dichlorométhane et on filtre. Le filtrat est lavé par une solution molaire de soude (10 ml), par de l'eau (2 x 10 ml), séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur du silice (solvant d'élution 80 % acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole).

On obtient 330 mg de 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxiranebenzofurane, sous forme d'une cire (Rendement :51 ).

(4) 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7- (2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane.

On procède selon l'étape (2) de l'exemple 17 en mettant en oeuvre le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-oxirane-benzofurane.

On obtient alors le 2-éthyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2 diéthylamino-l-hydroxyéthyl) -benzofurane, sous forme d'une cire.

On ajoute un excès d'une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient le 2-ethyloxycarbonyl-3-méthyl-7-(2-diéthyl amino-1hydroxyéthyl)-benzofurane chlorhydrate.- F:1900C.

Exemple 21: 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-éthyl)-benzofurane
(1) 2, 3-diméthyl-7- (2-hydroxyéthyl)-benzofurane
Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant à carboglace et sous atmosphère inerte, on introduit 10 g (44,2 mmoles) de 2,3diméthyl-7-bromo-benzofurane et 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 29 ml de tert-butyl lithium (1,7 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, environ 150 ml d'oxime d'éthylène en permettant au mélange réactionnel de revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane acétate d'éthyle 7:3).

On obtient 5,18 g (Rendement : 61 %) de 2,3-diméthyl-7-(2 hydroxrye -benzofurane sous forme d'une huile.

(2) 2, 3-diméthyl-7- (2-diéthylamino-éthyl) -benzofurane
Dans un ballon de 1 L, sous atmosphère inerte, on introduit 5,1 g (26,5 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-(2-hydroxyéthyl)-benzofurane, 5.91 ml (42.5 mmoles) de triéthylamine et 500 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange est refroidi à -300C et on additionne, goutte à goutte, 3,3 ml (42,5 mmoles) de chlorure de mésyle. On agite pendant lh30 en laissant le mélange réactionnel revenir à 0 C. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées sous vide. On obtient 7,48 g de 2,3-diméthyl-7-(2-méthanesulfonate-éthyl)-benzOfurane, sous forme d'une huile. Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 7,18 g (26 mmoles) de 2,3-diméthyl-7 (2-méthanesulfonate-éthyl)-benzofurane et 200 ml de diéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 16h, à reflux, concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane:méthanol 9:1).

On obtient 6,7 g de 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-éthyl)- benzofurane, sous forme d'une cire.

On ajoute 1/2 équivalent d'acide oxalique en solution 2M dans le méthanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-éthyl)benzofurane, hemi-oxalate - F:158-160 C
On ajoute un excès d'une solution saturée d'éthanol en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient le 2,3-diméthyl-7-(2-diéthylamino-éthyl)benzofurane, chlorhydrate - F:1920C.

Exemple 22: Synthèse du 2-éthyl-3-phényl-7-(2-diéthylaminoéthyl)-benzofurane.

Dans un tricol de 25 ml, muni d'un réfrigérateur, on introduit 180 mg (0.53 mmoles) de 2-éthyl-3-phényl-7-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl)-benzofurane, 1 ml de triéthylsilane et 1 ml de trifluoroacétique acide. Le mélange est agité pendant 2 heures à températures ambiante puis on ajoute 2 ml de triéthylsilane et 1 ml de trifluoroacétique acide. Le mélange est chauffé à 700C pendant 48 heures. On ajoute du carbonate de potassium, de l'éther éthylique (30 ml) et on filtre le mélange. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution : 5 % de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 80 mg de 2-éthyl 3-phényl-7- (2-diéthylamino-éthyl) -benzofurane, sous forme d'une cire.

On ajoute un excès d'une solution saturée d'éthanol en acide chlorhydrique anhydre et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

On obtient ainsi le 2-ethyl-3-phényl-7-(2-diéthylamino-éthyl)benzofurane-chlorhydrate - F : 168-169"C.

Le tableau ci-après illustre les structures des composés utilisables selon l'invention.

TABLEAU

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 65
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 160
<tb> <SEP> 3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 42
<tb> <SEP> 4 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 143-144
<tb> <SEP> 5 <SEP> iC3H7 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> <SEP> 6 <SEP> iC3H7 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 146-147
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 138
<tb> <SEP> 9 <SEP> -(CH2)4- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 10 <SEP> -(CH2)4- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 136-138
<tb> 11 <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 12 <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 225
<tb> 13 <SEP> -(CH=CH)2- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 14 <SEP> -(CH=CH)2- <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 138
<tb> 15 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 107
<tb> 16 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 206
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 4 <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 4 <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 176-174
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> F <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 158-160
<tb> 21 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 162
<tb> 22 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 183-184
<tb> 23 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> Cl <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 59
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> Cl <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 192-193
<tb> 25 <SEP> C2H5 <SEP> iC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb>

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 26 <SEP> C2H5 <SEP> iC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 129-130
<tb> 27 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 41
<tb> 28 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 137-138
<tb> 29 <SEP> nC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 114
<tb> 30 <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 31 <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 128
<tb> 32 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 6-OCH3 <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 33 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 6-OCH3 <SEP> OH <SEP> H <SEP> oxal <SEP> 55
<tb> 34 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 35 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 172-174
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 116
<tb> 38+ <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 39+ <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 143
<tb> 40- <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 41- <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 138-142
<tb> 42 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 95
<tb> 43 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 232-233
<tb> 44 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2=CHCH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 65
<tb> 45 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2=CHCH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 222
<tb> 46 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 52
<tb> 47 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)5- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 184-186
<tb> 48 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 49 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 156
<tb> 50 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iC3H7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 51 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iC3H7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 46-48
<tb> 52 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C6H@@ <SEP> <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> huile
<tb> 53 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C6H@@ <SEP> <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 106-108
<tb> 54 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> - <SEP> 73
<tb> 55 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 181
<tb> 56 <SEP> CO2C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> cire
<tb>

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 57 <SEP> CO2C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 190
<tb> 58 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> | <SEP> QH5 <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 59 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxal <SEP> 158-160
<tb> 60 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 192
<tb> 61 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> cire
<tb> 62 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5 <SEP> | <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 168-169
<tb>
Dans ce Tableau: - oxal représente un hémi-oxalate,
- HCl représente un chlorhydrate,
- "-" représente un composé sous forme libre,
- nC3H7 représente un groupe propyle linéaire,
- iC3H7 représente un groupe 1-propyle,
- nC6H13 représente un groupe cyclohexyle
linéaire,
Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "+", sont sous forme (+), ceux accompagnés d'un "-", sont sous forme (-). Tous les autres composés du Tableau sont des racémiques.

On a préparé les sels chlorhydriques décrits dans le Tableau, de la manière suivante
On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution saturée d'éthanol en acide chlorhydrique anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre e évidence leur activité veinoconstrictrice.

1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95E O2 et 5 COQ maintenue à 37"C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistre:nent des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3AM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).

Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 WM et 100 AM.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de llulcère veineux.

Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 ug/kg à 50 mg/kg.

Annexe

Claims (6)

1. dans laquelle: - A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, - B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, - R1, R2, R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un fluor, un groupe C1-8 alkyle, C18 aikényle, C38 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, aryle en C5-14, C1-6 alcoxycarbonyle, C1-6 hydroxyalkyle, C1-6 alcoxyalkyle, C1-6 alcoxy, C1-8 fluoroalkyle ou C1-8 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 ensembles, forment un cycle C3-8 cycloalkyle, Q-8 cycloalkényle, ou un aryle en C5-14, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-8 alkyle, C1-8 alkényle, C38 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, ou R3 et R4 ensemble, forment un cycle C2- cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, tels que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, sous formes d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement de l'insuffisance veineuse ou de l'ulcère veineux.

   

   REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I)
2. 2. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2,3-diméthyl-7-(2 diéthylamino-l-hydroxyéthyl)-benzofurane et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. 3. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2-éthyl-3-méthyl-7-(2 diéthylamino-l-hydroxyéthyl)-benzofurane et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. 4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2-isopropyl-3-méthyl 7- (2-diéthylamino-l-hydroxyéthyl) -benzofurane et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. 5. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2,3-diméthyl-7-(2-N,N éthyl, isopropylamino-1-hydroxyéthyl) -benzofurane et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. 6. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 2,3-diéthyl-7-(2 diéthylamino-1-hydroxyéthyl) -benzofurane et ses sels pharmaceutiquement acceptables.