CN112645829A - 麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法 - Google Patents
麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种麻黄碱关键中间体(S)‑2‑甲胺基‑1‑苯基‑1‑丙酮的手性合成方法，该方法将二甲基‑(4S,5S)‑2‑[(R)‑1‑溴乙基]‑2‑苯基‑1,3‑双氧乙烷‑4,5‑二羧酸酯(2a)和甲胺在SN2反应环境下进行亲核取代反应，完成瓦尔登反转，生成二甲基‑(4S,5S)‑2‑[(S)‑1‑甲胺基]‑2‑苯基‑1,3‑双氧乙烷‑4,5‑二羧酸酯(3a)，然后去除手性助剂(2S,3S)‑酒石酸二甲酯得到(S)‑2‑甲胺基‑1‑苯基‑1‑丙酮(1a)，该化合物可接用作麻黄碱制备过程中钾硼氢还原的底物,免除了使用传统的繁复的物理和化学并存的双苯甲酰酒石酸的拆分操作，具有重要的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法。
背景技术
麻黄碱是一种重要的药物，长期以来采用以下工艺路线进行生产：
该工艺路线中，先在苯丙酮的α-位进行溴代生成的溴代苯丙酮，得到的溴代苯丙酮是S和R的外消旋混合物。然后进行甲胺化反应，甲胺基亲核取代了溴，由于经历的是SN1的过程，生成甲胺基苯丙酮也是一个S和R的外消旋混合物，比率也是50:50，旋光率是0°。
然而不管是麻黄碱还是伪麻黄碱，甲胺基连接的碳原子都是S构型的。所以在生产过程中必须把S构型的甲胺基苯丙酮从S和R的外消旋混合物中分离出来，剩余下来的R构型异构体则采用其它方法进行处理。
目前，广泛地在工业界应用中分离对映异构体混合物的方法是拆分，即应用某个手性试剂加入到此对映异构体中，使之生成一对非对映异构体的复合物。利用两个非对映异构体溶解度的差别进行分离，理论上拆分的收率为50％，但更多的实例拆分率仅为40％上下，而且并不一定能拆分干净。这是一个物理和化学并存的复杂操作过程，再加上随后的纯化处理，这个方法的劳动效率和设备利用相当的低。
鉴于世界市场对麻黄碱和伪麻黄碱的高度需求和市场上价格的竞争，寻找一种新颖的高效而廉价的制备方法十分迫切。
1986年Castaldi,G等在AngewandteChemie,98(3),273-274(1986)中报道了采用(2R,3R)-酒石酸双酯和萘环的α-位酮基反应生成了手性缩酮(4)。由于这个缩酮的较大空间体积和两个手性碳产生的整个底物分子空间结构不对称，在进行缩酮的α位上进行溴代反应时，由于过渡态的强烈不对称，生成的溴代产物具有了高度的立体选择性。
其中(4R,5R,2S)-5a和其非对映异构体(4R,5R,2R)-5b的比率在93:7左右，其化学收率也高达94％。
2000年Boyes,S.A等在J.Chem,Soc,Perkin Trans,1:2759-2765(2000)报道了采用同一类的手性制备方法获得了(4R,5R)-1-取代苯基-2-溴代丙酮缩酮衍生物(8),非对映异构体收率(de)可达78-90％。作者尝试了各种条件企图使S-溴代物(8)与叠氮钠通过SN2反应获得叠氮化物R-(9),但是，没有获得任何所需的产物，或仅获得了一组复杂的混合物。
发明内容
本发明提供了一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，该合成方法可以直接获得S构型的甲胺基苯丙酮，避免繁复的拆分操作过程。
一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，包括以下步骤：
(1)双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(R)-1-溴乙基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(2a)和甲胺进行SN2反应，立体选择生成双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(S)-1-甲胺基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(3a)；
(2)双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(S)-1-甲胺基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(3a)脱除手性助剂(2S,3S)-酒石酸二羧酸酯得到(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(1a)，反应式如下：
R为C1-C6烷基、苯基或者苄基；
所述的C1-C6烷基包括直链烷基或支链烷基；
本发明的关键点之一在于对非对映异构体溴代物(2a)进行SN2的瓦尔登构型转化的亲核反应，该SN2反应之后(2a)侧链上碳的构型从R转化成S，转化的化学收率可以达到98％，转化生成的非对映异构体的比率可以达到S:R＝96:4，避免了繁复的拆分操作过程。
作为优选，步骤(1)中，所述的SN2反应在非质子极性溶剂中进行；
所述的非质子极性溶剂进一步优选为THF、DMF、DMSO、DMA、环丁酮、乙腈、环丁砜、丙酮、二乙基甲酰胺或是它们的混合物。这些溶剂便宜易得，反应收率高，并且易于回收利用。作为最优选，所述的非质子极性溶剂为乙腈，采用乙腈反应收率高，后处理简单。
步骤(1)中，水分子的存在可能会对甲胺进行极化,导致发生SN1副反应和降低反应收率。作为优选，所述的SN2反应在严格无水条件下进行的。具体而言，甲胺是采用无水的气体，有机溶剂采用无水干燥状态，优选含水量在0.1％以下。
作为优选，步骤(1)中，甲胺气体在-10℃以下通入；
通入甲胺后，然后在20～30℃条件下，密闭环境中反应12-36小时。
步骤(1)中，反应会产生溴化氢，除了使用过量的甲胺吸收反应中生成的溴化氢气体之外，另一种选择是加入严格干燥除水的粉末状碳酸钾，用来吸收反应过程中产生溴化氢气体。作为优选，反应可以加入碱或者不加入碱；
加入碱时，所述的碱进一步优选为无水粉末状碳酸钾；
不加入碱时，所述的甲胺的投料量进一步优选为二当量以上(相对于底物2a)，此时甲胺可以吸收溴化氢。
更具体地，步骤(1)的过程如下：
化合物(2a)溶解于无水DMF、DMSO、THF或乙腈等非质子强极性溶剂中，冷却到-15℃，通入计称重量的甲胺气体。在此低温下甲胺冷凝成液体并溶解于非质子强极性溶剂中。反应器密闭，然后缓慢升温到15-20℃反应14小时。开启反应器泄出甲胺。
常规操作完成后处理过程，得到(3a)和(3b)的混合物，收率可达到95％。非对映异构体溴代物(3a)和(3b)的比例可达到(92-96):(8-4)。鉴于(3a)和(3b)是非对映异构体，他们具有不同的物理性质，如熔点、溶解度等。在这一步进行纯化去除副产品(3b)是最佳选择。
假如不在这一步去除副产品(3b)，而是在下一步酮交换反应脱除(2S,3S)-酒石酸二甲酯之后生成产品(1a+1b),其含有的一对对映异构体(1a)和(1b)则具有完全相同的物理性质，包括溶解度。显然不可能通过常规的重结晶手法纯化去除(1b)而得到合格的所需产品(1a)。
鉴此，对非对映异构体混合物(3a)和(3b)进行重结晶纯化。重结晶的溶剂选自醇类和酯类。合适的醇是甲醇或乙醇和它们少量水分的混合液；合适的酯类是乙酸乙酯或乙酸异丙酯或乙酸丁酯或它们和甲醇或乙醇的混合液。通过此重结晶，在后续步骤可以使得2S-构型的(1a)获得98％以上的纯度，重结晶收率在92-95％。
步骤(2)中，脱除缩酮上的酒石酸二甲酯基团时不再使用昂贵的100％的甲基磺酸作为试剂和溶剂。改用少量吡啶对甲苯磺酸复盐(PPTS)作催化剂在丙酮或丁酮中完成反应。丙酮或丁酮作为游离释放出底物中α-酮基的交换试剂，此时，反应成本低，并且反应收率高。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为10℃-80℃。
作为优选，步骤(2)中，反应可在常压下进行，也可在密闭容器内完成。
本发明中，起始物(2a)可以根据Scott,A等J.Chem.Soc.Perkin Trans,I，2759-2765(2000)文献方法制备，但是反应溶剂从高毒溶剂四氯化碳改换成1,2-二氯乙烷。
本发明中，得到的化合物(1a)可用于下步钾硼氢还原羰基反应，制得麻黄碱。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过采用手性辅助剂的方法来合成麻黄碱关键中间体，避免繁复的拆分操作过程，提高了制备麻黄碱关键中间体的收率和纯度，降低了成本，简化了操作，具有重要的工业应用价值。
具体实施方式
实施例1
第一步反应：苯丙酮的α-位羰基的手性缩酮化
苯丙酮(125mmol)，(2S,3S)-(-)-双甲基酒石酸双酯(130mmol)和原甲酸三甲酯(250mmol)混合后加热升温到50℃，然后加入甲磺酸(8mmol)。95℃保温反应五天。后处理过程参照J.Chem,Soc.Perkin Trans,I.2759-2765(2000)完成。得油状物产品(4)35g，收率95％。
实施例2
第二步反应：缩酮物(4)的α-位立体选择性溴化反应
缩酮物(4)(170mmol)溶解于1,2-二氯乙烷260ml,然后冷却到-10℃。溴(28.5g,176mmol)溶解于1,2-二氯乙烷48mL中，缓慢滴加到上述(4)的1,2-二氯乙烷反应液中，后处理根据上述文献提供的方法完成。得到(4S,5S)-2-[(R)-1-溴乙基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(2a)61.3g，收率97％，R/S的de值为93％。
实施例3
第三步反应：溴代物(2a)的瓦尔登SN2反转，手性制备甲胺物(3a)(用过量的甲胺吸收HBr)
溴代物(2a)(44.8g,120mmol)溶解于无水乙腈(447ml)中，采用干冰丙酮溶液冷却到-15℃，无水干燥后的甲胺气体缓慢通入反应容器中，直到溶液增重为7.5g,即通入甲胺重量为242mmol。密闭反应器，然后缓慢升温到20-30℃，保温14小时。反应完毕之后，开启反应器泄压。减压蒸除乙腈。残留物中加入二氯甲烷300ml,水洗3次分层(每次水80毫升)，除去溴化氢的甲铵盐。无水硫酸镁干燥分离的二氯甲烷溶液,减压蒸干二氯甲烷得到甲胺物(3a)36.4克,收率93.8％，de值为92％。
(3a)的重结晶纯化:粗品甲胺物(3a)36.4g加入重结晶的溶剂(90％乙醇+10％水),加热至回流30分钟。然后慢慢冷却至0-5C,保持相同的温度搅拌过夜。过滤收集纯化产品33.0克,de值为98％。
实施例4溴代物(2a)的瓦尔登SN2反转，手性制备甲胺物(3a)(用碳酸钾吸收HBr)
溴代物(2a)(44.8g,120mmol)溶解于无水乙腈(447ml)中，在氮气流下加入无水碳酸钾细粉(18.0g，130摩尔).搅拌后，将反应容器密闭，然后冷却至-20℃,引入甲胺气体，直到溶液增重为7.5g,即通入甲胺重量为242mmol。然后缓慢升温到20-30℃，保温14小时。反应完毕之后，开启反应器泄压。过滤除去溴化钾固体和残留的碳酸钾,减压蒸除乙腈。加入二氯甲烷(300ml)以溶解残留物.有机相用水洗涤3次(每次水80毫升)。无水硫酸镁干燥分离的二氯甲烷溶液,减压蒸干二氯甲烷得到粗品甲胺物(3a)35.5克,收率91.4％，de值为92％。
实施例5
第四步反应：酮交换脱除手性助剂反应,生成(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(1a)
缩酮(3a)(32g,100mmol),吡啶对甲苯磺酸复盐(PPTS)(30mmol)分别投入丙酮(1000ml)与水(50ml)的混合溶液中。在搅拌下缓慢升温直到沸腾，保持沸腾状态3小时，然后冷却到30℃-35℃，减压下蒸除溶剂,用水(150ml)稀释残留物,每次加入二氯甲烷(150ml)三次萃取产品(1a)。脱除下来的(2S,3S)酒石酸二甲酯留在水相中。合并二氯甲烷萃取液，以碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到所需产品(1a)15克，收率93％，ee值为98％。
其纯度足够高适合用于下一步还原反应。
对比例1
溴代物(2a)(44.8g,120mmol)溶解于98％的乙腈450ml(内含1.0％的水)中并冷却到-15℃。把钢瓶中的非干燥处理甲胺气体直接通入反应容器中，直到增重为7.5g停止，即甲胺的摩尔比是两倍于溴代物(2a)的摩尔比。反应完毕后以同样的后处理方法获得粗品35.6g，粗收率为91.7％。产品的GC-MS检测，发现伴随着5.3％的副产物,即(4S,5S)-2-[(S)-1-羟基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-双甲基羧酸酯(11)。
该对比例表明，溴代物(2a)的SN2取代反应在严格无水体系中反应时，可以有效地降低副产物的生成。
Claims (10)
1.一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(R)-1-溴乙基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(2a)和甲胺进行SN2反应，立体选择生成双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(S)-1-甲胺基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(3a)；
(2)双烷基或双芳基(4S,5S)-2-[(S)-1-甲胺基]-2-苯基-1,3-双氧乙烷-4,5-二羧酸酯(3a)脱除手性助剂(2S,3S)-酒石酸二羧酸酯得到(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(1a)，反应式如下：
R为C1-C6烷基、苯基、或者苄基；
所述的C1-C6烷基包括直链烷基或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的SN2反应在非质子极性溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，所述的非质子极性溶剂为THF、DMF、DMSO、DMA、环丁酮、乙腈、环丁砜、丙酮、二乙基甲酰胺或是它们的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的SN2反应在含水量0.1％以下的溶剂中进行的。
5.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，甲胺气体在-10℃以下通入；
通入甲胺后，然后在20～30℃条件下，密闭环境中反应12-36小时。
6.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，甲胺的投料量为二当量以上。
7.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应中加入碱；
所述的碱优选为无水粉末状碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在丙酮或丁酮溶液中进行的。
9.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应在催化剂的作用下进行；
所述的催化剂为对甲苯磺酸和吡啶形成的鎓盐(PPTS)。
10.根据权利要求1所述的麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为10℃-80℃。
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| GR01 | Patent grant | ||
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