CN104119240A

CN104119240A - (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法

Info

Publication number: CN104119240A
Application number: CN201310143651.1A
Authority: CN
Inventors: 聂爱华; 顾为
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2014-10-29

Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法。本发明还涉及一种组合物及其用途以及一种制备麻黄碱或伪麻黄碱的方法。具体地，本发明公开了一种α-甲胺基苯丙酮的制备及其拆分纯化技术。本发明以苯丙酮或溴代苯丙酮为原料，经过连续合成，不通过α-甲胺基苯丙酮盐酸盐的合成与分离，直接进行光学纯的α-甲胺基苯丙酮的拆分和纯化。最终产物是以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物的形式得到。与现有技术相比，本发明操作更简单、成本更低、反应收率和拆分效率更高，所有溶剂均可回收套用。

Description

(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法。本发明还涉及一种组合物及其用途以及一种制备麻黄碱或伪麻黄碱的方法。

背景技术

α-甲胺基苯丙酮是一种重要的医药工业中间体，光学纯的α-甲胺基苯丙酮是许多手性药物重要的中间体原料，其中(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮可用于麻黄碱、伪麻黄碱等重要药物的制备。

目前在工业生产中，制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮主要通过以下步骤进行：

将上述制备方法获得的(S)-(U)-α-甲胺基苯丙酮进行还原，或直接将(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐进行还原，即可制备麻黄碱或伪麻黄碱。例如参考公开号为CN1706812A的中国专利申请（申请号为200410024953.8）或公开号为101870660A（申请号为201010166768.8）的中国专利申请。

这一制备过程具有以下特点：路线当中的每一步在操作当中都需要独立进行。比如溴代产物需要经过分液洗涤、干燥、减压浓缩之后才能进行甲氨化；甲氨化产物需要制备成为盐酸盐水溶液之后，再将此水溶液减压浓缩至糖浆状，再用丙酮结晶，从而得到α-甲胺基苯丙酮消旋体的盐酸盐；该盐酸盐需要在碱性水溶液当中游离并使用有机溶剂萃取，得到的纯的α-甲胺基苯丙酮消旋体游离碱才能进行下一步拆分。

在工业上这一制备过程的最大不足在于：

1）由于α-甲胺基苯丙酮盐酸盐的合成涉及到盐酸盐水溶液的减压浓缩，而α-甲胺基苯丙酮本身在50℃以上即容易发生副反应（主要是胺类氧化等反应），因此这一过程不但需要消耗大量能源，还会造成体系变黑、副反应增多等现象；

2）α-甲胺基苯丙酮盐酸盐的合成还需要使用易燃易爆的丙酮来实现产品结晶，对设备、环境均有较严格要求；

3）拆分当中使用的大量混合溶剂无法直接回收套用。中国专利（CN1706812A）以纯的α-甲胺基苯丙酮消旋体游离碱为原料，以二苯甲酰基酒石酸衍生物为拆分剂，以乙酸乙酯和甲醇为混合溶剂进行拆分；专利实施例当中的溶剂使用量较大（溶剂和游离碱比例为23mL:1g），而且游离碱和拆分剂必须有一种是要溶解在单一溶剂当中的。这就造成大量的拆分溶剂回收后无法直接套用，提高了成本。

从目前已公布的文献及专利来看，上述制备过程当中收率较低的步骤主要就是甲氨化、成盐纯化和拆分等三步。甲氨化和成盐纯化两步总收率一般在65－75%；拆分步骤收率最好的是中国专利（CN1706812A），实施例当中收率数值为140－158%（拆分过程涉及构型转化，因此收率超过100%），如果按照总游离碱的量计算其收率为70－79%。以上三步总收率最高也仅能达到总游离碱收率52.5－59.3%（此处收率指的是“溴代-甲胺化-拆分”三步的收率），因此这些步骤是影响生产成本的瓶颈。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法以及用于制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的组合物，其对经甲氨化反应生成α-甲胺基苯丙酮的反应产物无需分离处理直接进行拆分；本发明人还发现了对拆分产物进行重结晶的方法。本发明简化了工艺并且提高了产物收率。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种组合物，包括乙酸乙酯和有机酸，以及选自如下的酸性拆分剂（二苯甲酰基酒石酸衍生物）中的任一种或多种：

(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸和(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物。

具体地，所述的乙酸乙酯和有机酸为溶剂，所述酸性拆分剂为溶质。

所述的组合物为用于拆分α-甲胺基苯丙酮特别是经甲氨化反应生成α-甲胺基苯丙酮的组合物。

在本发明的一个实施方案中，所述组合物由上述的有机酸和酸性拆分剂组成。

根据本发明任一项所述的组合物，其中，所述有机酸为选自甲酸、乙酸和丙酸中的任一种或多种；优选为乙酸。

根据本发明任一项所述的组合物，其中，乙酸乙酯与有机酸的体积比为100:（1－20）；优选为100:（1－10）或100:（2－8）；更优选为100:（2－6）、100:（2－5）、100:2、100:3、100:4或100:5（体积比）。

本发明的另一方面涉及一种制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法，包括使用本发明中任一项所述的组合物对α-甲胺基苯丙酮进行拆分的步骤；具体地，所述α-甲胺基苯丙酮由α-溴代苯丙酮经甲氨化反应生成；优选地，拆分过程温度为0－50℃，时间为2－24小时。

在本发明的一个实施方案中，得到的产物为(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与上述的二苯甲酰基酒石酸衍生物的复盐。

根据本发明任一项所述的方法，其中，不包含对α-甲胺基苯丙酮进行成盐（例如盐酸盐）的步骤。

本发明所采用的拆分剂选自如下的一种或多种：

(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物。

这一系列拆分剂可用以下结构式替代，取代基R包括上述各类衍生化的二苯甲酰基取代基，n为0或1。

本发明所涉及的拆分技术反应通式如下:

本发明使用α-甲胺基苯丙酮粗品与拆分剂进行拆分反应，得到的复盐是一个混合物（总复盐）。其中大约含有90－95%的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐，另外含有少量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐。由于在拆分过程中使用了含有机酸（例如乙酸）的混合溶剂，因此α-甲胺基苯丙酮可以发生构型转化；同时在该混合溶剂当中(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐溶解度更小，更易析出。因此在其不断析出过程中，剩余的α-甲胺基苯丙酮继续转化为(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮，以复盐形式析出。当然在此过程中也有少量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮以复盐形式析出，因此得到的产物是一个含有绝大部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮和少量(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的混合复盐形式。在本文的表述当中，以术语“总复盐”来描述这一混合复盐形式。在本发明的一个实施方案中，总复盐为拆分产物；具体地，其由(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐以及(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐构成。

本发明中，总复盐（包括一对非对映异构体）的纯度由HPLC方法测定。具体地，色谱柱为Waters Sunfire C₁₈柱（4.6mm×150mm），流动相为0.05mol·L^-1的磷酸二氢钾-甲醇（80:20），检测波长254nm，流速1mL/min，柱温25℃。

本发明中，使用polAAr3005自动旋光仪测定总复盐的比旋光度，[α]²⁰ _D=-98.4°（c=5，溶剂为甲醇，检测波长589nm）。

本发明中，使用RY-1熔点仪测定总复盐的熔点，mp=137－140℃。

本发明中，总复盐当中含(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的复盐和含(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的复盐的比例（即非对映异构体纯度）以%de值表示，利用核磁共振一维氢谱测定非对映异构体纯度。使用JNM-ECA-400超导NMR仪测定总复盐的氢谱。

根据本发明任一项所述的方法，其中，所述α-溴代苯丙酮为以苯丙酮为原料经溴代反应制得；具体地，所述溴代反应和甲氨化反应的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；优选地，对溴代反应产物进行简单分液洗涤或不进行任何处理，然后直接与甲胺水溶液进行甲氨化反应。

当采用苯丙酮作为原料时，本发明的方法可用下列路线表示，其中加上中括号表示该中间体不用分离纯化，只需简单处理（例如分液洗涤）或者无需任何处理即可进行下一步。

上述路线所得复盐可直接用于还原反应，或通过碱性水溶液碱化游离—有机溶剂萃取这一操作后进行还原，以制备麻黄碱或进一步制备伪麻黄碱。

苯丙酮与液溴经溴代反应生成α-溴代苯丙酮，经简单分液洗涤或不经任何处理，直接与甲胺水溶液进行甲氨化反应；生产的α-甲胺基苯丙酮粗品经简单分液、干燥之后，40℃以下减压蒸除溶剂，直接用于下一步拆分；粗品与拆分剂(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物溶解在乙酸乙酯和少量有机酸（例如乙酸）的混合溶液中，在50℃下短时间加热或常温下搅拌2－24小时，即可以高收率得到拆分剂与(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮形成的复盐，该复盐当中还含有少量的拆分剂与(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮形成的复盐；优选地，在醇/水混合溶剂当中对该复盐进行重结晶，由于拆分剂与(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮形成的复盐在热力学上更加的稳定，重结晶的同时拆分剂与(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮形成的复盐也会发生构型转化，从而提高重结晶收率。

拆分所用的混合溶剂经简单洗涤、干燥、减压蒸馏之后即可直接套用；重结晶所用混合溶剂可直接套用，套用研究最多已达8次。

根据本发明任一项所述的方法，其中，所述α-溴代苯丙酮为原料，所述甲氨化反应的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的任一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。

当直接采用α-溴代苯丙酮作为原料时，本发明的方法可用下列路线表示。除了取消溴代反应，其它操作同上面的路线。

最终的产物以(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐形式获得。

根据本发明任一项所述的方法，其中，α-甲胺基苯丙酮的重量与权利要求1至3中任一项所述组合物中的溶剂的体积的比例为1.0g:（5－50）mL；优选为1.0g:（10－25）mL；更优选为1.0g:（10－15）mL、1.0g:（12－14）mL、1.0g:10mL、1.0g:11mL、1.0g:12mL、1.0g:13mL、1.0g:14mL或1.0g:15mL。

在本发明的一个实施方案中，α-甲胺基苯丙酮重量以原料苯丙胺重量的98%计算。这个值是的计算依据是“按照溴代反应95%收率，甲氨化反应85%的收率估算”，后面实施例1有描述。

根据本发明任一项所述的方法，其还包括对拆分产物通过醇/水体系进行重结晶的步骤；具体地，所述醇为乙醇和/甲醇；具体地，所述醇和水的体积比为1:（0.5－10），优选为1:3；具体地，重结晶过程温度为0－80℃，时间为2－24小时。

根据本发明任一项所述的方法，其中，总复盐（拆分产物）的重量与重结晶溶液体积的比例为1g:（1－40）ml；优选为1g:（2－20）ml；更优选为1g:（2－10）ml或1g:（2－8）ml；进一步优选为1g:（3－7）ml、1g:3ml、、1g:4ml、、1g:5ml、、1g:6ml或、1g:7ml。

根据本发明任一项所述的方法，其中，结晶母液可用于下一批次的重结晶；可选地，套用1－8次；优选套用5次。

如果将总复盐直接还原制备麻黄碱，会得到相当数量的非天然麻黄碱，影响收率且不利于纯化，本发明采用重结晶方法纯化总复盐。在重结晶过程当中，由于同样存在α-甲胺基苯丙酮的构型转化，且结晶条件较为缓慢温和，有充分的时间来进行构型转化，因此几乎可以得到单一构型的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮与拆分剂形成的复盐。

本发明采用自动旋光仪测定总复盐和重结晶之后的精制纯品复盐的比旋光度数值。

重结晶之后的母液当中除了含有少量其他杂质，大部分是以溶液状态存在的复盐，包括两种构型的α-甲胺基苯丙酮。在“加热-冷却结晶”这一平衡当中这些复盐也会发生构型转化，平衡向着析出溶解性较小的含(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的复盐方向移动。因此，以这些母液为重结晶溶液，进行母液套用是可行且有利的。同时，由于母液当中已溶解了复盐，套用之后反而能够提高重结晶的收率。在本发明当中，第一次重结晶的收率大约为75%，套用之后大约能提高到85%（此处收率是指“重结晶”这一步骤的收率，与前面反应收率无关），以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量计算拆分剂成盐收率为92.3%”（此处是指拆分剂的成盐的百分比，比如投入100g拆分剂，按照得到的复盐计算，含有92.3g）。

套用8次之后，母液颜色加深，杂质增多，不适合继续进行套用。

本发明的再一方面涉及一种制备麻黄碱或伪麻黄碱的方法，包括本发明任一项所述的制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的步骤。

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的组合物在制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮、麻黄碱或伪麻黄碱中的用途。

发明的有益效果

本发明公开了一种α-甲胺基苯丙酮的制备及其拆分纯化技术。本发明以苯丙酮或溴代苯丙酮或α-甲胺基苯丙酮为原料，不通过α-甲胺基苯丙酮盐酸盐的合成与分离，直接进行光学纯的α-甲胺基苯丙酮的拆分和纯化。最终产物是以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物的形式得到。与现有技术相比，本发明操作更简单、成本更低、反应收率和拆分效率更高，所有溶剂均可回收套用。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：

1）操作简便。本发明所涉及的溴代、甲氨化、拆分几步一体化程度高，化合物无需分离纯化，特别是不用进行α-甲胺基苯丙酮盐酸盐的分离和结晶；虽然总复盐需要重结晶，但重结晶所需溶剂易得、操作简单，特别适合于工业化生产。

2）收率较高。以最终的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮含量计算，本发明收率为64.4%；如果以总复盐的量计算α-甲胺基苯丙酮收率，本发明收率为74.5%，明显高于现有技术。

3）节约成本。本发明涉及到的所有溶剂均可回收利用或直接套用，从而降低成本。溴代-甲氨化的溶剂经减压蒸馏回收之后，用酸性水溶液洗涤、干燥之后即可直接套用于该反应；拆分母液经减压蒸馏回收之后，用碱性水溶液洗涤、干燥之后即可直接套用于拆分；重结晶母液能够直接套用。这些特点都特别有利于成本控制和三废处理。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：总复盐的制备1

以苯丙酮为原料，以二氯甲烷为反应溶剂进行溴代、甲氨化反应，以乙酸乙酯和乙酸为拆分溶剂、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂进行α-甲胺基苯丙酮的合成及拆分。

室温下，536g苯丙酮（4mol）溶解于3L二氯甲烷当中。机械搅拌下向其中滴加640g（4mol）液溴，控制滴速使反应体系温度不超过30℃，逸出的溴化氢用水吸收。滴加完毕之后继续反应30分钟，用水1L×2次分液洗涤，水相收集放置，有机相约3.5L直接投入下一步。

在装备有球形冷凝管、机械搅拌和加热设备下，控制内温为40℃，向上一步的有机相当中快速滴加1.4L浓度为25－30%的甲胺水溶液。滴加完毕之后继续反应2小时，冷却至室温，向其中快速滴加550克30%的氢氧化钠水溶液。滴加完毕分出有机相，水相用1L二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时后过滤，减压回收溶剂，残余油状物直接投入下一步。按照溴代反应95%收率，甲氨化反应85%的收率，估算α-甲胺基苯丙酮的量大概为526g（3.23mol）。

579g(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸（1.61mol），溶解于6.4L乙酸乙酯和158mL乙酸的混合溶液当中。在装备有球形冷凝管、机械搅拌和加热设备下，控制内温为50℃，向混合溶液当中滴加α-甲胺基苯丙酮粗品溶解在1.5L乙酸乙酯当中的溶液。控制滴速以防止油状物析出。滴加完毕之后继续加热2小时，再自然恢复至室温，继续搅拌12小时，有大量固体析出。过滤产生的固体，滤饼用1L乙酸乙酯和20mL乙酸的混合溶液洗涤，再用1L乙酸乙酯洗涤。滤饼干燥后称重，重量为1019.8g，即总复盐。主要成分为：[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸，混杂少量[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸。

以苯丙酮为原料计算总收率为74.5%（此处收率指的是“溴代-甲胺化-拆分”三步的收率），以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量计算拆分剂成盐收率为92.3%（此处是指拆分剂的成盐的百分比。比如投入100g拆分剂，按照得到的复盐计算，含有92.3g）。滤液减压回收溶剂。

利用HPLC方法测定总复盐的纯度（包括一对非对映异构体）。色谱柱为Waters Sunfire C₁₈柱（4.6mm×150mm），流动相为0.05mol·L^-1的磷酸二氢钾-甲醇（80:20），检测波长254nm，流速1mL/min，柱温25℃。经测定总复盐纯度为99.1%。

使用polAAr3005自动旋光仪测定总复盐的比旋光度，[α]²⁰ _D=-98.4°（c=5，溶剂为甲醇，检测波长589nm）。

使用RY-1熔点仪测定总复盐的熔点，mp=137－140℃。

利用核磁方法测定非对映异构体纯度。使用JNM-ECA-400超导NMR仪测定总复盐的氢谱。其中，[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.24-1.26(d,3H,J=8.0Hz),2.39(s,3H),4.71-4.73(q,1H,J=8.0Hz),5.63(s,1H),7.48-7.72(m,6H),7.94-7.97(m,4H)。由于复盐为对称结构，所以实际氢数应该加倍。[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]₂·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸在谱图上显示为一组与前者谱线相伴的峰，其中最能提供典型信息的是1.27-1.29(d,3H,J=8.0Hz)，这是手性碳连接的甲基氢信息。从两者比值可以得到非对映异构体纯度信息，实施例1的%de值为92.2%。

减压回收的二氯甲烷体积约为2.7L，用酸性水溶液1L×2次（溴代反应分液洗涤废水）、水1L洗涤，干燥过滤后得到约2.5L二氯甲烷，可直接套用于溴代反应。

减压回收的乙酸乙酯溶液约为7.7L，用饱和碳酸钠水溶液1L×3次、水1L洗涤，干燥过滤后得到约7.3L乙酸乙酯，可直接套用于拆分反应。

实施例2：总复盐的制备2

采用实施例1方法，反应规模同实施例1。不同之处在于拆分一步加入乙酸的量变为316mL，拆分体系不加热，采取常温滴加的方式。滴加完毕之后继续搅拌14小时。其余操作完全与实施例1一致。

得到的复盐重量为974.6g。以苯丙酮为原料计算总收率为71.1%，以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量计算拆分剂成盐收率为87.9%。总复盐纯度为99.0%，%de值为86.1%。

溶剂回收套用同实施例1。

实施例3：总复盐的制备3

采用实施例1方法，反应规模为实施例1的10%（即所有物料均减小至10%，如原料苯丙酮减少为53.6g）。利用乙酸乙酯作为溴代和甲氨化溶剂，其他操作不变。

得到的复盐重量为83.7g。总复盐纯度为98.0%，%de值为91.7%。

实施例4：总复盐的制备4

采用实施例1方法，反应规模为实施例1的10%（即所有物料均减小至10%，如原料苯丙酮减少为53.6g）。利用三氯甲烷作为溴代和甲氨化溶剂，其他操作不变。

得到的复盐重量为89.1g。总复盐纯度为98.4%，%de值为90.9%。

实施例5：总复盐的制备5

采用实施例1方法，反应规模为实施例1的10%。不同之处在于不以苯丙酮为原料，而是采用溴代苯丙酮作为原料，即以商业购买的溴代苯丙酮替代对苯丙酮进行溴代反应。溴代苯丙酮的量为85.2g（0.4mol），其他操作不变。

得到的复盐重量为96.7g。总复盐纯度为98.7%，%de值为91.1%。

实施例6：总复盐的制备6

采用实施例1方法，反应规模同实施例1。不同之处在于以下操作：α-甲胺基苯丙酮粗产物526g溶于1.5L乙酸乙酯当中后，按体积均分为10份，每份约为200mL，分别与十组拆分剂溶解于640mL乙酸乙酯+15.8mL乙酸中的溶液成复盐。这十组拆分剂分别为：(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸57.9g、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物60.8g、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸67.6g、(2R,3R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物70.5g。

α-甲胺基苯丙酮粗产物与十组拆分剂溶液成盐的具体操作同实施例1，仅每一组反应规模缩小为实施例1的10%。最终得到的复盐信息如下面的表1。

表1：不同拆分剂的总复盐制备情况

实施例7：重结晶实验

取实施例1合成复盐100g，以100mL乙醇和300mL水的混合溶液，在80℃下加热溶解。自然冷却至室温之后，再冷却至0℃放置6小时，出现大量晶体。过滤，滤饼用预先冷却的20mL乙醇和60mL水的混合溶液洗涤。滤饼干燥后称重，重量为74.9g，重结晶收率为74.9%。滤液约440mL，单独放置。

采用实施例1方法，测定重结晶产物的总复盐纯度及%de值。总复盐纯度为99.8%，%de值为99.6%。熔点为141－142℃。比旋光度[α]²⁰ _D=-102.4°（c=5，溶剂为甲醇，检测波长589nm）。

实施例8－19：不同条件下的重结晶实验

采用实施例7方法，以多种条件进行重结晶操作，每个条件投入总复盐的量为10g。重结晶条件及结果见下面的表2。

表2：不同条件下的重结晶实验结果

实施例20－27：重结晶母液套用实验

实施例20－27为重结晶母液套用工艺。

实施例20：取实施例1复盐100g，取实施例7滤液400mL，在80℃下加热溶解，自然冷却至室温之后，再冷却至0℃放置6小时，出现大量晶体。过滤，滤饼用预先冷却的20mL乙醇和60mL水的混合溶液洗涤。滤饼干燥后称重，重量为84.8g，重结晶收率为84.8%。滤液约435mL，单独放置。

实施例21－27操作同实施例20，不同之处在于下一个实施例采用的重结晶溶剂为上一个实施例的滤液。

实施例7、实施例20－27各次重结晶收率、总复盐纯度及%de值见下面的表3。

表3：各次母液套用的实验结果

批次	重结晶收率	产物纯度	%de
				实施例7（首次重结晶）	74.9%	99.47%	99.6%
实施例20（第1次套用）	84.8%	99.51%	99.6%
				实施例21（第2次套用）	85.2%	99.14%	99.4%
实施例22（第3次套用）	84.3%	99.42%	99.4%
				实施例23（第4次套用）	85.4%	99.48%	99.4%
实施例24（第5次套用）	83.4%	99.28%	99.2%
				实施例25（第6次套用）	84.1%	98.32%	99.0%
实施例26（第7次套用）	82.1%	98.02%	99.0%
				实施例27（第8次套用）	81.6%	97.94%	99.0%

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.一种组合物，包括乙酸乙酯和有机酸，以及选自如下的酸性拆分剂中的任一种或多种：

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述乙酸乙酯和有机酸为溶剂，所述酸性拆分剂为溶剂；具体地，所述有机酸为选自甲酸、乙酸和丙酸中的任一种或多种；优选为乙酸。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，乙酸乙酯与有机酸的体积比为100:（1－20）；优选为100:（1－10），更优选为100:（2－5）。

4.一种制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法，包括使用权利要求1至3中任一项所述的组合物对α-甲胺基苯丙酮进行拆分的步骤；具体地，所述α-甲胺基苯丙酮由α-溴代苯丙酮经甲氨化反应生成；优选地，拆分过程温度为0－50℃，时间为2－24小时。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，不包含对α-甲胺基苯丙酮进行成盐（例如盐酸盐）的步骤。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述α-溴代苯丙酮为以苯丙酮为原料经溴代反应制得；具体地，所述溴代反应和甲氨化反应的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；优选地，对溴代反应产物进行简单分液洗涤或不进行任何处理，然后直接与甲胺水溶液进行甲氨化反应。

7.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述α-溴代苯丙酮为原料，所述甲氨化反应的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的任一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。

8.根据权利要求4或5所述的方法，其中，α-甲胺基苯丙酮的重量与权利要求1至3中任一项所述组合物中的溶剂的体积的比例为1.0g:（5－50）mL；优选为1.0g:（10－25）mL；更优选为1.0g:（10－15）mL。

9.根据权利要求4或5所述的方法，其还包括对拆分产物通过醇/水体系进行重结晶的步骤；具体地，所述醇为乙醇和/甲醇；具体地，所述醇和水的体积比为1:（0.5－10），优选为1:3；具体地，重结晶过程温度为0－80℃，时间为2－24小时。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，拆分产物的重量与重结晶溶液体积的比例为1g:（1－40）ml；优选为1g:（2－20）ml；更优选为1g:（2－10）ml或1g:（2－8）ml；进一步优选为1g:（3－7）ml。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，结晶母液可用于下一批次的重结晶；可选地，套用1－8次；优选套用5次。

12.一种制备麻黄碱或伪麻黄碱的方法，包括权利要求4－11任一项所述的制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的步骤。

13.权利要求1至3中任一项所述的组合物在制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮、麻黄碱或伪麻黄碱中的用途。