CN101386583A - 制备依地普伦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备依地普伦的方法。本发明公开了一种用于将外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4－[4－(二甲氨基)－1－(4’－氟苯基)－1－羟丁基]－3－(羟甲基)－苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O，O’－二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)－(S，S)－或(－)－(R，R)－对映异构体形成的盐形式，在包含1－丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶4－[4－(二甲氨基)－1－(4’－氟苯基)－1－羟丁基]－3－(羟甲基)－苯甲腈的步骤。

Description

制备依地普伦的方法
发明的技术领域
本发明涉及一种制备公知的抗抑郁药物依地普伦的方法。
发明的背景技术
依地普伦是公知的抗抑郁药物，具有下述结构：
Figure A200810168627D00051
其为选择性的、中心活性的血清素(5-羟色胺；5-HT)再吸收的抑制剂，相应地具有抗抑郁活性。
美国专利号4,943,590公开了依地普伦及其药学活性。两种制备依地普伦的方法被公开了。其一是在2-丙醇中以与(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸形成的盐形式分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈。以这种方式生产出来的结晶产品由排出很慢且倾向于保留母液的小结晶体组成。对母液的不充分的除去使产品具有低的对映体纯度，从而需要额外的纯化。纯化耗时且耗费溶剂。这些问题在工业规模上更加明显。
发明简述
目前已经发现，通过以与(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸形成的盐形式，在包含1-丙醇的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈来拆分4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈并且其中每mol的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，使用不超过0.5mol的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸而得到结晶产品，其中晶体比由2-丙醇而得到的要大并具有不同形状。该工艺已被证明是一种强有力的和稳定的生产具有良好过滤特性的晶体的方法。这导致更好的排出特性，并减少了对大规模生产上有重要影响的过滤时间。工业规模的成批生产的典型过滤时间是几小时或更短。这种拆分方法可用于制备依地普伦。
发明详述
本发明的一个方面是提供了一种外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对映异构体形成的盐形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的步骤。
在一个特别的实施方式中，每mol的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，使用不超过1mol，更特定地不超过0.5mol的O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对映异构体。
在一个实施方式中，使用(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸。在另一个实施方式中，使用(-)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(R，R)-酒石酸。
在一个特别的实施方式中，1-丙醇是溶剂系统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，1-丙醇组分占溶剂体系的至少50％，例如至少75％，至少90％或至少95％，且在最特别的实施方式中1-丙醇是唯一溶剂。
在一个等同的实施方式中，乙醇是溶剂系统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，乙醇组分占溶剂体系的至少50％(v/v)，例如至少75％，至少90％或至少95％，且在最特别的实施方式中乙醇是唯一溶剂。
在一个等同的实施方式中，乙腈是溶剂系统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，乙腈组分占溶剂体系的至少50％(v/v)，例如至少75％，至少90％或至少95％，且在最特别的实施方式中乙腈是唯一溶剂。
在另一实施方式中，溶剂体系包含一种或多种有机助溶剂，特别地，有机助溶剂选自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈组成的组，更特别地选自甲苯。在更特别的实施方式中，助溶剂的量占溶剂体系的0-20％(v/v)，例如0-15％、0-10％、0.5-8％、1-5％或1.5-3％。
而在另一实施方式中，溶剂体系包含水。在一更特别的实施方式中，水的量占溶剂体系的0-8％(v/v)，例如0.05-5％、0.1-3％或0.15-2％。
而在另一实施方式中，溶剂体系包含一种非手性的酸，它在目前的条件下能够使4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈质子化但不会使盐形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈沉淀。在一个特别的实施方式中，非手性酸选自由有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸组成的组，更特别地选自乙酸。在一个更特别的实施方式中，非手性酸的量为相对于4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的量来说0-0.5当量，例如0-0.4当量。
在一个进一步的实施方式中，将溶剂体系与溶解的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸一起，从20℃至溶剂体系的回流温度的范围内的第一温度，特别地为25℃到70℃，更特别地为30℃到50℃，冷却到0℃到40℃范围内的第二温度，特别地为10℃到30℃，更特别地为15℃到25℃。在一个特别的实施方式中，第一温度和第二温度之间的差别介于5℃到50℃之间，特别地在10℃到40℃之间，更特别地为15℃到30℃之间。
在一个特别的实施方式中，在冷却之前，将4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物在第一温度保持0-4小时范围之内的一段时间，更特别地为0.5-3小时，最特别地为1-2小时。
在另一特别实施方式中，在第一温度或冷却过程中给4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物接种想要的盐的结晶。典型地，晶种的量为0.4-0.8g晶种/kg4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，更典型地为0.45-0.7g/kg，最典型地为0.5-0.6g/kg。
在一等同的特别实施方式，冷却在8小时之内进行，特别地在4小时之内，更特别地在2小时之内。在另一等同的特别实施方式中，在沉淀开始之后，在8小时内将沉淀的盐从母液中分离，更特别地在4小时之内。而在另一等同的特别实施方式中，在4小时内洗涤分离的盐，更特别地在2小时之内。
而在另一个进一步的实施方式中，在包含1-丙醇或乙醇的溶剂体系中通过加热到30℃至溶剂的回流温度范围内的某一温度，更特别地为40℃到60℃，随后冷却到0℃到40℃范围内的某一温度，特别地为10℃到30℃，更特别地为15℃到25℃，来将分离的盐重淤浆化或重结晶一次或多次。在一个特别的实施方式中，1-丙醇或乙醇是溶剂体系的主要组分。在更特别的实施方式中，1-丙醇或乙醇至少占溶剂的50％，例如至少占75％，至少占90％，或至少占95％，在最特别的实施方式中，1-丙醇或乙醇是唯一溶剂。在一特别实施方式中，用于重淤浆化的溶剂体系的主要组分与用于结晶的溶剂体系的主要组分是相同的。
本发明的另一方面是提供一种制备依地普伦的方法，包括将4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其上述对映异构体。
在一个实施方式中，将分离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的对映异构体之一立体选择性地转变成依地普伦。
在一个特别实施方式中，将S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈立体选择性地转变成依地普伦。
在一个更特别的实施方式中，S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，在一种碱例如三乙胺或吡啶的存在下，与活性酸衍生物例如酰基氯或酸酐反应，特别地与甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“拆分”和“拆分化”指的是其中对映异构体的外消旋的或非外消旋的混合物的对映体纯度增加的过程，例如将混合物中不需要的对映体的比例降低至少20％，使所得混合物中对映体比例有利于所需要的对映体的过程，通过下述两个实例进行说明：
i)将外消旋混合物(50:50)转变成对映体比例至少为60:40的混合物，或
ii)将80:20的混合物转变成对映体比例为至少84:16的混合物。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“外消旋混合物”指的是50:50的对映体混合物，而术语“非外消旋混合物”指的是任何不是50:50的对映体混合物。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“分离的对映体”指的是至少95％对映体纯度的，特别地至少97％对映体纯度的，更特别至少98％对映体纯度的，以及最特别地至少99％的对映体纯度的对映体。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“分级结晶”指的是其中一种对映体作为盐比其它对映体更优先地作为盐和手性酸结晶的过程，在所述过程中，结晶作用可从盐的溶解或盐的悬浮开始。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“溶剂体系”指的是有机溶剂和水当其存在时的组合。术语“有机溶剂”包括任何质子的或质子惰性的溶剂，例如醇类、酯类、烷烃、醚类和芳香族化合物，但不包括酸例如羧酸和碱例如胺类。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“重淤浆化”指的是将结晶物质于某一温度下悬浮于溶剂中，从而使结晶物质部分溶解，然后冷却从而使溶解的物质再次部分结晶的过程。
在整个说明书和权利要求书中所使用的术语“重结晶”指的是将结晶物质在一温度下溶解于溶剂中，任选地过滤以去除不溶性物质，并随后冷却从而使溶解物质再次部分结晶的过程。
如果得自此处所公开的方法的S-或R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈产品手性纯度不是足够高，尤其是当使用母液作为产品时可能发生，可以通过从富集S-或R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的产品溶液中沉淀外消旋的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，在溶液中留下进一步富集的S-或R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，从而进一步提高手性纯度，如WO2004/056754中所公开。
在EP0347066中，公开了S--4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈可以立体选择性地转变成依地普伦。
在WO03/000672中，公开了R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈可以转变成依地普伦。
如果得自此处所公开的方法的S-西肽普兰产品的手性纯度不是足够高，尤其是当使用母液作为产品时可能发生，可以通过从富集S-西肽普兰的产品溶液中沉淀外消旋的西肽普兰，在溶液中留下进一步富集的S-西肽普兰，从而进一步提高手性纯度，如WO2003/000672中所公开。
实验阶段
在整个说明书和权利要求书中使用下述缩略语：
Eq指的是当量，是以相对于4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的量而言的摩尔比率形式计算的。
V指的是体积，是以每克4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱的溶剂毫升数形式计算的。
摩尔产量是以每摩尔外消旋的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈起始物质，在产品中的S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的摩尔数形式计算的。
种晶
可以通过将S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈(10g)在1-丙醇(9.5ml)中的溶液和(+)O，O’-二对甲基苯甲酰(S，S)酒石酸(11.6g)的1-丙醇(88ml)溶液混合，或将R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈(10g)的1-丙醇(9.5ml)溶液和(-)-O，O’-二对甲基苯甲酰(R，R)酒石酸(11.6g)的1-丙醇(88ml)溶液混合而制备种晶。可选择地，可以使用乙醇作为溶剂代替1-丙醇以近似的方式来制得种晶。优选地，用于结晶作用所使用的一样的溶剂来对种晶进行结晶。根据下述实施例所生产出的晶体也可以用作种晶。
用于制备种晶所使用的S-或R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈可以依据EP0347066或WO03/006449所公开内容而获得。
实验例1
将(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸(0.39eq)溶解于1-丙醇(3.44V)中。将混合物加热到约40℃，加入乙酸(0.2eq)。在1小时之内将溶液转移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱的1-丙醇(0.95V)中。给目前整体上包含4.4V的1-丙醇的溶解混合物接种包含S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)酒石酸的种晶，然后在40℃搅拌2小时。在2小时之内将混合物冷却到20-25℃。过滤产品并用1-丙醇洗涤两次。对映体纯度典型地在约91％到约98％S的范围内。
将产品在1-丙醇(2.5V)中于约50℃重淤浆化2小时。将混合物冷却到20-25℃。过滤产品并用1-丙醇洗涤。对映体纯度典型地为约99.3％S。
摩尔产率典型地为34-36％。
实验例2
将(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸(0.4eq)溶解于1-丙醇(3.5V)中。将混合物加热到约40℃，加入乙酸(0.2eq)，随即将溶液转移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱的1-丙醇溶液中。给目前整体包含4.5V的1-丙醇的溶解混合物接种包含S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸的晶种，然后在40℃搅拌2小时。在2小时之内将混合物冷却到20-25℃。过滤产品(过滤反应器)并用1-丙醇洗涤。
对映体纯度典型地为约97％S或更高。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：33.8％，对映体纯度99.0％S。
实验例3
应用实验例2中的常规工序，但使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸和10V的1-丙醇。在体系中不存在甲苯或醋酸。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：29.5％；对映体纯度99.2％S。
实验例4
应用实验例2中的常规工序。向4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱的1-丙醇溶液加入0.05V的水。在体系中不存在甲苯或醋酸。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：29.3％；对映体纯度99.3％S。
实验例5
应用实验例2中的常规工序，仅使用0.25eq的(+)O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)酒石酸。在体系中不存在醋酸。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：29.4％；对映体纯度99.0％S。
实验例6
应用实验例2中的常规工序。体系中不存在醋酸。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：32.6％；对映体纯度98.0％S。
实验例7
应用实验例2中的常规工序。体系中不存在醋酸。实验是在少量水(0.01V)下进行的。
典型的成批生产给出如下摩尔产率：32.5％；对映体纯度98.7％S。
实验例8
应用实验例2中的常规工序。体系中不存在醋酸。实验是在更多含量的水(0.05V)下进行的。
典型的成批生产给出：
摩尔产率：34.7％；对映体纯度99.0％S。
实验例9
应用实验例2中的常规工序。向4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱的1-丙醇溶液中加入额外的少量的水(0.05V)。
典型的成批生产给出摩尔产率：33.0％；对映体纯度99.1％S。
实验例10
将100g(0.292摩尔)的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈于40℃溶解于150ml的纯乙醇中。将温度维持在约40℃，在1小时内，加入由57.5g(0.148摩尔)的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸和350ml纯乙醇制成的溶液。给混合物接种并随后冷却到室温过夜。将悬浮液冷却到0℃并随后过滤。
摩尔产率：29.5％；对映体纯度98.2％S。
实验例11
将(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸(0.25eq)溶解于1-丙醇(200ml)中。将混合物加热到约40℃，随后转移到包含11g甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱(100g)的1-丙醇(100ml)溶液中。于40℃下给目前整体包含3V1-丙醇的溶解混合物接种包含S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸的晶种，然后在40℃搅拌2小时。在2小时之内将混合物冷却到20℃并保持在20℃过夜。过滤产品(过滤反应器)并用1-丙醇洗涤。
摩尔产率：31.8％；对映体纯度95.5％S。
实验例12
除了1-丙醇的总体积为10V之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：30.7％；对映体纯度98.9％S。
实验例13
除了1-丙醇的总体积为4.3V，使用0.39eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸之外，其它重复实验例11。重复本实施例数次。将结晶化批料保持在20℃至多16小时，典型地至多8小时。
摩尔产率：约35％；对映体纯度：>98％S。
实验例14
除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.50eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：36％；对映体纯度：97.2％S。
实验例15
除了1-丙醇的总体积为4.4V，使用0.60eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：38.9％；对映体纯度：82.8％S。
实验例16
除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.675eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：35.2％；对映体纯度：76.2％S。
实验例17
除了1-丙醇的总体积为6V，使用0.75eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：24.8％；对映体纯度：99.4％S。
实验例18
除了1-丙醇的总体积为6V，使用0.75eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：31％；对映体纯度：99.4％S。
实验例19
除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.75eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：30.3％；对映体纯度：99.0％S。
实验例20
除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.75eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是4天之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：32.2％；对映体纯度：92.8％S。
实验例21
除了使用总体积为10V的乙腈代替1-丙醇作为溶剂，使用0.25eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：30.0％；对映体纯度：96.0％S。
实验例22
除了使用总体积为4.5V的乙腈代替1-丙醇作为溶剂，使用0.50eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：24.7％；对映体纯度：99.2％S。
实验例23
除了使用总体积为2V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作为溶剂(将(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸和4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱溶解于4.5V的二氯甲烷中，蒸馏出3.5V的二氯甲烷并加入1V的1-丙醇)，使用0.25eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：18.5％；对映体纯度：96.9％S。
实验例24
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(95:5)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.35eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：35.7％；对映体纯度：78.8％S。
实验例25
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)代替1-丙醇作为溶剂，使用0.4eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：31％；对映体纯度：98.2％S。
实验例26
除了使用总体积为4.4V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：16.4％；对映体纯度：98.9％S。
实验例27
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(75:25)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：34.2％；对映体纯度：98.8％S。
实验例28
除了结晶混合物不包含甲苯、使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作为溶剂、使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：37.8％；对映体纯度：98.8％S。
实验例29
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：36.6％；对映体纯度：97.6％S。
实验例29
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(90:10)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。该实验进行两次结果如下：
摩尔产率：38.9％；对映体纯度：97.7％S。
摩尔产率：35.8％；对映体纯度：98.5％S。
实验例30
除了使用总体积为6.0V的1-丙醇和二氯甲烷(92.5:7.5)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。该实验进行两次结果如下：
摩尔产率：35.1％；对映体纯度：98.6％S。
摩尔产率：39.0％；对映体纯度：81.3％S。
实验例31
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(95:5)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：35.0％；对映体纯度：98.4％S。
实验例32
除了使用总体积为4.6V的1-丙醇和二氯甲烷(90:10)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.6eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：38.5％；对映体纯度：99.1％S。
实验例33
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(15:85)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：25.9％；对映体纯度：99.2％S。
实验例34
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(85:15)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：18.5％；对映体纯度：99.4％S。
实验例35
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(90:10)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：29.9％；对映体纯度：99.3％S。
实验例36
除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙酸乙酯(31:69)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，并在其上加入额外的2V的1-丙醇，使用0.25eq的(+)-O，O’二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：28.6％；对映体纯度：98.4％S。
实验例37
除了使用总体积为4.4V的1-丙醇和乙醇(50:50)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.5eq的(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。
摩尔产率：27.4％；对映体纯度：99.4％S。
实验例38
用(+)-(S，S)-DTT进行一系列的实验来检测二醇的拆分。常规工序记载如下文，对每个反应的具体记载和结果见表1。
在40℃下将外消旋的二醇(20g，58.4mmol)溶解于大约一半的溶剂中用于实验。将(+)-(S，S)-DTT.H2O(用量详细记载于表中)以溶液形式加入到另一半溶剂中。将溶液在40℃下保持并在2分钟内接种(S)-二醇.1/2(+)-(S，S)-DTT(大约5mg)的晶体。结晶作用典型地在放入晶种后于5-10分钟之内开始。在40℃2小时后，于2小时内将溶液的温度降低到20℃，且使溶液在此温度下进一步保持1小时。随后通过过滤将产品分离，用合适的溶剂(2 x 20ml)洗涤并在减压下于60℃过夜干燥。
表1：实验例38的结果
 
实验序号 溶剂或溶剂混合物(将混合物以v/v％表示)       所使用的溶剂总体积(mL)   使用的DTT当量      产率(％) 比率(S/R)
38a 1-丙醇 60 0.25 16.7 96.0/4.0
38b 1-丙醇 86 0.39 19.9 97.0/3.0
38c 1-丙醇 90 0.5 26 77.3/22.7
38d 1-丙醇 90 0.68 15.8 98.4/1.6
38e 1-丙醇 120 0.75 11.5 96.6/3.4
38f 乙腈 200 0.25 94 91.8/82
38g 乙腈 90 0.5 17.2 78.7/21.3
38h 1-丙醇/乙腈(15/85) 90 0.5 14.2 99.3/0.7
38i 1-丙醇/乙腈(85/15) 90 0.5 98 99.0/1.0
38j 1-丙醇/乙腈(90/10) 90 0.5 13.9 99.4/0.6
38k 1-丙醇/乙酸乙酯(31/69)         90 0.25 15.1 94.0/6.0
38l 1-丙醇/乙醇(50/50) 90 0.5 15.4 99.3/0.7
38m 1-丙醇/DCM(50/50)    40 0.25 11.7 96.0/4.0
38n 1-丙醇/DCM(85/15)    90 0.4 34.6 98.6/1.4
38o 1-丙醇/DCM(75/25)    90 0.5 26.6 98.4/1.6
38p 1-丙醇/DCM(85/15)    90 0.5 33.7 98.8/1.2
38q 1-丙醇/DCM(90/10)    90 0.5 358 99.3/0.7
38r 1-丙醇/DCM(92.5/7.5) 120 0.5 37.6 99.0/1.0
38s 1-丙醇/DCM(95/5) 90 0.5 36.6 99.4/0.6
 
38t 1-丙醇/DCM(90/10)    90 06 296 99 1/0 9
38u 乙醇/DCM(50/50) 60 05 0 n/a
38v 乙醇/DCM(75/25) 90 05 07 96 5/3 5
38w 乙醇/DCM(85/15) 90 05 99 98 8/1 2
38x 乙醇 100 05 207 99 6/0 4
尽管所有上述实验是使用(+)O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸进行的，后者与S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈一起沉淀，留下富含R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的母液，但本领域技术人员将会明白同样可以使用(-)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(R，R)-酒石酸，后者与R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈一起沉淀，留下富含S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的母液。
尽管添加的标准模式是：将(+)-O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸加入到4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈中；该添加程序可以倒过来(将4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈添加到(+)O，O’-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸中)。

Claims (22)

1.一种将外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对映异构体形成的盐形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于每mol的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈使用不超过1mol的，特别是不超过0.5mol的O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)或(-)-(R，R)-对映异构体。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(+)O，O’-二对甲基苯甲酰基(S，S)酒石酸。
4.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(-)O，O’-二对甲基苯甲酰基(R，R)酒石酸。
5.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于1-丙醇是溶剂体系的主要组分。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙醇是溶剂体系的主要组分。
7.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙腈是溶剂体系的主要组分。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含一种或多种有机助溶剂，该有机助溶剂特别地选自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷组成的组，更特别地选自甲苯。
9.权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含水。
10.权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含一种在目前的条件下能够使4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈质子化但不会使盐形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈沉淀的非手性酸。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于所述的非手性酸选自由有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸组成的组，更特别地选自乙酸。
12.权利要求1-11中任意一项所述的方法，其特征在于将所述的溶剂体系与溶解的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸一起，从20℃至溶剂体系的回流温度的范围内的第一温度冷却到0℃到40℃范围内的第二温度。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于在冷却之前，将4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物在第一温度保持0-4小时范围之内的一段时间。
14.权利要求12或13所述的方法，其特征在于在第一温度下或冷却过程中给4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-O，O’-二对甲基二苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物接种所要的盐的结晶。
15.权利要求12-14中任意一项所述的方法，其特征在于冷却过程在8小时之内完成。
16.权利要求1-15中任意一项所述的方法，其特征在于在沉淀开始之后于8小时之内从母液中分离出沉淀的盐。
17.权利要求1-16中任意一项所述的方法，其特征在于在4小时之内洗涤所分离出来的盐。
18.权利要求1-17中任意一项所述的方法，其特征在于在包含1-丙醇或乙醇的溶剂体系中通过加热到30℃至溶剂的回流温度范围内的某一温度，更特别地加热到40℃到60℃，随后冷却到0℃到40℃的范围内的某一温度，来将分离的盐重淤浆化或重结晶一次或多次。
19.一种制备依地普伦的方法，包括权利要求1-18中任意一项所述的方法。
20.权利要求19所述的方法，进一步包括将分离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的对映异构体中的一种立体选择性地转变成依地普伦。
21.权利要求20所述的方法，其中将S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈立体选择性地转变成依地普伦。
22.权利要求21所述的方法，其中使S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，在一种碱例如三乙胺或吡啶的存在下，与活性酸衍生物例如酰氯或酸酐反应，特别与是甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
WO2016074225A1 (zh) * 2014-11-14 2016-05-19 浙江华海药业股份有限公司 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
MXPA05006783A (es) 2002-12-23 2005-09-08 Lundbeck & Co As H Un proceso para la preparacion de diol de citalopram racemico y/o dioles de citalopram s o r y el uso de tales dioles para la preparacion de citalopram racemico, citalopram r y/o citalopram s.
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
EP1706394B1 (en) * 2003-11-12 2014-12-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
WO2016074225A1 (zh) * 2014-11-14 2016-05-19 浙江华海药业股份有限公司 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法
US10287240B2 (en) 2014-11-14 2019-05-14 Zhejiang Hushai Pharmaceuticals Co., Ltd. Method for resolution of citalopram intermediate 5-cyano diol

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