PT104169A - Processo para a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e preparação de escitalopram - Google Patents

Processo para a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e preparação de escitalopram Download PDF

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Florian Anton Martin Huber
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Lundbeck & Co As H
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Abstract

ESTA PATENTE DIVULGA UM PROCESSO PARA A RESOLUÇÃO DE 4-[4-(DIMETILAMINO)-1-(4'-FLUOROFENIL)-1-HIDROXIBUTIL]-3- (HIDROXIMETIL)-BENZONITRILO COMO UMA MISTURA ENANTIOMÉRICA, RACÉMICA OU NÃO RACÉMICA, NOS SEUS ENANTIÓMEROS ISOLADOS, COMPREENDENDO O REFERIDO PROCESSO O PASSO DE CRISTALIZAÇÃO FRACCIONÁRIA DE 4-[4-(DIMETILAMINO)-1-(4'-FLUOROFENIL)-1- HIDROXIBUTIL]-3-(HIDROXIMETIL)-BENZONITRILO COMO UM SAL COM O ENANTIÓMERO (+)-(S,S) OU (-)-(R,R) DE ÁCIDO O,O'-DI-P-TOLUOILTARTÁRICO NUM SISTEMA DE SOLVENTES COMPREENDENDO 1-PROPANOL, ETANOL OU ACETONITRILO.

Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A RESOLUÇÃO DE 4-[4-(DIMETILAMINO)-1-(4'-FLUOROFENIL)-1-HIDROXIBUTIL]-3-(HIDROXIMETIL)-BENZONITRILO E PREPARAÇÃO DE ESCITALOPRAM"
Campo técnico da invenção A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do bem conhecido antidepressivo escitalopram.
Antecedentes da invenção 0 escitalopram é um fármaco antidepressivo bem conhecido que tem a seguinte estrutura:
É um inibidor selectivo da recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) centralmente activo que tem, desta forma, actividades antidepressivas. 1 0 escitalopram e a sua actividade farmacêutica são divulgados na Patente US N° 4943590. São divulgados dois processos para a preparação de escitalopram. Num deles, o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo é cristalizado fraccionariamente como um sal com ácido ( + )-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico em 2-propanol. O produto cristalino produzido desta forma consiste em pequenos cristais que drenam muito lentamente e tendem a reter as águas-mãe. A remoção insuficiente das águas-mãe produz um produto com uma pureza enantiomérica baixa e, deste modo, são requeridas purificações adicionais. As purificações são morosas e consumidoras de solvente. Estes problemas são mais evidentes numa escala industrial.
Sumário da invenção
Foi agora verificado que a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo por cristalização fraccionária de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal com ácido (+)—(S,S)— ou (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico num sistema de solventes compreendendo 1-propanol, em que não mais de 0,5 mol de ácido ( + ) — (S, S) — ou (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico é utilizado por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo resulta num produto cristalino, em que os cristais são maiores e de uma forma diferente do que aqueles a partir de 2-propanol. Este processo provou ser um processo robusto e estável para produzir cristais com boas propriedades de filtração. Isto resulta em propriedades drenantes muito melhores e tempos de filtração reduzidos que têm 2 um impacto importante na produção em grande escala. Os tempos de filtração típicos para um lote à escala industrial são de algumas horas ou menos.
Este processo de resolução é útil na preparação de escitalopram.
Descrição detalhada da invenção
Um aspecto da presente invenção é proporcionar um processo para a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como uma mistura enantiomérica, racémica ou não racémica, nos seus enantiómeros isolados, compreendendo o referido processo o passo de cristalização fraccionária de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal com o enantiómero (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) de ácido 0,0'-di-p-toluoil-tartárico num sistema de solventes compreendendo 1-propanol, etanol ou acetonitrilo.
Numa forma de realização particular, não mais de 1 mol, mais particularmente, não mais de 0,5 mol, do enantiómero ( + ) -(S,S) ou (-)-(R,R) do ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico é utilizado por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
Numa forma de realização é utilizado ácido ( + ) -0,0' -di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. Noutra forma de realização é utilizado ácido (-)-0,0'-di-p-toluoil—(R,R)-tartárico. 3
Numa forma de realização particular, o 1-propanol é o principal constituinte do sistema de solventes. Numa forma de realização mais particular, o 1-propanol constitui, pelo menos, 50% do sistema de solventes, tal como, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% e numa forma de realização muito particular, o 1-propanol é o único solvente.
Numa forma de realização igualmente particular, o etanol é o principal constituinte do sistema de solventes. Numa forma de realização mais particular, o etanol constitui, pelo menos, 50% (v/v) do sistema de solventes, tal como, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% e numa forma de realização muito particular, o etanol é o único solvente.
Numa forma de realização igualmente particular, o acetonitrilo é o principal constituinte do sistema de solventes. Numa forma de realização mais particular, o acetonitrilo constitui, pelo menos, 50% (v/v) do sistema de solventes, tal como, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% e numa forma de realização muito particular, o acetonitrilo é o único solvente.
Noutra forma de realização, o sistema de solventes compreende um ou mais co-solventes orgânicos, particularmente seleccionados do grupo consistindo de tolueno, éter dietilico, acetato de etilo, diclorometano e acetonitrilo, mais particularmente tolueno. Numa forma de realização mais particular, a quantidade de co-solvente está na gama de 0-20% (v/v) do sistema de solventes, tais como 0-15%, 0-10%, 0,5-8%, 1-5% ou 1,5-3%. 4
Ainda noutra forma de realização, o sistema de solventes compreende água. Numa forma de realização mais particular, a quantidade de água está na gama de 0-8% (v/v) do sistema de solventes, tais como 0,05-5%, 0,1-3% ou 0,15-2%.
Ainda noutra forma de realização, o sistema de solventes compreende um ácido aquiral que é capaz de protonar o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo mas não precipita o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal nas presentes condições. Numa forma de realização particular, o ácido aquiral é seleccionado do grupo consistindo de ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfónico, mais particularmente ácido acético. Numa forma de realização mais particular, a quantidade de ácido aquiral está na gama de 0-0,5 equivalentes relativamente à quantidade de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, tal como 0-0,4 eq.
Numa forma de realização adicional, o sistema de solventes conjuntamente com o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo dissolvido e ácido (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-O,Ο'-di-p-toluoil-tartárico são arrefecidos desde uma primeira temperatura na gama desde 20 °C até à temperatura de refluxo para o sistema de solventes, particularmente 25 °C a 70 °C, mais particularmente 30 °C a 50 °C, a uma segunda temperatura na gama de 0 °C a 40 °C, particularmente 10 °C a 30 °C, mais particularmente 15 °C a 25 °C. Numa forma de realização particular, a diferença entre a primeira e a segunda temperatura está na gama de 5 °C a 50 °C, 5 particularmente 10 °C a 40 °C, mais particularmente 15 °C a 30 °C.
Numa forma de realização particular, a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico e o sistema de solventes são mantidos na primeira temperatura durante um periodo na gama de 0-4 horas antes de arrefecer, mais particularmente 0,5-3 horas e, mais particularmente 1-2 horas.
Noutra forma de realização particular, a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)—(S,S)— ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoil-tartárico e o sistema de solventes são nucleados com cristais do sal desejado na primeira temperatura ou durante o arrefecimento. Tipicamente, a quantidade de cristais de nucleação está na gama de 0,4-0,8 g de cristais de nucleação/kg de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo, mais tipicamente na gama de 0,45-0,7 g/kg, muito tipicamente na gama de 0,5-0,6 g/kg.
Numa forma de realização igualmente particular, o arrefecimento é realizado em menos de 8 horas, particularmente em menos de 4 horas, mais particularmente em menos de 2 horas. Noutra forma de realização igualmente particular, o sal precipitado é separado da água-mãe em menos de 8 horas após o inicio da precipitação, mais particularmente em menos de 4 horas. Ainda numa forma de realização igualmente particular, o sal separado é lavado em menos de 4 horas, mais particularmente, em menos de 2 horas. 6
Ainda numa forma de realização adicional, o sal separado é ressuspenso ou recristalizado uma ou mais vezes num sistema de solventes compreendendo 1-propanol ou etanol, por aquecimento a uma temperatura na gama desde 30 °C até à temperatura de refluxo para o solvente, mais particularmente 40 °C a 60 °C, seguido por arrefecimento a uma temperatura na gama de 0 °C a 40 °C, particularmente 10 °C a 30 °C, mais particularmente 15 °C a 25 °C. Numa forma de realização particular, o 1-propanol ou o etanol é o principal constituinte do sistema de solventes. Numa forma de realização mais particular, o 1-propanol ou o etanol constitui, pelo menos, 50% do sistema de solventes, tal como, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% e numa forma de realização muito particular, o 1-propanol ou o etanol é o único solvente. Numa forma de realização particular, o principal constituinte do sistema de solventes utilizado para ressuspensão é o mesmo que o principal constituinte do sistema de solventes utilizado para a cristalização.
Outro aspecto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de escitalopram, compreendendo a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo nos seus enantiómeros, como acima descrito.
Numa forma de realização, um dos enantiómeros isolados de 4- [4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo é transformado estereosselectivamente no escitalopram.
Numa forma de realização particular, o 5- 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- 7 (hidroximetil)-benzonitrilo é transformado estereosselectivamente no escitalopram.
Numa forma de realização mais particular, o S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo é feito reagir com um derivado ácido reactivo, tais como cloreto de ácido ou anidrido ácido, em particular cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo, na presença de uma base, tais como trietilamina ou piridina.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, os termos "resolução" e "resolvidos" referem-se a um processo em que é aumentada a pureza enantiomérica de uma mistura racémica ou não racémica de enantiómeros, tal como um processo em que a proporção do enantiómero não desejado na mistura é reduzido por, pelo menos, 20%, desde que a proporção enantiomérica na mistura resultante seja a favor do enantiómero desejado, como exemplificado pelos dois exemplos seguintes: i) uma mistura racémica (50:50) é transformada numa mistura com uma proporção enantiomérica de, pelo menos, 60:40, ou ii) uma mistura 80:20 é transformada numa mistura com uma proporção enantiomérica de, pelo menos, 84:16.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "uma mistura racémica" significa uma mistura de 50:50 dos enantiómeros, visto que o termo "uma mistura de não racémica" significa toda a mistura dos enantiómeros que não seja 50:50.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "enantiómero isolado" significa um enantiómero que é, pelo menos, 95% enantiomericamente puro, particularmente, pelo menos, 97% enantiomericamente puro, mais particularmente, pelo menos, 98% enantiomericamente puro e, muito particularmente, pelo menos, 99% enantiomericamente puro.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "cristalização fraccionária" significa um processo em que um enantiómero cristaliza como um sal com um ácido quiral, de um modo preferido, relativamente ao outro enantiómero e no referido processo a cristalização pode começar a partir de uma solução do sal ou uma suspensão do sal.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "sistema de solventes" significa a combinação de solventes orgânicos e água, quando presentes. O termo "solvente orgânico" abrange qualquer solvente prótico ou aprótico, tais como álcoois, ésteres, alcanos, éteres e aromáticos, mas exclui ácidos, tal como ácidos carboxilicos e bases, tal como aminas.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "ressuspenso" refere-se a um processo em que o material cristalino é suspenso num solvente a uma temperatura por meio da qual o material cristalino se dissolve parcialmente, seguido por arrefecimento, após o qual o material dissolvido se cristaliza novamente parcialmente.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "recristalizado" refere-se a um processo em que o material cristalino é dissolvido num solvente a uma temperatura, opcionalmente filtrado para remover material insolúvel e seguido 9 por arrefecimento após o qual o material dissolvido se cristaliza novamente parcialmente.
Se a pureza quiral de um produto de S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo resultante do processo como aqui divulgado não for suficientemente elevada, a qual pode ocorrer inter alia ao utilizar a água-mãe como o produto, a pureza quiral pode ser ainda melhorada por precipitação de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo racémico a partir de uma solução do produto enriquecido em S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo deixando um S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo mais enriquecido em solução como divulgado no documento W02004/056754. O S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pode ser transformado estereosselectivamente no escitalopram como divulgado no documento EP0347066. O R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pode ser transformado no escitalopram como divulgado no documento W003/000672.
Se a pureza quiral de um produto de S-citalopram resultante do processo como aqui divulgado não for suficientemente elevada, a qual pode ocorrer inter alia ao utilizar a água-mãe como o produto, a pureza quiral pode ser ainda melhorada por precipitação de citalopram racémico a partir de uma solução do produto enriquecido em S-citalopram, deixando um S-citalopram 10 mais enriquecido em solução como divulgado no documento W02003/000672 .
Secção experimental
Ao longo da descrição e reivindicações são utilizadas as seguintes abreviaturas:
Eq significa equivalentes e é calculado como a proporção molar, relativamente à quantidade de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. V significa volumes e é calculado como mililitro de solvente por grama de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. O rendimento molar é calculado como mol de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo no produto por mol de material inicial de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo racémico.
Cristais de nucleação
Os cristais de nucleação podem ser preparados por mistura de uma solução de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) em 1-propanol (9,5 mL) com uma solução de ácido (+)-O,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (11,6 g) em 1-propanol (88 mL) ou por mistura de uma solução de R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- 11 hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) em 1-propanol (9,5 mL) com uma solução de ácido (-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico (11,6 g) em 1-propanol (88 mL). Alternativamente, os cristais de nucleação podem ser produzidos, de um modo semelhante, utilizando etanol como o solvente em vez de 1-propanol. De um modo preferido, os cristais de nucleação são cristalizados a partir do mesmo solvente que aquele para a cristalização onde serão utilizados. Os cristais produzidos de acordo com os exemplos abaixo podem também ser utilizados como cristais de nucleação. O S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo utilizado para a preparação de cristais de nucleação pode ser obtido como divulgado nos documentos EP0347066 ou WO03/006449.
Experiência 1 O ácido (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0,39 eq) foi dissolvido em 1-propanol (3,44 V). A mistura foi aquecida até cerca de 40 °C e foi adicionado ácido acético (0,2 eq.). Esta solução foi transferida em menos de uma hora, a uma solução de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em 1-propanol (0,95 V) contendo 0,1 V de tolueno. A mistura de resolução, contendo agora no total 4,4 V de 1-propanol foi nucleada com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e depois agitada a 40 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C em menos de 2 horas. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com 12 1-propanol. A pureza enantiomérica foi tipicamente na gama a desde cerca de 91% a cerca de 98% de S.
0 produto foi ressuspenso em 1-propanol (2,5 V) a aproximadamente 50 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C. O produto foi filtrado e lavado com 1-propanol. A pureza enantiomérica foi tipicamente cerca de 99,3% de S. O rendimento molar foi tipicamente 34-36%.
Experiência 2 O ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0,4 eq) foi dissolvido em 1-propanol (3,5 V). A mistura foi aquecida até cerca de 40 °C, foi adicionado ácido acético (0,2 eq.) e depois a solução é transferida para uma solução de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em 1-propanol contendo 0,1 V de tolueno. A mistura de resolução, contendo agora no total 4,5 V de 1-propanol, foi nucleada com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e depois agitada a 40 °C durante duas horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C em duas horas. O produto foi filtrado (reactor de filtração) e lavado com 1-propanol. A pureza enantiomérica foi tipicamente cerca de 97% de S ou mais alta. 13
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 33,8%, pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 3
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2, contudo foram utilizados 0,5 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e 10 V de 1-propanol. Nenhum tolueno ou ácido acético estava presente no sistema.
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 29,5%; pureza enantiomérica: 99,2% de S.
Experiência 4
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2. À solução de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em 1-propanol foi adicionado 0,05 V de água. Nenhum tolueno ou ácido acético estava presente no sistema.
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 29,3%; pureza enantiomérica: 99,3% de S.
Experiência 5
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2 utilizando apenas 0,25 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. Nenhum ácido acético estava presente no sistema. 14
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 29,4%; pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 6
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2. Nenhum ácido acético estava presente no sistema.
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 32,6%; pureza enantiomérica: 98,0% de S.
Experiência 7
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2. Nenhum ácido acético estava presente no sistema. A experiência foi realizada com um pouco de água (0,01 V)
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 32,5%; pureza enantiomérica: 98,7% de S.
Experiência 8
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2. Nenhum ácido acético estava presente no sistema. A experiência foi realizada com uma quantidade maior de água (0,05 V)
Os lotes exemplificativos produziram: 15
Rendimento molar: 34,7%; pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 9
Foi aplicado o processo geral da Experiência 2. Adicionalmente, foi adicionado um pouco de água (0,05 V) à solução de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em 1-propanol.
Um lote exemplificativo produziu o rendimento molar de: 33,0%; pureza enantiomérica: 99,1% de S.
Experiência 10
Foram dissolvidas 100 g (0,292 moles) de 4-(4-dimetilamino-1- (4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em 150 mL de etanol puro a 40 °C. Mantendo a temperatura em cerca de 40 °C, foi adicionada uma solução feita de 57,5 g (0,148 mole) de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e 350 mL de etanol puro numa hora. A mistura foi nucleada e depois arrefecida à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A suspensão foi arrefecida a 0 °C e depois filtrada.
Rendimento molar 29,5%, pureza enantiomérica 98,2% de S.
Experiência 11 O ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico (0,25 eq) foi dissolvido em 1-propanol (200 mL) . A mistura foi aquecida até 16 cerca de 40 °C e depois a solução foi transferida para uma solução de base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo (100 g) em 1-propanol (100 mL) contendo 11 g de tolueno. A mistura de resolução, contendo agora no total 3 V de 1-propanol foi nucleada a 40 °C com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e depois agitada a 40 °C durante duas horas. A mistura foi arrefecida a 20 °C em duas horas e mantida a 20 °C, de um dia para o outro. O produto foi filtrado (reactor de filtração) e lavado com 1-propanol.
Rendimento molar: 31,8%, pureza enantiomérica: 95,5% de S.
Experiência 12 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 10 V.
Rendimento molar: 30,7%, pureza enantiomérica: 98,9% de S.
Experiência 13 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 4,3 V e foi utilizado 0,39 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. Este exemplo foi repetido diversas vezes. Os lotes de cristalização foram mantidos a 20 °C durante até 16 h, tipicamente até 8 h. 17 pureza enantiomérica:
Rendimentos molares: cerca de 35%, > 98% de S.
Experiência 14 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 4,5 V, foi utilizado 0,50 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 36%, pureza enantiomérica: 97,2% de S.
Experiência 15 total ácido antes A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume de 1-propanol foi 4,4 V, foi utilizado 0,60 eq de (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 38,9%, pureza enantiomérica: 82,8% de S.
Experiência 16 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 4,5 V, foi utilizado 0,675 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 35,2%, pureza enantiomérica: 76,2% de S. 18
Experiência 17 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 6 V, foi utilizado 0,75 eq de ácido ( + )-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 24,8%, pureza enantiomérica: 99,4% de S.
Experiência 18 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 6 V, foi utilizado 0,75 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 31%, pureza enantiomérica: 99,4% de S.
Experiência 19 total ácido antes A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume de 1-propanol foi 4,5 V, foi utilizado 0,75 eq de (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 30,3%, pureza enantiomérica: 99,0% de S. 19
Experiência 20 A experiência 11 foi repetida, excepto que o volume total de 1-propanol foi 4,5 V, foi utilizado 0,75 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 4 dias.
Rendimento molar: 32,2%, pureza enantiomérica: 92,8% de S.
Experiência 21 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizado acetonitrilo como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 10 V, foi utilizado 0,25 eq de ácido ( + )-O,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 30,0%, pureza enantiomérica: 96,0% de S.
Experiência 22 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizado acetonitrilo como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,50 eq de ácido ( + )-O,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 24,7%, pureza enantiomérica: 99,2% de S. 20
Experiência 23 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 2 V (o ácido ( + )-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e a base livre de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo foram dissolvidos em 4,5 V de diclorometano, foram removidos 3,5 V de diclorometano por destilação e foi adicionado 1 V de 1-propanol), foi utilizado 0,25 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 18,5%, pureza enantiomérica: 96,9% de S.
Experiência 24 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (95:5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,35 eq de ácido ( + )-O,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 35,7%, pureza enantiomérica: 78,8% de S.
Experiência 25 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi 21 utilizado 0,4 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 31%, pureza enantiomérica: 98,2% de S.
Experiência 26 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,4 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 16,4%, pureza enantiomérica: 98,9% de S.
Experiência 27 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (75:25) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 34,2%, pureza enantiomérica: 98,8% de S. 22
Experiência 28 A experiência 11 foi repetida, excepto que a mistura de cristalização não continha tolueno, foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 37,8%, pureza enantiomérica: 98,8% de S.
Experiência 29 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 36,6%, pureza enantiomérica: 97,6% de S.
Experiência 29 b A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o 23 outro. Esta experiência foi realizada duas vezes com os seguintes resultados.
Rendimento molar: 38,9%, pureza enantiomérica: 97,7% de S. Rendimento molar: 35,8%, pureza enantiomérica: 98,5% de S.
Experiência 30 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (92,5:7,5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 6,0 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido ( + )-O,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro. Esta experiência foi realizada duas vezes com os seguintes resultados.
Rendimento molar: 35,1%, pureza enantiomérica: 98, 6% de S. Rendimento molar: 39,0%, pureza enantiomérica: 81,3% de S.
Experiência 31 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (95:5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 35,0%, pureza enantiomérica: 98,4% de S. 24
Experiência 32 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e diclorometano (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,6 V, foi utilizado 0,6 eq de ácido ( + )-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S, S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 38,5%, pureza enantiomérica: 99,1% de S.
Experiência 33 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e acetonitrilo (15:85) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 25,9%, pureza enantiomérica: 99,2% de S.
Experiência 34 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e acetonitrilo (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 18,5%, pureza enantiomérica: 99,4% de S. 25
Experiência 35 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e acetonitrilo (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 29,9%, pureza enantiomérica: 99,3% de S.
Experiência 36 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e acetato de etilo (31:69) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V após o qual foi adicionado 2 V extra de 1-propanol, foi utilizado 0,25 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 28,6%, pureza enantiomérica: 98,4% de S.
Experiência 37 A experiência 11 foi repetida, excepto que foi utilizada uma mistura de 1-propanol e etanol (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,4 V, foi utilizado 0,5 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi 0,5 h.
Rendimento molar: 27,4%, pureza enantiomérica: 99,4% de S. 26
Experiência 38
Foi conduzida uma gama de experiências examinando a resolução do diol com ( + )- (S,S)-DTT. 0 processo geral é descrito abaixo e os detalhes e resultados para cada reacção estão na tabela 1.
Foi dissolvido diol racémico (20 g, 58,4 mmol) em aproximadamente metade do solvente utilizado para a experiência a 40 °C. Foi adicionado (+)-(S,S)-DTT.H20 (quantidade
especificada na tabela) como uma solução na outra metade do solvente. A solução foi mantida a 40 °C e foi nucleada em menos de dois minutos com cristais de (S)-diol.½(+)-(S,S)-DTT (aproximadamente 5 mg). A cristalização começou tipicamente em menos de 5-10 minutos após nucleação. Após 2 h a 40 °C, a temperatura da solução foi diminuída para 20 °C durante 2 h e a solução foi mantida nesta temperatura durante mais 1 h. O produto foi depois separado por filtração, lavado com o solvente apropriado (2 x 20 mL) e seco de um dia para o outro a 60 °C sob pressão reduzida. 27
Tabela 1: Resultados da experiência 38 Número da Experiência Solventes ou misturas de solventes (as misturas são expressas como v/v%) volume total de solvente utilizado (mL) Equivalentes de DTT utilizados Rendimento (%) Proporção S/R 38a 1-propanol 60 0,25 16, 7 96,0/4,0 38b 1-propanol 86 0,39 19,9 97,0/3,0 38c 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7 38d 1-propanol 90 0, 68 15, 8 98,4/1,6 38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4 38f Acetonitrilo 200 0,25 9, 4 91,8/8,2 38g Acetonitrilo 90 0,5 17,2 78,7/21,3 38h 1-propanol/ acetonitrilo (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7 38i 1-propanol/ acetonitrilo (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0 38 j 1-propanol/ acetonitrilo (90/10) 90 0,5 13, 9 99,4/0,6 38k 1-propanol/ acetato de etilo (31/69) 90 0,25 15, 1 94,0/6,0 381 1-propanol/ etanol (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7 38m 1-propanol/ DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0 38n 1-propanol/ DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98,6/1,4 38o 1-propanol/ DCM (75/25) 90 0,5 26, 6 98,4/1,6 28 (continuação) Número da Experiência Solventes ou misturas de solventes (as misturas são expressas como v/v%) volume total de solvente utilizado (mL) Equivalentes de DTT utilizados Rendimento (%) Proporção S/R 38p 1-propanol/ DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2 38q 1-propanol/ DCM (90/10) 90 0, 5 35, 8 99,3/0,7 38r 1-propanol/ DCM (92,5/7,5) 120 0, 5 37,6 99,0/1,0 38s 1-propanol/ DCM (95/5) 90 0, 5 36, 6 99,4/0,6 38t 1-propanol/ DCM (90/10) 90 0, 6 29, 6 99,1/0,9 38u Etanol/DCM (50/50) 60 0, 5 0 n/a 38v Etanol/DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5 38w Etanol/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2 38x Etanol 100 0,5 20,7 99,6/0,4
Embora as experiências acima tenham todas sido realizadas utilizando ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico que precipita conjuntamente com S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo deixando a água-mãe enriquecida em R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, o especialista na técnica verificará que poderá também utilizar ácido (-)-O,Ο'-di-p-toluoil-(R, R)-tartárico que precipita conjuntamente com R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- 29 hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo deixando a água-mãe enriquecida em S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
Embora o modo convencional de adição seja: ácido (+)-0,0'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico adicionado a 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxilmetil)-benzonitrilo; este processo de adição pode ser invertido, (4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo adicionado a ácido ( + )- 0,0' -di-p-toluoil-(S, S)-tartárico.
Lisboa, 22 de Dezembro de 2008 30

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como uma mistura enantiomérica, racémica ou não racémica, nos seus enantiómeros isolados, caracterizado por o referido processo compreender o passo de cristalização fraccionária de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal com o enantiómero (+)—(S,S) ou (-)-(R,R) de ácido 0,0'-di-p- toluoil-tartárico num sistema de solventes compreendendo 1-propanol, etanol ou acetonitrilo.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por não mais de 1 mol, em particular não mais de 0,5 mol, do enantiómero ( + ) — (S,S) ou (-)-(R,R) do ácido 0,0'-di-p- toluoil-tartárico ser utilizado por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado ácido (+)-O,Ο'-di-p- toluoil-(S,S)-tartárico.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado ácido (-)-0,0'-di-p- toluoil-(R,R)-tartárico.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado por 1-propanol ser o principal constituinte do sistema de solventes. 1
  6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado por etanol ser o principal constituinte do sistema de solventes.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado por acetonitrilo ser o principal constituinte do sistema de solventes.
  8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado por o sistema de solventes compreender um ou mais co-solventes orgânicos, particularmente seleccionados do grupo consistindo de tolueno, éter dietilico, acetato de etilo e diclorometano, mais particularmente tolueno.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado por o sistema de solventes compreender água.
  10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado por o sistema de solventes compreender um ácido aquiral capaz de protonar 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo mas não precipitar o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal nas presentes condições.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o ácido aquiral ser seleccionado do grupo consistindo de ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfónico, mais particularmente ácido acético. 2
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado por o sistema de solventes conjuntamente com o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo dissolvido e ácido ( + ) — (S,S)— ou (-)-(R, R)-O,Ο'-di-p-toluoil-tartárico ser arrefecido desde uma primeira temperatura na gama desde 20 °C até à temperatura de refluxo para o sistema de solventes, a uma segunda temperatura na gama de 0 °C a 40 °C.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido ( + ) — (S,S)— ou (-)- (R,R)-O,Ο'-di-p-toluoil-tartárico e o sistema de solventes serem mantidos na primeira temperatura durante um período na gama de 0-4 horas antes de arrefecimento.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)—(S,S)— ou (-)-(R,R)-O,Ο'-di-p-toluoil-tartárico e o sistema de solventes serem nucleados com cristais do sal desejado, na primeira temperatura ou durante o arrefecimento.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-14, caracterizado por o arrefecimento ser realizado em menos de 8 horas. 3
  16. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 15, caracterizado por o sal precipitado ser separado da água-mãe, em menos de 8 horas após o inicio da precipitação.
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 16, caracterizado por o sal separado ser lavado em menos de 4 horas.
  18. 18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 17, caracterizado por o sal separado ser ressuspenso ou recristalizado uma ou mais vezes num sistema de solventes compreendendo 1-propanol ou etanol, por aquecimento a uma temperatura na gama desde 30 °C até à temperatura de refluxo para o solvente, mais particularmente 40 °C a 60 °C, seguido por arrefecimento a uma temperatura na gama de 0 °C a 40 °C.
  19. 19. Processo para a preparação de escitalopram caracterizado por compreender o processo de qualquer uma das reivindicações 1-18.
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por compreender ainda uma transformação estereosselectiva de um dos enantiómeros isolados de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em escitalopram.
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo ser transformado estereosselectivamente em escitalopram. 4
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo ser feito reagir com um derivado ácido reactivo, tais como um cloreto de ácido ou anidrido ácido, em particular cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo, na presença de uma base, tais como trietilamina ou piridina. Lisboa, 22 de Dezembro de 2008 5
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