CZ2008537A3 - Zpusob výroby escitalopramu - Google Patents

Zpusob výroby escitalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ2008537A3
CZ2008537A3 CZ20080537A CZ2008537A CZ2008537A3 CZ 2008537 A3 CZ2008537 A3 CZ 2008537A3 CZ 20080537 A CZ20080537 A CZ 20080537A CZ 2008537 A CZ2008537 A CZ 2008537A CZ 2008537 A3 CZ2008537 A3 CZ 2008537A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
hydroxybutyl
fluorophenyl
hydroxymethyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
CZ20080537A
Other languages
English (en)
Inventor
Faveri@Carla De
Anton Martin Huber@Florian
James Dancer@Robert
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2008537(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ2008537A3 publication Critical patent/CZ2008537A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Abstract

Vynález se týká zpusobu delení racemické nebo neracemické smesi enantiomeru 4- [4- (dimethylamino)-1- (4´-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na izolované enantiomery tak, že sepodrobí frackní krystalizaci 4-[4-(dimethylamino)-1-(4´-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril ve forme soli s (+)- (S,S) - nebo (-)-(R,R)-enantiomerem kyseliny O,O´-di-p-toluoylvinné v systému rozpouštedel, obsahující 1-propanol, ethanol nebo acetonitril.

Description

1 • · * I · · · * ···· · ·
• t * * • I
·· ΜΎ - ffl
Způsob výroby escitalopramu Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby dobře známé anti- depresivní látky escitalopramu.
Dosavadní stav techniky
Escitalopram je dobře známá antidepresivní látka s následující strukturou:
NC
F
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT), sloučenina má antidepresivní vlastnosti.
Escitalopram a jeho farmaceutická účinnost byly popsány v dokumentu US 4 943 590. Popsány jsou dva způsoby výroby escitalopramu. Podle jednoho z těchto způsobů se 4- [4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitril podrobí frakční krystalizaci ve formě soli s kyselinou (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinnou v 2-propanolu. Krystalický produkt, získaný tímto způsobem má formu malých krystalků, které mají tendenci uchovat mezi sebou matečný louh a jen pomalu ztrácejí kapalinu. Nedostatečná odstranění matečného louhu má za následek vznik produktu s nízkou enanciomerní čistotou, takže je nezbytné 2 2 • · · • · · Φ · · *» ♦ * · • · • · ·· · « « · «· Μ další čištění. Toto čištění je náročné na čas i na spotřebu rozpouštědla. Tyto problémy se ještě zvýrazní při výrobě v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že při dělení 4-[4-(dimethylami-no)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitrilu trakční krystalizací ve formě soli s kyselinou ( + )-(S,S)- nebo (-)-(R,R)~ 0,0"-di-p-toluoyl--(S,S)-vinnou v systému rozpouštědel, obsahujícím 1--propanol, přičemž se užije nejvýš 0,5 mol kyseliny (+)--(S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0"-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné na 1 mol 4-[4-(dimethylamino)-1-(4"-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitrilu se získá krystalický produkt, jehož krystalky jsou větší a mají odlišný tvar od krystalků, získaných při použití 2--propanolu. Ukázalo se, že jde o výhodnější a stálejší postup pro získání krystalků, které je možno dobře odfiltrovat. Tímto způsobem je možno dosáhnout zkrácené doby filtrace, což má příznivý dopad na výrobu ve velkém měřítku. Typické doby filtrace v průmyslovém měřítku po vsázkách jsou několik hodin nebo ještě méně.
Uvedený postup je tedy velmi vhodným způsobem výroby escitalopramu.
Podrobný popis vynálezu
Podle jednoho z možných provedení vynálezu se vynález týká způsobu dělení 4-[4-(dimethylamino)-1-(4"-fluorfenyl)--1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu jako racemické nebo neracemické směsi enanciomerů na izolované * · * 3
enanciomery, postup spočívá v tom, že se 4-[4-(dimethyl-amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitril podrobí frakční krystalizací ve formě soli s (+)-(S,S)- nebo {-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny 0,0'- di--p-toluoylvinné v systému rozpouštědel, obsahujícím 1-pro-panol, ethanol nebo acetonitril.
Ve specifickém provedení se ušije nejvýš 1 mol, specificky nejvýš 0,5 mol ( + )-(S,S)- nebo (-) -(R,R)-enanciomeru kyseliny 0,0'- di-p-toluoylvinné na 1 mol 4-[4-(dimethyl-amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymet-hyl)benzonitrilu.
Podle jednoho z možných provedení se ušije kyselina (+)-0,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinná. Podle dalšího provedení se užije kyselina (-)-0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinná.
Podle specifického provedení tvoří 1-propanol hlavní složku systému rozpouštědel. Zvláště tvoří 1-propanol alespoň 50 % systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % a zvláště 95 % a v nejspecifičtějším provedení je 1-propanol jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího rovněž specifického provedení je ethanol hlavní složkou systému rozpouštědel. Zvláště tvoří ethanol alespoň 50 % objemových systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo alespoň 95 % a v nej specifičtějším provedení je ethanol jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího rovněž specifického provedení je acetonitril hlavní složkou systému rozpouštědel. Zvláště tvoří acetonitril alespoň 50 % objemových systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo 4 4 * « · * I Μ • · · * * · · * ** ·· ♦ · · • · « t « · ·Μ· • » « ·· * • « · * • * · * • * · · * · · · Μ Μ alespoň 95 % a v nejspecifičtějším provedení je acetonitril jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel jedno nebo větší počet pomocných organických rozpouštědel, specificky zvolených ze skupiny, zahrnující toluen, diethylether, ethylacetát, dichlormethan a acetonitril, zvláště toluen. V dalším specifickém provedení je množství pomocného rozpouštědla v rozmezí 0 až 20 % objemových systému rozpouštědel, například 0 až 15 %, 0 až 10 h 0,5 až 8 %, 1 až 5 % nebo 1,5 až 3 %.
Podle ještě dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel vodu. Ve specifickém provedení se množství vody pohybuje v rozmezí 0 až 8 % objemových systému rozpouštědel, například 0,05 až 5 %, 0,1 až 3 % nebo 0,15 až 2 %.
Podle dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel achirální kyselinu, schopnou protonace 4-[4-(dimethyl-amino)-1-{4"-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitrilu, avšak nesrážející 4 -[4 -(dimethylamino)--1 -(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzo-nitril ve formě soli za daných podmínek. Ve specifickém provedení se tato achirální kyselina volí ze skupiny, zahrnující organické kyseliny, například kyselinu mravenčí, octovou, trifluoroctovou a methansulfonovou, zvláště kyselinu octovou. Podle dalšího specifického provedení se pouzí]e množství achirální kyseliny v rozmezí 0 až 0,5 ekvivalentu vzhledem k množství 4-[4-(dimethylamino)-1 -(4"--fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, například 0 až 0,4 ekvivalentu. 5
Podle dalšího možného provedení se systém rozpouštědel spolu s rozpuštěným 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfe-nyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem a kyselinou (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0^-di-p-toluoylvinnou chladí z první teploty v blízkosti 20 °C až teploty varu systému rozpouštědel pod zpětným chladičem, zvláště z teploty 25 až 70, specificky 30 až 50 °C na druhou teplotu v rozmezí 0 až 40, specificky 10 až 30 a zvláště 15 až 25 °C. Podle specifického provedení se rozdíl mezi první, a druhou teplotou pohybuje v rozmezí 5 až 50, specificky 10 až 40 a zvláště 15 až 30 °C.
Ve specifickém provedení se směs 4-[4-(dimethylamino) -1 - (4 ' -fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] - 3 -(hydroxymet-hyl)benzonitrilu, kyseliny (+ )- (S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0"--di-p-toluoylvinné a systému rozpouštědel udržuje na první teplotě 0 až 4 hodiny před chlazením, zvláště 0,5 až 3 hodiny a s výhodou 1 až 2 hodiny.
Podle dalšího specifického provedení se směs 4- [4--(dimethylamino)-1-(4"-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)~ nebo (-}--(R,R)-0,0'-di-p-toluoylvinné a systému rozpouštědel naočkuje krystalky požadované soli při první teplotě nebo v průběhu chlazení. Typicky se množství očkovacích krystalků pohybuje v rozmezí 0,4 až 0,8 g očkovacích krystalků/kg 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl) -1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu, typičtěji v rozmezí 0,45 až 0,7 g/kg a zvláště v rozmezí 0,5 až 0,6 g/kg.
Podle dalšího specifického provedení se směs chladí 8 hodin, zvláště 4 hodiny a s výhodou 2 hodiny. Podle dalšího rovněž specifického provedení se vysrážená sůl od matečného 6 • » 6 • » « ·!·· • * ·»· · louhu oddělí do 8 hodin po začátku srážení, zvláště do 4 hodin* Podle dalšího rovněž specifického provedení se oddělená sůl promývá do 4 hodin, zvláště do 2 hodin.
Podle ještě dalšího provedení se oddělená sůl znovu uvede do suspenze nebo se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát ze systému rozpouštědel, obsahujícího 1-propanol nebo ethanol tak, že se zahřeje na teplotu 30 °C až teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, zvláště 40 až 60 °C a pak se zchladí na teplotu v rozmezí 0 až 40, zvláště 10 až 30 a s výhodou 15 až 25 °C. Podle specifického provedení je hlavní složkou systému rozpouštědel 1-propanol nebo ethanol. Podle dalšího specifického provedení tvoří 1-propanol nebo ethanol alespoň 50 % systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo alespoň 95 % a v nejspecifičtějším provedení je 1-propanol nebo ethanol jediným rozpouštědlem. Podle specifického provedení je hlavní složkou systému rozpouštědel, použitou pro opětné uvedení do suspenze tatáž složka systému rozpouštědel, která byla použita pro krystalizaci.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká způsoby výroby escitalopramu dělením 4-[4-(dimethylamino)--1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitrilu na jednotlivé enanciomery, tak jak bylo svrchu popsáno.
Podle jednoho z možných provedení se izolované enanciomery 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl) -1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu stereosele-ktivně převedou na escitalopram. 7 i · · • I · · * »··** • t f M * • » · · • · · * • * I ··« • · · • t ·· • · * • · ·· * I I · * « * » * M **
Podle specifického provedení se S-4-[4-(dimethyl-amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitril stereoselektivně převede na escitalopram.
Podle specifičtějšího provedení se S-4-[4-(dimethyl-amino)-1-(4'-fluorfeny1)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymet-hyl)benzonitril uvede do reakce s reaktivním derivátem kyseliny, například chloridem nebo anhydridem kyseliny, zvláště methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonyl-chloridem v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu.
Pojmy „dělení" a „dělený" v průběhu přihlášky znamenají postup, při němž dochází ke zvýšení enanciomerní čistoty racemické nebo neracemické směsi enanciomerú, jde například o postup, při němž se podíl nežádoucího izomeru ve směsi sníží o alespoň 20 % za předpokladu, že se dosáhne ve výsledné směsi enanciomerú poměru, příznivého pro žádoucí enanciomer, jak je zřejmé z následujících dvou příkladů: i) racemícká směs 50:50 se převede na směs s poměrem enanciomerú alespoň 60:40 nebo ii) směs v poměru 80:20 se převede na směs s poměrem enanciomerú alespoň 84:16.
Pod pojmem „racemícká směs'1 se v průběhu přihlášky rozumí směs enanciomerú v poměru 50:50, kdežto pojem „neracemická směs" znamená jakoukoliv směs v poměru, odlišném od 50:50.
Pod pojmem „izolovaný enanciomer" se rozumí enanciomer s enanciomerní čistotou alespoň 95 %, zvláště alespoň 97 %, 8 8 • · · i · * ♦ • ·»··· « · * II *
• Μ I • * * · • · « · ··» · • · ♦ · ·· s výhodou s enanciomerní čistotou alespoň 98 % a nej výhodně]i s enanciomerní čistotou alespoň 99 %.
Pod pojmem „frakční krystalizace" se rozumí postup, při němž jeden z enanciomerů krystalizuje ve formě soli s chirální kyselinou ve vetší míře než druhý enanciomer, tato krystalizace může být zahájena z roztoku nebo ze suspenze uvedené soli.
Pod pojmem „systém rozpouštědel" se v průběhu přihlášky rozumí, kombinace organických rozpouštědel a popřípadě vody. Pod pojmem „organické rozpouštědlo" se rozumí jakékoliv protické nebo aprotické rozpouštědlo, například alkoholy, estery, alkány, ethery a aromatické látky, vyloučeny jsou však kyseliny, například karboxylové kyseliny a také baze, jako aminy.
Pod pojmem „znovu uvést do suspenze" se v průběhu přihlášky a nároků rozumí postup, při němž se krystalický materiál uvede do suspenze v rozpouštědle při teplotě, při níž se krystalický materiál částečně rozpouští, načež se směs zchladí, čímž dojde k opět ke krystalizaci částečně rozpuštěného materiálu.
Pod pojmem „překrystalování" se rozumí postup, při němž se krystalický materiál rozpustí při určité teplotě v rozpouštědle, roztok se popřípadě zfiltruje k odstranění nerozpustného materiálu a pak se roztok chladí, čímž opět dojde k částečné krystalizaci rozpuštěného materiálu. V případě, že chirální čistota S- nebo R~4-[4-- (dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3- 9 9 • * • * · • · · • * * ·* * • » · · · · * • » · f * · * · • ·#·*· * * · ··» • · « * · · ** Φ *· Μ ~(hydroxymethyl)benzonitrilu jako produktu popsaného postupu není dostatečně vysoká, k Čemuž může dojít v případě, že se jako produkt užije matečný louh, je dále možno chirální čistotu zvýšit srážením racemického 4-[4-(dimethylamíno)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu z roztoku produktu, obohaceného o S- nebo R-4-[4-(dimethylamíno)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-{hydroxymethyl)benzonitrilu, čímž se získá ještě více obohacený roztok S- nebo R-4-[4-(dimethylamíno)--1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, jak je popsáno v dokumentu WO 2004/056754. S-4-[4-(dimethylamíno)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl ]-3 - (hydroxymethyl) benzomtri 1 je možno stereoselektivně převést na escitalopram podle EP 0347 066. 4-[4-(dimethylamíno)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitril je možno převést na escitalopram způsobem podle dokumentu WO 03/000672. V případě, že chirální čistota S-citalopramu jako produktu svrchu popsaného postupu není dostatečně vysoká, k čemuž může dojít mimo jiné v případě, že se jako výchozí produkt použije matečný louh, je možno chirální čistotu dále zvýšit srážením racemického citalopramu z roztoku produktu, obohaceného o S-cítalopram za získání dále obohaceného roztoku S-citalopramu, jak bylo popsáno v dokumentu WO 2003/000672. Příklady provedení vynálezu V průběhu popisu přihlášky vynálezu a patentových nároků jsou použity následující zkratky: 10 10
·#· * · · · • * Μ ·» ·· • · ·
Eq znamená ekvivalent, který se vypočítá jako molární poměr vzhledem k množství 4-[4-{dimethylamino)-l-(4''-fluorfenyl)--1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu. V znamená objem, který je vypočítán jako ml rozpouštědla na g volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.
Molární výtěžek je vypočítán jako molární množství S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-£luorfenyl)-1-hydroxybutyl]--3-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve výsledném produktu na 1 mol racemického 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1~ -hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve výchozím materiálu. Očkovací krystalky Očkovací krystalky je možno připravit tak, že se smísí roztok 1.0 g S-4-(4 (dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl) --1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 9,5 ml 1-propanolu s roztokem 11,6 g kyseliny (+)-O,O'-di-p--toluoyl-(S,S)-vinné v 88 ml 1-propanolu, nebo se smísí roztok 10 g R-4-[4-(dimethylamino)--1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 9,5 ml 1-propanolu s roztokem 11,6 g kyseliny (-)-O,0'-di-p--toluoyl-(R,R)-vinné v 88 ml 1-propanolu. Očkovací krystalky je možno připravit obdobným způsobem při použití ethanolu jako rozpouštědla místo 1-propanolu. Očkovací krystalky se nechají krystalizovat z téhož rozpouštědla, jaké má být použito pro hlavní krystalizaci. Krystalky, získané způsobem podle následujících způsobů je rovněž možno použít jako očkovací krystalky. 11 • · • · · • ·*♦* • t · • Φ * t I · * • « · · • · *· · • * · ·» *· ♦ » · · ♦ · ·· * · · é
♦ · * I ·· ** S- nebo R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l--hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitril, použitý pro přípravu očkovacích krystalků je možno získat způsobem podle dokumentů EP 347066 nebo WO 03/006449.
Pokus 1 0,39 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí v 3,44 V 1-propanolu. Směs se zahřeje na přibližně 40 °C a přidá se 0,2 eq kyseliny octové. Tento roztok se v průběhu 1 hodiny přenese do roztoku volného 4-[4-(dimethyl-araino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl ) benzonitrilu v 0,95 V 1-propanolu s obsahem 0,1 V toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje celkem 4,4 V 1-propanolu se naočkuje očkovacími krystalky, které sestávají z s-4-[4-(dimethylamino)-1-(4"-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-0,Ο'-di-p-toluoyl-(S,Ξ)-vinné a pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C, načež se v průběhu dvou hodin zchladí na 20 až 25 °C. Produkt se odfiltruje a dvakrát promyje 1-propanolem. Enanciomerní čistota byla typicky v rozmezí 91 až 98 % S.
Produkt byl znovu uveden do suspenze ve 2,5 V 1-propanolu na 2 hodiny při teplotě přibližně 50 °C. Pak byla směs zchlazena na 20 až 25 °C. Produkt byl zfiltrován a promyt l-propanolem. Enanciomerní čistota byla typicky přibližně 99,3 % S. Molární výtěžek byl typicky 34 až 36 %.
Pokus 2 0,4 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí ve 3,5 V 1-propanolu. Směs se zahřeje na 40 °C, 12 • · · · I I ···« • * · · · · · « · Μ *···* · · · «·« · * ·« # • ♦ · · ··«·· «« * «» II Μ lf přidá se 0,2 eq kyseliny octové a pak se roztok přenese do roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 1-propanolu s obsahem 0,1 V toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje 4,5 V 1-propanolu se naočkuje krystalky, které sestávají z S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-0,0'-di-p--toluoyl-(S,S)-vinné a pak se směs míchá 2 hodiny při 40 °C. Pak se směs zchladí na 2 hodiny na 20 až 25 °C. Produkt se zfiltruje (filtrační reaktor) a promyje se 1-propanolem.
Enanciomerní čistota byla typicky přibližně 97 % S nebo vyšší. Vsázky mely typicky molární výtěžek 33,8 %, jedna z nich měla enanciomerní čistotu 99,0 % S.
Pokus 3
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2 s tím rozdílem, že se použije 0,5 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p--toluoyl-(S,S)-vinné a 10 V 1-propanolu. V systému se nenachází ani toluen ani kyselina octová.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,5 % a enanciomerní čistotu 99,2 % S.
Pokus 4
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. K roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-l--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 1-propanolu se přidá 0,05 V vody. systém neobsahuje ani toluen ani kyselinu octovou. 13 13 • « • ·» ··* · * φ · · • t » a · · ι · · • ····· t · · · · ·t • · * » · é · » ·« * ftft |é ** ··
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,3 % a enanciomerní čistotu 99,3 % S.
Pokus 5
Opakuje se postup podle pokusu 2 při použití pouze 0,25 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné. Systém neobsahova1 kyselinu octovou.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,4 % a enanciomerní čistotu 99,0 % $.
Pokus 6
Opakuje se postup podle pokusu 2. Systém neobsahoval žádnou kyselinu octovou.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,6 % a enanciomerní čistotu 98,0 % S.
Pokus 7 H v
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. Systém neobsahuje žádnou kyselinu octovou. Postup se však provád v přítomnosti malého množství 0,01 V vody.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,5 % a enanciomerní čistotu 98,7 % S.
Pokus 8
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. Systém neobsahuje kyselinu octovou, pokus se však provádí v přítomnosti vyššího množství 0,05 V vody. 14 v · · • · « · * · * · · * ♦ · * «* · • · • * • * • 1 « · 4 · • * 9« • ·*· · • * • · • · • • * • · «* ·* • 9 • ·
Typická vsázka měla molární výtěžek 34,7 % a enancio-merní čistotu 99,0 % Ξ.
Pokus 9
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. K roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4fluorfeny1)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitrilu v 1-propanolu se navíc přidá malé množství 0,05 V vody.
Typická vsázka měla molární výtěžek 33,0 % a enancio- merní čistotu 99,1 % S.
Pokus 10 100 g (0,292 mol) 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfe-nyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu se rozpustí ve 150 ml čistého ethanolu při 40 °C. Teplota se udržuje na přibližně 40 °C, k roztoku se přidá 57,5 g (0,148 mol) kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a 350 ml čistého ethanolu v průběhu jedné hodiny. Směs se naočkuje a pak se přes noc zchladí na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zchladí až na 0 °C a pak se zfiltruje.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,5 % a enancio-merní čistotu 98,2 % S.
Pokus 11 0,25 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí ve 200 ml 1-propanolu. Směs se zahřeje na přibližně 40 °C a pak se přenese do roztoku 100 g volného 4- [4- (dimethylamino)-1-(4"-fluorfenyl) -1-hydroxybutyl]-3- 15 I f I ·«·» * * • · « · ♦ ♦ » * · · • ·+·*««· t it· · · · « « 4 · · * * · M « ·· ·· *· -(hydroxymethyl)benzonitrilu ve 100 ml 1-propanolu s obsahem li g toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje celkem 3 V 1-propanolu se naočkuje při 40 °C krystalky, sestávajícími z S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a pak se míchá 2 hodiny při 40 °C. Pak se směs zchladí v průběhu 2 hodin na 20 °C a na této teplotě se udržuje přes noc. Pak se produkt zfiltruje (filtrační reaktor) a promyje se 1-propanolem.
Typická vsázka měla molární výtěžek 31,8 % a enancio-merní čistotu 95,5 % S.
Pokus 12
Opakuje se pokus 11 s tím rozdílem, že se použije celkem 10 V l-propanolu.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,7 % a enancio-merní čistotu 98,9 % S.
Pokus 13
Opakuje se pokus 11 s tím rozdílem, že se použije celkové množství 4,3 V 1-propanolu a 0,39 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné. Postup se několikrát opakuje. Krystal i začni vsázky se udržují až 16 hodin, typicky až 8 hodin na 20 °C.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35 % a enancio-merní čistotu vyšší než 98 % S.
Pokus 14
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,50 eq kyseliny 16 • « * · · a · · Mi « | « · a t · a · * *· * · #a«« * a · ·«» * · · · i « * « i a · li·· • Φ « ta é· ** ·· (+}-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a celková doba před filtrací byla 0,5 h.
Typická vsázka měla molární výtěžek 36 % a enancio-merní čistotu 97,2 % S.
Pokus 15
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,4 V, bylo použito 0,60 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a celková doba před filtrací byla 0,5 h.
Typická vsázka měla molární výtěžek 38,9 % a enancio-merní čistotu 82,8 % S.
Pokus 16
Byl opakován postup 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,675 eq kyseliny (+)-O,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a celková doba před filtrací byla přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35,2 % a enancio-merní čistotu 76,2 % S,
Pokus 17
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 6 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát půl hodiny.
Typická vsázka měla molární výtěžek 24,8 % a enancio-merní čistotu 99,4 % S. 17 I 9 9 ft • 9 > 9 *99 9 9*99 9 9 * * 9 9 « 9 9 9 9 9 9 999 9 · 9 *9 *· 9*9* * 9 > 9 9 9 9 9 «9 91
Pokus 18
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 6 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-0,0"-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 31 % a enancio-merní čistotu 99,4 % S.
Pokus 19
Byl opakován postup 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,3 % a enancio-merní čistotu 99,0 % S.
Pokus 20
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkové množství 1-propanolu bylo 4,5 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny {+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát 4 dny.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,2 % a enancio-merní čistotu 92,8 % S.
Pokus 21
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl místo 1-propanolu použit acetonitril v celkovém objemu 10 V, bylo použito 0,25 eq kyseliny 18 (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,0 % a enancio-merní čistotu 96,0 % S.
Pokus 22
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že místo 1-propanolu byl jako rozpouštědlo použit acetonitril v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,50 eq kyseliny (+)-0,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 24,7 % a enancio-merní čistotu 99,2 % S.
Pokus 23
Bylo opakován pokus 11 s tím rozdílem, že místo 1-propanolu byla jako rozpouštědla použita směs 1-propa-nolu a dichlormethanu v poměru 50:50 v celkovém objemu 2 V (kyselina (+)-O,Ο'-dí-p-toluoyl-(S,S)-vinná a 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl) -1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitril ve volné formě se rozpustí v 4,5 V dichlormethanu, pak se 3,5 V dichlormethanu oddestiluje a přidá se 1 V 1-propanolu). Bylo použito 0,25 eq kyseliny (+)-0,0"-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 18,5 % a enancio-merní čistotu 96,9 % S. 19 19 * I • · #·· · · ./ ··*
Pokus 24
Bylo opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a dichlormethanu 95:5 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,35 eq kyseliny ( + )-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35,7 % a enancio-merní čistotu 78,8 % S.
Pokus 25
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,4 eq kyseliny ( + )-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka mela molární výtěžek 31 % a enancio-merní čistotu 98,2 % S,
Pokus 26
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 50:50 v celkovém objemu 4,4 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny {+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 15,4 % a enancio-měrní čistotu 98,9 % S. 20 • ·· · 9 · ···* • · · ·· ·
% ···
Pokus 27
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs l-propa-nolu a dichlormethanu 75:25 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny {+ )-O,O"-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 34,2 % a enancio-merní čistotu 98,8 % S.
Pokus 28
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné, krystalizační směs neobsahovala toluen a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka mela molární výtěžek 37,8 % a enancio-merní čistotu 98,8 % S.
Pokus 29
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(Ξ,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 36,6 % a enancio-merní čistotu 97,6 % S. 21 I » * * ···· • · · ♦ · * • 1 * * • · ·Μ · • · · ·· *·
Pokus 29
Byl opakován pokus 11 s tím rozdíleni, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a dichlormethanu 90:10 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc. Tento pokus byl opakován dvakrát s následujícím výsledkem.
Molární výtěžek: 38,9 %, enanciomerní čistota: 97,7 % S.
Molární výtěžek: 35,8 %, enanciomerní čistota: 98,5 % S.
Pokus 30
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo l-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 92,5:7,5 v celkovém objemu 6,0 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc. Tento pokus byl opakován dvakrát s následujícím výsledkem. Molární výtěžek: 35,1 %, enanciomerní čistota: 98,6 % S.
Molární výtěžek: 39,0 %, enanciomerní čistota: 81,3 % S.
Pokus 31
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo l-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 95:5 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny ( + )-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 35,0 %, enanciomerní čistota: 98,4 % S. 22 • · * φ I ·Μ· · # ♦ · • · · « ♦ • « ♦ « • · • ti · 4 • ♦ • ·
Pokus 32
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a dichlormethanu 90:10 v celkovém objemu 4,6 V, bylo použito 0,6 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 38,5 %, enanciomerní čistota: 99,1 % S.
Pokus 33
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a acetonitrilu 15:85 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,0"-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 25,9 %, enanciomerní čistota: 99,2 % S.
Pokus 34
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a acetonitrilu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny {+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 18,5 %, enanciomerní čistota: 99,4 % S.
Pokus 35
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a acetonitrilu 90:10 v celkovém objemu 4,5 V, bylo 23 f -- • · * · , · »««* « * * · ·* * É * · • · • · · M «* • 4 9 · · • * » · použito 0,5 eq kyseliny ( + )-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molarní výtěžek: 29,9 %, enanciomerní čistota: 99,3 % S.
Pokus 36
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propa-nolu a ethylacetátu 31:69 v celkovém objemu 4,5 V, pak byly přidány ještě další 2 V 1-propanolu, bylo použito 0,25 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát 0,5 h.
Molární výtěžek: 28,6 %, enanciomerní čistota: 98,4 % S. Pokus 37
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a ethanolu 50:50 v celkovém objemu 4,4 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát 0,5 h.
Molární výtěžek: 27,4 %, enanciomerní čistota: 99,4 % S.
Pokus 3 8
Byla provedena řada pokusů k průkazu dělení diolu pomocí (+)-(S,S)-DTT. Obecný postup bude dále popsán, podrobnosti a výsledky pro každou reakci jsou shrnuty v následující Tabulce 1. 20 g, 58,4 mmol racemického diolu se rozpustí v přibližně polovině rozpouštědla, použitého pro pokus při teplotě 4 0 °C. ( + )- (S,S)-DTT.H20 (množství je uvedeno v 24 • · · · t · ···· t · ·.· · t · · • · ·· • · «· «* tabulce) se přidá ve formě roztoku ke druhé polovině rozpouštědla. Roztok se udržuje na teplotě 40 °C a v průběhu 2 minut se naočkuje krystalky (S)-diolu. 1/2 ( + ) - {S,S)-DTT (5 mg). Ke krystalizaci typicky dojde v průběhu 5 až 10 minut po naočkování. Po 2 hodinách při teplotě 40 °C se teplota sníží v průběhu 2 hodin na 20 °c a při této teplotě se roztok ještě hodinu udržuje další hodinu. Pak se produkt oddělí filtrací, promyje se příslušným rozpouštědlem (2x20 ml) a suší přes noc při 60 °C za sníženého tlaku.
Tabulka 1: Výsledky pokus u 3 8
Pokus č. Rozpouštědlo nebo směs (% obj . ) Celkový užitý objem ml KkviValenty DTT výtěžek o ¾ Poměr S/R 38a 1 -propanu 1 60 0.25 16.7 96.0/4.0 38b 1-propanol 86 0.39 19.9 97.0/3.0 38c 1-propanol 90 0.5 26 77.3/22.7 38d 1-propanol 90 0.68 15.8 98.4/1.6 38e 1 -propane 1 120 6.75 11.5 96.6/3.4 38f Acetonítril 200 1 ^ : ^ ' 1 ____1 9.4 91.8/8.2 i ; Cfl co c—i Accíonitril 90 0.5 17.2 78.7/21.3 38h 1 -propanol/acetonitri 1 90 0.5 1 14.2 99.3/0.7 (15/85) 38i 1 -propanol/acetonitril 90 0.5 9.8 99.0/1.0 (85/15) 38j 1-propanol/acetonitril 90 0.5 13.9 99.4/0.6 (90/10) 25 25 * * f · * ♦ · • φ·«· οο ΓΊ 1-propanol/ethyl acetate (31/69) 90 0.25 15.1 94.0/6.0 381 l-propanol/ethanol (50/50) 90 0.5 15.4 99.3/0.7 38m 1 -propanol/DCM (50/50) 40 0.25 11.7 96.0/4.0 38η 1 -propanol/DCM (85/15) 90 0.4 34.6 98.6/1.4 38ο 1 -propanol/DCM (75/25) 90 0.5 26.6 98.4/1.6 38ρ 1-propanol/DCM (85/15) 90 0.5 33.7 98.8/1.2 38q l-propano!/DCM (90/10) 90 0.5 35.8 99.3/0.7 38γ t -propanol/DCM (92.5/7.5) 120 0.5 37.6 99.0/1.0 38s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0.5 36.6 99.4/0.6 38t 1-propanol/DCM (90/10) 90 0.6 29.6 99.1/0.9 38u Ethanol/DCM (50/50) 60 0.5 0 n/a > ΟΟ m Ethanol/DCM (75/25) 90 0.5 0.7 96.5/3.5 38w Ethanol/DCM (85/15) 90 0.5 9.9 98,8/1.2 38x Ethanol 100 0.5 20.7 99.6/0.4 Přestože všechny pokusy byly provedeny s kyselinou (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinnou, která se vysrážela spolu s S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem, přičemž zbýval matečný louh, obohacený o R-4-[4-(dimethylamino)-1--(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)ben-zonitril, odborníkům bude zřejmé, že by stejně dobře mohli použít kyselinu (-)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinnou, která by se vysrážela spolu s R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'--fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] - 3-(hydroxymethyl)benzoni-trilem a matečný louh by byl obohacen S-4-[4 -(dimethyl-amino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl )benzonitrilem. Přestože se běžné přidává kyselina (+)-O,0'-di-p--toluoyl-(S,S)-vinná k 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'--fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu je zřejmé, že by bylo možno také přidávat 4-[4-(dimethylamino) -1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitril ke kyselině (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné.
Zastupuje:

Claims (22)

  1. 27 • I · • Μ*· • * • · · » ♦♦♦ • * * 9 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob dělení racemické nebo neracemické směsi enanciomerů 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na izolované enanciomery, vyznačující se tím, že se podrobí frakční krystalizaci 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'--fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethy]Jbenzonitril ve formě soli s (+)-(S,S) nebo (-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny Ο,Ο'-di-p-toluoylvinné v systému rozpouštědel, obsahujícím 1-propanol, ethanol nebo acetonitril.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se užije nejvýš 1 mol, zvláště nejvýš 0,5 mol kyseliny (+)-(S,S) nebo (-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny Ο,Ο'-di-p-toluoylvinné na 1 mol 4-[4-(dimethylamino)-1- -(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu .
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se ušije kyselina (+)-0,0'-di-p-toluoyl--(S,S)-vinná.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se ušije kyselina (-)-0,0'-di-p-toluoyl--(R,R)-vinná.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že 1-propanol je hlavní složkou systému rozpouštědel. 28 28 • » " « · * * • f ·Μ· • « * t · * · 9 « «*· · • · · ·* M
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že ethanol je hlavní složkou systému rozpouštědel.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že acetonitril je hlavní složkou systému rozpouštědel.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje alespoň jedno organické pomocné rozpouštědlo, které se volí ze skupiny, zahrnující toluen, diethylether, ethylacetát a dichlormethan, zvláště výhodně toluen.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje vodu.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje achirální kyselinu, schopnou protonace 4-[4-(di-methylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3- -(hydroxymethyl)benzonitrilu, aniž by došlo k vysrážení 4-[4-(dimethylamino)-I-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu ve formě soli za použitých podmínek.
  11. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se achirální kyselina volí ze skupiny organických kyselin, zahrnující kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu methansulfonovou, s výhodou kyselinu octovou.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel spolu s rozpuštěným 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)--l~hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem a kyselinou (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoylv.innou se chladí z první teploty v rozmezí 20 °C až teplota varu systému rozpouštědel pod zpětným chladičem na druhou teplotu v rozmezí 0 až 40 °C.
  13. 13. Způsob podle nároku 12,vyznačující se t. í m, že se směs 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-l--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-Ο,Ο'-di-p-toluoylvinné udržuje na první teplotě po dobu 0 až 4 hodiny před chlazením.
  14. 14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačuj ící se t. í τη, že se směs 4-[4-(dimethylamino)-1-(4 -fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]- 3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-{S,S)- nebo (-)-(R,R)-O,0'-di-p-toluoylvinné naočkuje krystalky požadované soli při první teplotě nebo v průběhu chlazení.
  15. 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že se chlazení provádí v průběhu 8 hodin.
  16. 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tí m, že se vysrážená sůl oddělí od matečného louhu v průběhu 8 hodin po začátku srážení. • i»·· 30 ♦ φ · « ··♦
  17. 17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se oddělená sůl promývá v průběhu 4 hodin.
  18. 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se oddělená sůl znovu uvede do suspenze nebo se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát ze systému rozpouštědel, obsahujícího l-propanol neb ethanol tak, že se směs zahřeje na teplotu 30 °C až teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zvláště 40 až 60 °C, načež se zchladí na teplotu v rozmez 0 až 40 °C.
  19. 19. Způsob výroby escitalopramu, vyznačuj ící se t í m, že se uskuteční způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že dále zahrnuje stereoselektivní transformaci jednoho z izolovaných enanciomerů 4-[4-(dirnethylamino)-1-- (4"-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzo-nitrilu na escitalopram.
  21. 21. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že se S-4-[4-(dirnethylamino)-1-(4"-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril transformuje na escitalopram. 31 31 4 4 » • ·»* • · > 4 « * - • Μ I • · »*«« • · ♦ «4 *
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že se S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1--hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril uvede do reakce s reaktivním derivátem kyseliny, například chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, zvláště s methylsul-fonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu. Zastupuje:
CZ20080537A 2007-09-11 2008-09-04 Zpusob výroby escitalopramu CZ2008537A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701314 2007-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2008537A3 true CZ2008537A3 (cs) 2009-03-18

Family

ID=39735675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080537A CZ2008537A3 (cs) 2007-09-11 2008-09-04 Zpusob výroby escitalopramu

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP2397461A1 (cs)
JP (1) JP4966933B2 (cs)
KR (1) KR101054224B1 (cs)
CN (1) CN101386583A (cs)
AR (2) AR068174A1 (cs)
AT (2) ATE518829T1 (cs)
AU (1) AU2008212055C1 (cs)
BE (1) BE1017548A6 (cs)
BG (1) BG110206A (cs)
BR (1) BRPI0804121B1 (cs)
CA (1) CA2638499C (cs)
CH (1) CH697885B1 (cs)
CL (1) CL2008002686A1 (cs)
CO (1) CO6140012A1 (cs)
CY (2) CY2600B1 (cs)
CZ (1) CZ2008537A3 (cs)
DE (1) DE102008046530A1 (cs)
DK (2) DK2061753T3 (cs)
EA (1) EA012787B1 (cs)
EE (1) EE00864U1 (cs)
ES (2) ES2368294T3 (cs)
FI (1) FI121570B (cs)
FR (1) FR2920766A1 (cs)
GB (1) GB2448848B (cs)
GR (1) GR1006595B (cs)
HR (2) HRP20080425A2 (cs)
HU (1) HUP0800549A2 (cs)
IE (1) IES20080708A2 (cs)
IL (1) IL193845A (cs)
IS (1) IS8758A (cs)
LT (1) LT5577B (cs)
LU (1) LU91479B1 (cs)
LV (1) LV13813B (cs)
ME (1) ME00176B (cs)
MX (1) MX2008011451A (cs)
MY (1) MY144210A (cs)
NL (1) NL2001953C2 (cs)
NO (1) NO20083756L (cs)
NZ (1) NZ570884A (cs)
PL (2) PL386026A1 (cs)
PT (2) PT104169A (cs)
RO (1) RO125301A2 (cs)
RS (2) RS20080401A (cs)
SE (1) SE533041C2 (cs)
SG (1) SG151195A1 (cs)
SI (2) SI22567A2 (cs)
SK (1) SK500302008A3 (cs)
TR (2) TR200907629A2 (cs)
TW (1) TWI391383B (cs)
UA (2) UA43461U (cs)
WO (1) WO2009033488A1 (cs)
ZA (1) ZA200807753B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
WO2016074225A1 (zh) * 2014-11-14 2016-05-19 浙江华海药业股份有限公司 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
JP4505335B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-21 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。
AU2003242990A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-13 Pulla Reddy Muddasani Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
US20090018351A1 (en) * 2003-11-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
EP1877394A1 (en) * 2005-04-04 2008-01-16 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
ES2368294T3 (es) 2011-11-16
PT2061753E (pt) 2011-09-14
LV13813B (en) 2008-11-20
MX2008011451A (es) 2009-03-10
KR20090027185A (ko) 2009-03-16
PL386026A1 (pl) 2009-02-16
AU2008212055C1 (en) 2011-06-02
FR2920766A1 (fr) 2009-03-13
BRPI0804121A8 (pt) 2021-04-13
ZA200807753B (en) 2009-04-29
ATE518829T1 (de) 2011-08-15
CA2638499C (en) 2010-09-28
BG110206A (en) 2009-03-31
CY1111924T1 (el) 2015-11-04
NL2001953C2 (en) 2009-05-07
SE533041C2 (sv) 2010-06-15
EP2397461A1 (en) 2011-12-21
PL2061753T3 (pl) 2011-12-30
WO2009033488A1 (en) 2009-03-19
CN101386583A (zh) 2009-03-18
RS51909B (en) 2012-02-29
KR101054224B1 (ko) 2011-08-08
NO20083756L (no) 2009-03-12
EE00864U1 (et) 2009-10-15
AU2008212055A1 (en) 2009-03-26
SK500302008A3 (sk) 2009-04-06
HU0800549D0 (en) 2008-10-28
TWI391383B (zh) 2013-04-01
LT2008068A (en) 2009-03-25
CH697885B1 (de) 2009-03-13
UA41919U (uk) 2009-06-10
LU91479B1 (fr) 2010-03-11
GB2448848A (en) 2008-10-29
BRPI0804121B1 (pt) 2022-04-12
GR1006595B (el) 2009-11-16
AU2008212055B2 (en) 2010-08-12
JP4966933B2 (ja) 2012-07-04
SG151195A1 (en) 2009-04-30
EP2061753B1 (en) 2011-08-03
GR20080100581A (el) 2009-04-30
CY2600B1 (en) 2010-03-03
TR200907629A2 (tr) 2009-11-23
SI22567A2 (sl) 2008-12-31
CL2008002686A1 (es) 2009-01-02
EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
DK2061753T3 (da) 2011-09-26
RS20080401A (en) 2010-03-02
IES20080708A2 (en) 2009-03-18
NZ570884A (en) 2010-03-26
SI2061753T1 (sl) 2011-10-28
RO125301A2 (ro) 2010-03-30
MY144210A (en) 2011-08-15
IS8758A (is) 2009-03-12
ES2334875B1 (es) 2010-10-27
TR200806903A2 (tr) 2009-03-23
DE102008046530A1 (de) 2009-03-19
AR108885A2 (es) 2018-10-03
JP2009149600A (ja) 2009-07-09
IL193845A (en) 2011-03-31
CO6140012A1 (es) 2010-03-19
BE1017548A6 (fr) 2008-11-04
EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
AR068174A1 (es) 2009-11-11
AT10984U1 (de) 2010-02-15
ME00176B (me) 2011-02-10
FI121570B (fi) 2011-01-14
GB0815773D0 (en) 2008-10-08
SE0801929L (sv) 2009-03-12
GB2448848B (en) 2011-01-26
HRP20110636T1 (hr) 2011-10-31
HRP20080425A2 (hr) 2010-04-30
LT5577B (lt) 2009-06-25
ES2334875A1 (es) 2010-03-16
EP2061753A1 (en) 2009-05-27
NL2001953A1 (nl) 2008-12-22
MEP10108A (en) 2010-10-10
EA012787B1 (ru) 2009-12-30
CA2638499A1 (en) 2008-11-21
DK200801265A (en) 2009-03-12
HUP0800549A2 (en) 2009-03-02
UA43461U (uk) 2009-08-25
PT104169A (pt) 2009-02-02
DK177075B1 (da) 2011-06-14
BRPI0804121A2 (pt) 2009-09-29
TW200906814A (en) 2009-02-16
FI20085807A0 (fi) 2008-08-29
FI20085807A (fi) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2008537A3 (cs) Zpusob výroby escitalopramu
CZ2004131A3 (cs) Způsob výroby racemického citalopramu
JP4505335B2 (ja) ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。
US8022232B2 (en) Method for manufacture of escitalopram
JP6234030B2 (ja) Ｌ−カルニチンの製造方法
IE20080708U1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
IES85258Y1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
JP2015221807A (ja) Ｌ−カルニチンの製造方法