KR20090027185A - 에스시탈로프람의 제조 방법 - Google Patents

에스시탈로프람의 제조 방법 Download PDF

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KR20090027185A
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Abstract

본 발명은 라세미 또는 비라세미 거울상체 혼합물인 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 그의 단리된 거울상체로 분리하는 방법을 기재하고, 이 방법은 1-프로판올, 에탄올 또는 아세토니트릴을 함유하는 용매계 내에서 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 이용하여 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염으로서 분별 결정화하는 단계를 포함한다.

Description

에스시탈로프람의 제조 방법{METHOD FOR MANUFACTURE OF ESCITALOPRAM}
본 발명은 주지된 항우울제인 에스시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.
시탈로프람은 하기의 구조를 갖는 주지된 항우울 약물이다:
Figure 112008064666066-PAT00001
이것은 선택적인, 중추신경작용 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서, 항우울 활성을 갖는다.
에스시탈로프람 및 이의 약학적 활성은 미국 특허 4,943,590 에 개시되어 있다. 에스시탈로프람의 두 가지 제조 방법이 개시되어 있다. 그 중 한 방법에서 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴은, 2-프로판올 내에서 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용하여 염으로 분별 결정화된다. 이렇게 생성된 결정질 생성물은 작은 결정으로 이루어져 매우 느리게 배출되어 모액에 남는 경향이 있다. 모액의 불충분한 제거는 거울상체 순도가 낮은 생성물을 제공하고, 따라서 추가적인 정제가 필요하다. 정제는 시간 및 용매 소모적이다. 이러한 문제는 산업적 규모에서 더 명확하게 나타난다.
본 발명의 개요
1-프로판올을 함유하는 용매계 내에서 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산을 이용하여 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염으로서 분별 결정화시켜 (이때 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 1 mol 당 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산은 0.5 mol 이하가 이용됨), 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 분리하면, 2-프로판올을 이용할 때보다 결정이 크고 모양이 상이한 결정질 형태의 생성물이 생성됨을 발견하였다. 이 방법은 양호한 여과 특성을 가지는 강력(robust)하고, 안정적인 결정 제조 방법임이 증명되었다. 이는 더 양호한 배출(draining) 특성 및 감소된 여과 시간을 야기하고, 이는 대규모 생산시 중요한 영향을 준다. 산업적 규모 배치의 통상적인 여과 시간은 수 시간 또는 그 이하이다.
이 분리 방법은 에스시탈로프람의 제조에 유용하다.
상세한 설명
본 발명의 한 측면은 라세미 또는 비(非)라세미 거울상체 혼합물인 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트 릴을 그 단리된 거울상체로 분리하는 방법을 제공하는 것이고, 이 방법은 염인 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을, 1-프로판올, 에탄올 또는 아세토니트릴을 함유하는 용매계 내에서 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 이용하여 분별 결정화하는 단계를 포함한다.
특정한 구현예에서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시-메틸)-벤조니트릴 1 mol 당 1 mol 이하, 더 특히 0.5 mol 이하의 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 이용한다.
한 구현예에서, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된다. 다른 구현예에서, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-(R,R)-타르타르산이 이용된다.
특정한 구현예에서, 1-프로판올이 용매계의 주요 구성성분이다. 더 특정한 구현예에서 1-프로판올이 용매계의 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 90 % 이상 또는 95 % 이상을 이루고, 가장 특정한 구현예에서는 1-프로판올이 유일한 용매이다.
이와 동등하게 특정한 구현예에서 에탄올이 용매계의 주요 구성성분이다. 더 특정한 구현예에서 에탄올이 용매계의 50 % 이상(v/v), 예컨대 75 % 이상, 90 % 이상 또는 95 % 이상을 이루고, 가장 특정한 구현예에서는 에탄올이 유일한 용매이다.
이와 동등하게 특정한 구현예에서 아세토니트릴이 용매계의 주요 구성성분이다. 더 특정한 구현예에서 아세토니트릴이 용매계의 50 % 이상(v/v), 예컨대 75 % 이상, 90 % 이상 또는 95 % 이상을 이루고, 가장 특정한 구현예에서는 아세토니트릴이 유일한 용매이다.
또 다른 구현예에서 용매계는, 특히 톨루엔, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세토니트릴에서 선택되는 하나 이상의 유기 공용매, 더 특히 톨루엔을 함유한다. 더 특정한 구현예에서 공용매의 양은 용매계의 0~20 % (v/v) 범위, 예컨대 0~15 %, 0~10 %, 0.5~8 %, 1~5 % 또는 1.5~3 % 이다.
또 다른 구현예에서 용매계는 물을 함유한다. 더 특정한 구현예에서 물의 양은 용매계의 0~8 % (v/v) 범위, 예컨대 0.05~5 %, 0.1~3 % 또는 0.15~2 % 이다.
또 다른 구현예에서 용매계는 비카이랄성(achiral) 산을 함유하는데, 이는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 양성자화시킬 수 있지만, 같은 조건에서 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염으로 침전시키지 않는다. 특정한 구현예에서 비카이랄성 산은 유기산 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산으로 이루어지는 군에서 선택되고, 더 특히 아세트산이다. 더 특정한 구현예에서 비카이랄성 산의 양은 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 양에 대한 0~0.5 당량 범위, 예컨대 0~0.4 당량이다.
추가적인 구현예에서, 용매계는 용해된 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 및 (+)-(S,S)- 또는 (-)- (R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산과 함께 20 ℃ 내지 용매계의 환류 온도 범위, 특히 25 ℃ 내지 70 ℃, 더 특히 30 ℃ 내지 50 ℃ 인 첫번째 온도에서부터, 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위, 특히 10 ℃ 내지 30 ℃, 더 특히 15 ℃ 내지 25 ℃ 인 두번째 온도로 냉각된다. 특정한 구현예에서 첫번째 온도와 두번째 온도 차이는 5 ℃ 내지 50 ℃, 특히 10 ℃ 내지 40 ℃, 더 특히 15 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
특정한 구현예에서 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴, (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산 및 용매계의 혼합물은 냉각 전에 0 내지 4 시간, 바람직하게 0.5 내지 3 시간, 가장 바람직하게 1 내지 2 시간 동안 첫번째 온도에서 유지시킨다.
또 다른 특정한 구현예에서 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴, (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산 및 용매계의 혼합물은 첫번째 온도에서 또는 냉각 도중에 원하는 염의 결정과 함께 시딩(seeding)된다. 시딩 결정의 통상적인 양은 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 1 kg 당 시딩 결정 0.4~0.8 g 범위, 더 통상적으로 0.45~0.7 g 범위, 가장 통상적으로 0.5~0.6 g 범위이다.
이와 동등하게 특정한 구현예에서 냉각은 8 시간 이내, 특히 4 시간 이내, 더 특히 2 시간 이내에 완료된다. 또 다른 이와 동등하게 특정한 구현예에서, 침전된 염은 침전 시작 후 8 시간 이내, 더 특히 4 시간 이내에 모액으로부터 단리한다. 또한 또 다른 이와 동등하게 특정한 구현예에서 단리된 염은 4 시간 이 내, 더 특히 2 시간 이내에 세정한다.
또한 추가적인 구현예에서 단리된 염은, 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위, 더 특히 40 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하면서 1-프로판올 또는 에탄올을 함유하는 용매계내에서 1 회 이상 재슬러리화 또는 재결정화시킨 후, 0 ℃ 내지 40 ℃, 특히 10 ℃ 내지 30 ℃, 더 특히 15 ℃ 내지 25 ℃ 온도 범위로 냉각시킨다. 특정한 구현예에서 1-프로판올 또는 에탄올은 용매계의 주요 구성성분이다. 더 특정한 구현예에서 1-프로판올 또는 에탄올은 용매계의 50 % 이상, 예컨대, 75 % 이상, 90 % 이상 또는 95 % 이상을 이루고, 가장 특정한 구현예에서 1-프로판올 또는 에탄올이 유일한 용매이다. 특정한 구현예에서 재슬러리화에 이용되는 용매계의 주요 구성성분은 결정화에 이용되는 용매계의 주요 구성성분과 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 그 거울상체들로 상기한 바와 같이 분리하는 것을 포함하는 에스시탈로프람의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 구현예에서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 단리된 거울상체 중 하나가 에스시탈로프람으로 입체선택적으로 전환된다.
특정한 구현예에서 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴이 에스시탈로프람으로 입체선택적으로 전환된다.
더 특정한 구현예에서 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드 록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을, 염기 예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하, 반응성 산 유도체 예컨대, 산 클로라이드 또는 산 무수물, 특히 메탄 설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔 설포닐클로라이드와 반응시킨다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "분리" 및 "분리됨" 은 거울상체의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 거울상체 순도를 증가시키는 방법, 예컨대 혼합물 중 원하지 않는 거울상체의 비율을 20 % 이상 감소시켜, 하기 두 예와 같이 생성된 혼합물의 거울상체 비율이 원하는 거울상체에 유리하도록 하는 방법을 지칭한다:
i) 라세미 혼합물 (50:50) 은 거울상체 비율이 60:40 이상인 혼합물로 전환, 또는
ii) 80:20 혼합물을 거울상체 비율이 84:16 이상인 혼합물로 전환시킴.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "라세미 혼합물" 은 거울상체의 50:50 혼합물을 의미하는 반면, "비(非)라세미 혼합물" 은 50:50 인 아닌 거울상체의 혼합물을 의미한다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "단리된 거울상체" 는 95 % 이상 거울상체적으로 순수, 특히 97 % 이상 거울상체적으로 순수, 더 특히 98 % 이상 거울상체적으로 순수, 가장 특히 99 % 이상 거울상체적으로 순수한 거울상체를 의미한다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "분별 결정화"는 한쪽의 거울산체를 카이랄성 산을 이용하여 염으로서 다른쪽 거울상체보다 우선적으로 결정화하 는 방법을 의미하며, 이 방법에서 결정화는 염의 용액 또는 염의 현탁액에서 출발할 수 있다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "용매계" 는 물이 존재한다면 물과 유기 용매의 조합을 의미한다. 용어 "유기 용매" 는 임의의 프로톤성 또는 비(非)프로톤성 용매, 예컨대, 알코올, 에스테르, 알칸, 에테르 및 방향족을 포함하나, 카르복실산과 같은 산, 및 아민과 같은 염기는 제외된다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "재슬러리화" 는 결정질 물질이 부분적으로 용해되는 온도에서 용매에 결정질 재료를 현탁시킨 후, 냉각시켜 용해된 물질이 부분적으로 다시 결정화되도록 하는 방법을 지칭한다.
본 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 용어 "재결정화" 는 한 온도에서 용매에 결정질 재료를 용해시키고, 임의적으로 여과하여 불용성 재료를 제거하고, 그 후 냉각시켜 용해된 재료가 부분적으로 다시 결정화되도록 하는 방법을 지칭한다.
상기한 방법에 의해 생성되는 S- 또는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 생성물의 카이랄 순도가 충분히 높지 않으면 (이는 생성물로서 모액을 이용하는 경우 특히 발생하기 쉽다), WO2004/056754 에 기재된 바와 같이, S- 또는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴이 풍부한 생성물의 용액으로부터 라세미 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 침전시켜 용액내 S- 또는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴이 더 풍부해지도록 남겨 카이랄 순도를 추가적으로 개선시킬 수 있다.
S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴은 EP0347066 에 기재된 바와 같이 에스시탈로프람으로 입체선택적으로 전환될 수 있다.
R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴은 WO03/000672 에 기재된 바와 같이 에스시탈로프람으로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 방법으로 생성시킨 S-시탈로프람 생성물의 카이랄 순도가 충분히 높지 않으면 (이는 생성물로서 모액을 이용하는 경우 특히 발생하기 쉽다), WO2003/000672 에 기재된 바와 같이, S-시탈로프람이 풍부한 생성물의 용액으로부터 라세미 시탈로프람을 침전시켜 용액내 S-시탈로프람이 더 풍부해지도록 남겨 카이랄 순도를 추가적으로 개선시킬 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하면 결정이 크고 모양이 상이한 결정질 생성물이 야기됨을 발견하였다. 이 방법은 양호한 여과 특성을 가지는 강력하고, 안정적인 결정 제조 방법임이 증명되었다. 이는 더 양호한 배출 특성 및 감소된 여과 시간을 야기하고, 이는 대규모 생산시 중요한 영향을 준다.
실험 부분
본 상세한 설명 및 청구항에 걸쳐 하기 약자가 사용된다:
eq 는 당량을 의미하고, 이는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 양에 대한 몰 비율로 계산한다.
V 는 부피를 의미하고, 이는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 유리 염기 1 g 당 용매 ml 로 계산된다.
몰 수율은 라세미 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 출발 재료 1 mol 당 생성물 내 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 mol 로 계산된다.
시딩 결정
시딩 결정은 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 (10 g) 의 1-프로판올 (9.5 mL) 중 용액을 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 (11.6　g) 의 1-프로판올 (88 ml) 중 용액과 혼합하여 제조할 수 있고, 또는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 (10 g) 의 1-프로판올 (9.5 mL) 중 용액과 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-(R,R)-타르타르산 (11.6　g) 의 1-프로판올 (88 ml) 중 용액을 혼합하여 제조할 수 있다. 대안적으로 시딩 결정은 1-프로판올 대신 에탄올을 용매로 이용하여 유사한 방식으로 만들 수 있다. 바람직하게 시 딩 결정은 그것이 이용될 결정화용 용매와 동일한 용매로부터 결정화된다. 하기 실시예에 따라 제조되는 결정도 시딩 결정으로 이용될 수 있다.
시딩 결정의 제조에 이용되는 S- 또는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록실-메틸)-벤조니트릴은 EP0347066 또는 WO03/006449 에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
실험 1
(+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 (0.39 eq) 을 1-프로판올 (3.44 V) 에 용해시켰다. 혼합물을 약 40 ℃ 이하로 가열하고, 아세트산 (0.2 eq) 을 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 이내에, 0.1 V 의 톨루엔을 함유하는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 유리 염기의 1-프로판올 (0.95 V) 중 용액으로 옮겼다. 이제 총 4.4 V 1-프로판올을 함유하는 분리 혼합물에 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 및 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 함유하는 시드 결정을 시딩하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 이내에 20~25 ℃ 로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 1-프로판올로 2 회 세정하였다. 거울상체 순도는 통상 약 91 % 내지 약 98 % S 범위이었다.
생성물을 약 50 ℃ 에서 2 시간 동안 1-프로판올 (2.5 V) 에 재슬러리화시켰다. 혼합물을 20~25 ℃ 로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 1-프로판올로 세정하였다. 거울상체 순도는 통상 약 99.3 % S 이었다.
몰 수율은 통상 34~36 % 이었다.
실험 2
(+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 (0.4 eq) 을 1-프로판올 (3.5 V) 에 용해시켰다. 혼합물을 약 40 ℃ 이하로 가열하고, 아세트산 (0.2 eq) 을 첨가한 후, 용액을, 0.1 V 톨루엔을 함유하는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 유리 염기의 1-프로판올 중 용액으로 옮겼다. 이제 총 4.5 V 1-프로판올을 함유하는 분리 혼합물을, S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 및 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 함유하는 시드 결정으로 시딩하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 내에 20~25 ℃ 로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, (여과 반응기), 1-프로판올로 세정하였다.
거울상체 순도는 통상 약 97 % S 이상이었다.
실험적 배치의 몰 수율: 33.8 %, 거울상체 순도: 99.0 % S.
실험 3
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였으나, 단 0.5 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 및 10 V 의 1-프로판올을 이용하였다. 톨루엔 또는 아세 트산은 계내에 존재하지 않았다.
실험적 배치의 몰 수율: 29.5 %; 거울상체 순도: 99.2 % S.
실험 4
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였다. 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 유리 염기의 1-프로판올 중 용액에 0.05 V 의 물을 첨가하였다. 톨루엔 또는 아세트산은 계내에 존재하지 않았다.
실험적 배치의 몰 수율: 29.3 %; 거울상체 순도: 99.3 % S.
실험 5
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였으나, 단 0.25 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 만을 이용하였다. 아세트산은 계내에 존재하지 않았다.
실험적 배치의 몰 수율: 29.4 %; 거울상체 순도: 99.0 % S.
실험 6
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였다. 아세트산은 계내에 존재하지 않았다.
실험적 배치의 몰 수율: 32.6 %; 거울상체 순도: 98.0 % S.
실험 7
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였다. 아세트산은 계내에 존재하지 않았 다. 소량 (0.01 V) 의 물을 이용하여 실험을 수행하였다.
실험적 배치의 몰 수율: 32.5 %; 거울상체 순도: 98.7 % S.
실험 8
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였다. 아세트산은 계내에 존재하지 않았다. 실험은 좀더 많은 양의 물 (0.05 V) 을 이용하여 수행하였다.
실험적 배치의 몰 수율: 34.7 %; 거울상체 순도: 99.0 % S.
실험 9
실험 2 의 일반적 절차를 적용하였다. 추가적으로 소량의 물을 (0.05 V) 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 유리 염기의 1-프로판올 중 용액에 첨가하였다.
실험적 배치의 몰 수율: 33.0 %; 거울상체 순도: 99.1 % S.
실험 10
100 g (0.292 mol) 의 4-(4-디메틸아미노-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸)-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 40 ℃ 에서 150 ml 의 순수한 에탄올에 첨가하였다. 온도를 약 40 ℃ 로 유지하면서, 57.5 g (0.148 mol) 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 및 350 ml 의 순수한 에탄올로 만들어진 용액을 1 시간 이내에 첨가하였다. 혼합물을 시딩한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 여과하였다.
몰 수율 29.5 %, 거울상체 순도 98.2 % S.
실험 11
(+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 (0.25 eq) 을 1-프로판올 (200 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 약 40 ℃ 로 가열한 후, 용액을 11 g 톨루엔을 함유하는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록실-메틸)-벤조니트릴 유리 염기 (100 g) 중 1-프로판올 (100 ml) 용액으로 옮겼다. 이제 총 3 V 1-프로판올을 함유하는 분리 혼합물을 40 ℃ 에서 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 및 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 함유하는 시드 결정으로 시딩한 후, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20　℃ 로 2 시간 내에 냉각시키고, 20　℃ 로 밤새 정치시켰다. 생성물을 여과하고 (여과 반응기) 1-프로판올로 세정하였다.
몰 수율: 31.8 %, 거울상체 순도: 95.5 % S.
실험 12
1-프로판올의 총 부피가 10 V 인 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였다.
몰 수율: 30.7 %, 거울상체 순도: 98.9 % S.
실험 13
1-프로판올의 총 부피가 4.3 V 이고, 0.39 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였다. 이 실시예 는 수 회 반복하였다. 결정 배치를 20 ℃ 에서 16 시간 이하, 통상 8 시간 이하 동안 정치시켰다.
몰 수율: 약 35 %, 거울상체 순도: > 98 % S.
실험 14
1-프로판올의 총 부피가 4.5 V 이고, 0.50 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 36 %, 거울상체 순도: 97.2 % S.
실험 15
1-프로판올의 총 부피가 4.4 V 이고, 0.60 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 38.9 %, 거울상체 순도: 82.8 % S.
실험 16
1-프로판올의 총 부피가 4.5 V 이고, 0.675 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 35.2 %, 거울상체 순도: 76.2 % S.
실험 17
1-프로판올의 총 부피가 6 V 이고, 0.75　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일- (S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 24.8 %, 거울상체 순도: 99.4 % S.
실험 18
1-프로판올의 총 부피가 6 V 이고, 0.75　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 31 %, 거울상체 순도: 99.4 % S.
실험 19
1-프로판올의 총 부피가 4.5 V 이고, 0.75　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 30.3 %, 거울상체 순도: 99.0 % S.
실험 20
1-프로판올의 총 부피가 4.5 V 이고, 0.75　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산이 이용된 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 4 일이었다.
몰 수율: 32.2 %, 거울상체 순도: 92.8 % S.
실험 21
1-프로판올 대신에 아세토니트릴을 용매로서 총 부피 10 V 로 이용하고, 0.25　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 30.0 %, 거울상체 순도: 96.0 % S.
실험 22
1-프로판올 대신에 아세토니트릴을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.50　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실 험 11 을 반복하였고, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 24.7 %, 거울상체 순도: 99.2 % S.
실험 23
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (50:50) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 2 V 로 이용하고 ((+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산 및 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록실-메틸)-벤조니트릴 유리 염기를 4.5 V 디클로로메탄에 용해하고, 3.5 V 디클로로메탄을 여과 제거하고, 1 V 1-프로판올을 첨가함), 0.25　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 18.5 %, 거울상체 순도: 96.9 % S.
실험 24
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (95:5) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.35　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 35.7 %, 거울상체 순도: 78.8 % S.
실험 25
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (85:15) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.4　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르 산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 31 %, 거울상체 순도: 98.2 % S.
실험 26
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (50:50) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.4 V 로 이용하고, 0.5 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 16.4 %, 거울상체 순도: 98.9 % S.
실험 27
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (75:25) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5 eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 34.2 %, 거울상체 순도: 98.8 % S.
실험 28
결정화 혼합물이 톨루엔을 함유하지 않고, 1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (85:15) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 37.8 %, 거울상체 순도: 98.8 % S.
실험 29
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (85:15) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다. 몰 수율: 36.6 %, 거울상체 순도: 97.6 % S.
실험 29
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (90:10) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
실험을 2 회 수행하였고, 그 결과는 다음과 같다.
몰 수율: 38.9 %, 거울상체 순도: 97.7 % S.
몰 수율: 35.8 %, 거울상체 순도: 98.5 % S.
실험 30
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (92.5:7.5) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 6.0 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다. 실험을 2 회 수행하였고, 그 결과는 다음과 같다.
몰 수율: 35.1 %, 거울상체 순도: 98.6 % S.
몰 수율: 39.0 %, 거울상체 순도: 81.3 % S.
실험 31
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (95:5) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 35.0 %, 거울상체 순도: 98.4 % S.
실험 32
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 디클로로메탄 (90:10) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.6 V 로 이용하고, 0.6　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 38.5 %, 거울상체 순도: 99.1 % S.
실험 33
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 아세토니트릴 (15:85) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 25.9 %, 거울상체 순도: 99.2 % S.
실험 34
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 아세토니트릴 (85:15) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 18.5 %, 거울상체 순도: 99.4 % S.
실험 35
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 아세토니트릴 (90:10) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 하룻밤이었다.
몰 수율: 29.9 %, 거울상체 순도: 99.3 % S.
실험 36
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 아세토니트릴 (31:69) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.5 V 로 이용하고, 추가로 2 V 1-프로판올을 첨가하고, 0.25　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 28.6 %, 거울상체 순도: 98.4 % S.
실험 37
1-프로판올 대신에 1-프로판올 및 에탄올 (90:10) 의 혼합물을 용매로서 총 부피 4.4 V 로 이용하고, 0.5　eq 의 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용한 것을 제외하고 실험 11 을 반복하였으며, 여과 전 대기 시간은 0.5 시간이었다.
몰 수율: 27.4 %, 거울상체 순도: 99.4 % S.
실험 38
(+)-(S,S)-DTT 을 이용한 디올의 분리를 시험하기 위하여 여러 범위의 실험을 수행하였다. 일반적 절차는 하기 설명하였고, 각 반응의 상세한 내용 및 결과는 표 1 에 각각 나타내었다.
라세미 디올 (20 g, 58.4 mmol) 을 실험에 이용되는 용매의 대략 절반에 40 ℃ 에서 용해시켰다. (+)-(S,S)-DTT.H2O (표에 명시한 양) 을 용액으로서 용매의 다른 절반에 첨가하였다. 용액을 40 ℃ 로 정치시키고, (S)-디올.½(+)-(S,S)-DTT (대략 5 mg) 의 결정으로 2 분 이내에 시딩하였다. 결정화는 통상 시딩 후 5~10 분 이내에 시작되었다. 40 ℃ 에서 2 시간 후, 용액의 온도를 2 시간에 걸쳐 20 ℃ 로 낮추었고, 용액을 이 온도에서 추가 1 시간 동안 정치시켰다. 그 후 생성물을 여과하여 단리하고, 적절한 용매 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 밤새 60 ℃ 에서 감압하 건조시켰다.
표 1: 실험 38 의 결과
실험 번호 용매 또는 용매 혼합물 (혼합물은 v/v% 로 표현함) 이용된 용매의 총 부피 (mL) 이용된 DTT 의 당량 수율 (%) 비율 S/R
38a 1-프로판올 60 0.25 16.7 96.0/4.0
38b 1-프로판올 86 0.39 19.9 97.0/3.0
38c 1-프로판올 90 0.5 26 77.3/22.7
38d 1-프로판올 90 0.68 15.8 98.4/1.6
38e 1-프로판올 120 0.75 11.5 96.6/3.4
38f 아세토니트릴 200 0.25 9.4 91.8/8.2
38g 아세토니트릴 90 0.5 17.2 78.7/21.3
38h 1-프로판올/아세토니트릴 (15/85) 90 0.5 14.2 99.3/0.7
38i 1-프로판올/아세토니트릴 (85/15) 90 0.5 9.8 99.0/1.0
38j 1-프로판올/아세토니트릴 (90/10) 90 0.5 13.9 99.4/0.6
38k 1-프로판올/에틸 아세테이트 (31/69) 90 0.25 15.1 94.0/6.0
38l 1-프로판올/에탄올 (50/50) 90 0.5 15.4 99.3/0.7
38m 1-프로판올/DCM (50/50) 40 0.25 11.7 96.0/4.0
38n 1-프로판올/DCM (85/15) 90 0.4 34.6 98.6/1.4
38o 1-프로판올/DCM (75/25) 90 0.5 26.6 98.4/1.6
38p 1-프로판올/DCM (85/15) 90 0.5 33.7 98.8/1.2
38q 1-프로판올/DCM (90/10) 90 0.5 35.8 99.3/0.7
38r 1-프로판올/DCM (92.5/7.5) 120 0.5 37.6 99.0/1.0
38s 1-프로판올/DCM (95/5) 90 0.5 36.6 99.4/0.6
38t 1-프로판올/DCM (90/10) 90 0.6 29.6 99.1/0.9
38u 에탄올/DCM (50/50) 60 0.5 0 n/a
38v 에탄올/DCM (75/25) 90 0.5 0.7 96.5/3.5
38w 에탄올/DCM (85/15) 90 0.5 9.9 98.8/1.2
38x 에탄올 100 0.5 20.7 99.6/0.4
S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 함께 침전시켜 모액에 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 더 풍부하게 남기는 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용하여 상기 모든 시험들을 수행하였지만, 당업자는 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴를 함께 침전시켜 모액에 S-4-[4-(디메틸아미노)-1- (4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 더 풍부하게 남기는 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-(R,R)-타르타르산을 이용할 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
첨가의 표준 방식은 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록실-메틸)-벤조니트릴에 첨가하는 것이지만, 이 첨가 절차는 (4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산) 에 첨가하는 것으로 반전시킬 수 있다.

Claims (26)

  1. 라세미 또는 비라세미 거울상체 혼합물인 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 이의 단리된 거울상체로 분리하는 방법으로서, 이는 1-프로판올, 에탄올 또는 아세토니트릴을 함유하는 용매계 내에서 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S) 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 이용하여, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염으로서 분별 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 1 mol 당 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S) 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 1 mol 이하로 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 1 mol 당 O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산의 (+)-(S,S) 또는 (-)-(R,R)-거울상체를 0.5 mol 이하로 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-(S,S)-타르타르산을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-(R,R)-타르타르산을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-프로판올이 용매계의 주요 구성성분인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올이 용매계의 주요 구성성분인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴이 용매계의 주요 구성성분인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 용매계가 하나 이상의 유기 공용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 공용매가 톨루엔, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 공용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 용매계가 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 용매계가 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 양성자화시킬 수 있으나, 같은 조건에서 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 염으로 침전시키지 않는 비카이랄성 산(achiral acid)을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 비카이랄성 산이 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산과 같은 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 용해된 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴 및 (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산과 용매계를 함께, 20 ℃ 내지 용매계의 환류 온도 범위인 첫번째 온도에서부터, 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위인 두번째 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, [4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴, (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산 및 용매계의 혼합물을 냉각 전 0 내지 4 시간 범위 동안 첫번째 온도에 정치시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴, (+)-(S,S)- 또는 (-)-(R,R)-O,O'-디-p-톨루오일-타르타르산 및 용매계의 혼합물에, 첫번째 온도에서 또는 냉각 도중에 원하는 염의 결정을 시딩(seeding)하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 냉각을 8 시간 이내에 완료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 침전된 염을 침전 시작 후 8 시간 이내에 모액에서 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 침전된 염을 4 시간 이내에 세정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 염을 1-프로판올 또는 에탄올을 함유하는 용매계내로, 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위로 가열하여 1 회 이상 재슬러리화 또는 재결정화한 후, 0 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도 범위로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는 에스시탈로프람의 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴의 단리된 거울상체 중 하나를 에스시탈로프람으로 입체선택적으로 전환하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴을 에스시탈로프람으로 입체선택적으로 전환하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-하이드록시부틸]-3-(하이드록시메틸)-벤조니트릴과 산 클로라이드 또는 산 무수물과 같은 반응성 산 유도체를 트리에틸 아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하 반응시키는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 반응성 산 유도체가 메틸 설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔 설포닐클로라이드인 방법.
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