JPH05502027A - Ｒ（＋） ―テロジリン及びそれらの塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｒ（÷）−テロシリン及びそれらの塩の製造方法技術分野 本発明はラセミ混合物の個々のエナンチオマーへの光学分割に関する。更に特に 、本発明はテロシリン［（＋／　−１−Ｎ　−１ｅｆｔ−ブチル−１−メチル− ３，３−ジフェニルプロピルアミン］のラセミ混合物から光学的に純粋なＲ（÷ ）−テロシリン及びそれらの塩を製造する新規な方法に関する。

発明の背景 テロシリンは、その塩酸塩の形（テロシリン塩酸塩）で泌尿器系失禁の治療に広 範囲に使用される抗コリン作用性の物質である。抗コリン作用性の活性は、主に Ｒ（＋）−型の化合物に存在し、Ｒ（＋）−及びＳ　（−）　−型は異なる新陳 代謝をすることは公知である（Ｂ、Ｌｉｎｄｅｋｃ、Ｏ，Ｅ＋ｉｃｓ＋ｏｎ、Ａ 、Ｉｏｎ＋＋ｏｎ　ｘｎｄ　ＢＶａｎｇｂｏ、Ｘｅａｏｂｉｏｔｉｃｉ　１７　 （１９８７）　１２６９）　ｏ　このように純粋なＲ（＋）エナンチオマーを治 療に使用することが望まれている。

（＋）−及び（−）−酒石酸を用いて（＋／−）テロシリンを分割する方法は記 載されている（一部側用した）。しかしながら、この方法は、Ｒ（＋）−テロシ リンと結晶性の塩を形成させるためてテロシリンのラセミ混合物から大部分の５ （−）−テロンリン工業的規模では不経済である。そこで、光学的に純粋なＲ（ ＋）−テロシリン塩酸塩を製造する改良方法の必要性がある。

エナンチオマーを除去する工程、 ｂ）工程りの母液から（＋）−エナンチオマーに富むテロジリンとによって高価 なり　（−）−酒石酸を使用するのを回避することが可能になった。特に、驚く べきことには、Ｒ（＋）　−型のテロシリン及びその医薬的に許容し得る塩は、 水中での溶解度の差が余り大きくない（１０℃における水中での溶解度は（＋／ −）−型は２４ｇ／ｌで（＋）−型は１４ｇ／ｌである）という事実にもかかわ らず非常に高純度及び高収率で得ることができるという知見を得た。特に本発明 は、少なくとも６０％の収率及び９９％以上の光学的純度でラセミアミンからＲ （＋）−テロシリン塩酸塩を製造し得る簡単で経済的な方法を考えついたもので ある。

好ましい具体例の記述 本発明方法の第１の好ましい具体例においては、殆どの５（−）−テロシリンを 適宜の溶媒、好ましくはエタノール中で、はぼ等量のしく＋）−酒石酸で沈殿さ せることによってラセミ体の溶液から先ず除去し、それにより（＋）−型に富む アミンを母液から回収し、塩酸で（杓　−塩酸塩を水から沈殿させる。

別の好ましい具体例は、第１の具体例と、最初の工程、即ち５（−）−テロシリ ン水素Ｌ（よ）−酒石酸塩を沈殿させるを同じくする。この沈殿工程の母液を次 に濃厚なシロップに濃縮し、次に遊離のアミンを単離することなく後処理する。

シロップを水に溶解し、それから溶液を水溶性の塩基、好ましくはアンモニアを 用いてｐＨを約５〜６に調整して、Ｌ（＋）−酒石酸の水易溶性塩を形成させる 。次にＬ（＋）−酒石酸と水易溶性の塩を生成する水易溶性の塩酸塩（好ましい 塩は塩化アンモニウムである）を添加することによって溶液からＲ（＋）−テロ シリン塩酸塩を沈殿させる。

このようにして得た粗（＋）−テロシリン塩酸塩は、好ましくは更に水で再結晶 して精製する。このような晶出を１〜２回行うと、光学純度９９％以上で、１ｐ が２２４〜２２５℃のＲ（杓　−テロシリン塩酸塩を生成する（ラセミ物質はい くつかの多形の形態をとり、その最高の融点のものは　１８６〜１８８℃で融解 する）。

所望により、生成した塩酸塩は遊離のアミン又は他の医薬的に許容し得る塩に一 般的な方法で転化し得る。

次の実施例は、本発明方法をいかにして実施するかを説明す（＋／−）−テロシ リン（２，５０ｋＨ；　８．８０ｍｏ　ｌ）及びＬ（＋）−酒石酸（１，３４ｋ ｇ　；　８．９３ｍｏｌ）を４［１〜５０℃で９５％エタノール１０１に溶解す る。透明な溶液を約３５℃に冷却し、予じめ調製した５（−）−テロシリン水素 Ｌ（＋）−酒石酸塩約１ｇの種晶を加えた。約１０〜２０℃で２〜３時間冷却後 粗塩を吸引が過し、エタノール約５１で洗浄し、　−一　１　”沸騰エタノール ８１に溶かし上記のように冷却して再結晶した。結晶物質を吸引１月過しエタノ ール約３１で洗浄し、乾燥してＳ　（−）−テロシリン水素Ｌ（＋）−酒石酸塩 １．９５ｋｇを得た。

上記方法の母液および洗浄液を合わせた液を減圧下、５０〜（００℃で、蒸発さ せて濃厚なシロップを得る。これを熱水、約ＩＱｌに溶解し、溶液を４５％水酸 化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にする。遊離アミンを上層として分離し、こ れを収集し、水で１回洗浄する。これを約５０℃で本釣８１に懸濁し、濃塩酸（ 約３８０ｄ）で約ｐｌ（４〜５に中和する。次に溶液を約１０℃に数時間冷却す る。沈殿した塩を吸引が過し、冷水で洗浄する。乾燥した試料は２１５〜２２０ ℃で溶融する。生成物を沸騰水４１に溶かし、上記のように冷却、分離して再結 晶する。乾燥後、Ｒ（＋）−テロシリン塩酸塩０．９０ｋｇ（理論量の６４％） を１１．ｐ、　２２４〜２２５℃（Ｋｅｐｌｅｒ　ｂｚｎｃｈ）、キラルＡＧＰ カラムでＨＰＬＣを用いて測定した光学純度〉９９％で得た。

実施例２ 実施例１の方法に従って、９５％エタノール４．５１中のしく＋）−酒石酸４５ ０ｇ　（３，００ｍｏｌ）を使用し、８４４ｇ　（３，ＯＯｍｏ　ｌ）の（＋／ 　−１−テロシリンから５（−）−テロシリン水素Ｌ（＋）−酒石酸塩を単離す る。母液及び洗浄液の合わせ、真空下５０〜１００℃で濃縮して濃厚なシロップ にする。このシロップを沸騰水６１に溶解する。溶媒約１１を留去することによ って残留アルコールを除去する。水を添加して体積をもとに戻し、アンモニアを 加えて、Ｈ５〜６にする。次に固体の塩化アンモニウム（１２０ｇ）を加え、溶 液を室温に冷却する。

沈殿した粗Ｒ（＋）−テロシリン塩酸塩を吸引濾過し、冷水で洗浄する。湿った 物質（乾燥した試料は約２１８〜２２０℃で溶融する）を水４１及び２１で再結 晶して、２２４〜２２５℃（Ｋｏｆｌｅｒｂｅｎｃｈ）で溶融し、実施例１と同 様にして測定した光学純度が９９％より良好な純粋なＲ（＋）−テロシリン塩酸 塩３１０ｇ　（理論量の６５％）を得る。

国際調査報告 ＩＰ−−ｍｍｌ＾−＋ｅｊＩ＋６，１ＩＩ−ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００７４０国 際調査報告 、ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００７４０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．テロジリンのラセミ混合物を酒石酸を用いて光学的に分割することによって テロジリン（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３．３−ジフェニルプロピル アミンのＲ（＋）−エナンチオマー及びその医薬的に許容し得る塩を製造する方 法であって、ａ）有機溶媒中Ｌ（＋）−酒石酸を用いて沈殿させることによって テロジリンのラセミ混合物から大部分のＳ（−）−テロジリンエナンチオマーを 除去する工程、 ｂ）工程ａ）の母液から（＋）−エナンチオマーに富むテロジリン生成物を回収 する工程、 ｃ）該テロジリン生成物の塩酸塩を水溶液中で調製し、該水溶液からＲ（＋）− テロジリン塩酸塩を沈殿させる工程、ｄ）任意に、沈殿したＲ（＋）−テロジリ ン塩酸塩を水から再結晶する工程、及び ｅ）所望により、Ｒ（＋）−テロジリン塩酸塩を遊離の塩基又は別の医薬的に許 容し得る塩に転化する工程からなる方法。
2. ２．工程ｃ）が、テロジリン生成物を、水中で塩酸により処理することからなる 請求項１に記載の方法。
3. ３．工程ｃ）の前に、更に遊離のアミンを単離することからなる請求項１又は２ に記載の方法。
4. ４．工程ｃ）が、水中でテロジリン生成物を、Ｌ（＋）−酒石酸と水溶性塩を容 易に生成する水溶性塩基で処理し、Ｌ（＋）−酒石酸と水に易溶性の塩を生成す る塩基の塩酸塩を添加することによって溶液からＲ（＋）−テロジリン塩酸塩を 沈殿させることからなる請求項１に記載の方法。
5. ５．水溶性塩基での処理が、水溶液のｐＨを約５〜６に調整することからなる請 求項４に記載の方法。
6. ６．水溶性塩基がアンモニアである請求項４又は５に記載の方法。
7. ７．塩酸塩が、塩化アンモニウムである請求項４，５及び６のいずれか１項に記 載の方法。
8. ８．工程■）におけるＳ（−）−テロジリンエナンチオマーの沈殿がＳ（−）− テロジリン水素Ｌ（＋）−酒石酸塩の種晶を加えることを包含してなる請求項１ 〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. ９．工程■）におけるＳ（−）−テロジリンエナンチオマーの沈殿がラセミテロ ジリンとほぼ等モル量のＬ（＋）−酒石酸とを有機溶媒中結合させることからな る請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．有機溶媒が低級アルカノール、特にエタノールである請求項９に記載の方 法。