BR102013004752B1 - processo para a resolução de enantiômeros de medetomidina - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A TRANSFORMAÇÃO DE MEDETOMIDINA E RECUPERAÇÃO DO ENANTIÔMERO INDESEJADO. A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de enantiômeros de medetomidina, um potente agonista e seletivo do recptor a2 . Tal processo compreende um estágio de transformação e uma reação de racemização, permitindo a recuperação do enantiômero indesejado que pode ser reciclado como material de partida.

Description

[001] A invenção refere-se a um processo para a resolução de enantiômeros de medetomidina.

[002] é um potente agonista e seletivo do receptor a2, utilizado como agente anti-hipertensivo e como sedativo e analgésico para o uso veterinário e humano.

[003] A patente EP 300 652 indica que o enantiômero S da medetomidina, ou seja, a Dex-medetomidina, possui uma maior seletividade e potência em comparação com o receptor a2 superior àquela da mistura racêmica.

[004] A patente EP 300 652 também apresenta um método de resolução para separar a medetomidina racêmica nos enantiômeros individuais. De acordo com a patente EP 300 652, o racemato é convertido em uma mistura de sais de diastereoisômeros que são separados sucessivamente por meio de cristalizações repetidas.

[005] A separação dos enantiômeros é ilustrada em um exemplo, em que, depois de numerosas cristalizações repetidas, é obtida um rendimento total inferior a 30%.

[006] Considerando que tal processo requer muito tempo e, portanto, não é adequado para uma aplicação industrial eficiente, é desejável encontrar um processo eficiente para produzir os enantiômeros desejados com elevada pureza ótica e com elevado rendimento.

Descrição da Invenção

[007] Foi verificado agora que os enantiômeros da medetomidina base, quando tratados com uma certa quantidade de um ácido carboxílico específico enantiomericamente puro, toleram uma salificação seletiva que resulta na separação do enantiômero desejado como sal, restando por sua vez o indesejado como base livre.

[008] Além disso, o enantiômero indesejado que permanece em solução como base livre pode ser racemizado e convertido em uma mistura dos dois enantiômeros, tornando possível a reciclagem como material de partida, desse modo aumentando o rendimento final.

[009] Em particular, a invenção provê um processo para a preparação dos enantiômeros S e R da medetomidina, respectivamente de fórmulas 2 e 3

[010] que compreende um estágio de resolução para separar o enantiômero desejado, e um estágio de racemização para reciclar o indesejado.

[011] O estágio de redução de acordo com a invenção é levado a efeito por meio da salificação seletiva ou então por meio de cristalização fracionada. Foi de fato verificado que, se for utilizado apenas meio mole de ácido por mole de medetomidina, é possível executar uma salificação seletiva, obtendo desse modo a cristalização do enantiômero desejado sob a forma de sal, ao passo que o enantiômero indesejado permanece em solução sob a forma de base livre.

[012] A salificação seletiva, além de ser muito mais eficiente do que a cristalização fracionada, também é um processo muito diferente do ponto de vista físico-químico. De fato, no caso da cristalização fracionada todo o produto é salificado com um ácido, e então são formados dois sais de diastereômeros. Em seguida, uma porção de um dos dois sais cristaliza, estabelecendo desse modo um equilíbrio com perda de rendimento e de pureza enantiomérica, uma vez que a solubilidade dos dois sais de diastereômeros é extremamente semelhante.

[013] Por outro lado, no caso de uma salificação seletiva, só é salificado o enantiômero desejado, e como resultado precipita somente o seu sal de diastereômero correspondente. Nessas condições, a solubilidade da base livre do enantiômero indesejado restante na solução é muito mais elevada do que a solubilidade do sal do enantiômero desejado, para tornar impossível o estabelecimento de um equilíbrio. O sal obtido pela salificação seletiva com um ácido carboxílico enantiomericamente puro, de preferência selecionado no grupo que compreende o ácido málico, o ácido canforsulfônico, o ácido tartárico, o ácido dibenzoil tartárico, o ácido ditoluil tartárico, o ácido pivaloil tartárico, tem uma solubilidade inferior a 5 g/l, o que envolve um aumento do rendimento do processo.

[014] Além disso, desse modo é possível obter um sistema de cristalização bastante estável, que torna possível separar seletivamente o sal do enantiômero desejado do meio de reação. Isso é obtido ao utilizar a quantidade correta de ácido, com a finalidade de obter uma salificação seletiva de um único enantiômero.

[015] O sistema de cristalização obtido é estável por um longo período de tempo (mais de 24 horas), o que permite uma produção industrial de grande monta superior a qualquer método baseado na cristalização fracionada.

[016] Esse método é vantajoso com respeito aos métodos conhecidos do ponto de vista do procedimento industrial e torna possível a obtenção dos enantiômeros de medetomidina com alta pureza ótica em elevados rendimentos.

[017] De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula I é separado eficientemente em um solvente alcoólico, em particular alcoóis lineares tais como o etanol, o metanol e outros ainda, quer sejam anidros quer tenham um conteúdo de água variável, utilizando 0,5 mol de um ácido dicarboxílico enantiomericamente puro por mole de medetomidina racêmica.

[018] De acordo com o processo aperfeiçoado da invenção, é obtido um rendimento superior a 65%, que corresponde a mais do que o dobro do rendimento obtido com os métodos conhecidos no estado da técnica. A pureza enantiomérica obtida é superior a 99%.

[019] De acordo ainda com um outro aspecto, o enantiômero indesejado pode ser reciclado como material de partida através de um estágio de racemização. Dessa maneira, é possível aumentar a eficiência do processo, tornando-o mais econômico.

[020] A racemização é levada a efeito por meio do tratamento dos licores-mãe provenientes do processo de resolução, contendo o enantiômero indesejado como base livre, com um iniciador radical, por exemplo, o peróxido de dibenzoíla ou o azo-bisisobutiro nitrila, eventualmente na presença de luz com ativador. Em seguida, o material racêmico é isolado e purificado com métodos convencionais.

[021] Dessa maneira, é possível aumentar de maneira marcante o rendimento total do processo.

[022] Em mais detalhes, o processo da invenção compreende os seguintes estágios: a) preparação de uma solução de medetomidina base em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes; b) adição à solução de meio mole de um ácido carboxílico enantiomericamente puro; c) aquecimento eventual da solução e resfriamento sucessivo até uma precipitação completa do sal desejado; d) purificação do sal desejado através de um tratamento com um solvente adequado, eventualmente com aquecimento; e) isolamento do sal desejado e conversão do mesmo na base livre com métodos conhecidos, e eventualmente f) tratamento do licor-mãe do estágio c) com um iniciador de radical, eventualmente na presença de luz como ativador, para racemizar o enantiômero indesejado; g) isolamento do material racêmico com método conhecidos e reciclagem ao estágio a).

[023] Em conclusão, a presente invenção descreve um processo econômico, eficiente e rápido para a produção de enantiômeros de medetomidina enantiomericamente puros.

[024] A invenção é ilustrada em detalhes nos exemplos a seguir.

Exemplo 1 (resolução)

[025] Medetomidina base racêmica (200 g, 1 mole), acetona (1.100 ml) e etanol (70 ml) são carregados em um reator e são adicionados em uma porção de ácido L-(+)-málico (67 g, 0,5 mole). A mistura é em seguida aquecida ao refluxo fino para se obter uma dissolução completa. A solução é desse modo resfriada gradualmente a cerca de 20°C, e a suspensão resultante densa é filtrada e lavada com acetona. O sólido obtido desse modo (125 g) é carregado de novo no reator com etanol (500 ml) e a suspensão densa é aquecida ao refluxo por meia hora. Depois do resfriamento e da filtração, são obtidos cerca de 110 g de peso seco do sal ruim (0,328 mole, correspondente a 66% do rendimento teórico).

[026] O produto cristalino é neutralizado a um pH >12 com hidróxido de sódio diluído e extraído com cloreto de metileno. As fases são separadas e a fase orgânica é concentrada a seco para se obter cerca de 65 g de (S)medetomidina com uma pureza enantiomérica de 99,9% (análise de HPLC na fase estacionária quiral).

Exemplo 2 (racemização)

[027] Os licores-mãe de acetona/etanol provenientes do estágio de resolução são evaporados com secagem, obtendo uma mistura de enantiômeros enriquecida 1té 75% com o enantiômero indesejado. Cerca de 3 gramas dessa mistura são misturados em metanol (50 ml), e é adicionado peróxido de dibenzoíla (7 g). A solução é colocada sob a luz de uma lâmpada incandescente por cerca de 3 horas, sob agitação, e é então concentrada com secagem e dividida entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio diluído. A fase orgânica é separada, diluída com o mesmo volume de metanol e ajustada a um pH 1 com ácido clorídrico, então concentrada com secagem e triturada com acetona. Desse modo, é obtido cerca de 1 grama de cloridrato de medetomidina racêmico.

Claims (6)

1. Processo para a resolução de enantiômeros de medetomidina, caracterizado pelo fato de que compreende: a) preparar uma solução de medetomidina base em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada; b) combinar a solução com meio equivalente molar de um ácido carboxílico enantiomericamente puro; c) opcionalmente, aquecer a solução e depois resfriá-la até precipitação completa de um enantiômero desejado como um sal; d) purificar o sal desejado por tratamento com um solvente adequado, opcionalmente sob aquecimento; e) isolar o sal desejado e convertê-lo na base livre, e ainda reciclar o enantiômero indesejado com as seguintes etapas: f) tratar o licor-mãe da etapa c) com um iniciador de radical, opcionalmente na presença de luz como ativador; e g) isolar um material racêmico e reciclá-lo à etapa a).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o enantiômero desejado é o enantiômero S.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ácido enantiomericamente puro é selecionado dentre ácido málico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluil tartárico e ácido pivaloil tartárico.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido (+)-málico.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente da etapa a) é um álcool linear.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o álcool é metanol ou etanol anidro ou hidratado.