EA027373B1 - Способ разделения рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью 3-(s)-бензоилоксихинуклидина - Google Patents
Способ разделения рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью 3-(s)-бензоилоксихинуклидина Download PDFInfo
- Publication number
- EA027373B1 EA027373B1 EA201691190A EA201691190A EA027373B1 EA 027373 B1 EA027373 B1 EA 027373B1 EA 201691190 A EA201691190 A EA 201691190A EA 201691190 A EA201691190 A EA 201691190A EA 027373 B1 EA027373 B1 EA 027373B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carboxy
- phenylpyrrolidin
- benzoyloxyquinuclidine
- salt
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Новый способ получения 3-карбокси-4-(R)-фенилпирролидин-2-она из 3-карбокси-4-(R,S)-фенилпирролидин-2-она, согласно которому рацемическую смесь разделяют с помощью 3-(S)-бензоилоксихинуклидина.
Description
Данное изобретение в целом относится к промежуточным продуктам для получения лекарственных веществ, а именно к новому способу получения 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она.
Уровень техники
Из 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она путем декарбоксилирования можно получить известный 4-(К)-фенилпирролидин-2-он (δνηΐΗοδίδ. (1991), 1023-1026), важное исходное вещество для синтеза И-карбамоилметил-4-(К)-фенилпирролидин-2-она, который известен как активный энантиомер ЦНСактивного препарата Карфедон (\УО 2007104780).
Разделение рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью фракционной кристаллизации цинхонидиновой соли 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она описано в литературе (Ро1.
1. СНст.. 53 (1979), 435-446). Однако этот способ неприменим в промышленном масштабе из-за большого количества используемых легковоспламеняющихся растворителей, а также из-за того, что он является весьма трудозатратным и дорогим и к тому же отличается низким и нестабильным выходом.
Также известен ферментативный синтез этого оптически активного вещества (ЬУ13635 (2006)), но и этот способ обладает рядом недостатков, таких как высокая стоимость, и неприменим для высокообъемного производства.
Принимая во внимание то, что ограничения упомянутых известных способов невозможно игнорировать, существует потребность в разработке нового удобного процесса, который хорошо подходит для масштабов промышленного производства и обладает значительным позитивным экономическим эффектом.
Описание изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-он образует высококристаллическую соль с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином, применение которого для разделения энантиомеров не было ранее известно. Упомянутый 3-(§)-бензоилоксихинуклидин можно получить путем разделения коммерчески доступного 3-(К,§)-бензоилоксихинуклидина (ΙΝΝ: ВетоеИДте), или путем бензоилирования коммерчески доступного 3-(§)-гидроксихинуклидина, как это описано для получения рацемата (ΒίοοΓ§. & МеД. СЬет. Ьей., 14, 3781-3784).
В соответствии с данным изобретением новую высококристаллическую соль 3-карбокси-4-(К)фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином можно легко получить способом, хорошо подходящим для промышленного масштабирования. Высокочистую соль 3-карбокси-4-(К)фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином можно получить с высоким выходом при реакции рацемического 3-карбокси-4-(К,§)-фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином в присутствии растворителя с последующей перекристаллизацией полученного продукта.
В предпочтительном варианте применения данного изобретения растворитель для этой реакции и перекристаллизации выбирают из группы, содержащей воду, метанол, пропанол-1, пропанол-2 и ацетонитрил. В наиболее предпочтительном варианте применения данного изобретения реакцию 3-карбокси4-(К,§)-фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином проводят в этаноле, а перекристаллизацию соли 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином осуществляют из воды.
3-Карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-он можно получить из упомянутой соли путем ее протонирования подходящей минеральной кислотой в водном растворе, предпочтительным образом с использованием соляной кислоты. 3-Карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-он, кристаллизующийся из раствора, можно использовать далее без дополнительной очистки, но можно также перекристаллизовать из воды.
Таким образом, данное изобретение описывает новый простой способ получения 3-карбокси-4-(К)фенилпирролидин-2-она из рацемата, с использованием нового разделяющего агента, в растворителе, пригодном для промышленного применения.
Данное изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Примеры
Следующие примеры не могут рассматриваться как ограничивающие данное изобретение и используются только в демонстрационных целях.
Пример 1. Соль 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином.
3-Карбокси-4-(К,§)-фенилпирролидин-2-он (210 г) суспендировали в этаноле (570 мл). Суспензию нагрели до приблизительно 60°С и при перемешивании добавили раствор 3-(§)-бензоилоксихинуклидина (240 г) в этаноле (240 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре приблизительно 20 мин и затем оставили остывать до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом (300 мл). Полученную соль высушили, затем растворили в горячей воде (750 мл), отфильтровали и оставили кристаллизоваться при комнатной температуре на 2 ч. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) и высушили. Выход составил 160 г белой кристаллической соли. |α][.)20 (метанол, с = 2) = -55,7°; температура плавления 170-172°С (разложение); С25Н2^2О5, теор. %: С 68,79; Н 6,47; N 6,42, найдено %: С 68,94; Н 6,46; N 6,42.
Пример 2. Соль 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она с 3-(§)-бензоилоксихинуклидином.
3-Карбокси-4-(К,§)-фенилпирролидин-2-он (210 г) суспендировали в ацетонитриле (520 мл). Сус- 1 027373 пензию нагрели до приблизительно 60°С и при перемешивании добавили раствор 3-(8)бензоилоксихинуклидина (240 г) в ацетонитриле (320 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре приблизительно 20 мин и затем оставили остывать до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом (170 мл). Полученную соль высушили, затем растворили в горячей воде (750 мл), отфильтровали и оставили кристаллизоваться при комнатной температуре на 2 ч. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) и высушили. Выход составил 152 г белой кристаллической соли. [α]ο 20 (метанол, с = 2) = -56.2°; температура плавления 170-172°С (разложение).
Пример 3. 3-Карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-он.
Соль 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она с 3-(8)-бензоилоксихинуклидином (160 г) растворили в воде (700 мл) при 65°С и по каплям добавили концентрированную НС1 (40 мл) до значения рН <3. Наблюдали выпадение белых кристаллов 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Через 2 ч выдерживания при комнатной температуре осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) при комнатной температуре и высушили в вакууме. 3-Карбокси-4(К)-фенилпирролидин-2-он (70 г) получили в виде белого кристаллического твердого вещества (выход из рацемата 34,3%), температура плавления 136,5°С, [α]ο 20 (метанол, с = 2) = -138,6°.
Claims (7)
1. Соль 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она с 3-(8)-бензоилоксихинуклидином (I)
2. Способ получения 3-карбокси-4-(К)-фенилпирролидин-2-она, отличающийся тем, что 3-карбокси-4-(К,8)-фенилпирролидин-2-он реагирует с 3-(8)-бензоилоксихинуклидином в растворителе, с последующим выделением полученной соли I, ее очисткой и обработкой минеральной кислотой.
3. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, ацетонитрил и их смеси.
4. Способ по п.2, в котором растворитель является этанолом.
5. Способ по п.2, в котором растворитель является ацетонитрилом.
6. Способ по п.2, в котором очистка соли I проводится путем кристаллизации из воды.
7. Способ по п.2, в котором минеральная кислота является соляной кислотой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-13-209A LV15015B (lv) | 2013-12-13 | 2013-12-13 | 3-karboksi-4-(R)-fenilpirolidin-2-ona sāls un tā pielietošana |
| PCT/IB2014/066846 WO2015087291A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | 3-carboxy-4-(r)-phenylpyrrolydine-2-one salt and its use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691190A1 EA201691190A1 (ru) | 2016-12-30 |
| EA027373B1 true EA027373B1 (ru) | 2017-07-31 |
Family
ID=52462958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691190A EA027373B1 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Способ разделения рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью 3-(s)-бензоилоксихинуклидина |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA027373B1 (ru) |
| LV (1) | LV15015B (ru) |
| UA (1) | UA114161C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015087291A1 (ru) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV13635B (en) | 2006-02-23 | 2008-01-20 | Olainfarm As | Enzymatic resolution of racemic 3-aryl-4-aminobutyric acids |
| LV13630B (en) | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
-
2013
- 2013-12-13 LV LVP-13-209A patent/LV15015B/lv unknown
-
2014
- 2014-12-12 UA UAA201606170A patent/UA114161C2/uk unknown
- 2014-12-12 EA EA201691190A patent/EA027373B1/ru unknown
- 2014-12-12 WO PCT/IB2014/066846 patent/WO2015087291A1/en active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ELIEL, E. L.; WILEN, S. H.; MANDER, L. N.: "CHEMICAL SEPARATION OF ENANTIOMERS VIA DIASTEREOMERS", STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS, XX, XX, 1 January 1994 (1994-01-01), XX, pages 322 - 336, XP002459712 * |
| SOBOCINSKA MARIA; ZOBACHEVA MAIA M.; PEREKALIN VSEVOLOD V.; KUPRYSZEWSKI GOTFRYD: "Configuration of 4-aryl-2-pyrrolidinones and their 3-carboxy derivatives", POLISH JOURNAL OF CHEMISTRY, POLSKIE TOWARZYSTWO CHEMICZNE, POLISH CHEMICAL SOCIETY, PL, vol. 53, 1 January 1979 (1979-01-01), PL, pages 435 - 446, XP002737419, ISSN: 0137-5083 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV15015B (lv) | 2015-12-20 |
| EA201691190A1 (ru) | 2016-12-30 |
| WO2015087291A1 (en) | 2015-06-18 |
| UA114161C2 (xx) | 2017-04-25 |
| LV15015A (lv) | 2015-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5503546B2 (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| KR102479201B1 (ko) | (1r,3r)- 및 (1s,3s)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법 | |
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| BR102013004752B1 (pt) | processo para a resolução de enantiômeros de medetomidina | |
| EA027373B1 (ru) | Способ разделения рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью 3-(s)-бензоилоксихинуклидина | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| JP7035049B2 (ja) | ダルナビルの調製のための簡易化された手順 | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| KR101613065B1 (ko) | 다이하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| JPH08245530A (ja) | 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物 | |
| KR101396304B1 (ko) | 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법 | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| RU2172309C2 (ru) | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты | |
| SU374304A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОВКАИНА — ГИДРОХЛОРИДА уЗ-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА 2-БУТОКСИЦИНХОНИНОВОЙ | |
| JP2689600B2 (ja) | α―イソプロピル―ｐ―クロロフェニル酢酸の光学分割法 | |
| EA026591B1 (ru) | Способ получения полупродуктов производства фенибута | |
| RU2203277C2 (ru) | Способ получения 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазола | |
| RU2481328C1 (ru) | Способ получения нитраминопропионитрила | |
| BR112017002922B1 (pt) | Processo para a produção de dihidrocloreto de n-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida | |
| SU396338A1 (ru) | Способ получения 4,5,6-трихлорбензоксазолинона-2 | |
| CN113004161A (zh) | 一种(2r,3r)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制备方法 | |
| EP3292102A1 (en) | Isoindolinones, processes for the production of chiral derivatives thereof and use thereof |