BR112017002922B1

BR112017002922B1 - Processo para a produção de dihidrocloreto de n-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida

Info

Publication number: BR112017002922B1
Application number: BR112017002922-7A
Authority: BR
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Anil Karbhari Shinde; Ramasastri Kambhampati; Venkateswarlu Jasti; Pamuleti Narasimha Redd Gangadasari
Original assignee: Suven Life Sciences Limited
Priority date: 2014-08-16
Filing date: 2014-10-20
Publication date: 2023-01-03
Also published as: SI3180334T1; AU2014403999B2; ZA201700936B; CY1121253T1; AU2014403999A1; RS57927B1; MX364931B; AP2017009753A0; HRP20181801T1; JP6385580B2; DK3180334T3; LT3180334T; CN106573925B; MX2017002043A; ES2693378T3; IL250412B; SG11201701104SA; NZ728915A; EP3180334B1; CN106573925A

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO EM GRANDE ESCALA DE DIHIDROCLORETO DE N-[4-(1-CICLOBUTIL PIPERIDIN-4-ILOXI) FENIL]-2-(MORFOLIN-4-IL) ACETAMIDA. A presente invenção se refere a um processo para a produção em grande escala de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I).

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a um processo para a produção em grande escala de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin- 4-il) acetamida tendo a fórmula (I).

Antecedentes da Invenção

[002] Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida, é um promissor agente farmacêutico, que é um potente e seletivo ligante receptor de histamina h3 pretendido para o tratamento sintomático de desordens cognitivas, demência, desordem de hiperatividade com déficit de atenção, epilepsia, desordens do sono, apneia do sono, obesidade, esquizofrenia, desordens alimentares e dor. Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida e a sua síntese é descrito por Ramakrishna et al. no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO2012/114348.

[003] Atualmente o dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4- iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida já completou os estudos pré-clínicos e está pronto para entrar nos testes clínicos humanos. A demanda por dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida como uma substância de fármaco aumentou substancialmente com o advento de seu teste clínico. A futura necessidade de quantidades muito maiores é projetada em virtude da comercialização pretendida de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida.

[004] Para aqueles versados na técnica, é um fato bem conhecido que vários parâmetros irão mudar durante a fabricação de um composto em uma grande escala quando comparado aos procedimentos sintéticos seguidos em laboratório. Portanto, há uma necessidade de se estabelecer e otimizar um processo de fabricação em grande escala. O processo para a preparação de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida descrito no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2012/114348 foi provado ser insatisfatório para adaptação para a fabricação em grande escala. Assim é altamente desejável se estabelecer um processo de fabricação otimizado de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I), que é acessível para a fabricação em grande escala do composto.

Sumário da Invenção

[005] O principal objetivo da presente invenção é de proporcionar uma grande escala, um processo de fabricação bem otimizado para o dihidrocloreto de N- [4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I).

[006] Outro objetivo da presente invenção é de mostrar a compatibilidade do processo para produzir dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4- iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I) em uma grande escala usando equipamento padrão de processo químico em grande escala.

[007] Ainda outro objetivo da presente invenção é de proporcionar um processo comercial para a produção de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I) em uma maior escala.

Descrição Detalhada da Realização Preferida

[008] O processo de fabricação em grande escala para a preparação de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I) da presente invenção é ilustrado pelo Esquema 1 dado aqui:

[009] Etapa (i): acoplamento de 4-hidroxi piperidina tendo a fórmula (1) com ciclobutanona tendo a fórmula (2) na presença de borohidreto triacetóxi de sódio em um solvente adequado para se obter 1-ciclobutilpiperidin-4-ol tendo a fórmula (3). O solvente usado na reação pode ser selecionado a partir de halohidrocarbonos, preferivelmente dicloreto de etileno. A referida reação é realizada a uma temperatura de 20 °C a 30 °C, preferivelmente 25 °C a 30 °C. A duração da reação pode variar a partir de 12 horas a 14 horas, preferivelmente a partir de um período de 13 horas a 13.5 horas.

[010] Etapa (ii): acoplamento de 1-ciclobutilpiperidin-4-ol tendo a fórmula (3) com 4-fluoro-1-nitrobenzeno tendo a fórmula (4) em um solvente e base adequados para se obter 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenzeno tendo a fórmula (5). O solvente usado na reação pode ser selecionado a partir de éteres, preferivelmente tetrahidrofurano. A base usada na reação pode ser selecionada a partir de hidretos de metal alcalino, preferivelmente hidreto de sódio. A referida reação é realizada a uma temperatura de 30 °C a 45 °C, preferivelmente 35 °C a 40 °C. A duração da reação pode variar a partir de 5 horas a 6 horas, preferivelmente a partir de um período de 5,5 horas a 6 horas.

[011] Etapa (iii): redução de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenzeno tendo a fórmula (5) usando cloreto de amônia e pó de ferro, em um solvente adequado para se obter 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina tendo a fórmula (6). O solvente usado na reação pode ser selecionado a partir de álcoois aquosos, preferivelmente álcool etílico aquoso. A referida reação é realizada a uma temperatura de 70 °C a 85 °C, preferivelmente 75 °C a 80 °C. A duração da reação pode variar a partir de 3 horas a 5 horas, preferivelmente por um período de 4 horas.

[012] Etapa (iv): reação de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina tendo a fórmula (6) com cloroacetilcloreto tendo a fórmula (7) em um solvente e base adequados para se obter 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida tendo a fórmula (8). O solvente usado na reação pode ser selecionado a partir de éteres, preferivelmente tetrahidrofurano. A base usada em reação pode ser selecionada a partir de carbonatos de metal alcalino, preferivelmente carbonato de potássio. A referida reação é realizada a uma temperatura de -10 °C a 0 °C, preferivelmente -10 °C a -5 °C. A duração da reação pode variar a partir de 4,5 a 5,5 horas, preferivelmente por um período de 5 horas.

[013] Etapa (v): reação de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4- iloxi)fenil]acetamida tendo a fórmula (8) com morfolina tendo a fórmula (9) em um solvente e base adequados para se obter N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (10). O solvente usado na reação pode ser selecionado a partir de nitrila solventes, preferivelmente acetonitrila. A base usada na reação pode ser selecionada a partir de carbonatos de metal alcalino, preferivelmente carbonato de potássio. A referida reação é realizada a uma temperatura de 75 °C a 85 °C, preferivelmente 80 °C a 82 °C. A duração da reação pode variar a partir de 20 horas a 30 horas, preferivelmente por um período de 24 horas a 26 horas.

[014] Etapa (vi): converter N-[4-(1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (10) na presença de hidrocloreto isopropanólico e isopropanol em dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (11). A referida reação é realizada a uma temperatura de 20 °C a 30 °C, preferivelmente 25 °C a 30 °C. A duração da reação pode variar a partir de 7 horas a 8,5 horas, preferivelmente a partir de um período de 7,5 horas a 8 horas.

[015] Etapa (vii): recristalização de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (11) na presença de isopropanol e metanol para se obter dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida tendo a fórmula (I). A referida reação é realizada a uma temperatura de 58 °C a 63 °C, preferivelmente 62 °C a 63 °C. A duração da reação pode variar a partir de 4 horas a 5 horas, preferivelmente por um período de 4,5 horas.

[016] Os detalhes da presente invenção são dados no Exemplo proporcionado abaixo.

[017] Exemplo 1: Preparação de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida

[018] Etapa (i): Preparação de 1-ciclobutilpiperidin-4-ol

[019] Dicloreto de etileno (235 L) foi carregado dentro do reator a 20 25 °C seguido por 4-hidroxi piperidina (9,5 Kg, 93.92 M). A massa foi agitada for ~ 15 minutos para se obter uma solução clara. Então ciclobutanona (7,9 Kg, 112.71 M) foi carregadaa dentro do reator a 20-25 °C e a massa agitada por 90 minutos na mesma temperatura. A massa foi resfriada a 15-20 °C e iniciada a adição lote a lote de borohidreto triacetóxi de sódio (39,9 Kg, 188.26 M) mantendo a temperatura da massa abaixo de 25 °C em ~ 110 minutos. Após a conclusão da adição, a massa foi agitada por 30 minutos a ~ 20 °C. A temperatura da massa foi elevada para 25-30 °C e mantida na mesma temperatura por ~ 13.1 horas, ao mesmo tempo em que se monitora o progresso da reação por cromatografia de camada delgada (TLC). Após a conclusão da reação, a água (112 L) foi carregada dentro do reator a 25-30 °C. A massa foi então resfriada para 15-20 °C e pH da massa de reação foi ajustado para 13,0 - 13,5 com uma solução de hidróxido de sódio aquoso (24,6 Kg de hidróxido de sódio dissolvido em 106 L de água desmineralizada (Água DM) mantendo a temperatura da massa abaixo de 20 °C em cerca de 1 hora 20 minutos. Nesse meio tempo, um filtro de pressão tipo Nutsche com leito do tipo hyflow (usando 4,75 Kg de hyflow e 47,5 L de Água DM) foi aprontado para a filtragem de sujeira e sal de acetato de sódio, com o objetivo de limpar as camadas de separação durante a extração do produto. A massa de reação foi filtrada através do filtro de Nutsche e o filtro de Nutsche foi lavado com 23,75 L de dicloreto de etileno. O filtrado contendo o produto foi coletado em recipientes limpos e dedicados. O filtrado combinado e as lavagens foram transferidos para um reator, agitado por 15 minutos e decantado por 15 minutos a 25-30 °C. A camada orgânica de fundo (contendo o produto) foi coletada em recipientes dedicados e a massa foi seca sobre sulfato de sódio anídrico (9,5 Kg). A camada orgânica de sobrenadante limpa e seca foi obtida em um reator e o solvente foi removido por destilação sob vácuo mantendo a temperatura da massa abaixo 50 °C. A massa bruta residual foi resfriada para 25-30 °C.

[020] Segunda extração da camada aquosa: A camada aquosa separada como acima foi obtida em um reator e carregado diclorometano (DCM) (56 L) a 25-30 °C. A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada orgânica de fundo (contendo o produto) foi separada em recipientes dedicados. A camada aquosa foi coletada e obtida por terceira extração.

[021] Terceira extração da camada aquosa: A camada aquosa separada como acima foi obtida em um reator e carregado DCM (56 L) a 25-30 °C. A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada orgânica de fundo (contendo o produto) foi separada em recipientes dedicados. A camada aquosa foi coletada e obtida para a quarta extração.

[022] Quarta extração da camada aquosa: A camada aquosa separada como acima foi obtida em um reator e carregado DCM (56 L) a 25-30 °C. A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada orgânica de fundo (contendo o produto) foi separada em recipientes dedicados. A camada aquosa foi coletada e obtida para a quinta extração.

[023] Quinta extração da camada aquosa: A camada aquosa separada como acima foi obtida em um reator e carregado diclorometano (56 L) a 25-30 °C. A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada orgânica de fundo (contendo o produto) foi separada em recipientes dedicados. A camada aquosa foi coletada em recipientes dedicados e mantida separada.

[024] A camada orgânica obtida a partir de segunda extração para a quinta extração foi combinada e seca sobre sulfato de sódio anídrico (13,5 Kg). A camada orgânica de sobrenadante limpa e seca foi obtida no reator, contendo o produto bruto obtido a partir da primeira extração, e solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) mantendo a temperatura da massa abaixo 50 °C. A massa residual foi resfriada para 25-30 °C e coletado o produto técnico (14,36 Kg).

[025] Rendimento: 98.49 %;

[026] 1H-NMR (δ ppm, CDCI3): 1,55 - 1.69 (5H, m), 1.83 - 2.02 (8H, m), 2.65 - 2.69 (3H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m);

[027] Massa (m/z): 156.2 (M+H)+.

[028] Etapa (ii): Preparação de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenzeno

[029] Tetrahidrofurano (THF) (43,2 L) foi carregada dentro de um reator de aço inoxidável (SS reator) a 25-30 °C sob uma atmosfera de nitrogênio seguido por adição de hidreto de sódio (5,22 Kg) mantendo a temperatura da massa a 25-30 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Os conteúdos foram agitados por 15 minutos a 25-30 °C. A temperatura da massa de reação foi elevada para 35-40 °C.

[030] THF (56,7 L) foi carregado para dentro de outro reator de SS a 25-30 °C sob uma atmosfera de nitrogênio pela adição do material da etapa (i) acima obtida (13,5 Kg, 86.96 M). A massa foi agitada por 15 minutos a 25-30 °C para se obter uma solução clara. A solução resultante foi adicionada ao reator acima contendo hidreto de sódio em THF, mantendo a temperatura da massa do reator principal a 35-40 °C por um período de ~ 45 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A massa resultante foi adicionalmente agitada por 90 minutos a 35-40 °C.

[031] Nesse meio tempo THF (35,8 L) foi carregada dentro de outro reator de SS a 25-30 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido pela adição de 4-fluoro- 1-nitrobenzeno (14,72 Kg, 104.32 M). Os conteúdos do reator foram agitados por 15 minutos a 25-30 °C para se obter uma solução clara. A solução clara, assim obtida, foi lentamente transferida para o reator principal em ~ 45 minutos mantendo a temperatura da massa do reator principal a 35-40 °C. A temperatura da massa de reação foi adicionalmente mantida a 35-40 °C por 5 horas sob agitação e sob uma atmosfera de nitrogênio, ao mesmo tempo em que se monitora o progresso da reação por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada para 15-20 °C.

[032] Água (675 L) foi carregada para dentro de outro reator de SS sob uma atmosfera de nitrogênio. Os conteúdos do reator foram resfriados para 5-10 °C. Então a massa de reação a partir do reator principal foi transferida cuidadosamente para o referido reator contendo água, mantendo a temperatura da massa abaixo de 20 °C em ~ 45 minutos. A massa resultante foi adicionalmente agitada por 30 minutos mantendo a temperatura a 15-20 °C. A massa sólida foi centrifugada e os licores mãe foram coletados em recipientes dedicados. A pasta na centrífuga foi lavada com água (2 x 135 L) e seca por centrifugação para se obter o produto técnico (19.80 Kg).

[033] Pureza: 99.5 %.

[034] Purificação: Dissolvido o produto técnico obtido como acima (19.80 Kg) em ~ 200 L de 10 % de uma solução de ácido acético aquoso (~ 20,59 Kg de ácido acético diluído com 180 L com água) a 25-30 °C.

[035] Primeira extração de tolueno: Agitada 15 minutos e então carregado tolueno (33 L) a 25-30 °C. Agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica superior contendo as impurezas foi mantida de lado em um recipiente dedicado.

[036] Segunda extração de tolueno: A camada de produto aquoso inferior foi obtida dentro do reator mais uma vez e carregado tolueno (33 L) a 25-30 °C. Agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica superior contendo as impurezas foi mantida de lado no recipiente dedicado.

[037] Terceira extração de tolueno: A camada de produto aquoso inferior foi obtida mais uma vez dentro do reator e carregado tolueno (25 L) a 25-30 °C. Agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica superior contendo as impurezas foi mantida de lado no recipiente dedicado.

[038] A camada de produto aquoso foi carregada dentro do reator a 25-30 °C. A massa foi resfriada para 10 - 15 °C. pH da massa de reação foi ajustado para 11,5 - 12,0 com 20% do peso em volume de solução de hidróxido de sódio aquoso (preparado por dissolver 15,44 Kg de flocos de hidróxido de sódio em 69,3 L de Água DM) ao mesmo tempo em que mantinha a temperatura da massa a 10-15 °C por 1,45 horas. A massa resultante foi agitada por 15 minutos a 25-30 °C a pH 11,55. Os sólidos que se separaram foram centrifugados. A pasta foi lavada com (40 L x 2) Água DM e o produto foi seco por centrifugação (19.9 Kg), Rendimento: 53.56 %

[039] Pureza: 99.52 %.

[040] 1H-NMR (δ ppm, CDCI3): 1,58 - 1.73 (2H, m), 1.84 - 1.93 (4H, m), 2.02 - 2.06 (4H, m), 2.19 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.71 - 2.76 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.07 Hz), 8.18 - 8.20 (2H, d, J = 9.02 Hz);

[041] Massa (m/z): 277.2 (M+H)+.

[042] A camada aquosa (obtida após centrifugação e lavagem do produto) foi coletada em recipientes dedicados para o isolamento da segunda extração.

[043] Etapa (iii): Preparação de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina

[044] A reação foi realizada em um reator de SS sob cobertor de nitrogênio. Água DM (33.59 L) foi carregada dentro de um reator de SS a 25-30 °C seguido por pó de ferro (10,43 Kg, 186.75 M, proporção de 1:4) sob agitação. Então cloreto de amônia (11,5 Kg, 215 M) foi carregado a 25-30 °C e os conteúdos agitados por 15 minutos a 25-30 °C. A temperatura da massa foi elevada lentamente a 95-100 °C e mantida na referida temperatura (95-100 °C) por ~ 90 minutos. A massa foi resfriada para 75-80 °C.

[045] Nesse meio tempo, álcool etílico (128,7 L) foi carregada dentro de outro reator a 25-30 °C, seguido por adição do composto acima obtido (19,9 Kg). Os conteúdos foram agitados por 15 minutos e então elevada a temperatura da massa to 50-55 °C, onde uma solução clara foi obtida. A massa foi lentamente transferida para o reator principal, contendo o pó de ferro ativado a 78-80 °C por um período de ~ 70 minutos. A massa foi adicionalmente agitada por 3 horas, ao mesmo tempo em que mantinha a temperatura da massa a 75-80 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada para 25-30 °C e filtrada através do filtro de Nutsche, contendo leito do tipo hyflow. O filtrado foi coletado em recipientes dedicados. O leito foi lavado com 3 x 32,18 L de álcool etílico e as lavagens coletadas em recipientes dedicados. O filtrado combinado foi carregado dentro de um reator de SS limpo a 25-30 °C. Todos os voláteis são retirados por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) mantendo a temperatura da massa abaixo 55 °C. A massa residual foi resfriada para 25-30 °C e carregado Água DM (32.18 L). O pH da massa de reação foi ajustado para 9.0 - 10,0 com 91 L de solução de carbonato de sódio (preparado por dissolver 21,5 Kg de carbonato de sódio em 80 L de Água DM), ao mesmo tempo em que mantinha a temperatura da massa a 25-30 °C. O pH final é 9.14. a massa sólida, separada no reator, foi centrifugada e coletado o filtrado em recipientes dedicados. O produto foi seco por centrifugação (20.34 Kg).

[046] Acetato de etila (EtOAc) (80 L) foi carregado dentro de um reator de SS limpo a 25-30 °C seguido pela pasta molhada (20,34 Kg) obtida acima. A massa foi agitada por 15 minutos a 25-30 °C. Então adicionado Água DM (32 L) e adicionalmente a massa foi agitada por 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada aquosa foi separada e coletada em recipientes dedicados.

[047] A camada orgânica contendo o produto foi filtrada através de filtro de pressão tipo Nutsche através de leito do tipo hyflow (formado com 5,15 Kg de hyflow e 26 L de água) e filtrado foi coletado em recipientes dedicados. O leito foi lavado com EtOAc (13 L). A camada orgânica combinada e as lavagens de EtOAc foram carregadas dentro de um reator de SS limpo. Carregado 20 L Água DM, agitada por 15 minutos e decantada por 15 minutos a 25-30 °C. A camada aquosa é separada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico (20 Kg).

[048] A camada orgânica limpa e seca foi carregada para dentro de um reator a 25-30 °C. Solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) abaixo de 50 °C (Solvente recuperado: 70 L). O produto residual foi resfriado para 25-30 °C e descarregado em recipientes dedicados (12,30 Kg) e enviado para uma completa análise.

[049] Peso do produto: 12,3 Kg (molhado com solvente EtOAc: 9.1 %),

[050] Rendimento (on dry basis): 97,5 %;

[051] Pureza: 97.79 %;

[052] IR (cm-1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;

[053] 1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.49 - 1.61 (4H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 1.92 - 1.97 (5H, m), 2,52 - 2,53 (2H, m), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4,59 (2H, bs), 6.46 - 6.48 (2H, d, J = 8.60 Hz), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.66 Hz);

[054] Massa (m/z): 247.4 (M+H)+.

[055] Etapa (iv): Preparação de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4- iloxi) fenil] acetamida

[056] A reação foi realizada em um reator de SS sob cobertor de nitrogênio. THF (89,6 L) foi carregada dentro de um reator de vidro (GLR) a 25-30 °C seguido por adição do material acima obtido (11,2 Kg em base seca, 45.46 M). Os conteúdos foram agitados 15 minutos. Então carregado pó de carbonato de potássio anídrico (K2CO3) (12,54 Kg, 90.73 M) dentro do reator e a massa agitada por 15 minutos a 25-30 °C. A massa de reação foi resfriada para -10 a -5 °C por circular salmoura na jaqueta. Então a solução de cloroacetilcloreto (6.72 Kg, 59.5 M) dissolvido em THF (44.8 L) foi lentamente introduzida dentro do reator através de um tanque de contensão, sob uma atmosfera de nitrogênio, em ~ 2,5 horas mantendo a temperatura da massa a -10 a - 5 °C. A massa de reação foi adicionalmente mantida sob agitação a -10 a -5 °C por outras 2 horas ao mesmo tempo em que se monitora o progresso da reação por TLC.

[057] Após a conclusão da reação, a lenta adição de Água DM resfriada (186 L) através de um funil de adição iniciou a -10 a -5 °C. Até o final da adição de Água DM (tempo de adição de 45 minutos), a mesma foi ajustada de modo que a temperatura da massa alcançasse 10-15 °C. Após a conclusão da adição de Água DM a temperatura da massa foi elevada para 25-30 °C.

[058] Primeira extração: Acetato de etila (112 L) carregado dentro do reator a 25-30 °C. A massa foi agitada 30 minutos e decantada por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada de produto orgânico foi coletada em recipientes dedicados.

[059] Segunda extração: A camada aquosa obtida como acima foi carregada dentro do reator seguido por EtOAc (112 L) a 25-30 °C. A massa foi agitada 30 minutos e decantada por 30 minutos. As camadas separadas e a camada de produto orgânico e a camada aquosa foram coletadas em recipientes dedicados.

[060] A camada orgânica combinada, obtida a partir das extrações acima, foi carregada dentro de um GLR limpo seguido pela adição de 116 L de solução de salmoura (preparado por dissolver 33,6 Kg cloreto de sódio em 112 L de Água DM) a 2530 °C. A massa foi agitada por 30 minutos e decantada por 30 minutos a 25-30 °C. A camada aquosa foi separada e coletada em recipientes dedicados. A camada de produto orgânico foi seca sobre sulfato de sódio anídrico (22,4 Kg). O volume da camada orgânica foi 360 L. A camada orgânica obtida como acima foi carregada dentro de um GLR limpo a 25-30 °C. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) mantendo a temperatura da massa abaixo 55 °C (volume de recuperado solvente; 178 L). A massa foi resfriada para 25-30 °C. Massa sólida separada no reator.

[061] Recristalização

[062] Isopropanol (72,8 L) foi carregada dentro do reator contendo os sólidos (~ 13,5 Kg) a 25-30 °C, seguido por metanol (~ 58,2 L) a 25-30 °C. A massa de reação foi agitada a 25-30 °C por 30 minutos. A temperatura da massa foi elevada lentamente a temperatura de refluxo e mantida em refluxo até que uma solução clara seja obtida (~ 30 minutos). Então a massa foi resfriada para 25-30 °C e a massa foi agitada por 60 minutos. A massa foi adicionalmente resfriada para ~12 -15 °C, agitada por 30 minutos e o material centrifugado. A pasta na centrífuga foi lavada com 2 x 7 L isopropanol (25-30 °C) e seca por centrifugação vigorosamente.

[063] A pasta molhada (11,2 Kg) foi seca em uma secador de bandeja a vácuo (VTD) for ~ 4 horas a 40-50 °C para se obter o produto cristalizado (9.7 Kg).

[064] Rendimento: 66.12 %;

[065] Pureza (por HPLC): 99.56 %;

[066] IR (cm-1): 3307, 3278, 2951, 1670.43, 1612, 1554.69, 1508.4, 1240.28, 1171.81, 1047.39, 953.84, 832.32;

[067] 1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1,53 - 1.61 (4H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.87 - 1.99 (6H, m), 2.49 - 2,53 (2H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.24 - 4.29 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.96 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.96 Hz), 10.12 (1H, s);

[068] Massa (m/z): 323.3, 325.2 (M+H)+.

[069] O licor mãe obtido, após a recristalização e a centrifugação do produto, foi processado pelo isolamento da segunda extração.

[070] Etapa (v): Preparação de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida

[071] Acetonitrila (141 L) foi carregada dentro do GLR a 25-30 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por adição do material acima obtido (9,4 Kg, 29.11 M). Então, carregados grânulos de K2CO3 anídrico (6,0 Kg, 43.41 M) dentro do reator a 25-30 °C. A massa de reação foi agitada no reator por 10 minutos e carregado morfolina (3,3 Kg, 37.88 M). Os conteúdos do reator foram agitados por 15 minutos a 25-30 °C. A temperatura da massa de reação foi elevada lentamente ao refluxo (80-82 °C) e mantida em refluxo por 4 horas ao mesmo tempo em que se monitora o progresso da reação a cada duas horas por HPLC.

[072] Análise da amostra por HPLC após 4 horas em refluxo: 89,61 % do produto e 8,83 % do material de partida (SM).

[073] Carregado morfolina (253 gramas) e K2CO3 (400 gramas) e adicionalmente refluído. Análise pela amostra a 7,5 horas: 92.8 % de produto e 5.63 % de SM. Então foi carregado morfolina (506 gramas), K2CO3 (810 gramas) e acetonitrila (30 L) e aquecida a massa em refluxo por outras cinco horas. Análise da amostra a 12,5 horas: 96,78 % de produto e 2,06 % de SM. Mais uma vez foi carregado K2CO3 (820 gramas), morfolina (255 gm) e acetonitrila (40 L) e mantido a massa sob refluxo. Análise da amostra a 19.5 horas: 97,52 % de produto e 0,9 % de SM. A massa de reação foi resfriada para 30-35 °C e os sólidos foram filtrados através do filtro de Nutsche a 30-35 °C. A pasta no filtro de Nutsche foi lavada com 15 L de acetonitrila. Os licores mães (~ 210 L filtrado) foram obtidos de volta dentro do reator principal (GLR) e mantidos sob agitação a 30 - 35 °C, ao mesmo tempo em se trabalha a pasta sólida (22,4 Kg), contendo o produto junto com sais, foi para outro reator.

[074] O peso molhado da pasta: 22,4 Kg (contido ~ 23 % de produto).

[075] Carregado 30 L de água em outro reator seguido pela pasta molhada obtida após a filtragem por Nutsche (22,4 Kg). A massa foi agitada por 30 minutos e carregado EtOAc (47 L). A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos. A camada orgânica contendo o produto foi coletada em recipientes dedicados. O pH dos licores mãe aquosos foi observado ser 10,05 no medidor do pH.

[076] Segunda extração: Carregado a camada aquosa acima obtida dentro do reator seguido por EtOAc (47 L). A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica contendo o produto foi coletada em recipientes dedicados.

[077] Terceira extração: Carregado a camada aquosa acima obtida dentro do reator seguido por EtOAc (40 L). A massa foi agitada 15 minutos e decantada por 15 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica contendo o produto foi coletada em recipientes dedicados.

[078] A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio (9.4 Kg) e a camada orgânica limpa foi obtida por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) a 50-55 °C. A massa foi resfriada para 25-30 °C. Adicionado 23,5 L de acetonitrila e bem agitada.

[079] Parte da massa de reação (65 L de solução de acetonitrila) a partir de GLR foi descarregada e carregada dentro da massa de reação acima a 25-30 °C e agitada 30 minutos, com o que uma solução clara foi obtida. A massa foi transferida para o reator principal. Uma lavagem foi realizada ao referido reator com 20 L de acetonitrila fresca a 40-45 °C e mais uma vez transferida para o reator principal e agitada 15 minutos antes de obter a amostragem.

[080] A massa de reação uniformemente misturada final foi amostrada a partir do GLR principal e analisada. HPLC: 99.09 % de produto e 0,31 % de SM. A morfolina foi assim carregada (510 gramas) e K2CO3 (825 gramas) e a massa foi aquecida ao refluxo e adicionalmente a massa foi mantida em temperatura de refluxo por 2 horas. A amostra foi analisada após 2 horas ao refluxo. O material de partida foi ausente (produto pureza: 99,24 %).

[081] O refluxo foi adicionalmente continuado por outras 2 horas e então resfriado a temperatura da massa a 30-35 °C. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg), mantendo a temperatura da massa abaixo 55 °C.

[082] Primeira Extração: Carregada Água DM (23,5 L) à massa residual a 25-30 °C. A massa foi agitada por 15 minutos e carregado acetato de etila (80 L). Uma solução clara foi obtida. A massa foi agitada por 15 minutos e decantada a massa por 15 minutos. As camadas foram separadas e o produto da camada orgânica coletado em recipientes dedicados.

[083] Segunda Extração: A camada aquosa obtida como acima (pH foi observado ser 9,9 no medidor) foi carregada dentro do reator seguido por acetato de etila (40 L). A massa foi agitada por 15 minutos e decantada a massa por 15 minutos. As camadas foram separadas e o produto da camada orgânica coletado em recipientes dedicados.

[084] Terceira Extração: A camada aquosa obtida como acima foi mais uma vez carregada dentro do reator seguido por acetato de etila (40 L). A massa foi agitada por 15 minutos e decantada a massa por 15 minutos. As camadas foram separadas e o produto da camada orgânica coletado em recipientes dedicados.

[085] Lavagem com Salmoura: A camada orgânica combinada foi obtida no reator e carregado ~ 35 L de solução de salmoura (preparada por dissolver 9,4 Kg de cloreto de sódio em 28,2 L de Água DM). A massa foi agitada por 15 minutos e decantada por 30 minutos. As camadas foram separadas e coletada a camada aquosa em recipientes dedicados.

[086] A camada de produto orgânico foi seca sobre sulfato de sódio anídrico (18,8 Kg). O volume total da camada orgânica foi 185 L. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida (> 500 mm Hg) mantendo a temperatura da massa abaixo 55 °C. A Massa sólida (Etapa 5 de material) separada em reator.

[087] Rendimento: Quantitativo;

[088] Pureza: 99.51 %;

[089] 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65 - 2.04 (12H, m), 2.61 - 2.63 (6H, m), 2.69 - 2.77 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.26 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.43 - 7.45 (2H, d, J = 8.80 Hz), 8.91 (1H, s);

[090] Massa (m/z): 374.4 (M+H)+.

[091] Etapa (vi): Preparação de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida

[092] Carregado álcool isopropílico (75 L) dentro do reator contendo o produto da etapa (v). A temperatura da massa de reação foi elevada para 50-55 °C e agitada por 30 minutos para se obter uma solução clara. A massa foi resfriada para 25 °C antes de iniciar a adição de hidrocloreto isopropanólico (HCl Isopropanólico).

[093] HCl Isopropanólico (16,2 L, 16.1 % de peso em volume) foi diluído com isopropanol (8 L) e carregado dentro de um tanque de contensão. HCl Isopropanólico no tanque de contensão foi transferido lentamente dentro do reator em 90 minutos, mantendo a temperatura da massa ~ 22 - 28 °C (de vez em quando dando sacudidas com salmoura na jaqueta do reator). A massa resultante foi adicionalmente agitada sob manutenção de 25-30 °C por 6 horas. A massa foi centrifugada; a pasta na centrífuga foi lavada com isopropanol fresco, 16 L (para a lavagem da pasta) + 5,5 L (para a lavagem por pulverização) e seca por centrifugação para se obter 20,26 Kg do produto molhado. Pureza: 99.37 %. O material foi descarregado em bandejas e seco em a VTD a 50 - 60 °C por 16 horas.

[094] Peso Final: 12,62 Kg;

[095] Rendimento: 97 %;

[096] 1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.65 - 2.0 (4H, m), 2.13 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.8 - 3.42 (6H, m), 3.67 - 3.92 (6H, m), 4.16 (2H, s), 4.49 - 4.70 (2H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 10,54 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 11.01 (1H, bs);

[097] Massa (m/z): 374.4 (M+H)+.

[098] Etapa (vii): Recristalização de dihidrocloreto de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida

[099] A reação foi realizada em um reator GLR sob um cobertor de nitrogênio. Metanol (24,8 L) foi carregado dentro de um reator GLR seguido pela adição do material técnico acima obtido (6,2 Kg, 13.89 M) a 25-30 °C. A massa foi agitada por 30 minutos para se obter uma solução clara. A massa foi filtrada através do filtro de Nutsche e lavada o Nutsche com metanol (6,2 L). O filtrado e a lavagem foram carregadas dentro de um GLR limpo a 25-30 °C.

[100] Os conteúdos do reator foram aquecidos a 62-63 °C, onde um refluxo gentil de metanol foi iniciado. Adição de isopropanol (31 L) através do tanque de adição iniciou na referida temperatura de ~ 62 °C. A adição de isopropanol foi completada em uma hora, ao mesmo tempo em que mantinha a temperatura da massa a 62-63 °C. A massa foi permitida resfriar por si só a temperatura ambiente por aplicar ar na jaqueta. Os sólidos foram separados no reator a 48 °C em 3 horas. A massa foi permitida resfriar a ~ 35 °C por si só. A massa foi adicionalmente resfriada para ~ 15 - 20 °C em 2 horas (sacudidas com salmoura dadas na jaqueta do reator) e a temperatura foi mantida a ~ 15 - 20 °C por 15 minutos.

[101] A massa foi centrifugada. A pasta molhada no filtro foi lavada com isopropanol (lavagem da pasta) usando 9 L de isopropanol a 25-30 °C. A massa foi seca por centrifugação na centrífuga por 1 hora, descarregada (peso molhado: 5.0 Kg) obtida no secador de bandeja a vácuo e seca a 50-60 °C por 12 horas.

[102] Peso do produto: 4,20 Kg;

[103] Rendimento: 67,7 %;

[104] Pureza de HPLC (gradiente): 99,71 %;

[105] Qualquer outra impureza: < 0,1 %;

[106] Teor de sal (di HCl): 16,16 %;

[107] Faixa de fusão: 247,0 - 249,5 °C;

[108] DSC (2 °C / min, início): 246,41 °C

[109] TGA (5 °C / min): 0,45 %

[110] Teste químico (% peso em peso): 101,53 %;

[111] IR (cm-1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120 e 830.

[112] 1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.62 - 2.0 (4H, m), 2.12 - 2.16 (4H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.78 - 2.91 (2H, m), 3.16 - 3.60 (6H, m), 3.66 - 3.91 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 - 4.70 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m), 10.69 (1H, bs), 10.86 - 10.89 (1H, bd), 11.36 - 11.37 (1H, bd);

[113] Massa (m/z): 374.4 (M+H)+.

[114] 13C-NMR (DMSO, δ ppm): 13.48, 13.61, 24.94, 25.10, 25.98, 114.89, 43.85, 47.06, 52.00, 57.08, 58.16, 63.38, 67.29, 71,20, 116.33, 117.07, 121.36, 132.02, 132.24, 153.03, 153.37, 162.43.

[115] Vantagens da invenção

[116] O processo atual é um processo simples de sete etapas e utiliza materiais de partida oferecidos no comércio, o que torna o processo econômico e industrialmente viável.

[117] O processo atual é desprovido de purificações de coluna de sílica gel, o que de outro modo tornaria inadequado para a síntese em grande escala.

[118] Na Etapa (ii), o processo atual substitui o solvente de alto ponto de ebulição dimetil formamida por um solvente de baixo ponto de ebulição e altamente solúvel em água THF.

[119] O processo atual Evita o uso de reagentes altamente pirofóricos e inflamáveis tais como Pd/C e gás hidrogênio e em vez disso usa reagentes altamente econômicos e amigáveis ao ambiente tais como ferro e cloreto de amônia para a redução na Etapa (iii).

[120] Na Etapa (iv), o processo atual substitui com vantagem o solvente halo hidrocarbono, diclorometano com tetrahidrofurano. Também na referida etapa, o reagente carbonato de potássio substitui a trietilamina como um lavador de ácido, assim evitando um reagente orgânico e volátil oneroso.

[121] Na Etapa (vi), o processo substitui o solvente altamente inflamável, éter dietílico com isopropanol, tornando assim o procedimento comercialmente viável.

[122] O produto final, dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4- iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida obtido no processo atual é > 99,7 % de pureza por HPLC.

[123] No geral o processo atual evitou o uso de reagentes e solventes pirofóricos, inflamáveis e perigosos e o processo também evitou procedimentos de purificação cromatográficos trabalhosos, assim tornando o mesmo um processo seguro, simples e economicamente viável para a produção em grande escala.

Claims

1. Processo para a produção de dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I), caracterizado pelo fato que compreende:

Etapa (i): reagir 4-hidroxi piperidina de fórmula (1) com ciclobutanona de fórmula (2)

na presença de triacetoxi borohidreto de sódio em dicloreto de etileno a uma temperatura na faixa de 20 °C a 30 °C por um período de 12 horas a 14 horas para se obter 1- ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3);

Etapa (ii): reagir 1-ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3) com 4-fluoro-1-nitrobenzeno de fórmula (4)

em tetrahidrofurano e hidreto de sódio a uma temperatura na faixa de 30 °C a 45 °C por um período de 5 horas a 6 horas para se obter 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenzeno de fórmula (5) e purificar usando solução de ácido acético aquoso a 10 % a 25 °C a 30 °C para se obter 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenzeno de fórmula

Etapa (iii): reduzir 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenzeno de fórmula (5) ao se usar cloreto de amônio e pó de ferro em uma água e álcool etílico a uma temperatura na faixa de 70 °C a 85 °C por um período de 3 horas a 5 horas para se obter 4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi) anilina de fórmula (6);

Etapa (iv): reagir 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de fórmula (6) com cloroacetilcloreto de fórmula (7)

em tetrahidrofurano e carbonato de potássio a uma temperatura na faixa de -10 °C a 0 °C por um período de 4,5 horas a 5,5 horas para se obter 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin- 4-iloxi)fenil] acetamida de fórmula (8) e recristalizar o composto de fórmula (8) usando isopropanol e metanol sob refluxo por um período de 0,5 a 1 hora;

Etapa (v): reagir 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] acetamida de fórmula (8) com morfolina de fórmula (9)

em acetonitrila e carbonato de potássio a uma temperatura na faixa de 75°C a 85 °C por um período de 20 horas a 30 horas para se obter N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]- 2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10);

Etapa (vi): reagir N-[4-(1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10) na presença de hidrocloreto isopropanólico e isopropanol

a uma temperatura na faixa de 20 °C a 30 °C por um período de 7 horas a 8,5 horas para se obter dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11);

Etapa (vii): recristalizar o dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11) em presença de isopropanol e metanol a uma temperatura na faixa de

58 °C a 63 °C por um período de 4 horas a 5 horas para se obter dihidrocloreto de N-[4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (i) é 25 °C a 30 °C.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (i) é 13 horas a 13,5 horas.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (ii) é 35 °C a 40°C.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (ii) é 5,5 horas a 6 horas.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (iii) é 75 °C a 80 °C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (iii) é 4 horas.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (iv) é -10 °C a -5 °C.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (iv) é 5 horas.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (v) é 80 °C a 82 °C.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (v) é 24 horas a26 horas.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (vi) é 25 °C a 30 °C.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (vi) é 7,5 horas a 8 horas.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a temperatura usada na Etapa (vii) é 62 °C a 63 °C.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a duração da reação na Etapa (vii) é 4,5 horas.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a pureza do dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I) é > 99,7 %.