KR101860487B1 - N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법 - Google Patents

N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법 Download PDF

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수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법에 관한 것이다

Description

N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법{PROCESS FOR LARGE SCALE PRODUCTION OF N-[4-(1-CYCLOBUTYL PIPERIDIN-4-YLOXY) PHENYL]-2-(MORPHOLIN-4-YL) ACETAMIDE DIHYDROCHLORIDE}
본 발명은 하기의 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법에 관한 것이다
Figure 112017018803530-pct00001
.
N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드는 인지 장애(cognitive disorder), 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 수면 장애, 수면 무호흡증, 비만, 정신분열증, 섭식 장애(eating disorder), 및 통증의 증상적 치료를 목적으로 하는 강력하고 선택적인 히스타민 H3 수용체 리간드인 유망한 약학적 작용제(pharmaceutical agent)이다. N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드 및 이의 합성은 WO2012114348에 Ramakrishna 등에 의해서 개시되었다.
최근 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드는 전임상 연구를 완료했으며 인간 임상 시험에 진입할 준비가 되어 있다. 약물로서 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 수요는 이의 임상 시험의 출현과 함께 실질적으로 증가하였다. N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 의도된 상업화로 인해 훨씬 더 많은 양의 미래 수요가 예상된다.
당업자에게는 실험실에서 행해진 합성 방법과 비교하여 대규모로 화합물을 제조하는 동안 다양한 파라미터들이 변화할 것이라는 사실이 잘 알려져 있다. 따라서, 대규모로 제조하는 방법을 확립하고 최적화시키는 것이 필요하다. WO2012114348에 개시된 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 제조 방법은 대규모 제조에 적용하기에 만족스럽지 않은 것으로 판명되었다. 따라서 상기 화합물의 대규모 제조가 가능한 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 최적화된 제조 방법을 확립하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 주요 목적은 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모의, 잘 최적화된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 표준 대규모 화학 공정 기구를 이용하여 대규모로 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 생산하는 방법의 호환성을 보여주는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대규모로 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 생산을 위한 상업적 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 제조 방법을 본 명세서에 주어진 하기의 반응식-1에 의하여 도시한다.
Figure 112017018803530-pct00002
반응식-1
단계 (i): 적절한 용매 중에 소디움 트리아세톡시 보로히드리드의 존재하에 상기 화학식 (1)의 4-히드록시 피페리딘을 화학식 (2)의 시클로부타논과 커플링시켜 화학식 (3)의 1-시클로부틸피페리딘-4-올을 수득하는 단계. 상기 반응에서 사용된 용매는 할로히드로카본으로부터 선택된 것, 바람직하게는 에틸렌 디클로리드일 수 있다. 이 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 12시간 내지 14 시간, 바람직하게는 13시간 내지 13.5시간 범위일 수 있다.
단계 (ii): 적절한 용매 및 염기 중에 화학식 (3)의 1-시클로부틸피페리딘-4-올을 화학식 (4)의 4-플루오로-1-니트로벤젠과 커플링시켜 화학식 (5)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)-1-니트로벤젠을 수득하는 단계. 상기 반응에 사용된 용매는 에테르류로부터 선택된 것, 바람직하게는 테트라히드로퓨란일 수 있다. 상기 반응에서 사용된 염기는 알칼리 금속 히드리드류로부터 선택된 것, 바람직하게는 소디움 히드리드일 수 있다. 이 반응은 30℃ 내지 45℃, 바람직하게는 35℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 5시간 내지 6시간, 바람직하게는 5.5시간 내지 6시간의 범위일 수 있다.
단계 (iii): 적절한 용매 중에 염화암모늄 및 철 분말을 이용하여 화학식 (5)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)-1-니트로벤젠을 환원시켜 화학식 (6)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시) 아닐린을 수득하는 단계. 상기 반응에서 사용된 용매는 수성 알코올류로부터 선택되는 것, 바람직하게는 수성 에틸 알코올일 수 있다. 상기 반응은 70 ℃ 내지 85 ℃, 바람직하게는 75 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 3시간 내지 5시간 범위, 바람직하게는 4시간일 수 있다.
단계 (iv): 적절한 용매 및 염기 중에 화학식 (6)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시) 아닐린을 화학식 (7)의 클로로아세틸클로리드와 반응시켜 화학식 (8)의 2-클로로-N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 수득하는 단계. 상기 반응에서 사용된 용매는 에테르류로부터 선택된 것, 바람직하게는 테트라히드로퓨란일 수 있다. 상기 반응에서 사용된 염기는 알칼리 금속 카보네이트류로부터 선택된 것, 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다. 이 반응은 -10 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 -5 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 4.5 내지 5.5 시간 범위, 바람직하게는 5시간일 수 있다.
단계 (v): 적절한 용매 및 염기 중에 화학식 (8)의 2-클로로-N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 화학식 (9)의 모르폴린과 반응시켜 화학식 (10)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드를 수득하는 단계. 상기 반응에서 사용된 용매는 니트릴 용매류로부터 선택된 것, 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다. 상기 반응에서 사용된 염기는 알칼리금속 카보네이트류로부터 선택된 것, 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다. 이 반응은 75 ℃ 내지 85 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 82 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 20시간 내지 30시간, 바람직하게는 24시간 내지 26시간 범위일 수 있다.
단계 (vi): 이소프로파놀릭 히드로클로리드 및 이소프로판올 존재하에 화학식 (10)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드를 화학식 (11)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드로 전환시키는 단계. 이 반응은 20 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응 시간은 7시간 내지 8.5시간. 바람직하게는 7.5시간 내지 8시간 범위일 수 있다.
단계 (vii): 이소프로판올 및 메탄올 존재하에 화학식 (11)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 재결정화시켜 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 수득하는 단계. 이 반응은 58 ℃ 내지 63 ℃, 바람직하게는 62 ℃ 내지 63 ℃에서 수행된다. 상기 반응 시간은 4시간 내지 5시간 범위, 바람직하게는 4.5시간일 수 있다.
본 발명의 상세한 사항은 하기의 실시예에서 설명한다.
1. 본 방법은 단순한 7 단계 과정이고 상기 과정을 경제적이고 산업적으로 가능하게 하는 상업적으로 이용가능한 개시 물질을 활용한다.
2. 본 방법은 대규모 합성에 적합하지 않게 하는 실리카겔 컬럼 정제가 없다.
3. 단계 (ii)에서, 본 방법은 높은 끓는점의 용매 디메틸포름아미드를 낮은 끓는점이고 높은 수용성 용매인 THF로 대체한다.
4. 본 방법은 단계 (iii)에서 환원을 위해 Pd/C 및 수소 가스와 같은 높은 발화성 (pyrophoric) 및 인화성 (flammable) 시약의 사용을 피하고 대신 철 및 염화암모늄과 같은 매우 경제적이고 자연 친화적인 시약을 사용한다.
5. 단계 (iv)에서, 본 방법은 상기 할로 히드로카본 용매인 디클로로메탄을 테트라히드로퓨란으로 유익하게 대체한다. 또한 이 단계에서, 상기 시약 탄산칼륨은 산 스카벤저(scavenger)로서 트리에틸아민을 치환하므로, 비싸고 휘발성인 유기 시약을 피할 수 있다.
6. 단계 (vi)에서, 상기 방법은 높은 인화성 용매인 디에틸 에테르를 이소프로판올로 대체하므로, 상기 과정을 상업적으로 생존 가능하게 한다.
7. 본 방법에서 수득된 최종 생성물인 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드는 HPLC 순도 > 99.7 % 이다.
8. 전반적으로 본 방법은 발화성, 인화성 및 위험한 시약 및 용매의 사용을 피하고, 상기 방법은 또한 노동이 많이 드는 크로마토그래피적 정제 과정을 피하므로, 이 방법을 대규모 생산을 위해 안전하고, 간단하고 경제적으로 가능한 방법으로 만든다.
실시예 1: N-[4-(1- 시클로부틸 피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 제조
단계 (i): 1- 시클로부틸피페리딘 -4- 올의 제조
20 내지 25 ℃에서 반응기로 에틸렌 디클로리드 (235 L)를 채운 후 4-히드록시 피페리딘 (9.5 Kg, 93.92 M)을 채웠다. 상기 물질을 약 15 분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 그런 다음 시클로부타논 (7.9 Kg, 112.71 M)을 20 내지 25 ℃에서 상기 반응기에 채우고 상기 물질을 90분 간 같은 온도에서 교반하였다. 상기 물질을 15 내지 20 ℃로 냉각시키고 상기 물질 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 약 110 분 내에(in ~110 minutes) 소디움 트리아세톡시 보로히드리드 (39.9 Kg, 188.26 M)를 롯으로(lot wise) 첨가하기 시작하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 물질을 약 20 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 물질 온도를 25 내지 30 ℃로 올리고 박층 크로마토그래피 (TLC)로 상기 반응의 진행을 모니터링하면서, 같은 온도에서 약 13.1 시간 동안 같은 온도에서 유지하였다. 상기 반응을 완료한 후, 물 (112 L)을 25 내지 30 ℃에서 상기 반응기에 채웠다. 그런 다음 상기 물질을 15 내지 20 ℃로 냉각하고 상기 물질 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 약 1 시간 20분 내에 수성 소디움 히드록시드 용액 (탈염수 (demineralised water; DM water) 106 L 중에 용해된 소디움 히드록시드 24.6 Kg)으로 상기 반응 물질의 pH를 13.0 내지 13.5로 조정하였다. 한편, 상기 생성물을 추출하는 동안 맑은 층 분리를 목적으로 히플로우 베드(hyflow bed) (4.75 Kg 히플로우 및 47.5 L 탈염수를 이용한)를 갖는 누체 여과기(nutsche filter)를 먼지(dirt) 및 소디움 아세테이트 염을 여과하기 위해 준비하였다. 상기 생성물을 상기 누체 여과기를 통하여 여과하고 상기 누체 여과기를 에틸렌 디클로리드 23.75 L로 세척하였다. 상기 생성물을 함유하는 여과물을 깨끗하고 전용 용기(dedicated container)에 수집하였다. 상기 결합된 여과물(filtrate) 및 세척물(washings)을 반응기로 옮기고, 15분간 교반하고, 25 내지 30 ℃에서 15분간 가라앉혔다(settle). 상기 바닥 유기 층(상기 생성물을 함유한)을 전용 용기에 수집하고, 상기 물질을 무수 황산나트륨 (9.5 Kg) 상에 건조시켰다. 상기 상등의 깨끗하고 건조한 유기층을 반응기에 넣고 물질 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 진공하에 용매를 증류하여 제거하였다. 상기 잔여의 조물질(crude mass)을 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다.
상기 수성 층의 제2 추출: 상기와 같이 분리된 수성 층을 반응기에 넣고 25 내지 30 ℃에서 DCM (56 L)을 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 15분간 가라앉혔다. 상기 바닥 유기 층 (생성물 함유한)을 전용 용기로 분리시켰다. 상기 수성 층을 수집하여 제3 추출을 하였다.
상기 수성 층의 제3 추출: 상기와 같이 분리된 수성 층을 반응기로 넣고 25 내지 30 ℃에서 DCM (56 L)을 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 15분간 가라앉혔다. 상기 바닥 유기 층 (생성물 함유한)을 전용 용기로 분리시켰다. 상기 수성 층을 수집하여 제4 추출을 하였다.
상기 수성 층의 제4 추출: 상기와 같이 분리된 수성 층을 반응기로 넣고 25 내지 30 ℃에서 DCM (56 L)을 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 15분간 가라앉혔다. 상기 바닥 유기 층 (생성물 함유한)을 전용 용기로 분리시켰다. 상기 수성 층을 수집하여 제5 추출을 하였다.
상기 수성 층의 제5 추출: 상기와 같이 분리된 수성 층을 반응기로 넣고 25 내지 30 ℃에서 DCM (56 L)을 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 15분간 가라앉혔다. 상기 바닥 유기 층 (생성물 함유한)을 전용 용기로 분리시켰다. 상기 수성 층을 전용 용기에 수집하고 따로 보관하였다.
상기 제2 추출 내지 제5 추출로부터 수득된 유기 층을 결합시켜 무수 황산나트륨 (13.5 Kg) 상에 건조시켰다. 상기 상등의, 맑은, 건조한 유기 층을 제1 추출로부터 수득된 조생성물을 함유한 상기 반응기에 넣고 용매를 50 ℃ 미만으로 물질 온도를 유지하면서 감압 (>500 mm Hg)하에 증류함으로써 제거하였다. 상기 잔여 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고 상기 기술적 생산물(14.36 Kg)을 수집하였다.
수득률: 98.49 %;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.55 - 1.69 (5H, m), 1.83 - 2.02 (8H, m), 2.65 - 2.69 (3H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m);
Mass (m/z): 156.2 (M+H)+.
단계 (ii): 4-(1- 시클로부틸피페리딘 -4-일옥시)-1-니트로벤젠의 제조
25 내지 30 ℃에서 질소 분위기(atmosphere)하에 테트라히드로퓨란 (THF) (43.2 L)을 스테인레스 스틸 반응기 (SS 반응기)에 채운 후 질소 분위기하에 25 내지 30 ℃에서 상기 물질 온도를 유지하면서 소디움 히드리드 (5.22 Kg)를 첨가하였다. 상기 내용물을 25 내지 30 ℃에서 15분간 교반하였다. 상기 반응 물질 온도를 35 내지 40℃로 올렸다.
25 내지 30 ℃에서 질소 분위기하에 THF (56.7 L)를 다른 SS 반응기로 채운 후 상기 수득된 단계 (i) 물질(13.5 Kg, 86.96 M)을 첨가하였다. 상기 물질을 25 내지 30 ℃에서 15 분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 상기 주 반응기의 물질 온도를 35 내지 40 ℃로 유지하면서 약 45 분 동안 질소 분위기하에 상기 THF 중에 소디움 히드리드를 함유하는 상기 반응기로 상기 생성된 용액을 첨가하였다. 상기 생성된 물질을 35 내지 40 ℃에서 90분간 더 교반하였다.
한편, THF (35.8 L)를 25 내지 30 ℃에서 질소 분위기하에 다른 SS 반응기로 채운 후, 4-플루오로-1-니트로벤젠 (14.72 Kg, 104.32 M)을 첨가하였다. 상기 반응기의 내용물을 25 내지 30 ℃에서 15 분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 그렇게 수득된 맑은 용액을 상기 주 반응기의 물질 온도를 35 내지 40 ℃로 유지하면서 약 45 분 내에 상기 주 반응기로 천천히 옮겼다. TLC로 상기 반응의 진행을 모니터링하면서, 상기 반응 물질의 온도를 교반 및 질소 분위기하에 5시간 동안 35 내지 40 ℃에서 더 유지하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 물질을 15 내지 20 ℃로 냉각시켰다.
질소 분위기하에 물 (675 L)을 다른 SS 용기로 채웠다. 상기 반응기의 내용물을 5 내지 10 ℃로 냉각시켰다. 그런 다음 상기 물질 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 약 45분 내에 상기 주 반응기로부터의 반응 물질을 물을 함유하는 이 반응기로 조심스럽게 이동시켰다. 상기 생성된 물질을 상기 온도를 15 내지 20 ℃로 유지하면서 30분 간 더 교반하였다. 상기 고체 물질을 원심분리하고 모액(mother liquor)을 전용 용기로 수집하였다. 상기 원심분리기 상의 케이크를 물 (2 x 135 L)로 세척하고 회전 건조시켜 기술적 생성물 (19.80 Kg)을 수득하였다.
순도: 99.5 %.
정제: 25 내지 30 ℃에서 상기와 같이 수득된 기술적 생성물 (19.80 Kg)을 10 % 수성 아세트산 용액 (180 L 물로 희석된 아세트산 약 20.59 Kg)의 약 200 L 중에 용해시켰다.
제1 톨루엔 추출: 15분간 교반한 다음 25 내지 30 ℃에서 톨루엔 (33 L)을 채웠다. 15분간 교반하고 15분 동안 가라앉히고 층을 분리시켰다. 상기 불순물을 함유하는 상위(top) 유기 층을 전용 용기에 따로 두었다.
제2 톨루엔 추출: 상기 하위 수성 생성물 층을 상기 반응기로 다시 넣고 25 내지 30 ℃에서 톨루엔 (33 L)을 채웠다. 15분간 교반하고 15분간 가라앉히고 층을 분리시켰다. 상기 불순물을 함유하는 상위 유기 층을 전용 용기에 따로 두었다.
제3 톨루엔 추출: 상기 하위 수성 생성물 층을 상기 반응기로 다시 넣고 25 내지 30 ℃에서 톨루엔 (25 L)을 채웠다. 15분간 교반하고 15분간 가라앉히고 층을 분리시켰다. 상기 불순물을 함유하는 상위 유기 층을 전용 용기에 따로 두었다.
상기 수성 생성물 층을 25 내지 30 ℃에서 상기 반응기로 채웠다. 상기 물질을 10 내지 15 ℃로 냉각시켰다. 1.45 시간 동안 물질 온도를 10 내지 15 ℃에서 유지하면서 20 % w/v 수성 소디움 히드록시 용액 (탈염수 69.3 L 중에 소디움 히드록시 플레이크 15.44 Kg을 용해시켜서 제조한)으로 상기 반응 물질의 pH를 11.5 내지 12.0으로 조정하였다. 상기 생성된 물질을 25 내지 30 ℃, pH 11.55에서 15분간 교반하였다. 상기 분리된 고체를 원심분리하였다. 상기 케이크를 탈염수 (40 L x 2)로 세척하고 상기 생성물(19.9 Kg)을 회전 건조시켰다. 수득률: 53.56 %
순도: 99.52 %
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 1.58 - 1.73 (2H, m), 1.84 - 1.93 (4H, m), 2.02 - 2.06 (4H, m), 2.19 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.71 - 2.76 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.07 Hz), 8.18 - 8.20 (2H, d, J = 9.02 Hz);
Mass (m/z): 277.2 (M+H)+.
상기 수성 층(상기 생성물을 원심분리하여 세척 후 수득된)을 상기 두 번째 수득물의 단리를 위해 전용 용기에 수집하였다.
단계 (iii): 4-(1- 시클로부틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 아닐린의 제조
상기 반응을 질소 블란켓(nitrogen blanket) 하에 SS 반응기에서 수행하였다. 탈염수 (33.59 L)를 25 내지 30 ℃에서 SS 반응기로 채운 후, 교반 하에 철 분말(10.43 Kg, 186.75 M, 1:4 비율)을 채웠다. 그런 다음, 염화암모늄 (11.5 Kg, 215 M)를 25 내지 30℃에서 채우고 25 내지 30 ℃에서 15분간 상기 내용물을 교반하였다. 상기 물질 온도를 95 내지 100 ℃로 천천히 올리고 그 온도 (95 내지 100 ℃)에서 약 90분간 유지하였다. 상기 물질을 75 내지 80 ℃로 냉각시켰다.
한편, 에틸 알코올 (128.7 L)을 25 내지 30 ℃에서 다른 반응기로 채운 후, 상기 수득된 화합물 (19.9 Kg)을 첨가하였다. 상기 함유물을 15 분간 교반한 다음 상기 물질 온도를 50 내지 55 ℃로 올려, 맑은 용액을 수득하였다. 78 내지 80 ℃에서 약 70분의 기간에 걸쳐 상기 물질을 상기 활성 철 분말을 함유하는 주 반응기로 천천히 옮겼다. 75 내지 80 ℃에서 상기 물질 온도를 유지하면서 상기 물질을 3시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고 히플로우 베드를 함유하는 누체를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 전용 용기에 수집하였다. 상기 베드를 에틸 알코올 3 x 32.18 L로 세척하고 전용 용기로 상기 세척물을 수집하였다. 상기 결합된 여과물을 25 내지 30 ℃에서 깨끗한 SS 반응기로 채웠다. 상기 물질 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 상기 모든 휘발물을 감압 (> 500 mm Hg)하에 증류하여 제거하였다. 상기 잔여 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고 탈염수(32.18 L)로 채웠다. 25 내지 30 ℃에서 상기 물질 온도를 유지하면서, 탄산나트륨 용액 (탈염수 80 L 중에 탄산나트륨 21.5 Kg을 용해시킴으로써 제조)으로 상기 반응 물질의 pH를 9.0 내지 10.0으로 조정하였다. 최종 pH는 9.14였다. 상기 반응기에서 분리된 상기 고체 물질을 원심분리하고 전용 용기에 상기 여과물을 수집하였다. 상기 생성물을 회전 건조시켰다(20.34 Kg).
에틸아세테이트 (EtOAc) (80 L)를 25 내지 30 ℃에서 깨끗한 SS 반응기로 채운 후 상기 수득된 젖은 케이크 (20.34 Kg)를 채웠다. 상기 물질을 25 내지 30℃에서 15분간 교반하였다. 그런 다음 탈염수 (32 L)를 첨가하고 15 분간 상기 물질을 추가적으로 교반하고 15분간 가라앉혔다. 상기 수성 층을 분리시키고 전용 용기에 수집하였다.
상기 생성물을 함유하는 유기 층을 히플로우 베드(5.15 Kg 히플로우 및 26L 물과 함께 형성된)를 통한 누체 여과기를 통해 여과시키고 여과물을 전용 용기에 수집하였다. 상기 베드를 EtOAc (13 L)로 세척하였다. 상기 결합된 유기 층 및 EtOAc 세척물을 깨끗한 SS 반응기로 채웠다. 20 L 탈염수를 채우고, 15분간 교반하고 25 내지 30 ℃에서 15 분간 가라앉혔다. 상기 수성 층을 분리시키고 상기 유기 층을 무수 황산나트륨 (20 Kg) 상에 건조시켰다.
상기 맑은, 건조된 유기 층을 25 내지 30 ℃에서 반응기로 채웠다. 용매를 감압(> 500 mm Hg)하에 50 ℃ 미만에서 증발시켰다 (회수된 용매: 70 L). 상기 잔여 생성물을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고 전용 용기로 내리고(unload) (12.30 Kg) 완전 분석을 보냈다.
생성물 중량: 12.3 Kg (용매 EtOAc로 젖은: 9.1 %),
수득률 (건조 기준 상): 97.5 %;
순도: 97.79 %;
IR (cm-1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;
1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.49 - 1.61 (4H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 1.92 - 1.97 (5H, m), 2.52 - 2.53 (2H, m), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4.59 (2H, bs), 6.46 - 6.48 (2H, d, J = 8.60 Hz), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.66 Hz);
Mass (m/z): 247.4 (M+H)+.
단계 (iv): 2- 클로로 -N-[4-(1- 시클로부틸 피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐] 아세트아미드의 제조
상기 반응을 질소 블란켓 하에 SS 반응기 중에 수행하였다. THF (89.6 L)를 25 내지 30 ℃에서 유리 반응기 (GLR)로 채운 후, 상기 수득된 물질 (건조 기준으로 11.2 Kg, 45.46 M)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15 분간 교반하였다. 그런 다음 무수 탄산칼륨 (K2CO3) 분말을 상기 반응기로 채우고 상기 물질을 25 내지 30 ℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 물질을 상기 자켓에서 염수를 순환시킴으로써 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다. 그런 다음 THF (44.8 L) 중에 용해된 클로로아세틸클로리드 (6.72 Kg, 59.5 M) 용액을 물질 온도를 -10 내지 -5℃로 유지하면서 약 2.5 시간 내에 질소 분위기 하에 보유 탱크 (holding tank)를 통해 상기 반응기로 천천히 도입하였다. TLC로 상기 반응의 진행을 모니터링하면서 상기 반응 물질을 -10 내지 -5 ℃에서 교반하에 두 시간 더 유지하였다.
상기 반응을 완료한 후, 차가운 탈염수 (186 L)를 첨가 깔때기를 통해 -10 내지 -5 ℃에서 천천히 첨가하기 시작하였다. 탈염수의 첨가가 끝날 때까지 (첨가 시간 45 분), 상기 물질 온도가 10 내지 15 ℃에 도달하도록 조정하였다. 탈염수의 첨가가 끝난 후 상기 물질 온도를 25 내지 30 ℃로 올렸다.
제1 추출: 25 내지 30 ℃에서 상기 반응기로 에틸 아세테이트 (112 L)를 채웠다. 상기 물질을 30분간 교반하고 30분간 가라앉혔다. 분리된 층 및 유기 생성물 층을 전용 용기에 수집하였다.
제2 추출: 상기와 같이 수득된 수성 층을 상기 반응기로 채운 후 25 내지 30 ℃에서 EtOAc (112 L)를 채웠다. 상기 물질을 30분간 교반하고 30분간 가라앉혔다. 층을 분리시키고 상기 유기 생성물 층 및 상기 수성 층을 전용 용기에 수집하였다.
상기 추출로부터 수득된 상기 결합된 유기 층을 깨끗한 GLR로 채운 후 25 내지 30 ℃에서 염수 용액 116 L (112 L 탈염수 중 염화 나트륨 33.6 Kg을 용해시킴으로써 제조된)를 첨가하였다. 상기 물질을 25 내지 30 ℃에서 30분간 교반하고 30분간 가라앉혔다. 상기 수성 층을 분리시키고 전용 용기에 수집하였다. 상기 유기 생성물 층을 무수 황산나트륨 (22.4 Kg) 상에 건조시켰다. 상기 유기 층의 부피는 360L였다. 상기와 같이 수득된 유기 층을 25 내지 30 ℃에서 깨끗한 GLR로 채웠다. 상기 물질 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 용매를 감압 (> 500 mm Hg)하에 증발시켰다 (회수된 용매의 부피; 178 L). 상기 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 고체 물질을 상기 반응기에서 분리시켰다.
재결정화
이소프로판올 (72.8 L)을 25 내지 30 ℃에서 상기 고체물 (약 13.5 Kg)을 함유하는 반응기로 채운 후, 25 내지 30 ℃에서 메탄올 (약 58.2 L)을 채웠다. 상기 반응 물질을 25 내지 30 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 물질 온도를 환류 온도로 천천히 올리고 맑은 용액이 수득될 때까지 (약 30 분) 환류 온도에서 유지하였다. 그런 다음 상기 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시키고 상기 물질을 60분 동안 교반하였다. 상기 물질을 약 12 내지 15 ℃로 더 냉각시키고 30분간 교반하고 상기 물질을 원심분리시켰다. 상기 원심분리기 상에 케이크를 2 x 7 L 이소프로판올로 세척하고 (25 내지 30 ℃) 완전히 회전 건조시켰다.
상기 젖은 케이크 (11.2 Kg)를 진공 트레이 건조기 (VTD)에서 약 4시간 동안 40 내지 50 ℃에서 건조시켜 결정화된 생성물 (9.7 Kg)을 수득하였다.
수득률: 66.12 %;
순도 (HPLC에 의한): 99.56 %;
IR (cm-1): 3307, 3278, 2951, 1670.43, 1612, 1554.69, 1508.4, 1240.28, 1171.81, 1047.39, 953.84, 832.32;
1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.53 - 1.61 (4H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.87 - 1.99 (6H, m), 2.49 - 2.53 (2H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.24 - 4.29 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.96 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.96 Hz), 10.12 (1H, s);
Mass (m/z): 323.3, 325.2 (M+H)+.
상기 생성물을 재결정화하고 원심분리한 후 수득된 모액을 두 번째 수확물을 단리하기 위해 처리하였다.
단계 (v): N-[4-(1- 시클로부틸 피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드의 제조
질소 분위기하에 25 내지 30 ℃에서 GLR로 아세토니트릴 (141 L)을 채운 후, 상기 수득된 물질 (9.4 Kg, 29.11 M)을 첨가하였다. 그런 다음, 25 내지 30 ℃에서 상기 반응기로 무수 K2CO3 과립 (6.0 Kg, 43.41 M)을 채웠다. 상기 반응기에서 상기 반응 물질을 10분간 교반하고 모르폴린(3.3 Kg, 37.88 M)을 채웠다. 상기 반응기의 내용물을 25 내지 30 ℃에서 15분간 교반하였다. 상기 반응 물질의 온도를 환류 온도 (80 내지 82 ℃)로 천천히 올리고 HPLC로 상기 반응의 진행을 2 시간마다 모니터링하면서 4시간 동안 환류 온도에서 유지하였다.
환류 4시간 후 HPLC에 의한 상기 시료의 분석: 생성물 89.61 % 및 개시 물질(SM) 8.83 %.
모르폴린 (253 그람) 및 K2CO3 (400 그람)을 채우고 추가적으로 환류시켰다. 7.5 시간에서 시료 분석: 생성물 92.8 % 및 SM 5.63 %. 그 후(so) 모르폴린 (506 그람), K2CO3 (810 그람) 및 아세토니트릴 (30 L)을 채우고, 상기 물질을 환류 온도에서 5시간 더 가열하였다. 12.5 시간에서 상기 시료의 분석: 생성물 96.78 % 및 SM 2.06 %. 다시 K2CO3 (820 그람), 모르폴린 (255 gm) 및 아세토니트릴 (40 L)을 채우고 환류 하에 상기 물질을 유지하였다. 19.5시간에서 상기 시료의 분석: 생성물 97.52 % 및 SM 0.9 %. 상기 반응 물질을 30 내지 35 ℃로 냉각시키고 30 내지 35 ℃에서 누체를 통해 고체를 여과하였다. 상기 누체 상에 케이크를 15 L 아세토니트릴로 세척하였다. 모액 (약 210 L 여과물)을 상기 주반응기 (GLR)로 다시 넣고 상기 염과 함께 생성물을 함유하는 고체 케이크 (22.4 Kg)의 작업(workup)을 다른 반응기에서 진행하면서 30 내지 35 ℃에서 교반하에 유지하였다.
젖은 케이크의 중량: 22.4 Kg (약 23 % 생성물 함유).
30 L 물을 다른 반응기에 채운 다음, 상기 누체 여과 후 수득된 젖은 케이크(22.4 Kg)를 채웠다. 상기 물질을 30분간 교반하고 EtOAc (47 L)를 채웠다. 상기 물질을 15 분간 교반하고 15 분간 가라앉혔다. 상기 생성물을 함유하는 유기 층을 전용 용기에 수집하였다. 상기 수성 모액의 pH는 pH 미터 상으로 10.05였다.
제2 추출: 상기 반응기로 상기 수득된 수성 층을 채운 후 EtOAc (47 L)를 채웠다. 상기 물질을 15 분간 교반하고 15 분간 가라앉히고 층을 분리시켰다. 상기 생성물을 함유하는 유기 층을 전용 용기에 수집하였다.
제3 추출: 상기 반응기로 상기 수득된 수성 층을 채운 후 EtOAc (40 L)를 채웠다. 상기 물질을 15 분간 교반하고 15 분간 가라앉히고 층을 분리시켰다. 상기 생성물을 함유하는 유기 층을 전용 용기에 수집하였다.
상기 결합된 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고 (9.4 Kg), 상기 맑은 유기 층을 50 내지 55 ℃에서 감압 (> 500 mm Hg)하에 증류시켰다. 상기 물질을 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 23.5 L를 첨가하고 잘 교반하였다.
GLR로부터의 상기 반응 물질의 부분(아세토니트릴 용액 65L)을 내리고 25 내지 30 ℃에서 상기 반응 물질로 채우고 30 분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 상기 물질을 상기 주반응기로 옮겼다. 40 내지 45 ℃에서 20L 신선한 아세토니트릴로 이 반응기를 세척하고 다시 상기 주 반응기로 옮기고 15 분간 교반한 후 시료를 채취하였다.
상기 최종의, 비균질하게 혼합된 반응 물질을 상기 주 GLR로부터 시료를 채취하여 분석하였다. HPLC: 생성물 99.09 % 및 SM 0.31 %. 그런 다음 모르폴린 (510 그람) 및 K2CO3 (825 그람)을 채우고 상기 물질을 환류 온도로 가열하고 상기 물질을 환류 온도에서 2시간 동안 더 유지하였다. 시료를 2시간 환류 후 분석하였다. 개시 물질은 존재하지 않았다 (생성물 순도: 99.24 %).
상기 환류를 2시간 더 추가적으로 계속한 다음 상기 물질을 온도를 30 내지 35 ℃로 냉각시켰다. 물질 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 감압 (> 500 mm Hg)하에 용매를 증발시켰다.
제1 추출: 25 내지 30 ℃에서 탈염수를 상기 잔여 물질(residual mass)로 채웠다. 상기 물질을 15 분간 교반하고 에틸 아세테이트(80 L)로 채웠다. 맑은 용액을 수득하였다. 상기 물질을 15분간 교반하고 상기 물질을 15분간 가라앉혔다. 층을 분리시키고 상기 생성물 유기 층을 전용 용기에 수집하였다.
제2 추출: 상기와 같이 수득된 수성 층 (pH는 미터 상 9.9였다)을 상기 반응기에 채운 다음 에틸 아세테이트 (40 L)를 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 상기 물질을 15분간 가라앉혔다. 층을 분리시키고 상기 생성물 유기 층을 전용 용기에 수집하였다.
제3 추출: 상기와 같이 수득된 수성 층을 상기 반응기로 채운 다음 에틸 아세테이트 (40 L)를 채웠다. 상기 물질을 15분간 교반하고 상기 물질을 15분간 가라앉혔다. 층을 분리시키고 상기 생성물 유기 층을 전용 용기에 수집하였다.
염수 세척: 상기 결합된 유기 층을 상기 반응기에 넣고 약 35 L 염수 용액 (탈염수 28.2 L 중 염화나트륨 9.4 Kg을 용해시킴으로써 제조한)을 채웠다. 상기 물질을 15 분간 교반하고 30 분간 가라앉혔다. 층을 분리시키고 수성 층을 전용 용기에 수집하였다.
상기 유기 생성물 층을 무수 황산 나트륨(18.8 Kg) 상에 건조시켰다. 상기 유기 층의 총 부피는 185 L였다. 상기 용매를 물질 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 감압 (> 500 mm Hg)하에 증류시켰다. 고체 물질 (단계 5 물질)을 반응기에서 분리시켰다.
수득률: 정량적;
순도: 99.51 %;
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65 - 2.04 (12H, m), 2.61 - 2.63 (6H, m), 2.69 - 2.77 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.26 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.43 - 7.45 (2H, d, J = 8.80 Hz), 8.91 (1H, s);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+.
단계 (vi): N-[4-(1- 시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드 의 제조
이소프로필 알코올(75 L)을 단계 (v) 생성물을 함유하는 상기 반응기로 채웠다. 상기 반응 물질 온도를 50 내지 55 ℃로 올리고 30 분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 상기 물질을 25 ℃로 냉각시키고 이소프로파놀릭 히드로클로리드 (이소프로파놀릭HCl)를 첨가하기 시작하였다.
이소프로파놀릭 HCl (16.2 L, 16.1 % w/v)을 이소프로판올 (8 L)로 희식시키고 보유 탱크(holding tank)에 채웠다. 물질 온도 약 22 내지 28℃에서 유지하면서 (이따금씩 상기 반응기 자켓을 염수로 흔들어줌(giving jerks with brine)), 상기 보유 탱크 내 이소프로파놀릭 HCl을 상기 반응기로 90 분 내에 천천히 이동시켰다. 상기 생성된 물질을 25 내지 30 ℃에서 유지하면서 6시간 동안 추가적으로 교반하였다. 상기 물질을 원심분리시키고; 상기 원심분리기 상에 케이크를 신선한 이소프로판올, 16 L (슬러리 세척용) + 5.5 L (스프레이 세척용)로 세척하고 회전 건조시켜 젖은 생성물 20.26 Kg을 수득하였다. 순도: 99.37 %. 상기 물질을 트레이에 내리고 50 내지 60 ℃에서 VTD 중에 16 시간 동안 건조시켰다.
최종 중량: 12.62 Kg;
수득률: 97 %;
1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.65 - 2.0 (4H, m), 2.13 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.8 - 3.42 (6H, m), 3.67 - 3.92 (6H, m), 4.16 (2H, s), 4.49 - 4.70 (2H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.54 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 11.01 (1H, bs);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+.
단계 (vii): N-[4-(1- 시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드 의 재결정
상기 반응을 질소 블란켓하에 GLR 반응기에서 수행하였다. 메탄올 (24.8 L)을 GLR에 채운 후 25 내지 30 ℃에서 상기 수득된 기술적 물질 (6.2 Kg, 13.89 M)을 첨가하였다. 상기 물질을 30분간 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 상기 물질을 누체를 통해 여과시키고 상기 누체를 메탄올 (6.2 L)로 세척하였다. 상기 여과물 및 세척물을 25 내지 30 ℃에서 깨끗한 GLR로 채웠다.
상기 반응기의 내용물을 메탄올이 부드럽게 환류하기 시작하는 62 내지 63 ℃로 가열하였다. 상기 첨가 탱크를 통해 약 62 ℃의 이 온도에서 이소프로판올 (31 L)을 첨가하기 시작하였다. 물질 온도를 62 내지 63 ℃로 유지하며 이소프로판올의 첨가를 한 시간 내에 완료하였다. 상기 자켓에서 공기를 가함으로써 상기 물질을 실온으로 자체 냉각되도록 하였다. 48 ℃에서 3시간 후에 상기 반응기에서 고체를 분리하였다. 상기 물질을 약 35 ℃로 자체 냉각되도록 하였다. 상기 물질을 2 시간 내에 약 15 내지 20℃로 추가적으로 냉각시키고 (상기 반응기 자켓을 염수로 흔들어줌), 상기 온도를 15분간 약 15 내지 20 ℃에서 유지하였다.
상기 물질을 원심분리하였다. 상기 여과기 상에 젖은 케이크를 25 내지 30 ℃에서 9 L 이소프로판올을 이용하여 이소프로판올 (슬러리 세척)로 세척하였다. 상기 물질을 원심분리기에서 1시간 동안 회전 건조시키고, 내려서 (젖은 중량: 5.0 Kg) 진공 트레이 건조기에 두고 50 내지 60 ℃에서 12 시간 동안 건조시켰다.
상기 생성물의 중량: 4.20 Kg;
수득률: 67.7 %;
HPLC 순도 (구배): 99.71 %;
임의의 다른 불순물: < 0.1 %;
염 함량 (di HCl): 16.16 %;
용융 범위: 247.0 내지 249.5 ℃
DSC (2 ℃/분, 개시): 246.41 ℃
TGA (5 ℃/분): 0.45 %
화학적 분석 (% w/w): 101.53 %;
IR (cm-1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120 and 830.
1H-NMR (δ ppm, DMSO): 1.62 - 2.0 (4H, m), 2.12 - 2.16 (4H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.78 - 2.91 (2H, m), 3.16 - 3.60 (6H, m), 3.66 - 3.91 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 - 4.70 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 10.69 (1H, bs), 10.86 - 10.89 (1H, bd), 11.36 - 11.37 (1H, bd);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+.
13C-NMR (DMSO, δ ppm): 13.48, 13.61, 24.94, 25.10, 25.98, 27.89, 43.85, 47.06, 52.00, 57.08, 58.16, 63.38, 67.29, 71.20, 116.33, 117.07, 121.36, 132.02, 132.24, 153.03, 153.37, 162.43.

Claims (25)

  1. 하기의 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 생산을 위한 개선된 방법으로서,
    Figure 112017018810684-pct00021

    단계 (i): 20 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 에틸렌 디클로리드 중에 소디움 트리아세톡시 보로히드리드의 존재하에 하기의 화학식 (1)의 4-히드록시 피페리딘을 하기의 화학식 (2)의 시클로부타논과 12시간 내지 14시간 동안 반응시켜 하기의 화학식 (3)의 1-시클로부틸피페리딘-4-올을 수득하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00022
    ,
    Figure 112017018810684-pct00023
    , 및
    Figure 112017018810684-pct00024
    ;
    단계 (ii): 30 ℃ 내지 45 ℃ 범위의 온도에서 테트라히드로퓨란 및 소디움 히드리드 중에 하기의 화학식 (3)의 1-시클로부틸피페리딘-4-올을 하기의 화학식 (4)의 플루오로-1-니트로벤젠과 5시간 내지 6시간 동안 반응시켜 하기의 화학식 (5)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)-1-니트로벤젠을 수득하고, 25 ℃ 내지 30 ℃에서 10% 수성 아세트산 용액을 이용하여 정제하여 하기의 화학식 (5)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)-1-니트로벤젠을 수득하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00025
    ,
    Figure 112017018810684-pct00026
    , 및
    Figure 112017018810684-pct00027
    ;
    단계 (iii): 70 ℃ 내지 85 ℃ 범위의 온도에서 물 및 에틸 알코올 중에 염화 암모늄 및 철 분말을 이용함으로써 상기 화학식 (5)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)-1-니트로벤젠을 3시간 내지 5시간 동안 환원시켜 하기의 화학식 (6)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시) 아닐린을 수득하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00028
    ;
    단계 (iv): -10 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 테트라히드로퓨란 및 탄산칼륨 중에 하기의 화학식 (6)의 4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시) 아닐린을 하기의 화학식 (7)의 클로로아세틸클로리드와 4.5시간 내지 5.5시간 동안 반응시켜 하기의 화학식 (8)의 2-클로로-N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐] 아세트아미드를 수득하고, 이소프로판올 및 에탄올을 이용하여 환류하에 0.5 내지 1시간 동안상기 화학식 (8)의 화합물을 재결정화하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00029
    ,
    Figure 112017018810684-pct00030
    , 및
    Figure 112017018810684-pct00031
    ;
    단계 (v): 75 ℃ 내지 86 ℃ 범위의 온도에서 아세토니트릴 및 탄산칼륨 중에 하기의 화학식 (8)의 2-클로로-N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 하기의 화학식 (9)의 모르폴린과 20시간 내지 30시간 동안 반응시켜 하기의 화학식 (10)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드를 수득하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00032
    ,
    Figure 112017018810684-pct00033
    , 및
    Figure 112017018810684-pct00034
    ;
    단계 (vi): 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 이소프로파놀릭 히드로클로리드 및 이소프로판올 중에 하기의 화학식 (10)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드를 7시간 내지 8.5시간 동안 반응시켜 하기의 화학식 (11)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 수득하는 단계,
    Figure 112017018810684-pct00035
    , 및
    Figure 112017018810684-pct00036
    ; 및
    단계 (vii): 58 ℃ 내지 63 ℃ 범위의 온도에서 이소프로판올 및 메탄올 존재하에 하기의 화학식 (11)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 4시간 내지 5시간 동안 재결정화시켜 하기의 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드를 수득하는 단계를 포함하는 방법
    Figure 112017018810684-pct00037
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 온도는 25 ℃ 내지 30 ℃인 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (i)에서의 반응 시간은 13시간 내지 13.5시간인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 사용된 온도는 35 ℃ 내지 40 ℃인 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (ii)에서의 반응 시간은 5.5시간 내지 6시간인 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 사용된 온도는 75 ℃ 내지 80 ℃인 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iii)에서의 반응 시간은 4시간인 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 사용된 온도는 -10 ℃ 내지 -5 ℃인 것인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iv)에서의 반응 시간은 5시간인 것인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (v)에서 사용된 온도는 80 ℃ 내지 82 ℃인 것인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (v)에서의 반응 시간은 24시간 내지 26시간인 것인 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 사용된 온도는 25 ℃ 내지 30 ℃인 것인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vi)에서의 반응 시간은 7.5시간 내지 8시간인 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 사용된 온도는 62 ℃ 내지 63 ℃인 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (vii)에서의 반응 시간은 4.5시간인 것인 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ)의 N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 순도는 > 99.7 %인 것인 방법.


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