CN115650935A - 一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，属于医药技术领域。其特征在于：将1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，反应液的滤液浓缩、洗涤、干燥、浓缩得4‑(3‑羟丙基)‑1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯；4‑(3‑羟丙基)‑1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下加入溴素，加完后再升温至室温进行溴代反应；过滤固体用二氯甲烷洗涤多次后真空干燥即得。本发明的制备方法能够高收率的制备高纯度的1‑(3‑溴丙基)‑1,4‑二氮环庚烷氢溴酸盐。
Description
技术领域
一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
高哌嗪是一种含氮杂七元环化合物，化学名为1,4-二氮环庚烷，是重要的医药中间体,它的衍生物多数具有强烈的生物活性和药用价值，可用以合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。
高哌嗪及其高哌嗪衍生物成为重要的药物中间体，展开了具有镇静、抗精神病、消炎和抗神经过敏的巨大潜力，是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品。如1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯，又称单哌嗪、单BOC-高哌嗪、1-BOC-单哌嗪等，常用于合成强效抗凝血剂。本发明以 1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯为原料制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种高收率的高哌嗪衍生物的高纯制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：该高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，亲核取代反应的反应温度为 50℃～100℃，亲核取代反应的时间为4.5h～6h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤多次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下加入溴素，加完后再升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤多次后于46℃～54℃真空干燥即得。
本发明所涉及的高哌嗪衍生物即1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐其结构为：
该本发明1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法可用如下化学反应式来表示：
本发明的1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐以1,4-二氮杂环庚烷 -1-甲酸叔丁酯为起始原料，经亲核取代、脱叔丁氧羰基(Boc)保护和溴代反应制得目标化合物。本发明的制备方法能够高收率的制备高纯度的 1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐。
本发明所用的1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯优选的北京百灵威科技有限公司生产。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤1)中所述的 1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～4。优选的物料摩尔比下能够保证1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯较高的转化率。
更优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤1)中所述的1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为 1:1.1～1.3:1.5～1.8。更优选的物料摩尔比既能保证1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯的转化率，又不会过多的浪费另两种原料。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤1)中所述的亲核取代反应的反应温度为70℃～85℃，亲核取代反应的时间为5h～5.5h。优选的反应时间和反应温度下，能够在合适的反应速率下完成反应，能更好的保证1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯的转化率。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤4)中所述的 4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为 1:1～4:1～4。优选的物料摩尔比下能够保证4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1- 羧酸叔丁酯较高的转化率。
更优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤4)中所述的4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:2.5～3.5:1.5～2.5。更优选的物料摩尔比既能保证4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯的转化率，又不会过多的浪费另两种原料。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤4)中所述的溴素采用滴加的形式加入。溴素采用滴加的形式加入，能够更容易的控制反应速率，能更好的保证4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯的转化率。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤5)中所述的真空干燥的时间为7h～9h。优选的真空干燥的时间能够很好地控制干燥程度。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤3)中所述的蒸馏水洗涤3次。在优选的工艺配合下，蒸馏水洗涤3次可将乙酸乙酯体系中的杂质较彻底的析出，满足产品的高纯度要求。
优选的一种上述的高哌嗪衍生物的高纯制备方法，步骤4)中所述的升温至室温时的升温速率为1℃/h～2℃/h。优选的升温速率能够控制溴代反应开启速率，能够更好的保证转化率和产品的纯度。
与现有技术相比，本发明的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法所具有的有益效果是：本发明所涉及的高哌嗪衍生物即1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐；本发明的1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐以1,4- 二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为起始原料，经亲核取代、脱叔丁氧羰基(Boc) 保护和溴代反应制得目标化合物。其中亲核取代、脱叔丁氧羰基(Boc)保护和溴代反应本发明还给出了优选的物料摩尔比，能够保证主物料较高的转化率。本发明的制备方法能够高收率的制备高纯度的1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐。
具体实施方式
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，其中实施例1为最佳实施。各实施例所用试剂均为市售。
实施例1
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，其中1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1.2:1.6，亲核取代反应的反应温度为 78℃，亲核取代反应的时间为5h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤3次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下滴加溴素，其中4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:3:2，加完后再以1.5℃/h的升温速率升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤3次后于50℃真空干燥8h即得，本例所得1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的得率为97.6％，纯度为99.83％。
实施例2
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，其中1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1.1:1.8，亲核取代反应的反应温度为 70℃，亲核取代反应的时间为5.5h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤3次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下滴加溴素，其中4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:2.5:2.5，加完后再以1.6℃/h的升温速率升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤3次后于48℃真空干燥8.5h 即得，本例所得1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的得率为97.5％，纯度为99.83％。
实施例3
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，其中1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1.3:1.5，亲核取代反应的反应温度为 85℃，亲核取代反应的时间为5h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤3次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下滴加溴素，其中4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:3.5:1.5，加完后再以1.3℃/h的升温速率升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤3次后于52℃真空干燥7.5h 即得，本例所得1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的得率为97.4％，纯度为99.82％。
实施例4
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，其中1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1:1，亲核取代反应的反应温度为50℃，亲核取代反应的时间为6h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤3次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下滴加溴素，其中4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:1:1，加完后再以1℃/h的升温速率升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤4次后于46℃真空干燥9h即得，本例所得1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的得率为96.6％，纯度为99.6％。
实施例5
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，其中1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:3:4，亲核取代反应的反应温度为100℃，亲核取代反应的时间为4.5h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤4次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下滴加溴素，其中4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:4:4，加完后再以2℃/h的升温速率升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤6次后于54℃真空干燥7h即得，本例所得1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的得率为97.5％，纯度为98.5％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
1)将1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入乙腈溶剂中，搅拌下加入溴丙醇和无水碳酸钾进行亲核取代反应，亲核取代反应的反应温度为50℃～100℃，亲核取代反应的时间为4.5h～6h；
2)TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物；
3)加入乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤多次，分液得乙酸乙酯层后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
4)将步骤3)所得4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入三苯基膦，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下加入溴素，加完后再升温至室温进行溴代反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得固体；
5)步骤4)所得固体用二氯甲烷洗涤多次后于46℃～54℃真空干燥即得。
2.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～4。
3.根据权利要求1或2所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴丙醇和碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.3:1.5～1.8。
4.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述的亲核取代反应的反应温度为70℃～85℃，亲核取代反应的时间为5h～5.5h。
5.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述的4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:1～4:1～4。
6.根据权利要求1或5所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述的4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯、溴素和三苯基膦的摩尔比为1:2.5～3.5:1.5～2.5。
7.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述的溴素采用滴加的形式加入。
8.根据权利要求1所述的一种高纯1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤5)中所述的真空干燥的时间为7h～9h。
9.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤3)中所述的蒸馏水洗涤3次。
10.根据权利要求1所述的一种高哌嗪衍生物的高纯制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述的升温至室温时的升温速率为1℃/h～2℃/h。
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Citations (2)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN108395415A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-08-14 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法 |
| CN109942511A (zh) * | 2019-04-17 | 2019-06-28 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种制备1,3-二（1,4-二氮杂环庚烷基）丙烷的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MICHAEL P. CURTIS ET AL.: "D-Amino Acid Homopiperazine Amides: Discovery of A-320436, a Potent and Selective Non-Imidazole Histamine H3-Receptor Antagonist", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 337, no. 4, pages 219 - 229 * |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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