CN106573925B - 用于大规模生产n-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于大规模生产式(I)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法。
背景技术
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐是有前途的药剂，其是用于认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、肥胖症、精神分裂症、进食障碍和疼痛的症状治疗的强效且选择性的组胺H3受体配体。N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成由Ramakrishna等人在WO2012114348中公开。
目前N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐已经完成临床前研究并且准备进入人临床试验。随着其临床测试的出现，对作为药物物质的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的需求已经显著提高。由于N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的预期商业化，预期将来需要大得多的量。
对于本领域技术人员，众所周知的事实是，当与实验室中所遵循的合成程序相比时，大规模制备化合物时多种参数将改变。因此，需要建立和优化大规模制备工艺。WO2012114348中公开的用于制备N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法被证明对于适应大规模制备是不令人满意的。因此，非常希望建立式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的优化制备方法，其适于大规模生产所述化合物。
发明概述
本发明的主要目的是提供一种用于式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的大规模的良好优化的制备方法。
本发明的另一个目的是展示所述方法在使用标准的较大规模化学工艺设备大规模制备式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐中的相容性。
本发明的另一个目的是提供用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的商业方法。
发明详述
用于制备本发明式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的大规模制备方法通过本文中给出的方案1来举例说明：
步骤(i)：在合适的溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，使式(1)的4-羟基哌啶与式(2)的环丁酮偶联以获得式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇。反应中使用的溶剂可选自卤代烃，优选二氯乙烷。该反应在20℃至30℃(优选25℃至30℃)的温度下进行。反应持续时间可以是12小时至14小时，优选13小时至13.5小时的时间。
步骤(ii)：在合适的溶剂和碱中，使式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇与式(4)的4-氟-1-硝基苯偶联以获得式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯。反应中使用的溶剂可选自醚，优选四氢呋喃。反应中使用的碱可选自碱金属氢化物，优选氢化钠。该反应在30℃至45℃(优选35℃至40℃)的温度下进行。反应持续时间可以是5小时至6小时，优选5.5小时至6小时的时间。
步骤(iii)：在合适的溶剂中，使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯以获得式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺。反应中使用的溶剂可选自水性醇，优选水性乙醇。该反应在70℃至85℃(优选75℃至80℃)的温度下进行。反应持续时间可以是3小时至5小时，优选4小时的时间。
步骤(iv)：在合适的溶剂和碱中，使式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应以获得式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺。反应中使用的溶剂可选自醚，优选四氢呋喃。反应中使用的碱可选自碱金属碳酸盐，优选碳酸钾。该反应在-10℃至0℃，优选-10℃至-5℃的温度下进行。反应持续时间可以是4.5至5.5小时，优选5小时的时间。
步骤(v)：在合适的溶剂和碱中，使式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应以获得式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺。反应中使用的溶剂可选自腈溶剂，优选乙腈。反应中使用的碱可选自碱金属碳酸盐，优选碳酸钾。该反应在75℃至85℃，优选80℃至82℃的温度下进行。反应持续时间可以是20小时至30小时，优选24小时至26小时的时间。
步骤(vi)：在盐酸异丙醇(isopropanolic hydrochloride)和异丙醇的存在下，将式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺转化成式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。该反应在20℃至30℃(优选25℃至30℃)的温度下进行。反应持续时间可以是7小时至8.5小时，优选7.5小时至8小时的时间。
步骤(vii)：在异丙醇和甲醇的存在下，使式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐重结晶以获得式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。该反应在58℃至63℃(优选62℃至63℃)的温度下进行。反应持续时间可以是4小时至5小时，优选4.5小时的时间。
本发明的细节在下面提供的实施例中给出。
实施例1：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
步骤(i)：1-环丁基哌啶-4-醇的制备
在20-25℃下将二氯乙烷(235L)加入反应器中，然后加入4-羟基哌啶(9.5Kg，93.92M)。将物料搅拌约15分钟以获得澄清溶液。然后在20-25℃下将环丁酮(7.9Kg，112.71M)加入反应器中，并将物料在相同温度下搅拌90分钟。将物料冷却至15-20℃，开始在约110分钟内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(39.9Kg，188.26M)，同时保持物料温度低于25℃。添加完成后，将物料在约20℃下搅拌30分钟。将物料温度升高至25-30℃，并在相同温度下保持约13.1小时，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应完成后，在25-30℃下将水(112L)加入反应器中。然后在约1小时20分钟内将物料冷却至15-20℃并用氢氧化钠水溶澈24.6Kg氢氧化钠溶于106L脱矿质水(DM水))将反应物料的pH调节至13.0-13.5，同时保持物料温度低于20℃。同时，具有hyflow床(使用4.75Kg hyflow和47.5L DM水)的nutsche过滤器准备过滤污垢和乙酸钠盐，用于产物萃取过程中的清洁层分离。通过nutsche过滤反应物料，并且用23.75L二氯乙烷洗涤nutsche。将含有产物的滤液收集在干净的专用容器中。将合并的滤液和洗涤液转移到反应器中，在25-30℃下搅拌15分钟并且沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)收集在专用容器中并用无水硫酸钠(9.5Kg)干燥物料。将上清、干净、干燥的有机层放入反应器中并通过在真空下蒸馏除去溶剂，同时保持物料温度低于50℃。将残余的粗制物料冷却至25-30℃。
水层的第二次萃取：在25-30℃下将如上分离的水层加入反应器中并加入二氯甲烷(DCM)(56L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)分离到专用容器中。收集水层并进行第三次萃取。
水层的第三次萃取：在25-30℃下将如上分离的水层加入反应器中并加入二氯甲烷(DCM)(56L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)分离到专用容器中。收集水层并进行第四次萃取。
水层的第四次萃取：在25-30℃下将如上分离的水层加入反应器中并加入二氯甲烷(DCM)(56L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)分离到专用容器中。收集水层并进行第五次萃取。
水层的第五次萃取：在25-30℃下将如上分离的水层加入反应器中并加入二氯甲烷(DCM)(56L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)分离到专用容器中。将水层收集在专用容器中并保存。
将从第二次萃取至第五次萃取获得的有机层合并，并用无水硫酸钠(13.5Kg)干燥。将上清、干净、干燥的有机层加入含有从第一次萃取获得的粗产物的反应器中，并通过减压(＞500mm Hg)蒸馏除去溶剂，同时保持物料温度低于50℃。将残余物料冷却至25-30℃并收集技术产物(technical product)(14.36Kg)。
产率：98.49％；
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.55-1.69(5H，m)，1.83-2.02(8H，m)，2.65-2.69(3H，m)，3.66-3.70(1H，m)；
质量(m/z)：156.2(M+H)+。
步骤(ii)：4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯的制备
在25-30℃下在氮气氛下将四氢呋喃(THF)(43.2L)加入不锈钢反应器(SS反应器)中，然后添加氢化钠(5.22Kg)，在氮气氛下保持物料温度在25-30℃。将内容物在25-30℃下搅拌15分钟。将反应物料的温度升高至35-40℃。
在25-30℃下在氮气氛下通过添加如上获得的步骤(i)材料(13.5Kg，86.96M)将THF(56.7L)加入到另一个SS反应器中。将物料在25-30℃下搅拌15分钟以获得澄清溶液。在氮气氛下将所得溶液添加到含有THF中的氢化钠的上述反应器中，同时保持主反应器的物料温度在约35-40℃的温度下约45分钟时间。将所得物料在35-40℃下进一步搅拌90分钟。
同时，在25-30℃下在氮气氛下将THF(35.8L)加入另一个SS反应器中，随后添加4-氟-1-硝基苯(14.72Kg，104.32M)。将反应器的内容物在25-30℃下搅拌15分钟以获得澄清溶液。将由此获得的澄清溶液在约45分钟内缓慢转移到主反应器中，同时保持主反应器的物料温度为35-40℃。在搅拌下和氮气氛下将反应物料的温度在35-40℃下进一步保持5小时，同时通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将反应物料冷却至15-20℃。
在氮气氛下将水(675L)加入另一个SS反应器中。将反应器的内容物冷却至5-10℃。然后将来自主反应器的反应物料小心地转移到含有水的该反应器中，在约45分钟内保持物料温度低于20℃。将所得物料进一步搅拌30分钟，同时保持温度在15-20℃。将固体物料离心，母液收集在专用容器中。离心机上的滤饼用水(2×135L)洗涤并旋转干燥以获得技术产物(19.80Kg)。
纯度：99.5％。
纯化：在25-30℃下将如上获得的技术产物(19.80Kg)溶解在约200L的10％乙酸水溶液(约20.59Kg乙酸用180L水稀释)中。
第一次甲苯萃取：在25-30℃下搅拌15分钟并随后加入甲苯(33L)。搅拌15分钟并沉降15分钟，并且使层分离。将含有杂质的上部有机层保留在专用容器中。
第二次甲苯萃取：在25-30℃下将下部水性产物层再次加入反应器中并加入甲苯(33L)。搅拌15分钟并沉降15分钟，并且使层分离。将含有杂质的上部有机层保留在专用容器中。
第三次甲苯萃取：在25-30℃下将下部水性产物层再次加入反应器中并加入甲苯(25L)。搅拌15分钟并沉降15分钟，并且使层分离。将含有杂质的上部有机层保留在专用容器中。
在25-30℃下将水性产物层加入反应器中。将物料冷却至10-15℃。用20％w/v氢氧化钠水溶澈通过将15.44Kg氢氧化钠薄片溶解在69.3LDM水中制备)将反应物料的pH调节至11.5-12.0，同时保持物料温度在10-15℃下1.45小时。将所得物料在25-30℃下在pH 11.55下搅拌15分钟。将分离的固体离心。滤饼用(40L×2)DM水洗涤并且产物旋转干燥(19.9Kg)，产率：53.56％
纯度：99.52％。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.58-1.73(2H，m)，1.84-1.93(4H，m)，2.02-2.06(4H，m)，2.19(2H，s)，2.62(2H，s)，2.71-2.76(1H，m)，4.45(1H，s)，6.93-6.95(2H，d，J＝9.07Hz)，8.18-8.20(2H，d，J＝9.02Hz)；
质量(m/z)：277.2(M+H)+。
将水层(在离心和洗涤产物后获得)收集在专用容器中用于分离第二批产物。
步骤(iii)：4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺的制备
在氮气层(nitrogen blanket)下在SS反应器中进行反应。在25-30℃下将DM水(33.59L)加入SS反应器中，然后在搅拌下加入铁粉(10.43Kg，186.75M，1∶4比例)。然后在25-30℃下加入氯化铵(11.5Kg，215M)并在25-30℃下搅拌内容物15分钟。将物料温度缓慢升高至95-100℃，并在该温度(95-100℃)下保持约90分钟。将物料冷却至75-80℃。
同时，在25-30℃下将乙醇(128.7L)加入另一个反应器中，然后加入如上获得的化合物(19.9Kg)。将内容物搅拌15分钟，然后将物料温度升高至50-55℃，从而得到澄清溶液。在78-80℃下经过约70分钟时间将物料缓慢转移到含有活化的铁粉的主反应器中。将物料进一步搅拌3小时，同时将物料温度保持在75-80℃。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物料冷却至25-30℃，并通过含有hyflow床的nutsche过滤。将滤液收集到专用容器中。用3×32.18L的乙醇洗涤床，并将洗涤液收集到专用容器中。在25-30℃下将合并的滤液加入干净的SS反应器中。在减压(＞500mm Hg)下蒸馏除去所有挥发物，同时保持物料温度低于55℃。将残余物料冷却至25-30℃，并加入DM水(32.18L)。用91L碳酸钠溶液(通过将21.5Kg碳酸钠溶解在80L DM水中制备)将反应物料的pH调节至9.0-10.0，同时将物料温度保持在25-30℃。最终pH为9.14。将在反应器中分离的固体物质离心并将滤液收集在专用容器中。将产物旋转干燥(20.34Kg)。
在25-30℃下将乙酸乙酯(EtOAc)(80L)加入干净的SS反应器中，随后加入如上获得的湿滤饼(20.34Kg)。将物料在25-30℃下搅拌15分钟。然后加入DM水(32L)，并进一步将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将水层分离并收集在专用容器中。
通过hyflow床(用5.15Kg hyflow和26L水形成)通过nutsche过滤器过滤含有产物的有机层，并将滤液收集在专用容器中。用EtOAc(13L)洗涤床。将合并的有机层和EtOAc洗涤液加入干净的SS反应器中。在25-30℃下加入20L DM水，搅拌15分钟并沉降15分钟。分离水层，用无水硫酸钠(20Kg)干燥有机层。
在25-30℃下将清洁、干燥的有机层加入反应器中。在低于50℃下减压(＞500mmHg)蒸馏除去溶剂(回收的溶剂：70L)。将残余产物冷却至25-30℃，并卸载到专用容器(12.30Kg)中并送去进行完全分析。
产物重量：12.3Kg(用溶剂EtOAc润湿：9.1％)，
产率(基于干重)：97.5％；
纯度：97.79％；
IR(cm-1)：3424，3345，2943，1627，1509，1229，1168，1044，821；
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.49-1.61(4H，m)，1.71-1.83(4H，m)，1.92-1.97(5H，m)，2.52-2.53(2H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.59(2H，bs)，6.46-6.48(2H，d，J＝8.60Hz)，6.61-6.63(2H，d，J＝8.66Hz)；
质量(m/z)：247.4(M+H)+。
步骤(iv)：2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺的制备
在氮气层下在SS反应器中进行反应。在25-30℃下将THF(89.6L)加入玻璃反应器(GLR)中，然后加入如上获得的材料(基于干重11.2Kg，45.46M)。将内容物搅拌15分钟。然后在25-30℃下将无水碳酸钾(K2CO3)粉末(12.54Kg，90.73M)加入到反应器中，并将物料搅拌15分钟。通过在夹套中循环盐水将反应物料冷却至-10℃至-5℃。然后在氮气氛下，在约2.5小时内通过容纳罐将溶解在THF(44.8L)中的氯乙酰氯(6.72Kg，59.5M)的溶液缓慢引入反应器中，同时保持物料温度在-10至-5℃。在-10℃至-5℃下，将反应物料进一步保持搅拌2小时，同时通过TLC监测反应进程。
反应完成后，开始在-10℃至-5℃下通过加料漏斗缓慢添加冷的DM水(186L)。在DM水的添加快结束时(添加时间45分钟)，调节使得物料温度达到10-15℃。在DM水的添加结束后，将物料温度升高至25-30℃。
第一次萃取：在25-30℃下将乙酸乙酯(112L)加入反应器中。将物料搅拌30分钟并沉降30分钟。使层分离并将有机产物层收集在专用容器中。
第二次萃取：在25-30℃下将如上获得的水层加入反应器中，然后加入EtOAc(112L)。将物料搅拌30分钟并沉降30分钟。使层分离，将有机产物层和水层收集在专用容器中。
在25-30℃下将合并的从上述萃取获得的有机层加入干净的GLR中，然后添加116L盐水溶液(通过将33.6Kg氯化钠溶解在112L DM水中制备)。在25-30℃下将物料搅拌30分钟，并沉降30分钟。将水层分离并收集在专用容器中。有机产物层用无水硫酸钠(22.4Kg)干燥。有机层的体积为360L。在25-30℃下将如上获得的有机层加入干净的GLR中。在减压(＞500mm Hg)下蒸馏除去溶剂，同时保持物料温度低于55℃(回收溶剂的体积；178L)。将物料冷却至25-30℃。在反应器中分离固体物质。重结晶
在25-30℃下将异丙醇(72.8L)加入到含有固体(约13.5Kg)的反应器中，然后在25-30℃下加入甲醇(约58.2L)。在25-30℃下搅拌反应物料30分钟。将物料温度缓慢升高至回流温度并保持回流直至获得澄清溶液(约30分钟)。然后将物料冷却至25-30℃并搅拌物料60分钟。将物料进一步冷却至约12-15℃，搅拌30分钟并将物料离心。离心机上的滤饼用2×7L异丙醇(25-30℃)洗涤并彻底旋转干燥。
将湿滤饼(11.2Kg)在真空盘式干燥器(VTD)中在40-50℃下干燥约4小时以获得结晶产物(9.7Kg)。
产率：66.12％；
纯度(通过HPLC)：99.56％；
IR(cm-1)：3307，3278，2951，1670.43，1612，1554.69，1508.4，1240.28，1171.81，1047.39，953.84，832.32；
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.53-1.61(4H，m)，1.72-1.74(2H，m)，1.87-1.99(6H，m)，2.49-2.53(2H，m)，2.64-2.68(1H，m)，4.19(2H，s)，4.24-4.29(1H，m)，6.88-6.90(2H，d，J＝8.96Hz)，7.44-7.46(2H，d，J＝8.96Hz)，10.12(1H，s)；
质量(m/z)：323.3，325.2(M+H)+。
在重结晶和将产物离心后，处理所获得的母液用于分离第二批产物。
步骤(v)：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的制备
在25-30℃氮气氛下将乙腈(141L)加入GLR中，然后添加如上获得的材料(9.4Kg，29.11M)。然后，在25-30℃下将无水K2CO3颗粒(6.0Kg，43.41M)加入反应器中。在反应器中搅拌反应物料10分钟，并加入吗啉(3.3Kg，37.88M)。将反应器的内容物在25-30℃下搅拌15分钟。将反应物料的温度缓慢升高至回流(80-82℃)并在回流下保持4小时，同时每两小时通过HPLC监测反应进程。
回流4小时后通过HPLC的样品分析：89.61％产物和8.83％原料(SM)。
加入吗啉(253克)和K2CO3(400克)并进一步回流。7.5小时时的样品分析：92.8％产物和5.63％SM。因此加入吗啉(506克)、K2CO3(810克)和乙腈(30L)，并将物料在回流下再加热5小时。12.5小时时的样品分析：96.78％产物和2.06％SM。再次加入K2CO3(820克)、吗啉(255gm)和乙腈(40L)，并将物料保持在回流下。19.5小时时的样品分析：97.52％产物和0.9％SM。将反应物料冷却至30-35℃，并在30-35℃下通过nutsche过滤固体。用15L乙腈洗涤nutsche上的滤饼。将母液(约210L滤液)放回到主反应器(GLR)中并在30-35℃下保持搅拌，同时对含有产物和盐的固体饼(22.4Kg)在另一反应器中进行后处理(workup)。
滤饼湿重：22.4Kg(含约23％产物)。
将30L水加入另一个反应器中，然后加入在nutsche过滤后获得的湿滤饼(22.4Kg)。将物料搅拌30分钟并加入EtOAc(47L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟。将含有产物的有机层收集在专用容器中。在pH计上实测水性母液的pH为10.05。
第二次萃取：将如上获得的水层加入反应器中，然后加入EtOAc(47L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟，并且使层分离。将含有产物的有机层收集在专用容器中。
第三次萃取：将如上获得的水层加入反应器中，然后加入EtOAc(40L)。将物料搅拌15分钟并沉降15分钟，并且使层分离。将含有产物的有机层收集在专用容器中。
将合并的有机层用硫酸钠(9.4Kg)干燥，并将清洁的有机层在50-55℃下减压(＞500mm Hg)蒸馏。将物料冷却至25-30℃。加入23.5L乙腈并充分搅拌。
将来自GLR的部分反应物料(65L乙腈溶液)卸载并在25-30℃下加入到上述反应物料中并搅拌30分钟，由此得到澄清溶液。将物料转移到主反应器中。在40-45℃下用20L新鲜乙腈洗涤该反应器，并再次转移到主反应器中，并在取样前搅拌15分钟。
从主GLR中对最终的均匀混合的反应物料取样并进行分析。HPLC：99.09％产物和0.31％SM。因此加入吗啉(510克)和K2CO3(825克)，并将物料加热至回流，并将物料在回流温度下进一步保持2小时。回流2小时后分析样品。不存在原料(产物纯度：99.24％)。
再继续回流2小时，然后将物料温度冷却至30-35℃。在减压(＞500mm Hg)下蒸馏除去溶剂，同时保持物料温度低于55℃。
第一次萃取：在25-30℃下将DM水(23.5L)加入残余物料中。将物料搅拌15分钟并加入乙酸乙酯(80L)。得到澄清溶液。将物料搅拌15分钟，并将物料沉降15分钟。使层分离，并将产物有机层收集在专用容器中。
第二次萃取：将如上获得的水层(pH计上的值实测为9.9)加入反应器中，然后加入乙酸乙酯(40L)。将物料搅拌15分钟并将物料沉降15分钟。使层分离并将产物有机层收集在专用容器中。
第三次萃取：将如上获得的水层再次加入反应器中，然后加入乙酸乙酯(40L)。将物料搅拌15分钟，并将物料沉降15分钟。使层分离并将产物有机层收集在专用容器中。
盐水洗涤：将合并的有机层放入反应器中并加入约35L盐水溶液(通过将9.4Kg氯化钠溶解在28.2L DM水中制备)。将物料搅拌15分钟并沉降30分钟。使层分离并且将水层收集在专用容器中。
用无水硫酸钠(18.8Kg)干燥有机产物层。有机层的总体积为185L。在减压(＞500mm Hg)下蒸馏除去溶剂，同时保持物料温度低于55℃。在反应器中分离固体物料(步骤5材料)。
产率：定量；
纯度：99.51％；
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.65-2.04(12H，m)，2.61-2.63(6H，m)，2.69-2.77(1H，m)，3.12(2H，s)，3.76-3.78(4H，m)，4.26-4.27(1H，m)，6.87-6.89(2H，d，J＝8.82Hz)，7.43-7：45(2H，d，J＝8.80Hz)，8.91(1H，s)；
质量(m/z)：374.4(M+H)+。
步骤(vi)：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
将异丙醇(75L)加入到含有步骤(v)产物的反应器中。将反应物料温度升高至50-55℃并搅拌30分钟以获得澄清溶液。将物料冷却至25℃，然后开始添加盐酸异丙醇(异丙醇HCl)。
用异丙醇(8L)稀释异丙醇HCl(16.2L，16.1％w/v)，并加入到容纳罐中。在90分钟内将容纳罐中的异丙醇HCl缓慢转移到反应器中，同时保持物料温度为约22-28℃(不时地在反应器夹套中用盐水循环(jerks))。将所得物料在25-30℃下进一步维持搅拌6小时。将物料离心；用16L(用于浆料洗涤)+5.5L(用于喷雾洗涤)新鲜异丙醇洗涤离心机上的滤饼并旋转干燥以获得20.26Kg湿产物。纯度：99.37％。将材料卸载到托盘中并在50-60℃下在VTD中干燥16小时。
最终重量：12.62Kg；
产率：97％；
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.65-2.0(4H，m)，2.13-2.19(4H，m)，2.33-2.48(2H，m)，2.8-3.42(6H，m)，3.67-3.92(6H，m)，4.16(2H，s)，4.49-4.70(2H，m)，6.97-7.03(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，10.54(1H，bs)，10.73(1H，bs)，11.01(1H，bs)；
质量(m/z)：374.4(M+H)+。
步骤(vii)：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的重结晶
在氮气层下，在GLR反应器中进行反应。在25-30℃下将甲醇(24.8L)加入GLR中，然后添加如上获得的技术材料(6.2Kg，13.89M)。将物料搅拌30分钟以获得澄清溶液。通过nutsche过滤物料并用甲醇(6.2L)洗涤nutsche。将滤液和洗涤液在25-30℃下加入到干净的GLR中。
将反应器的内容物加热至62-63℃，此时开始温和的甲醇回流。在约62℃的该温度下开始通过添加罐添加异丙醇(31L)。在保持物料温度为62-63℃的同时在1小时内完成异丙醇的添加。通过在夹套中施加空气允许物料自身冷却到室温。在3小时内，在48℃下在反应器中分离固体。使物料自身冷却至约35℃。在2小时内使物料进一步冷却至约15-20℃(给予反应器夹套盐水循环)并将温度保持在约15-20℃下15分钟。
将物料离心。在25-30℃下使用9L异丙醇用异丙醇洗涤过滤器上的湿滤饼(浆料洗涤)。将物料在离心机上旋转干燥1小时，卸载(湿重：5.0公斤)到真空托盘干燥器中并在50-60℃下干燥12小时。
产物重量：4.20Kg；
产率：67.7％；
HPLC纯度(梯度)：99.71％；
任何其他杂质＜0.1％；
盐含量(二HCl)：16.16％；
熔距：247.0-249.5℃；
DSC(2℃/分钟，开始)：246.41℃
TGA(5℃/分钟)：0.45％
化学测定(％w/w)：101.53％；
IR(cm-1)：3280，3085，2935，2498，1689，1604，1552，1505，1235，1120and 830.
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.62-2.0(4H，m)，2.12-2.16(4H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.78-2.91(2H，m)，3.16-3.60(6H，m)，3.66-3.91(5H，m)，4.17(2H，s)，4.47-4.70(1H，m)，6.96-7.03(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，10.69(1H，bs)，10.86-10.89(1H，bd)，11.36-11.37(1H，bd)；
质量(m/z)：374.4(M+H)+。
13C-NMR(DMSO，δppm)：13.48，13.61，24.94，25.10，25.98，27.89，43.85，47.06，52.00，57.08，58.16，63.38，67.29，71.20，116.33，117.07，121.36，132.02，132.24，153.03，153.37，162.43.
本发明的优点
1.本方法是简单的七步方法，并使用市售原料，这使得所述方法在经济和工业上可行。
2.本方法避免了硅胶柱纯化，否则硅胶柱纯化将使其不适用于大规模合成。
3.在步骤(ii)中，本方法用低沸点和高水溶性溶剂THF代替了高沸点溶剂二甲基甲酰胺。
4.本方法避免了使用高度自燃和易燃的试剂(例如Pd/C和氢气)，而是使用高度经济和环境友好的试剂(例如铁和氯化铵)用于步骤(iii)的还原。
5.在步骤(iv)中，本方法有利地用四氢呋喃代替了卤代烃溶剂二氯甲烷。也是在该步骤中，试剂碳酸钾代替了三乙胺作为酸清除剂，从而避免了昂贵且挥发性的有机试剂。
6.在步骤(vi)中，所述方法用异丙醇代替了高度易燃的溶剂乙醚，从而使得所述方法在商业上可行。
7.本方法中获得的最产物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐为＞99.7％HPLC纯度。
8.总之，本方法避免了使用自燃、易燃和有害试剂和溶剂，并且本方法还避免了费力的色谱纯化程序，因此使得其成为用于大规模生产的安全、简单且经济上可行的方法。
Claims (14)
1.用于生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法，其包括：
步骤(i)：在20℃至30℃的温度下在二氯乙烷中，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使式(1)的4-羟基哌啶与式(2)的环丁酮反应12小时至14小时的时间以获得式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇；
步骤(ii)：在30℃至45℃的温度下在四氢呋喃和氢化钠中，使式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇与式(4)的4-氟-1-硝基苯反应5小时至6小时的时间以获得式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯，并且通过在25℃至30℃下将19.80Kg式(5)的化合物溶解在200L的10％乙酸水溶液(20.59kg乙酸用180L水稀释)中纯化获得的式(5)的化合物；
步骤(iii)：在70℃至85℃的温度下在水和乙醇中，通过使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯3小时至5小时的时间以获得式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺；
步骤(iv)：在-10℃至0℃的温度下在四氢呋喃和碳酸钾中，使式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应4.5至5.5小时的时间以获得式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺，并且通过在25-30℃的温度下将72.8L异丙醇加入13.5Kg式(8)的化合物，然后加入58.2L甲醇，并且将得到的物料温度缓慢升高至回流温度并保持回流30分钟直至获得澄清溶液来重结晶式(8)的化合物；
步骤(v)：在75℃至85℃的温度下在乙腈和碳酸钾中，使式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应20小时至30小时的时间以获得式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
步骤(vi)：在20℃至30℃的温度下在盐酸异丙醇和异丙醇的存在下，使式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺反应7小时至8.5小时的时间以获得式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；
步骤(vii)：在58℃至63℃的温度下在异丙醇和甲醇的存在下，使式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐重结晶4.5小时的时间以获得式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中使用的温度为25℃至30℃。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的反应持续时间为13小时至13.5小时。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中使用的温度为35℃至40℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的反应持续时间为5.5小时至6小时。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中使用的温度为75℃至80℃。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的反应持续时间为4小时。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中使用的温度为-10℃至-5℃。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中的反应持续时间为5小时。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中使用的温度为80℃至82℃。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中的反应持续时间为24小时至26小时。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中的反应持续时间为7.5小时至8小时。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中使用的温度为62℃至63℃。
14.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的纯度＞99.7％。
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| REG | Reference to a national code |
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| GR01 | Patent grant | ||
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