JP6385580B2 - N−[4−(1−シクロブチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法 - Google Patents
N−[4−(1−シクロブチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明の主な目的は、式(I)のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩のための大規模で十分に最適化された製造方法を提供することである。
20〜25℃において反応器中に二塩化エチレン(235 L)を仕込み、次に4-ヒドロキシピペリジン(9.5 kg, 93.92 M)を仕込んだ。その物質を約15分間撹拌して、透明な溶液を得た。次に、シクロブタノン(7.9 kg, 112.71 M)を20〜25℃においてその反応器に仕込み、同じ温度において90分間その物質を撹拌した。その物質を15〜20℃に冷やし、その物質の温度を25℃より低く保ちながら、約110分間でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(39.9 kg, 188.26 M)の分割添加を開始した。添加終了後、その物質を約20℃で30分間撹拌した。その物質の温度を25〜30℃に上げ、それと同じ温度に約13.1時間保ち、そのあいだ、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によって観察した。反応の終了後、25〜30℃において、水(112 L)をその反応器に入れた。その物質を次に15〜20℃に冷やし、水酸化ナトリウム水溶液(106 Lの脱塩水(DM水)に溶かされた24.6 kgの水酸化ナトリウム)を用い、その物質の温度を20℃未満に保ちながら約1時間20分で反応物のpHを13.0〜13.5に調節した。その一方で、生成物の抽出時のきれいな層分離のために、泥状のもの及び酢酸ナトリウム塩を濾過するため、hyflowベッドを備えたヌッチェ濾過器(4.75 kgのhyflow及び47.5 LのDM水を用いる)を準備した。反応物質を、ヌッチェを通して濾過し、そのヌッチェを23.75 Lの二塩化エチレンで洗った。生成物を含む濾液をきれいな、用意しておいた容器に集めた。一緒にした濾液と洗浄液を反応器に移し、25〜30℃において15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層(生成物を含む)を、用意しておいた容器に集め、その物質を無水硫酸ナトリウム(9.5 kg)上で乾燥させた。上澄みのきれいな乾燥した有機層を反応器にとり、物質温度を50℃より低く保ちながら、減圧下での蒸留によって溶媒を除去した。残留する未精製物質を25〜30℃に冷やした。
収率:98.49%
1H-NMR(δppm, CDCl3):1.55-1.69 (5H, m), 1.83-2.02 (8H, m), 2.65-2.69 (3H, m), 3.66-3.70 (1H, m);
Mass (m/z):156.2 (M+H)+。
テトラヒドロフラン(THF)(43.2 L)を、25〜30℃において窒素雰囲気下でステンレススチール反応器(SS反応器)に仕込み、次に窒素雰囲気下で物質温度を25〜30℃に保ちながら水素化ナトリウム(5.22 kg)を添加した。その内容物を15分間25〜30℃で撹拌した。反応物質の温度を35〜40℃に上げた。
純度:99.5%。
最初(1番目)のトルエン抽出:15分間撹拌し、次にトルエン(33 L)を25〜30℃で入れた。15分間撹拌し、15分間置いて、層を分離した。不純物を含む上側の有機層を、用意しておいた容器中に別にしておいた。
純度:99.52%。
1H-NMR (δppm, CDCl3):1.58-1.73 (2H, m), 1.84-1.93 (4H, m), 2.02-2.06 (4H, m), 2.19 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.71-2.76 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.93-6.95 (2H, d, J=9.07 Hz), 8.18-8.20 (2H, d, J=9.02 Hz);
Mass (m/z): 277.2 (M+H)+。
この反応は、窒素保護下においてSS反応器中で行った。DM水(33.59 L)を25〜30℃においてSS反応器に仕込み、次に撹拌下で鉄粉(10.43 kg, 186.75 M, 1:4比)を入れた。塩化アンモニウム(11.5 kg, 215 M)を25〜30℃で仕込み、内容物を15分間25〜30℃で撹拌した。物質温度を95〜100℃にゆっくり上昇させ、その温度(95〜100℃)に約90分間保った。その物質を75〜80℃に冷やした。
生成物の質量:12.3 kg (溶媒EtOAc(9.1%)で湿っている);
収率(乾燥物基準):97.5%;
純度:97.79%;
IR (cm-1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.49 - 1.61 (4H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 1.92 - 1.97 (5H, m), 2.52 - 2.53 (2H, m), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4.59 (2H, bs), 6.46 - 6.48 (2H, d, J = 8.60 Hz), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.66 Hz);
Mass (m/z):247.4 (M+H)+。
この反応は、SS反応器中において窒素保護下で行った。THF(89.6 L)を25〜30℃においてガラス反応器(GLR)中に仕込み、次に上で得られた原料(乾燥ベースで11.2 kg, 45.46 M)を添加した。内容物を15分間撹拌した。次に、その反応器中に無水炭酸カリウム(K2CO3)粉末(12.54 kg, 90.73 M)を入れ、その物質を15分間25〜30℃で撹拌した。ジャケット内にブラインを循環させることによって、その反応物質を-10〜-5℃に冷やした。次に、物質の温度を-10〜-5℃に保ちながら、THF(44.8 L)に溶かした塩化クロロアセチル(6.72 kg, 59.5 M)の溶液を窒素雰囲気下にて約2.5時間で、一時保存タンクを通して反応器内にゆっくり導入した。その反応物質をさらに2時間、-10〜-5℃において撹拌下に保つとともに、反応の進行をTLCによって観察した。
イソプロパノール(72.8 L)を、上記固体(約1.35 kg)を含む反応器中に25〜30℃で入れ、次に25〜30℃でメタノール(〜58.2 L)を入れた。その反応物質を25〜30℃で30分間撹拌した。その物質の温度をゆっくりと還流温度まで上げ、透明な溶液が得られるまで還流を続けた(約30分間)。次に、その物質を25〜30℃に冷やし、その物質を60分間撹拌した。その物質を約12〜15℃にさらに冷やし、30分間撹拌し、その物質を遠心分離した。遠心分離機上のケーキを2×7 Lのイソプロパノールで洗い(25〜30℃)、徹底的にスピン乾燥させた。
収率:66.12 %;
純度(HPLCによる):99.56 %;
IR (cm-1): 3307, 3278, 2951, 1670.43, 1612, 1554.69, 1508.4, 1240.28, 1171.81, 1047.39, 953.84, 832.32;
1H-NMR (δppm, DMSO):1.53 - 1.61 (4H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.87 - 1.99 (6H, m), 2.49 - 2.53 (2H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.24 - 4.29 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.96 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.96 Hz), 10.12 (1H, s);
Mass (m/z): 323.3, 325.2 (M+H)+。
アセトニトリル(141 L)を25〜30℃において窒素雰囲気下でGLR中に仕込み、次に上で得られた物質(9.4 kg, 29.11 M)を添加した。次に、その反応器に25〜30℃において無水K2CO3顆粒(6.0 kg, 43.41 M)を入れた。反応器中で10分間この反応物質を撹拌し、モルホリンを入れた(3.3 kg, 37.88 M)。反応器の内容物を15分間、25〜30℃において撹拌した。反応物質の温度をゆっくりと還流する(80〜82℃)まで上げ、4時間還流を保ち、それとともに反応の進行を2時間ごとにHPLCで観察した。
ケーキの湿った状態での質量:22.4 kg(約23%の生成物を含む)
収率:定量的
純度:99.51 %;
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.65 - 2.04 (12H, m), 2.61 - 2.63 (6H, m), 2.69 - 2.77 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.26 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.43 - 7.45 (2H, d, J = 8.80 Hz), 8.91 (1H, s);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
工程(v)の生成物を含む反応器にイソプロピルアルコール(75 L)を仕込んだ。その反応物質の温度を50〜55℃に上昇させ、30分間撹拌して透明な溶液を得た。その物質を25℃に冷やした後、イソプロパノール塩化水素溶液(イソプロパノールHCl)の添加を開始した。
最終質量:12.62 kg;
収率:97 %;
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.65 - 2.0 (4H, m), 2.13 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.8 - 3.42 (6H, m), 3.67 - 3.92 (6H, m), 4.16 (2H, s), 4.49 - 4.70 (2H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.54 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 11.01 (1H, bs);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
この反応は窒素保護下においてGLR反応器中で行った。メタノール(24.8 kg)をGLRに仕込み、次に上で得られた工業的生産物(6.2 kg, 13.89 M)を25〜30℃で添加した。その物質を30分間撹拌して透明な溶液を得た。その物質を、ヌッチェを通して濾過し、そのヌッチェをメタノール(6.2 L)で洗った。濾液及び洗浄液を、25〜30℃において、清浄なGLRに仕込んだ。
生成物の質量:4.20 kg;
収率:67.7 %;
HPLC純度(グラジエント):99.71 %;
そのほかの不純物:<0.1 %;
塩含有量(2HCl):16.16 %;
溶融範囲:247.0〜249.5℃;
DSC(2℃/分,開始):246.41℃;
TGA(5℃/分):0.45 %;
化学分析(% w/w):101.53 %
IR (cm-1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120及び830。
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.62 - 2.0 (4H, m), 2.12 - 2.16 (4H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.78 - 2.91 (2H, m), 3.16 - 3.60 (6H, m), 3.66 - 3.91 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 - 4.70 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 10.69 (1H, bs), 10.86 - 10.89 (1H, bd), 11.36 - 11.37 (1H, bd);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
13C-NMR (DMSO, δppm): 13.48, 13.61, 24.94, 25.10, 25.98, 27.89, 43.85, 47.06, 52.00, 57.08, 58.16, 63.38, 67.29, 71.20, 116.33, 117.07, 121.36, 132.02, 132.24, 153.03, 153.37, 162.43。
1.本方法は簡単な7工程法であり、市販されている出発物質を用いており、これがこの方法を経済的に及び工業的に実施可能にする。
2.本方法は、製造方法を大規模合成に適していないものにするシリカゲルカラム精製を使用していない。
3.工程(ii)において、本方法は、高沸点溶媒であるジメチルホルムアミドを、低沸点かつ高い水溶性の溶媒THFに置き換えている。
4.本方法は、工程(iii)における還元のために、Pd/C及び水素ガスなどの高い発火性及び燃焼性の反応財の使用を避けており、それに代えて、鉄及び塩化アンモニウムのような非常に経済的かつ環境に優しい反応剤を用いている。
5.工程(iv)において、本方法は、有利なことに、ハロゲン化炭化水素溶媒であるジクロロメタンをテトラヒドロフランに置き換えている。さらに、この工程において、酸捕捉剤として、反応剤である炭酸カリウムでトリエチルアミンを置き換えており、それによって費用がかかりかつ揮発性の有機反応剤を避けている。
6.工程(vi)において、この工程は非常に燃焼性の溶媒であるジエチルエーテルをイソプロパノールで置き換えており、それがこの方法を商業的に実施可能にしている。
7.本方法で得られる最終生成物であるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩は>99.7%のHPLC純度である。
8.全体として、本方法は、発火性、燃焼性、及び有害な反応剤及び溶媒の使用を避けており、かつ本方法は研究室的なクロマトグラフィーによる精製法も避けており、したがって、本方法を、大規模製造のための安全で、簡単で、かつ経済的に実施可能な方法にしている。
Claims (16)
- 式(I)
工程(i):二塩化エチレン中で、20℃〜30℃の範囲の温度において、12時間〜14時間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式(1)
工程(ii):テトラヒドロフラン及び水素化ナトリウム中で、30℃〜45℃の範囲の温度において、5時間〜6時間、式(3)
工程(iii):水及びエチルアルコール中で、70℃〜85℃の範囲の温度において、3時間〜5時間、塩化アンモニウムと鉄粉を用いることによって、式(5)の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを還元して、式(6)
工程(iv):テトラヒドロフラン及び炭酸カリウム中で、−10℃〜0℃の範囲の温度において、4.5〜5.5時間、式(6)
工程(v):アセトニトリル及び炭酸カリウム中で、75℃〜85℃の範囲の温度において、20時間〜30時間、式(8)
工程(vi):イソプロパノール塩化水素及びイソプロパノールの存在下で、20℃〜30℃の範囲の温度において、7時間〜8.5時間、式(10)
工程(vii):イソプロパノール及びメタノールの存在下で、58℃〜63℃の範囲の温度において、4時間〜5時間、式(11)
を含む、製造方法。 - 工程(i)で採用される温度が25℃〜30℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(i)における反応時間が13時間〜13.5時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(ii)で採用される温度が35℃〜40℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(ii)における反応時間が5.5時間〜6時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(iii)で採用される温度が75℃〜80℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(iii)における反応時間が4時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(iv)で採用される温度が−10℃〜−5℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(iv)における反応時間が5時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(v)で採用される温度が80℃〜82℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(v)における反応時間が24時間〜26時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(vi)で採用される温度が25℃〜30℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(vi)における反応時間が7.5時間〜8時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(vii)で採用される温度が62℃〜63℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(vii)における反応時間が4.5時間である、請求項1に記載の製造方法。
- 式(I)のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の純度が99.7%より高い、請求項1に記載の製造方法。
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