EA032823B1 - Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе - Google Patents

Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе Download PDF

Info

Publication number
EA032823B1
EA032823B1 EA201790388A EA201790388A EA032823B1 EA 032823 B1 EA032823 B1 EA 032823B1 EA 201790388 A EA201790388 A EA 201790388A EA 201790388 A EA201790388 A EA 201790388A EA 032823 B1 EA032823 B1 EA 032823B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
temperature
formula
yloxy
cyclobutylpiperidin
stage
Prior art date
Application number
EA201790388A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790388A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Анил Карбхари Схинде
Рамасастри Камбхампати
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201790388A1 publication Critical patent/EA201790388A1/ru
Publication of EA032823B1 publication Critical patent/EA032823B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения N-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) в большом масштабе

Description

Уровень техники ^-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорид представляет собой перспективный фармацевтический агент, который является эффективным и селективным лигандом рецептора гистамина H3, предназначенный для симптоматического лечения когнитивных нарушений, деменции, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, эпилепсии, нарушений сна, синдрома ночного апноэ, ожирения, шизофрении, нарушений пищевого поведения и боли. N-[4-(1Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорид и его синтез раскрыт у Ramakrishna и др. в заявке на патент под номером WO 2012114348.
В настоящее время №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорид находится на стадии завершения доклинических исследований и готов для клинических испытаний путем введения человеку. Потребность в №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлориде в качестве лекарственного вещества, по существу, увеличивается по мере его клинического тестирования. В будущем необходимость в его гораздо более значительных количествах планируется за счет имеющейся в виду коммерциализации N-[4-(1циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида.
Для квалифицированного специалиста в данной области хорошо известным является факт, что можно изменять различные параметры во время получения соединения в большом масштабе по сравнению с методиками синтеза, которым следуют в лаборатории. Поэтому существует необходимость в создании и оптимизации промышленного способа получения в большом масштабе. Оказалось, что способ получения №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида, раскрытый в заявке на патент под номером WO 2012114348, является неудовлетворительным для адаптации к производству в большом масштабе. Поэтому крайне желательно создать оптимизированный промышленный способ получения №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I), который является приемлемым для широкомасштабного получения данного соединения.
Сущность изобретения
Основной объект настоящего изобретения относится к хорошооптимизированному способу промышленного получения №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) в большом масштабе.
Другой объект данного изобретения относится к демонстрированию совместимости способа для получения №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) в большом масштабе, используя стандартное оборудование для более широкомасштабного химического процесса.
Еще другой объект данного изобретения относится к коммерческому способу получения N-[4-(1циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) в более большом масштабе.
Подробное описание данного изобретения
Способ промышленного получения №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) согласно настоящему изобретению в большом масштабе проиллюстрирован на схеме 1, представленной в данном контексте.
- 1 032823
Схема 1
Стадия (i): сочетание 4-гидроксипиперидина формулы (1) с циклобутаноном формулы (2) в присутствии триацетоксиборгидрида натрия, в подходящем растворителе, с получением 1циклобутилпиперидин-4-ола формулы (3). Растворитель, используемый в реакции, можно выбирать из галогенуглеводородов, предпочтительно этилендихлорид. Эту реакцию осуществляют при температуре от 20 до 30°C, предпочтительно 25-30°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 12 до 14 ч, предпочтительно в период от 13 до 13,5 ч.
Стадия (ii): сочетание 1-циклобутилпиперидин-4-ола формулы (3) с 4-фтор-1-нитробензолом формулы (4) в подходящем растворителе и в присутствии основания, с получением 4-(1циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола формулы (5).
Растворитель, используемый в реакции, можно выбирать из простых эфиров, предпочтительно тетрагидрофуран. Основание, используемое в реакции, можно выбирать из гидридов щелочных металлов, предпочтительно гидрид натрия. Эту реакцию осуществляют при температуре от 30 до 45°C, предпочтительно 35-40°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 5 до 6 часов, предпочтительно в период от 5,5 до 6 ч.
Стадия (iii): восстановление 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола формулы (5) с использованием хлорида аммония и порошкообразного железа, в подходящем растворителе, с получением 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)анилина формулы (6). Растворитель, используемый в реакции, можно выбирать из водных спиртов, предпочтительно водный этиловый спирт. Эту реакцию осуществляют при температуре от 70 до 85°C, предпочтительно 75-80°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 3 до 5 ч, предпочтительно в период 4 ч.
Стадия (iv): взаимодействие 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)анилина формулы (6) с хлорацетилхлоридом формулы (7) в подходящем растворителе и в присутствии основания, с получением 2-хлор^-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида формулы (8). Растворитель, используемый в реакции, можно выбирать из простых эфиров, предпочтительно тетрагидрофуран. Основание, используемое в реакции, можно выбирать из карбонатов щелочных металлов, предпочтительно карбонат калия. Эту реакцию осуществляют при температуре от -10 до 0°C, предпочтительно от -10 до -5°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 4,5 до 5,5 ч, предпочтительно в период 5 ч.
Стадия (v): взаимодействие 2-хлор-Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида формулы (8) с морфолином формулы (9) в подходящем растворителе и в присутствии основания, с получением №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида формулы (10).
Растворитель, используемый в реакции, можно выбирать из нитрильных растворителей, предпочти тельно ацетонитрил.
Основание, используемое в реакции, можно выбирать из карбонатов щелочных металлов, предпочтительно карбонат калия. Эту реакцию осуществляют при температуре от 75 до 85°C, предпочтительно от 80 до 82°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 20 до 30 ч, предпочтительно в период от 24 до 26 ч.
Стадия (vi): превращение №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамида формулы (10) в присутствии гидрохлорида изопропанола и изопропанола, с получением N
- 2 032823 [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (11). Эту реакцию осуществляют при температуре от 20 до 30°C, предпочтительно от 25 до 30°C. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 7 до 8,5 ч, предпочтительно в период от 7,5 до 8 ч.
Стадия (vii): перекристаллизация Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (11) в присутствии изопропанола и метанола, с получением N-[4(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I). Эту реакцию осуществляют при температуре от 58 до 63°C, предпочтительно от 62 до 63°C.
Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 4 до 5 ч, предпочтительно в период 4,5 ч.
Подробное описание данного изобретения показано в примере, представленном ниже.
Пример 1. Получение №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида.
Стадия (i): получение 1-циклобутилпиперидин-4-ола.
Этилендихлорид (235 л) вводят в реактор при температуре 20-25°C, затем добавляют 4гидроксипиперидин (9,5 кг, 93,92 моль). Эту массу перемешивают в течение ~15 мин с получением прозрачного раствора. Потом вводят в реактор циклобутанон (7,9 кг, 112,71 моль) при температуре 20-25°C и перемешивают эту массу в течение 90 мин при такой же температуре. Массу охлаждают до температуры 15-20°C и начинают, в виде порций, добавлять триацетоксиборгидрид натрия (39,9 кг, 188,26 моль), все время поддерживая температуру массы ниже 25°C в течение ~110 мин. После завершения добавления эту массу перемешивают в течение 30 мин при температуре ~20°C. Температуру массы повышают до 2530°C и сохраняют эту же температуру в течение ~13,1 ч, постоянно контролируя прогрессирование реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения взаимодействия в реактор вводят воду (112 л) при температуре 25-30°C. Массу затем охлаждают до температуры 15-20°C и pH реакционной массы доводят до 13,0-13,5 с помощью водного раствора гидроксида натрия (24,6 кг гидроксида натрия, растворенные в 106 л деминерализованной воды (DM-вода)), все время поддерживая температуру массы ниже 20°C в течение примерно 1 ч 20 мин. Тем временем нутч-фильтр с диффузным слоем (слой Гуи) (с использованием 4,75 кг диффузного слоя и 47,5 л деминерализованной воды) подготавливают для отфильтровывания загрязнений и ацетата натрия для цели отделения чистого слоя во время экстракции продукта. Реакционную массу отфильтровывают через нутч-фильтр и нутч-фильтр промывают с помощью 23,75 л этилендихлорида. Фильтрат, содержащий продукт, собирают в чистые и свободные от загрязнений контейнеры. Объединенные фильтрат и промывочные жидкости переносят в реактор, перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Нижний органический слой (содержащий продукт) собирают в свободные от загрязнений контейнеры и эту массу сушат над безводным сульфатом натрия (9,5 кг). Супернатантный, чистый, безводный органический слой вводят в реактор и растворитель удаляют путем дистиляции в вакууме, поддерживая температуру массы ниже 50°C. Оставшуюся сырую массу охлаждают до температуры 25-30°C.
2- ая экстракция водного слоя: водный слой, отделенный, как указано выше, вводят в реактор и загружают туда дихлорметан (DCM) (56 л) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Нижний органический слой (содержащий продукт) отделяют в свободные от загрязнений контейнеры. Водный слой собирают и используют для 3-ей экстрации.
3- ая экстракция водного слоя: водный слой, отделенный, как указано выше, вводят в реактор и загружают туда DCM (56 л) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Нижний органический слой (содержащий продукт) отделяют в свободные от загрязнений контейнеры. Водный слой собирают и используют для 4-ой экстрации.
4- ая экстракция водного слоя: водный слой, отделенный, как указано выше, вводят в реактор и загружают туда DCM (56 л) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 15 мин и осаждают в течение 15 мин. Нижний органический слой (содержащий продукт) отделяют в свободные от загрязнений контейнеры. Водный слой отделяют и берут для 5-ой экстрации.
5- ая экстракция водного слоя: водный слой, отделенный, как указано выше, вводят в реактор и загружают туда дихлорметан (56 л) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Нижний органический слой (содержащий продукт) отделяют в свободные от загрязнений контейнеры. Водный слой собирают в свободные от загрязнений контейнеры и хранят отдельно.
Органические слои, полученные в промежутке от второй до пятой экстракции, объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия (13,5 кг). Супернатантный, чистый, безводный органический слой вводят в реактор, содержащий сырой продукт, полученный после первой экстракции, и растворитель удаляют путем дистилляции при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.), поддерживая температуру массы ниже 50°C. Оставшуюся массу охлаждают до температуры 25-30°C и собирают промышленный продукт (14,36 кг).
Выход: 98,4 9%;
'Н-ЯМР (δ м.д., CDCl3): 1,55-1,69 (5H, м), 1,83-2,02 (8H, м), 2,65-2,69 (3H, м), 3,66-3,70 (1H, м); масса (m/z): 156,2 (M+H)+.
- 3 032823
Стадия (ii): получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола.
Тетрагидрофуран (ТГФ) (43,2 л) вводят в реактор из нержавеющей стали (SS-реактор) при температуре 25-30°C в атмосфере азота, затем добавляют гидрид натрия (5,22 кг), поддерживая температуру массы 25-30°C, в атмосфере азота. Содержимое перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Температуру реакционной массы повышают до 35-40°C.
ТГФ (56,7 л) вводят в другой SS-реактор при температуре 25-30°C в атмосфере азота, при добавлении полученного выше на стадии (i) вещества (13,5 кг, 86,96 моль). Массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C с получением прозрачного раствора. Полученный раствор вводят в вышеуказанный реактор, содержащий гидрид натрия в ТГФ, поддерживая температуру массы главного реактора, равной 35-40°C, в течение периода времени ~45 мин, в атмосфере азота. Полученную массу далее перемешивают в течение 90 мин при температуре 35-40°C.
Тем временем, ТГФ (35,8 л) вводят в другой SS-реактор при температуре 25-30°C в атмосфере азота, затем добавляют 4-фтор-1-нитробензол (14,72 кг, 104,32 моль). Содержимое реактора перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C с получением прозрачного раствора. Таким образом, полученный прозрачный раствор медленно переносят в главный реактор в течение ~45 мин, поддерживая температуру массы главного реактора равной 35-40°C. Температуру реакционной массы затем поддерживают равной 35-40°C в течение 5 ч при перемешивании и в атмосфере азота, все время контролируя прогрессирование реакции с помощью ТСХ. После завершения взаимодействия реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C.
В другой SS-реактор вводят воду (675 л) в атмосфере азота. Содержимое реактора охлаждают до температуры 5-10°C. Затем реакционную массу из главного реактора осторожно переносят в этот реактор, содержащий воду, поддерживая температуру массы ниже 20°C, в течение ~45 мин. Полученную массу далее перемешивают в течение 30 мин, поддерживая температуру 15-20°C. Твердую массу центрифугируют и маточные растворы собирают в свободные от загрязнений контейнеры. Кекс в центрифуге промывают водой (2 раза по 135 л) и высушивают в центрифуге, получая промышленный продукт (19,80 кг).
Чистота: 99,5%.
Очистка: промышленный продукт, полученный, как указано выше (19,80 кг) , растворяют в ~200 л 10%-го водного раствора уксусной кислоты (~20,59 кг уксусной кислоты, разбавленные с помощью 180 л воды) при температуре 25-30°C.
1- ая экстракция толуолом: перемешивают в течение 15 мин и затем вводят толуол (33 л) при температуре 25-30°C. Перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин, слои разделяют. Верхний органический слой, содержащий примеси, хранят отдельно в свободном от загрязнений контейнере.
2- ая экстракция толуолом: нижний водный слой продукта снова вносят в реактор и вводят туда толуол (33 л) при температуре 25-30°C. Перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин и слои разделяют. Верхний органический слой, содержащий примеси, хранят отдельно в свободном от загрязнений контейнере.
3- ая экстракция толуолом: нижний водный слой продукта снова вносят в реактор и вводят туда толуол (25 л) при температуре 25-30°C. Перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин, слои разделяют. Верхний органический слой, содержащий примеси, хранят отдельно в свободном от загрязнений контейнере.
Водный слой продукта вводят в реактор при температуре 25-30°C. Массу охлаждают до температуры 10-15°C. pH реакционной массы доводят до 11,5-12,0 с помощью 20% мас./об. водного раствора гидроксида натрия (полученный путем растворения 15,44 кг хлопьеобразного гидроксида натрия в 69,3 л деминерализованной воды), все время поддерживая температуру массы равной 10-15°C, в течение 1,45 ч. Полученную массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C при pH 11,55. Твердые вещества отделяют путем центрифугирования. Кекс промывают с помощью деминеразованной воды (2 раза по 40 л) и продукт высушивают в центрифуге (19,9 кг).
Выход: 53,56%.
Чистота: 99,52%.
’Н-ЯМР (δ м.д., CDCl3): 1,58-1,73 (2H, м), 1,84-1,93 (4H, м), 2,02-2,06 (4H, м), 2,19 (2H, с), 2,62 (2H, с), 2,71-2,76 (1H, м), 4,45 (1H, с), 6,93-6,95 (2H, д, J=9,07 Гц), 8,18-8,20 (2H, д, J=9,02 Гц);
масса (m/z): 277,2 (M+H)+.
Водный слой (полученный после центрифугирования и промывки продукта) собирают в свободные от загрязнений контейнеры для выделения второй порции продукта.
Стадия (iii): получение 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)анилина.
Взаимодействие осуществляют в SS-реакторе в атмосфере азота. В SS-реактор вводят деминерализованную воду (33,59 л) при температуре 25-30°C, затем порошкообразное железо (10,43 кг, 186,75 моль, соотношение 1:4) при перемешивании. Затем вводят хлорид аммония (11,5 кг, 215 моль) при температуре 25-30°C и содержимое перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Температуру массы медленно повышают до 95-100°C и выдерживают при такой же температуре (95-100°C) в течение ~90 мин. Массу охлаждают до температуры 75-80°C.
- 4 032823
Тем временем, в другой реактор вводят этиловый спирт (128,7 л) при температуре 25-30°C, затем добавляют полученное выше соединение (19,9 кг). Содержимое перемешивают в течение 15 мин и потом температуру массы повышают до 50-55°C, где получают прозрачный раствор. Массу медленно переносят в главный реактор, содержащий активированное порошкообразное железо, при температуре 78-80°C за период времени, равный ~70 мин. Эту массу далее перемешивают в течение 3 ч, все время поддерживая температуру массы 75-80°C. Прогрессирование реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения взаимодействия реакционную массу охлаждают до температуры 25-30°C и отфильтровывают через нутч-фильтр, содержащий диффузный слой. Фильтрат собирают в свободные от загрязнений контейнеры. Слой промывают этиловым спиртом (3 раза по 32,18 л) и собирают промывные жидкости в свободные от загрязнений контейнеры. Объединенный фильтрат вводят в чистый SS-реактор при температуре 25-30°C. Все летучие вещества отгоняют при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.), поддерживая температуру массы ниже 55°C. Оставшуюся массу охлаждают до температуры 25-30°C и вводят деминерализованную воду (32,18 л). pH реакционной массы доводят до 9,0-10,0 с помощью 91 л раствора карбоната натрия (полученный путем растворения 21,5 кг карбоната натрия в 80 л деминерализованной воды), все время поддерживая температуру массы равной 25-30°C. Конечное pH составляет 9,14. Твердую массу, выделенную из реактора, центрифугируют и собирают фильтрат в свободные от загрязнений контейнеры. Продукт высушивают в центрифуге (20,34 кг).
В чистый SS-реактор вводят этилацетат (EtOAc) (80 л) при температуре 25-30°C, затем добавляют влажный кекс (20,34 кг), полученный выше. Эту массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Затем добавляют деминерализованную воду (32 л) и далее перемешивают массу в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Водный слой отделяют и собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
Органический слой, содержащий продукт, отфильтровывают через нутч-фильтр, через диффузный слой (образованный с помощью 5,15 кг слоя Гуи и 26 л воды) и фильтрат собирают в свободные от загрязнений контейнеры. Слой промывают с помощью EtOAc (13 л). Объединенный органический слой и EtOAc промывки вводят в чистый SS-реактор. Вводят 20 л деминерализованной воды, перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Водный слой отделяют и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия (20 кг).
Чистый безводный органический слой вводят в реактор при температуре 25-30°C. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.) при температуре ниже 50°C (растворитель рекуперируют: 70 л). Оставшийся продукт охлаждают до температуры 25-30°C и выгружают в свободные от загрязнений контейнеры (12,30 кг) и направляют на полный анализ.
Масса продукта: 12,3 кг (увлажненный, с растворителем EtOAc: 9,1%), выход (в расчете на сухую массу): 97,5%;
чистота: 97,79%;
ИК (см-1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;
1Н-ЯМР (δ м.д., ДМСО): 1,49-1,61 (4H, м), 1,71-1,83 (4H, м), 1,92-1,97 (5H, м), 2,52-2,53 (2H, м), 3,99-4,04 (1H, м), 4,59 (2H, уш.с), 6,46-6,48 (2H, д, J=8,60 Гц), 6,61-6,63 (2H, д, J=8,66 Гц);
масса (m/z): 247,4 (M+H)+.
Стадия (iv): получение 2-хлор-Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида.
Взаимодействие проводят в SS-реакторе в атмосфере азота. ТГФ (89,6 л) вводят в реактор из стекла (GLR) при температуре 25-30°C, затем добавляют полученный выше продукт (11,2 кг, в расчете на сухую массу, 45,46 моль). Содержимое перемешивают в течение 15 мин. Потом в реактор вводят безводный порошкообразный карбонат калия (K2CO3) (12,54 кг, 90,73 моль) и эту массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C. Реакционную массу охлаждают при температуре от -10 до -5°C за счет циркулирующего насыщенного раствора хлорида натрия в рубашке. Затем раствор хлорацетилхлорида (6,72 кг, 59,5 моль), растворенного в ТГФ (44,8 л), медленно вводят в реактор через сборный резервуар в атмосфере азота в течение ~2,5 ч, поддерживая температуру массы от -10 до -5°C. Реакционную массу далее выдерживают при перемешивании при температуре от -10 до -5°C в течение следующих 2 ч, все время контролируя прогрессирование реакции с помощью ТСХ.
После завершения взаимодействия медленно добавляют охлажденную деминерализованную воду (186 л) через капельную воронку, начиная с температуры -10 и до -5°C. К концу добавления деминерализованный воды (добавление происходит в течение 45 мин) его регулируют так, чтобы температура массы достигала 10-15°C. После завершения добавления деминерализованной воды температура массы повышается до 25-30°C.
1- ая экстракция: в реактор вводят этилацетат (112 л) при температуре 25-30°C. Массу перемешивают в течение 30 мин и отстаивают в течение 30 мин. Слои разделяют и органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
2- ая экстракция: водный слой, полученный выше, вводят в реактор, затем добавляют EtOAc (112 л) при температуре 25-30°C. Массу перемешивают в течение 30 мин и отстаивают в течение 30 мин. Слои разделяют и органический слой, содержащий продукт, и водный слой собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
- 5 032823
Объединенный органический слой, полученный после вышеуказанных экстракций, вводят в чистый реактор GLR, затем добавляют 116 л насыщенного раствора хлорида натрия (полученный путем растворения 33,6 кг хлорида натрия в 112 л деминерализованной воды) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 30 мин и отстаивают в течение 30 мин при температуре 25-30°C. Водный слой отделяют и собирают в свободные от загрязнений контейнеры. Органический слой, содержащий продукт, сушат над безводным сульфатом натрия (22,4 кг). Объем органического слоя составляет 360 л. Органический слой, полученный выше, вводят в чистый реактор GLR при температуре 25-30°C. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.), поддерживая температуру массы ниже 55°C (объем рекуперированного растворителя; 178 л). Массу охлаждают до температуры 25-30°C. Твердую массу выделяют из реактора.
Перекристаллизация
В реактор, содержащий твердые вещества (~13,5 кг), вводят изопропанол (72,8 л) при температуре 25-30°C, затем метанол (~58,2 л) при температуре 25-30°C. Перемешивают реакционную массу при температуре 25-30°C в течение 30 мин. Температуру массы медленно повышают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником с получением прозрачного раствора (~30 мин). Затем эту массу охлаждают до температуры 25-30°C и перемешивают в течение 60 мин. Массу далее охлаждают до температуры ~12-15°C, перемешивают в течение 30 мин и центрифугируют продукт. Кекс в центрифуге промывают изопропанолом (2 раза по 7 л при температуре 25-30°C) и тщательно высушивают в центрифуге.
Влажный кекс (11,2 кг) сушат с помощью полочной вакуум-сушилки (VTD) в течение ~4 ч при температуре 40-50°C с получением кристаллизованного продукта (9,7 кг).
Выход: 66,12%;
чистота (по ВЭЖХ): 99,56%;
ИК (см-1): 3307, 3278, 2951, 1670,43, 1612, 1554,69, 1508,4, 1240,28, 1171,81, 1047,39, 953,84, 832,32;
1Н-ЯМР (δ м.д., ДМСО): 1,53-1,61 (4H, м), 1,72-1,74 (2H, м), 1,87-1,99 (6Н, м), 2,49-2,53 (2H, м), 2,64-2,68 (1H, м), 4,19 (2H, с), 4,24-4,29 (1H, м), 6,88-6,90 (2H, д, J=8,96 Гц), 7,44-7,46 (2H, д, J=8,96 Гц), 10,12 (1H, с);
масса (m/z): 323,3, 325,2 (M+H)+.
Маточный раствор, полученный после перекристаллизации и центрифугирования продукта, обрабатывают для выделения второй порции продукта.
Стадия (v): получение Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамида.
В реактор GLR вводят ацетонитрил (141 л) при температуре 25-30°C в атмосфере азота, затем добавляют полученный выше продукт (9,4 кг, 29,11 моль). Потом в реактор в виде гранул вводят безводный K2CO3 (6,0 кг, 43,41 моль) при температуре 25-30°C. Реакционную массу в реакторе перемешивают в течение 10 мин и вводят морфолин (3,3 кг, 37,88 моль). Содержимое реактора перемешивают в течение 15 мин при температуре 25-30°C.
Температуру реакционной смеси медленно повышают до температуры кипения с обратным холодильником (80-82°C) и поддерживают температуру кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, все время контролируя прогрессирование реакции, каждые два часа, с помощью ВЭЖХ.
Анализ образца по ВЭЖХ спустя 4 ч кипячения с обратным холодильником: 89,61% продукта и 8,83% исходного вещества (SM).
Вводят морфолин (253 г) и K2CO3 (400 г) и далее кипятят с обратным холодильником. Анализ образца спустя 7,5 ч: 92,8% продукта и 5,63% SM. Таким же образом вводят морфолин (506 г), K2CO3 (810 г) и ацетонитрил (30 л) и кипятят массу с обратным холодильником в течение следующих 5 ч. Анализ образца спустя 12,5 ч: 96,78% продукта и 2,06% SM. Снова вводят К2СО3 (820 г), морфолин (255 г) и ацетонитрил (40 л) и продолжают кипятить массу с обратным холодильником. Анализ образца спустя 19,5 ч: 97,52% продукта и 0,9% SM. Реакционную массу охлаждают до температуры 30-35°C и отфильтровывают твердые вещества через нутч-фильтр при температуре 30-35°C. Кекс на нутч-фильтре промывают с помощью 15 л ацетонитрила. Маточные растворы (~210 л фильтрата) переносят в главный реактор (GLR) и оставляют перемешиваться при температуре 30-35°C до тех пор, пока проводят обработку твердого кекса (22,4 кг), содержащего продукт вместе с солями, и переносят в другой реактор.
Масса влажного кекса: 22,4 кг (содержащий ~23% продукта).
В другой реактор вводят 30 л воды, затем влажный кекс, полученный после фильтрации на нутчфильтре (22,4 кг). Перемешивают массу в течение 30 мин и вводят EtOAc (47 л). Эту массу перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры. pH водных маточных растворов составляет 10,05 в соответствии с измерителем pH.
2- ая экстракция: в реактор вводят полученный выше водный слой, затем EtOAc (47 л). Массу перемешивают в течение 15 мин и осаждают в течение 15 мин, слои разделяют. Органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
3- ая экстракция: в реактор вводят полученный выше водный слой, затем EtOAc (40 л). Массу пере
- 6 032823 мешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин, слои разделяют. Органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия (9,4 кг) и чистый органический слой подвергают дистилляции при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.) при температуре 50-55°C.
Массу охлаждают до температуры 25-30°C. Добавляют 23,5 л ацетонитрила и хорошо перемешивают.
Выгружают часть реакционной массы (65 л раствора ацетонитрила) из реактора GLR и вводят в вышеуказанную реакционную массу при температуре 25-30°C и перемешивают в течение 30 мин, посредством чего получают прозрачный раствор. Массу переносят в главный реактор. Промывки проводят в этом реакторе с помощью 20 л свежего ацетонитрила при температуре 40-45°C и снова переносят в главный реактор и перемешивают в течение 15 мин перед отбором пробы.
Наконец, отбирают пробу однородно перемешанной реакционной массы из главного реактора GLR и анализируют. ВЭЖХ: 99,09% продукта и 0,31% SM. Таким же образом вводят морфолин (510 г) и K2CO3 (825 г) и эту массу кипятят с обратным холодильником и далее поддерживают массу при температуре кипения массы с обратным холодильником в течение 2 ч. Пробу анализируют спустя 2 ч кипячения с обратным холодильником. Исходное вещество отсутствует (чистота продукта: 99,24%).
Далее продолжают кипячение с обратным холодильником в течение следующих 2 ч и затем охлаждают массу до температуры 30-35°C. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.), поддерживая температуру массы ниже 55°C.
1- ая экстракция: в оставшуюся массу вводят деминерализованную воду (23,5 л) при температуре 25-30°C. Перемешивают эту массу в течение 15 мин и вводят этилацетат (80 л). Получают прозрачный раствор. Перемешивают массу в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Слои разделяют и органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
2- ая экстракция: в реактор вводят водный слой, полученный выше (pH составляет 9,9 по измерителю pH), затем добавляют этилацетат (40 л). Перемешивают массу в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Слои разделяют и органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
3- ая экстракция: в реактор снова вводят водный слой, полученный выше, затем добавляют этилацетат (40 л). Перемешивают массу в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Слои разделяют и органический слой, содержащий продукт, собирают в свободные от загрязнений контейнеры.
Промывка с помощью насыщенного раствора хлорида натрия: объединенный органический слой переносят в реактор и вводят ~35 л насыщенного раствора хлорида натрия (полученный путем растворения 9,4 кг хлорида натрия в 28,2 л деминерализованной воды). Эту массу перемешивают в течение 15 мин и отстаивают в течение 15 мин. Слои разделяют и собирают водный слой в свободные от загрязнений контейнеры.
Органический слой, содержащий продукт, сушат над безводным сульфатом натрия (18,8 кг). Общий объем органического слоя составляет 185 л. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (>500 мм рт.ст.), поддерживая температуру массы ниже 55°C. Твердую массу (вещество со стадии v) выделяют из реактора.
Выход: количественный;
чистота: 99,51%;
Ή-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1,65-2,04 (12H, м), 2,61-2,63 (6H, м), 2,69-2,77 (1H, м), 3,12 (2H, с), 3,76-3,78 (4H, м), 4,26-4,27 (1H, м), 6,87-6,89 (2H, д, J=8,82 Гц), 7,43-7,45 (2H, д, J=8, 80 Гц), 8,91 (1H, с);
масса (m/z): 374,4 (M+H)+.
Стадия (vi): получение И-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида.
В реактор, содержащий продукт со стадии (v), вводят изопропиловый спирт (75 л). Температуру реакционной массы повышают до 50-55°C и перемешивают в течение 30 мин, получая прозрачный раствор. Эту массу охлаждают до температуры 25°C перед началом добавления изопропанол-гидрохлорида (изопропанол-HCl).
Изопропанол-HCl (16,2 л, 16,1% мас./об.) разбавляют изопропанолом (8 л) и вводят в сборный резервуар. Изопропанол-HCl из сборного резервуара медленно переносят в реактор в течение 90 мин, поддерживая температуру массы ~22-28°C (в данный момент и потом резко вводят насыщенный раствор хлорида натрия в рубашку реактора). Полученную массу далее перемешивают, поддерживая температуру 25-30°C, в течение 6 ч. Эту массу центрифугируют; кекс в центрифуге промывают свежим изопропанолом 16 л (для промывки суспензии) + 5,5 л (для промывки методом пульверизации) и высушивают в центрифуге, получая 20,26 кг влажного продукта. Чистота: 99,37%. Продукт выгружают на поддоны и сушат с помощью полочной вакуум-сушилки (VTD) при температуре 50-60°C в течение 16 ч.
Конечная масса: 12,62 кг;
выход: 97%;
Ή-ЯМР (δ м.д., ДМСО): 1,65-2,0 (4H, м), 2,13-2,19 (4H, м), 2,33-2,48 (2H, м), 2,8-3,42 (6Н, м), 3,673,92 (6Н, м), 4,16 (2H, с), 4,49-4,70 (2H, м), 6,97-7,03 (2H, м), 7,51-7,54 (2H, м), 10,54 (1H, уш.с), 10,73 (1H,
- 7 032823 уш.с), 11,01 (1H, уш.с);
масса (m/z): 374,4 (M+H)+.
Стадия (vii): перекристаллизация Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида.
Взаимодействие осуществляют в реакторе GLR, в атмосфере азота. В реактор GLR вводят метанол (24,8 л), затем добавляют полученный выше технический продукт (6,2 кг, 13,89 моль) при температуре 25-30°C. Эту массу перемешивают в течение 30 мин, получая прозрачный раствор. Отфильтровывают массу через нутч-фильтр и промывают нутч-фильтр метанолом (6,2 л). Фильтрат и промывки вводят в чистый реактор GLR при температуре 25-30°C.
Содержимое реактора нагревают до температуры 62-63°C, где начинается легкий обратный сток метанола. Добавление изопропанола (31 л) через резервуар для введения добавок, начинают при этой же температуре ~62°C. Добавление изопропанола завершают в течение одного часа, все время поддерживая температуру массы равной 62-63°C. Массу оставляют охлаждаться саму по себе до комнатной температуры путем применения воздуха в рубашке. Твердые вещества выделяются в реакторе при температуре 48°C в течение 3 ч. Эту массу оставляют охлаждаться до температуры ~35°C саму по себе. Массу далее охлаждают до температуры ~15-20°C в течение 2 ч (резко вводят насыщенный раствор хлорида натрия в рубашку реактора) и температуру поддерживают равной ~15-20°C в течение 15 мин.
Массу центрифугируют. Влажный кекс на фильтре промывают изопропанолом (промывка суспензии), используя 9 л изопропанола, при температуре 25-30°C. Эту массу высушивают в центрифуге в течение 1 ч, выгружают (влажная масса: 5,0 кг), переносят в полочную вакуум-сушилку и сушат при температуре 50-60°C в течение 12 ч.
Масса продукта: 4,20 кг;
выход: 67,7%;
чистота по ВЭЖХ (градиент): 99,71%;
любые другие примеси: <0,1%;
содержание соли (дигидрохлорид): 16,16%;
температурный интервал плавления: 247,0-249,5°C;
DSC ^О/мин, начало): 246,41°C;
TGA ^^/мин): 0,45%;
химический анализ (% мас./мас.): 101,53%;
ИК (см-1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120 и 830.
1Н-ЯМР (δ м.д., ДМСО): 1,62-2,0 (4H, м), 2,12-2,16 (4H, м), 2,37-2,42 (2H, м), 2,78-2,91 (2H, м), 3,163,60 (6Н, м), 3,66-3,91 (5H, м), 4,17 (2H, с), 4,47-4,70 (1H, м), 6,96-7,03 (2H, м), 7,52-7,56 (2H, м), 10,69 (1H, уш.с), 10,86-10,89 (1H, уш.д), 11,36-11,37 (1H, уш.д);
масса (m/z): 374,4 (M+H)+.
13С-ЯМР (ДМСО, δ м.д.): 13,48, 13,61, 24,94, 25,10, 25,98, 27,89, 43,85, 47,06, 52,00, 57,08, 58,16, 63,38, 67,29, 71,20, 116,33, 117,07, 121,36, 132,02, 132,24, 153,03, 153,37, 162,43.
Преимущества данного изобретения
1. Данный способ представляет собой несложный семистадийный способ, где используются коммерчески доступные исходные вещества, что делает этот способ экономичным и доступным с промышленной точки зрения.
2. Данный способ не включает очисток колонки с силикагелем, которые, в противном случае, делают его неподходящим для синтеза в большом масштабе.
3. На стадии (ii) при данном способе заменяют растворитель с высокой температурой кипения диметилформамид на низкокипящий и высоководорастворимый растворитель ТГФ.
4. В данном способе избегают использования высокопирофорных и легковоспламеняющихся реагентов, подобных Pd/C и водороду, и, вместо них используют высокоэкономичные и благоприятно воздействующие на окружающую среду реагенты, подобные железу и хлориду аммония, для восстановления на стадии (iii).
5. На стадии (iv) при данном способе преимущественно заменяют галогенуглеводородный растворитель дихлорметан на тетрагидрофуран. Также на этой стадии реагент карбонат калия заменяют на триэтиламин в качестве акцептора кислоты, таким образом избегая дорогостоящего и летучего органического реагента.
6. На стадии (vi) при данном способе заменяют легковоспламеняющийся растворитель диэтиловый эфир на изопропанол, таким образом делая способ коммерчески выгодным.
7. Конечный продукт Ы-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорид, получаемый при данном способе, имеет чистоту по ВЭЖХ >99,7%.
8. В целом, при данном способе избегают использования пирофорных, легковоспламеняющихся и опасных реагентов и растворителей и при этом способе также избегают трудоемких операций хроматографической очистки, таким образом делая данный способ безопасным, несложным и экономически выгодным для производства в большом масштабе.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения Х-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) который включает стадию (i): взаимодействие 4-гидроксипиперидина формулы (1) с циклобутаноном формулы (2) в
    в присутствии триацетоксиборгидрида натрия молярном соотношении 1:1,21:2 соответственно, в этилендихлориде при температуре в диапазоне от 20 до 30°C в течение периода времени 12-14 ч с получением 1-циклобутилпиперидин-4-ола формулы (3) стадию (ii): взаимодействие 1-циклобутилпиперидин-4-ола формулы (3) с 4-фтор-1-нитробензолом формулы (4) в тетрагидрофуране и в присутствии гидрида натрия при температуре в диапазоне от 30 до 45°C в течение периода времени 5-6 ч с получением 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола формулы (5) и очистки с использованием 10%-го водного раствора уксусной кислоты при температуре от 25 до 30°C с получением 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола формулы (5) стадию (iii): восстановление 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-нитробензола формулы (5) с использованием хлорида аммония и порошкообразного железа в воде и этиловом спирте при температуре в диапазоне от 70 до 85°C в течение периода времени 3-5 ч с получением 4-(1-циклобутилпиперидин-
    4-илокси)анилина формулы (6) стадию (iv): взаимодействие 4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)анилина формулы (6) с хлорацетилхлоридом формулы (7)
    - 9 032823 в тетрагидрофуране и в присутствии карбоната калия при температуре в диапазоне от -10 до 0°C в течение периода времени 4,5-5,5 ч с получением 2-хлор-Х-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]ацетамида формулы (8) и перекристаллизация соединения формулы (8) с использованием изопропанола и метанола при температуре кипения с обратным холодильником в период времени от 0,5 до 1 ч стадию (v): взаимодействие 2-хлор-Х-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида формулы (8) с морфолином формулы (9) в молярном соотношении 1:1,3 соответственно в присутствии ацетонитрила и карбоната калия при температуре в диапазоне от 75 до 85°C в течение периода времени 20-30 ч с получением Х~-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида формулы (10) и его смешение с деминерализованной водой, и экстракция органического слоя три раза подряд с использованием этилацетата при перемешивании в течение 15 мин, органический слой оставляют осаждаться в течение 30 мин и отделенный органический слой в каждом экстракте объединяют и смешивают с насыщенным раствором хлорида натрия при перемешивании в течение 15 мин и оставляют осаждаться в течение 30 мин, полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия под давлением более 500 мм рт.ст. при температуре ниже 55°C (10) стадию (vi): взаимодействие Х-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида формулы (10) с изопропанол-гидрохлоридом в изопропаноле при температуре в диапазоне от 20 до 30°C в течение периода времени 7-8,5 ч с получением N-[4(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (11) стадию (vii): перекристаллизация №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (11) спокойное кипячение с обратным холодильником соединения формулы (11) в присутствии изопро
    - 10 032823 панола и метанола при температуре в диапазоне от 58 до 63°C в течение периода времени 4-5 ч с получением N-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (i), составляет от 25 до 30°C.
  3. 3. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (i) составляет 13-13,5 ч.
  4. 4. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (ii), составляет от 35 до 40°C.
  5. 5. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (ii) составляет 5,5-6 ч.
  6. 6. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (iii), составляет от 75 до 80°C.
  7. 7. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (iii) составляет 4 ч.
  8. 8. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (iv), составляет от -10 до -5°C.
  9. 9. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (iv) составляет 5 ч.
  10. 10. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (v), составляет от 80 до 82°C.
  11. 11. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (v) составляет 24-26 ч.
  12. 12. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (vi), составляет от 25 до 30°C.
  13. 13. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (vi) составляет 7,5-8 ч.
  14. 14. Способ по п.1, где температура, используемая на стадии (vii), составляет от 62 до 63°C.
  15. 15. Способ по п.1, где продолжительность реакции на стадии (vii) составляет 4,5 ч.
  16. 16. Способ по п.1, где чистота №[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4ил)ацетамиддигидрохлорида формулы (I) составляет >99,7%.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201790388A 2014-08-16 2014-10-20 Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе EA032823B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4010CH2014 2014-08-16
PCT/IN2014/000666 WO2016027275A1 (en) 2014-08-16 2014-10-20 Process for large scale production of n-[4-(1- cyclobutyl piperidin-4-yloxy) phenyl]-2-(morpholin-4-yl) acet amide dihydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790388A1 EA201790388A1 (ru) 2017-06-30
EA032823B1 true EA032823B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=52339255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790388A EA032823B1 (ru) 2014-08-16 2014-10-20 Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9802896B2 (ru)
EP (1) EP3180334B1 (ru)
JP (1) JP6385580B2 (ru)
KR (1) KR101860487B1 (ru)
CN (1) CN106573925B (ru)
AP (1) AP2017009753A0 (ru)
AU (1) AU2014403999B2 (ru)
BR (1) BR112017002922B1 (ru)
CA (1) CA2957494C (ru)
CY (1) CY1121253T1 (ru)
DK (1) DK3180334T3 (ru)
EA (1) EA032823B1 (ru)
ES (1) ES2693378T3 (ru)
HK (1) HK1231472A1 (ru)
HR (1) HRP20181801T1 (ru)
HU (1) HUE041465T2 (ru)
IL (1) IL250412B (ru)
LT (1) LT3180334T (ru)
MX (1) MX364931B (ru)
NZ (1) NZ728915A (ru)
PL (1) PL3180334T3 (ru)
PT (1) PT3180334T (ru)
RS (1) RS57927B1 (ru)
SG (1) SG11201701104SA (ru)
SI (1) SI3180334T1 (ru)
TR (1) TR201816175T4 (ru)
WO (1) WO2016027275A1 (ru)
ZA (1) ZA201700936B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019229509A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Suven Life Sciences Limited Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012114348A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Suven Life Sciences Limited Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN103415510B (zh) * 2011-02-04 2016-01-13 庵原化学工业株式会社 氨苯基嘧啶基醇衍生物的制备方法及其合成中间体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012114348A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Suven Life Sciences Limited Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
IL250412A0 (en) 2017-03-30
JP6385580B2 (ja) 2018-09-05
ES2693378T3 (es) 2018-12-11
WO2016027275A1 (en) 2016-02-25
CA2957494A1 (en) 2016-02-25
MX364931B (es) 2019-05-14
US20170260135A1 (en) 2017-09-14
EP3180334A1 (en) 2017-06-21
LT3180334T (lt) 2018-11-12
EA201790388A1 (ru) 2017-06-30
HRP20181801T1 (hr) 2018-12-28
PT3180334T (pt) 2018-11-16
JP2017525761A (ja) 2017-09-07
BR112017002922B1 (pt) 2023-01-03
BR112017002922A2 (pt) 2017-12-05
CN106573925B (zh) 2020-04-10
ZA201700936B (en) 2019-07-31
MX2017002043A (es) 2017-05-04
DK3180334T3 (en) 2018-11-26
HUE041465T2 (hu) 2019-05-28
SI3180334T1 (sl) 2019-01-31
RS57927B1 (sr) 2019-01-31
HK1231472A1 (zh) 2017-12-22
AU2014403999A1 (en) 2017-02-23
KR101860487B1 (ko) 2018-05-23
AU2014403999B2 (en) 2017-12-14
IL250412B (en) 2019-11-28
PL3180334T3 (pl) 2019-03-29
AP2017009753A0 (en) 2017-02-28
KR20170036044A (ko) 2017-03-31
EP3180334B1 (en) 2018-09-26
SG11201701104SA (en) 2017-03-30
TR201816175T4 (tr) 2018-11-21
US9802896B2 (en) 2017-10-31
CN106573925A (zh) 2017-04-19
NZ728915A (en) 2018-01-26
CA2957494C (en) 2018-08-28
CY1121253T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6151453B2 (ja) １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１ｈ−インドールジメシラート一水和物の大規模合成法
CN103539783A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN101239937B (zh) 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
EA032823B1 (ru) Способ получения n-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамиддигидрохлорида в большом масштабе
CN108929299A (zh) 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
CN113620868A (zh) 一个托拉塞米新杂质及其制备方法
CN111217791A (zh) 依鲁司他中间体及其制备方法
CN112679508B (zh) 一种托法替布中间体的制备方法
CN110183446B (zh) 一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途
CN111302996A (zh) 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法
CN105693606A (zh) 一种光学纯(r)/(s)-羟氯喹的不对称合成方法
CN105294698A (zh) N-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的一种结晶形式
CN109734653A (zh) 一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法
CN109761886A (zh) 一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法
CN109705042B (zh) 一种安立生坦的制备方法
CN111825636B (zh) 噻吗洛尔水合物的制备方法
JP2018016569A (ja) （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法
CN112898234A (zh) 一种盐酸兰地洛尔中间体的制备方法
CN115286571A (zh) 一种氯喹衍生物及其制备方法
CN101544597A (zh) S-(-)-氨氯地平的制备方法