ES2693378T3 - Proceso para la producción a gran escala de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida - Google Patents

Proceso para la producción a gran escala de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida Download PDF

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Anil Karbhari Shinde
Ramasastri Kambhampati
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Abstract

Un proceso para la producción de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I), que comprende:**Fórmula** Etapa (i): reaccionar 4-hidroxi hidroxipiperidina de fórmula (1) con ciclobutanona de fórmula (2)**Fórmula** en presencia de triacetoxi borohidruro de sodio en un disolvente adecuado a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un período de 12 horas a 14 horas para obtener 1-ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3);**Fórmula** Etapa (ii): reaccionar 1-ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3) con 4 fluoro-1-nitrobenceno de fórmula (4)**Fórmula** en un disolvente y base adecuados a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 45 °C durante un período de 5 horas a 6 horas para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenceno de fórmula (5) y purificar mediante el uso de solución acuosa de ácido acético al 10 % a 25 °C a 30 °C para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenceno de fórmula (5);**Fórmula** Etapa (iii): reducir 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenceno de fórmula (5) mediante el uso de cloruro de amonio y polvo de hierro, en agua y alcohol etílico a una temperatura en el intervalo de 70 °C a 85 °C durante un período de 3 horas a 5 horas para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de fórmula (6);**Fórmula** Etapa (iv): reaccionar 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de fórmula (6) con cloruro de cloroacetilo de fórmula (7)**Fórmula** en tetrahidrofurano y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 0 °C durante un período de 4.5 horas a 5.5 horas para obtener 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)fenil] acetamida de fórmula (8) y recristalizar el compuesto de fórmula (8) mediante el uso de isopropanol y metanol bajo reflujo durante un período de 0.5 a 1 hora;**Fórmula** Etapa (v): reaccionar 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida de fórmula (8) con morfolina de fórmula (9)**Fórmula** en acetonitrilo y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de 75 °C a 85 °C durante un período de 20 horas a 30 horas para obtener N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10);**Fórmula** Etapa (vi): reaccionar N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10) en presencia de clorhidrato de isopropanólico e isopropanol**Fórmula** a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un período de 7 horas a 8.5 horas para obtener N-[4- (1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11);**Fórmula** Etapa (vii): recristalizar el diclorhidrato de N-[4-(1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11)**Fórmula** en presencia de isopropanol y metanol a una temperatura en el intervalo de 58 °C a 63 °C durante un período de 4 horas a 5 horas para obtener diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I).

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la production a gran escala de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
Campo de la invention
La presente invencion se relaciona con un proceso para la produccion a gran escala de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I).
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Antecedentes de la invencion
El diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida, es un agente farmaceutico prometedor, que es potente y selectivo ligando del receptor de Histamina H3 que se propone para el tratamiento sintomatico de trastornos cognitivos, demencia, deficit de atencion, trastorno de hiperactividad, epilepsia, trastornos del sueno, apnea del sueno, obesidad, esquizofrenia, trastornos de alimentation y dolor. El diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida y su smtesis se describe por Ramakrishna y otros en el documento WO2012114348.
Actualmente el diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida ha completado los estudios preclmicos y esta listo para entraren ensayos clmicos en humanos. La demanda por el diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida como una sustancia farmacologica ha aumentado sustancialmente con el advenimiento de sus ensayos clmicos. Se proyecta la necesidad futura de cantidades mucho mayores debido a la comercializacion prevista del diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4- il) acetamida.
Para un experto en la materia, se conoce bien el hecho de que varios parametros cambiaran durante la fabrication de un compuesto a gran escala cuando se comparan con los procedimientos sinteticos que se siguen en el laboratorio. Por tanto, existe la necesidad de establecery optimizarel proceso de fabricacion a gran escala. El proceso para la preparation de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida descrito en el documento WO2012114348 se demostro insatisfactorio para la adaptation a la fabricacion a gran escala. Por lo tanto es muy deseable establecer el proceso optimizado de fabricacion de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4- il) acetamida de formula (I), que sea susceptible para la fabricacion a gran escala del compuesto.
Resumen de la invencion
El principal objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso de fabricacion a gran escala bien optimizado para el diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I) de acuerdo con la revindication 1.
Otro objetivo de esta invencion es mostrar la compatibilidad del proceso para producir diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I) a gran escala mediante el uso de equipamiento estandar para procesos qmmicos a gran escala.
Aun otro objetivo de esta invencion es proporcionar un proceso comercial para la produccion de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I) a gran escala.
Description detallada de la invencion
El proceso de fabricacion a gran escala para la preparacion de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de formula (I) se ilustra mediante el Esquema-1 que se proporciona en la presente descripcion:
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Etapa (i): acoplar 4-hidroxi piperidina de formula (1) con ciclobutanona de formula (2) en presencia de triacetoxi borohidruro de sodio en un disolvente adecuado para obtener 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol de formula (3). El disolvente usado en la reaccion puede seleccionarse de halohidrocarburos, preferentemente dicloruro de etileno. Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 20 °C a 30 °C, preferentemente 25 °C a 30 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 12 horas a 14 horas, preferentemente de un penodo de 13 horas a 13.5 horas.
Etapa (ii): acoplar 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol de formula (3) con 4-fluoro-1-nitrobenceno de formula (4) en un disolvente adecuado y una base para obtener 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1 -nitrobenceno de formula (5). El disolvente usado en la reaccion puede seleccionarse de los eteres, preferentemente tetrahidrofurano. La base usada en la reaccion puede seleccionarse de hidruros de metales alcalinos, preferentemente hidruro de sodio. Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 30 °C a 45 °C, preferentemente 35 °C a 40 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 5 horas a 6 horas, preferentemente por un penodo de 5.5 horas a 6 horas. Etapa (iii): reduccion de 4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenceno de formula (5) mediante el uso de cloruro de amonio y polvo de hierro, en un disolvente adecuado para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)anilina de formula (6). El disolvente usado en la reaccion puede seleccionarse de alcoholes acuosos, preferentemente alcohol etnico acuoso. Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 70 °C a 85 °C, preferentemente 75 °C a 80 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 3 horas a 5 horas, preferentemente por un penodo de 4 horas.
Etapa (iv): reaccion de 4- (1 -ciclobutilpiperidin-4-iloxi)anilina de formula (6) con cloruro de cloroacetilo de formula (7) en un disolvente y base adecuados para obtener 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida de formula (8). El disolvente usado en la reaccion puede seleccionarse de los eteres, preferentemente tetrahidrofurano. La base usada en la reaccion puede seleccionarse de carbonatos de metales alcalinos, preferentemente carbonato de potasio. Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de -10 °C a 0 °C, preferentemente -10 °C a -5 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 4.5 horas a 5.5 horas, preferentemente por un penodo de 5 horas.
Etapa (v): reaccion de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida de formula (8) con morfolina de formula (9) en un disolvente y base adecuados para obtener N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de formula (10). El disolvente usado en la reaccion puede seleccionarse de disolventes de nitrilo, preferentemente acetonitrilo. La base usada en la reaccion puede seleccionarse de carbonatos de metales alcalinos, preferentemente carbonato de potasio. Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 75 °C a 85 °C, preferentemente 80 °C a 82 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 20 horas a 30 horas, preferentemente por un penodo de 24 horas a 26 horas.
Etapa (vi): conversion de N-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida de formula (10) en presencia de clorhidrato isopropanolico e isopropanol, en diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (11). Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 20 °C a 30 °C, preferentemente 25 °C a 30
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°C. La duracion de la reaccion puede variar de 7 horas a 8.5 horas, preferentemente por un penodo de 7.5 horas a 8 horas.
Etapa (vii): recristalizacion de diclorhidrato de N-[4-(1 -ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de formula (11) en presencia de isopropanol y metanol para obtener diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]- 2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I). Esta reaccion se lleva a cabo a temperatura de 58 °C a 63 °C, preferentemente 62 °C a 63 °C. La duracion de la reaccion puede variar de 4 horas a 5 horas, preferentemente por un penodo de 4.5 horas.
Los detalles de la invencion se dan en el Ejemplo que se proporciona mas abajo.
EJEMPLO 1: Preparacion de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida Etapa (i): Preparacion de 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol
Se cargo dicloruro de etileno (235 L) en el reactor a 20-25 °C seguido de 4-hidroxi piperidina (9.5 Kg, 93.92 M). La masa se agito durante ~ 15 minutos para obtener una solucion transparente. Despues se cargo ciclobutanona (7.9 kg, 112.71 M) en el reactor a 20-25 °C y se agito la masa durante 90 minutos a la misma temperatura. La masa se enfrio a 15-20 °C y comenzo la adicion por lote de triacetoxi borohidruro de sodio (39.9 Kg, 188.26 M) mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 25 °C en ~ 110 minutos. Despues de completada la adicion, la masa se agito durante 30 minutos a ~ 20 °C. La temperatura de la masa se elevo a 25-30 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante ~ 13.1 horas, mientras se monitoreaba el progreso de la reaccion mediante cromatograffa de capa fina (TLC). Despues de completada la reaccion, se cargo agua (112 L) en el reactor a 25-30 °C. La masa despues se enfrio a 15-20 °C y el pH de la masa de reaccion se ajusto a 13.0-13.5 con una solucion de hidroxido de sodio acuoso (24.6 Kg de hidroxido de sodio disuelto en 106 L de agua desmineralizada (agua DM) mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 20 °C en aproximadamente 1 hora 20 minutos. Mientras tanto, el filtro nutsche con lecho hyflow (mediante el uso de 4.75 kg de hyflow y 47.5 L de agua DM) se preparo para la filtracion de suciedad y sal de acetato de sodio, con el fin de separaciones limpias de las capas durante la extraccion del producto. La masa de reaccion se filtro a traves de nutsche y la nutsche se lavo con 23.75 L de dicloruro de etileno. El filtrado que contema el producto se recogio en contenedores especializados y limpios. El filtrado y los lavados combinados se transfirieron a un reactor, se agitaron 15 minutos y se sedimentaron durante 15 minutos a 25-30 °C. La capa organica de la parte inferior (que contema el producto) se recogio en contenedores especializados y la masa se seco sobre sulfato de sodio anhidro (9.5 Kg). La capa organica seca, limpia, del sobrenadante se tomo en un reactor y el disolvente se elimino por destilacion al vacfo, mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 50 °C. La masa bruta residual se enfrio a 25-30 °C.
2da extraccion de la capa acuosa: La capa acuosa separada como se indico anteriormente se tomo en un reactor y se cargo diclorometano (DCM) (56 L) a 25-30 °C. La masa se agito 15 minutos y se sedimento durante 15 minutos. La capa organica de la parte inferior (que contema el producto) se separo en contenedores especializados. La capa acuosa se recogio y se tomo para la 3ra extraccion.
3ra extraccion de la capa acuosa: La capa acuosa separada como se indico anteriormente se tomo en un reactor y se cargo DCM (56 L) a 25-30 °C. La masa se agito 15 minutos y se sedimento durante 15 minutos. La capa organica de la parte inferior (que contema el producto) se separo en contenedores especializados. La capa acuosa se recogio y se tomo para la 4ta extraccion.
4ta extraccion de la capa acuosa: La capa acuosa separada como se indico anteriormente se tomo en un reactor y se cargo DCM (56 L) a 25-30 °C. La masa se agito 15 minutos y se sedimento durante 15 minutos. La capa organica de la parte inferior (que contema el producto) se separo en contenedores especializados. La capa acuosa se recogio y se tomo para la 5ta extraccion.
5ta extraccion de la capa acuosa: La capa acuosa separada como se indico anteriormente se tomo en un reactor y se cargo diclorometano (56 L) a 25-30 °C. La masa se agito 15 minutos y se sedimento durante 15 minutos. La capa organica de la parte inferior (que contema el producto) se separo en contenedores especializados. La capa acuosa se recogio en contenedores especializados y se mantuvo aparte.
La capa organica obtenida de la segunda extraccion a la quinta extraccion se combino y se seco sobre sulfato de sodio anhidro (13.5 Kg). La capa organica seca, limpia del sobrenadante se tomo en el reactor, que contema el producto bruto obtenido de la primera extraccion, y el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida (>500 mm Hg) (>66 kPa) mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 50 °C. La masa residual se enfrio a 25-30 °C y se recogio el producto tecnico (14.36 Kg).
Rendimiento: 98.49 %;
1H-NMR (6 ppm, CDCla): 1.55 - 1.69 (5H, m), 1.83 - 2.02 (8H, m), 2.65 - 2.69 (3H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m);
Masa (m/z): 156.2 (M+H)+.
Etapa (ii): Preparacion de 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1 -nitrobenceno
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Se cargo tetrahidrofurano (THF) (43.2 L) en un reactor de acero inoxidable (reactor de SS) a 25-30 °C en atmosfera de nitrogeno, seguido por la adicion de hidruro de sodio (5.22 kg) mientras se mantuvo la temperatura de la masa a 25-30 °C en atmosfera de nitrogeno. Los contenidos se agitaron durante 15 minutos a 25-30 °C. La temperatura de la masa de reaccion se elevo a 35-40 °C.
El THF (56.7 L) se cargo en otro reactor de SS a 25-30 °C en atmosfera de nitrogeno mediante la adicion del material obtenido de la etapa (i) anterior (13.5 Kg, 86.96 M). La masa se agito durante 15 minutos a 25-30 °C para obtener una solucion transparente. La solucion resultante se adiciono al reactor anterior que contema hidruro de sodio en THF, mientras se mantuvo la temperatura de la masa del reactor principal a 35-40 °C durante un penodo de ~ 45 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. La masa resultante se agito adicionalmente durante 90 minutos a 35-40 °C.
Entretanto, se cargo THF (35.8 L) en otro reactor de SS a 25-30 °C en atmosfera de nitrogeno, seguido de la adicion de 4-fluoro-1-nitrobenceno (14.72 Kg, 104.32 M). Los contenidos del reactor se agitaron durante 15 minutos a 25-30 °C para obtener una solucion transparente. La solucion transparente, asf obtenida, se transfirio lentamente al reactor principal en ~ 45 minutos mientras se mantuvo la temperatura de la masa del reactor principal a 35-40 °C. La temperatura de la masa de reaccion se mantuvo adicionalmente a 35-40 °C durante 5 horas bajo agitacion y en atmosfera de nitrogeno, mientras se monitorizaba el progreso de la reaccion porTLC. Despues de completada la reaccion, la masa de reaccion se enfrio a 15-20 °C.
El agua (675 L) se cargo en otro reactor de SS en atmosfera de nitrogeno. Los contenidos del reactor se enfriaron a 5-10 °C. Despues, la masa de reaccion del reactor principal se transfirio cuidadosamente a este reactor que contema agua, mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 20 °C en ~ 45 minutos. La masa resultante se agito adicionalmente durante 30 minutos mientras se mantuvo la temperatura a 15-20 °C. La masa solida se centrifugo y los licores madre se recogieron en contenedores especializados. La torta en la centnfuga se lavo con agua (2 x 135 L) y se seco por centrifugacion para obtener un producto tecnico (19.80 Kg). Pureza: 99.5 %.
Purificacion: Se disolvio el producto tecnico obtenido anteriormente (19.80 Kg) en ~ 200 L de una solucion acuosa al 10 % de acido acetico (~ 20.59 Kg de acido acetico diluido con 180 L con agua) a 25-30 °C.
1ra extraccion con tolueno: El tolueno se agito durante 15 minutos y despues se cargo (33 L) a 25-30 °C. Se agito durante 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa organica superior que contema las impurezas se mantuvo aparte en un contenedor especializado.
2da extraccion con tolueno: La capa acuosa inferior de producto se tomo en el reactor de nuevo y se cargo tolueno (33 L) a 25-30 °C. Se agito 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa organica superior que contema las impurezas se mantuvo aparte en el contenedor especializado.
3ra extraccion con tolueno: La capa acuosa inferior de producto se tomo en el reactor de nuevo y se cargo tolueno (25 L) a 25-30 °C. Se agito 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa organica superior que contema las impurezas se mantuvo aparte en el contenedor especializado.
La capa acuosa de producto se cargo en el reactor a 25-30 °C. La masa se enfrio a 10 - 15 °C. El pH de la masa de reaccion se ajusto en 11.5 - 12.0 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 20 % p/v (preparada mediante disolucion de 15.44 kg de escamas de hidroxido de sodio en 69.3 L de agua DM) mientras se mantuvo la temperatura de la masa a 10-15 °C durante 1.45 horas. La masa resultante se agito durante 15 minutos a 25-30 °C a pH 11.55. Los solidos que se separaron se centrifugaron. La torta se lavo con (40 L x 2) agua DM y el producto se seco por centrifugacion (19.9 kg), Rendimiento: 53.56 %
Pureza: 99.52 %.
1H-NMR (6 ppm, CDCla): 1.58 - 1.73 (2H, m), 1.84 - 1.93 (4H, m), 2.02 - 2.06 (4H, m), 2.19 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.71 - 2.76 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.93-6.95 (2H, d, J = 9.07 Hz), 8.18-8.20 (2H, d, J = 9.02 Hz);
Masa (m/z): 277.2 (M+H)+.
La capa acuosa (obtenida despues de la centrifugacion y el lavado del producto) se recogio en contenedores especializados para el aislamiento de la segunda cosecha.
Etapa (iii): Preparacion de 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina
La reaccion se realizo en un reactor de SS bajo una manta de nitrogeno. Se cargo agua DM (33.59 L) en un reactor de SS a 25-30 °C seguido de polvo de hierro (10.43 Kg, 186.75 M, relacion 1:4) bajo agitacion. Despues se cargo cloruro de amonio (11.5 Kg, 215 M) a 25-30 °C y se agitaron los contenidos durante 15 minutos a 25-30 °C. La temperatura de la masa se elevo lentamente a 95-100 °C y se mantuvo a esa temperatura (95-100 °C) durante ~ 90 minutos. La masa se enfrio a 75-80 °C.
Entretanto, se cargo alcohol etflico (128.7 L) en otro reactor a 25-30 °C, seguido de la adicion del compuesto obtenido anteriormente (19.9 Kg). Los contenidos se agitaron durante 15 minutos y despues se elevo la temperatura de la masa a 50-55 °C, donde se obtuvo una solucion transparente. La masa se transfirio lentamente al reactor principal, que contema
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el polvo de hierro activado a 78-80 °C durante un pertedo de ~ 70 minutes. La masa se agito adicionalmente durante 3 horas, mientras se mantema la temperatura de la masa a 75-80 °C. El progreso de la reaccion se monitoreo por TLC. Despues de completada la reaccion, la masa de reaccion se enfrio a 25-30 °C y se filtro a traves de nutsche, que contema un lecho hyflow. El filtrado se recogio en contenedores especializados. El lecho se lavo con 3 x 32.18 L de alcohol alcohol etflico y recogieron los lavados en contenedores especializados. El filtrado combinado se cargo en un reactor de SS limpio a 25-30 °C. Todos los compuestos volatiles se eliminan por destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa) mientras se mantiene la temperatura de la masa por debajo de 55 °C. La masa residual se enfrio a 25-30 °C y se cargo agua DM (32.18 L). El pH de la masa de reaccion se ajusto a 9.0 - 10.0 con 91 L de solucion de carbonato de sodio (preparada mediante disolucion de 21.5 Kg de carbonato de sodio en 80 L de agua DM), mientras se mantuvo la temperatura de la masa a 25-30 °C. El pH final es 9.14. La masa solida, separada en el reactor, se centrifugo y recogio el filtrado en contenedores especializados. El producto se seco por centrifugacion (20.34 Kg).
Se cargo acetato de etilo (EtOAc) (80 L) en un reactor de SS limpio a 25-30 °C seguido de la torta humeda (20.34 Kg) obtenida anteriormente. La masa se agito durante 15 minutos a 25-30 °C. Despues se adiciono agua DM (32 L) y se agito mas la masa durante 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos. La capa acuosa se separo y se recogio en contenedores especializados.
La capa organica que contema el producto se filtro a traves de un filtro nutsche a traves de un lecho hyflow (formado con 5.15 kg de hyflow y 26 L de agua) y el filtrado se recogio en contenedores especializados. El lecho se lavo con EtOAc (13 L). La capa organica combinada y los lavados con EtOAc se cargaron en un reactor de SS limpio. Se cargo 20 L de agua DM, se agito durante 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos a 25-30 °C. La capa acuosa se separa y la capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro (20 Kg).
La capa organica seca y limpia se cargo en un reactor a 25-30 °C. El disolvente se elimino por destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa) por debajo de 50 °C (Disolvente recuperado: 70 L). El producto residual se enfrio a 25-30 °C y se descargo en contenedores especializados (12.30 Kg) y se envio para el analisis completo.
Peso del producto: 12.3 Kg (embebido con disolvente EtOAc: 9.1 %),
Rendimiento (en base seca): 97.5 %;
Pureza: 97.79 %;
IR (cm'1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;
1H-NMR (6 ppm, DMSO): 1.49-1.61 (4H, m), 1.71 -1.83 (4H, m), 1.92- 1.97 (5H, m), 2.52 - 2.53 (2H, m), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4.59 (2H, bs), 6.46 - 6.48 (2H, d, J = 8.60 Hz), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.66 Hz);
Masa (m/z): 247.4 (M+H)+.
Etapa (iv): Preparacion de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]acetamida
La reaccion se realizo en un reactor de SS bajo una manta de nitrogeno. Se cargo THF (89.6 L) en un reactor de vidrio (GLR) a 25-30 °C seguido por la adicion del material obtenido anteriormente (11.2 Kg en base seca, 45.46 M). Los contenidos se agitaron durante 15 minutos. Despues se cargo polvo de carbonato de potasio anhidro (K2CO3) (12.54 Kg, 90.73 M) en el reactor y se agito la masa durante 15 minutos a 25-30 °C. La masa de reaccion se enfrio a -10 a -5 °C mediante circulacion de salmuera en la camisa. Despues una solucion de cloruro de cloroacetilo (6.72 Kg, 59.5 M) disuelto en THF (44.8 L) se introdujo lentamente en el reactor a traves de un tanque de retencion, en atmosfera de nitrogeno, en ~ 2.5 horas mientras se mantuvo la temperatura de la masa de -10 a -5 °C. La masa de reaccion se mantuvo adicionalmente bajo agitacion a una temperatura de -10 a -5 °C durante otras 2 horas mientras se monitoreaba el progreso de la reaccion por TLC.
Despues de completada la reaccion, la adicion lenta de agua DM helada (186 L) a traves del embudo de adicion comenzo a una temperatura de -10 to -5 °C. Hacia el final de la adicion de agua DM (tiempo de adicion 45 minutos), se ajusto de modo que la temperatura de la masa alcanzara 10-15 °C. Despues de completar la adicion de agua DM, la temperatura de la masa se elevo a 25-30 °C.
1ra extraccion: Se cargo acetato de etilo (112 L) en el reactor a 25-30 °C. La masa se agito durante 30 minutos y se dejo sedimentar durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa organica de producto se recogio en contenedores especializados.
2da extraccion: La capa acuosa obtenida como se indico anteriormente se cargo en el reactor seguido por EtOAc (112 L) a 25-30 °C. La masa se agito durante 30 minutos y se dejo sedimentar durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa organica de producto y la capa acuosa se recogieron en contenedores especializados.
La capa organica combinada, obtenida de las extracciones anteriores, se cargo en un GLR limpio seguido por la adicion de 116 L de solucion de salmuera (preparada mediante disolucion de 33.6 Kg de cloruro de sodio en 112 L de agua DM) a 25-30 °C. La masa se agito durante 30 minutos y se dejo sedimentar durante 30 minutos a 25-30 °C. La capa acuosa se separo y se recogio en contenedores especializados. La capa organica de producto se seco sobre sulfato de sodio anhidro (22.4 Kg). El volumen de la capa organica fue 360 L. La capa organica obtenida como se indico anteriormente se cargo en un GLR limpio a 25-30 °C. El disolvente se elimino por destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa)
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mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 55 °C (volumen de disolvente recuperado; 178 L). La masa se enfrio a 25-30 °C. La masa solida se separo en el reactor.
Recristalizacion
Se cargo isopropanol (72.8 L) en el reactor que contema los solidos (~ 13.5 Kg) a 25-30 °C, seguido por metanol (~ 58.2 L) a 25-30 °C. Se agito la masa de reaccion a 25-30 °C durante 30 minutos. La temperatura de la masa se elevo lentamente hasta la temperatura de reflujo y se mantuvo a reflujo hasta que se obtuvo una solucion transparente (~ 30 minutos). Despues la masa se enfrio a 25-30 °C y se agito la masa durante 60 minutos. La masa se enfrio adicionalmente a ~12- 15 °C, se agito durante 30 minutos y se centrifugo el material. La torta en la centnfuga se lavo con 2 x 7 L de isopropanol (25-30 °C) y se seco completamente por centrifugacion.
La torta humeda (11.2 kg) se seco en un secador de bandeja al vado (VTD) durante ~ 4 horas a 40-50 °C para obtener un producto cristalizado (9.7 Kg).
Rendimiento: 66.12 %;
Pureza (por HPLC): 99.56 %;
IR (cm'1): 3307, 3278, 2951, 1670.43, 1612, 1554.69, 1508.4, 1240.28, 1171.81, 1047.39, 953.84, 832.32;
1H-NMR (6 ppm, DMSO): 1.53-1.61 (4H, m), 1.72-1.74 (2H, m), 1.87- 1.99 (6H, m), 2.49 - 2.53 (2H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.24-4.29 (1H, m), 6.88-6.90 (2H, d, J = 8.96 Hz), 7.44-7.46 (2H, d, J = 8.96 Hz), 10.12 (1H, s); Masa (m/z): 323.3, 325.2 (M+H)+.
El licor madre obtenido, despues de la recristalizacion y centrifugacion el producto, se proceso para aislar la segunda cosecha.
Etapa (v): Preparacion de N-[4-(1 -ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
Se cargo acetonitrilo (141 L) en el GLR a 25-30 °C en atmosfera de nitrogeno, seguido por la adicion del material obtenido anteriormente (9.4 Kg, 29.11 M). Despues, se cargaron granulos de K2CO3 anhidros (6.0 Kg, 43.41 M) en el reactor a 2530 °C. Se agito la masa de reaccion en el reactor durante 10 minutos y se cargo morfolina (3.3 Kg, 37.88 M). Los contenidos del reactor se agitaron durante 15 minutos a 25-30 °C. La temperatura de la masa de reaccion se elevo lentamente a reflujo (80-82 °C) y se mantuvo a reflujo durante 4 horas mientras se monitoreaba el progreso de la reaccion cada dos horas mediante HPLC.
Analisis de la muestra por HPLC despues de 4 horas de reflujo: 89.61 % de producto y 8.83 % de material de partida (SM).
Se cargo morfolina (253 gramos) y K2CO3 (400 gramos) y se mantuvo aun mas a reflujo. Analisis de la muestra a 7.5 horas: 92.8 % de producto y 5.63 % de SM. Asf tambien se cargo morfolina (506 gramos), K2CO3 (810 gramos) y acetonitrilo (30 L) y se calento la masa a reflujo durante otras cinco horas. Analisis de la muestra a 12.5 horas: 96.78 % de producto y 2.06 % de SM. De nuevo se cargo K2CO3 (820 gramos), morfolina (255 g) y acetonitrilo (40 L) y se mantuvo la masa a reflujo. Analisis de la muestra a 19.5 horas: 97.52 % de producto y 0.9 % de SM. La masa de reaccion se enfrio a 30-35 °C y se filtraron los solidos a traves de un filtro nutsche a 30-35 °C. La torta sobre el nutsche se lavo con 15 L de acetonitrilo. Los licores madre (~ 210 L de filtrado) se devolvieron al reactor principal (GLR) y se mantuvieron bajo agitacion a 30 - 35 °C, mientras se continuaba la purificacion de la torta solida (22.4 kg), que contema el producto junto con las sales, en otro reactor.
Peso humedo de la torta: 22.4 Kg (contema ~ 23 % de producto).
Se cargaron 30 L de agua en otro reactor, seguido por la torta humeda obtenida despues de la filtracion con nutsche (22.4 Kg). Se agito la masa durante 30 minutos y se cargo EtOAc (47 L). La masa se agito durante 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos. La capa organica que contema el producto se recogio en contenedores especializados. Se encontro que el pH de los licores madre acuosos era 10.05 en el medidor de pH.
2da extraccion: Se cargo la capa acuosa obtenida anteriormente en el reactor seguido por EtOAc (47 L). La masa se agito 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos y las capas se separaron. La capa organica que contema el producto se recogio en contenedores especializados.
3ra extraccion: Se cargo la capa acuosa obtenida anteriormente en el reactor seguido por EtOAc (40 L). La masa se agito 15 minutos y se dejo sedimentar durante 15 minutos y las capas se separaron. La capa organica que contema el producto se recogio en contenedores especializados.
La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio (9.4 Kg) y la capa organica limpia se tomo para destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa) a 50-55 °C. La masa se enfrio a 25-30 °C. Se adicionaron 23.5 L de acetonitrilo y se agito bien.
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Parte de la masa de reaccion (65 L de solucion de acetonitrilo) del GLR se descargo y se cargo en la masa de reaccion anterior a 25-30 °C y se agito durante 30 minutes, de manera que se obtuvo una solucion transparente. La masa se transfirio al reactor principal. Se proporciono lavado a este reactor con 20 L de acetonitrilo fresco a 40-45 °C y se transfirio nuevamente al reactor principal y se agito 15 minutos antes del muestreo.
Se tomo una muestra de la masa de reaccion final, mezclada uniformemente, del GLR principal y se analizo. HPLC: 99.09 % de producto y 0.31 % de SM. Asf tambien se cargo morfolina (510 gramos) y K2CO3 (825 gramos) y la masa se calento a reflujo y se mantuvo aun mas la masa a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se analizo una muestra despues de 2 horas de reflujo. El material de partida estaba ausente (pureza del producto: 99.24 %).
El reflujo continuo aun mas durante otras 2 horas y despues se enfrio la temperatura de la masa a 30-35 °C. El disolvente se elimino por destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa), mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 55 °C.
1ra Extraccion: Se cargo agua DM (23.5 L) en la masa residual a 25-30 ° C. Se agito la masa durante 15 minutos y se cargo acetato de etilo (80 L). Se obtuvo una solucion transparente. Se agito la masa durante 15 minutos y se dejo sedimentar la masa durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa organica de producto se recogio en contenedores especializados.
2da Extraccion: La capa acuosa obtenida como se indico anteriormente (se encontro que el pH era 9.9 en un medidor) se cargo en el reactor seguido por acetato de etilo (40 L). Se agito la masa durante 15 minutos y se dejo sedimentar la masa durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa organica de producto se recogio en contenedores especializados.
3ra Extraccion: La capa acuosa obtenida como se indico anteriormente se cargo de nuevo en el reactor seguido por acetato de etilo (40 L). Se agito la masa durante 15 minutos y se dejo sedimentar la masa durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa organica de producto se recogio en contenedores especializados.
Lavado de salmuera: La capa organica combinada se tomo en el reactor y se cargo ~ 35 L de solucion de salmuera (preparada mediante disolucion de 9.4 Kg de cloruro de sodio en 28.2 L de agua DM). La masa se agito durante 15 minutos y se dejo sedimentar durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se recogio en contenedores especializados.
La capa organica de producto se seco sobre sulfato de sodio anhidro (18.8 Kg). El volumen total de la capa organica fue 185 L. El disolvente se elimino por destilacion a presion reducida (> 500 mm Hg) (>66 kPa) mientras se mantuvo la temperatura de la masa por debajo de 55 °C. La masa solida (material de la Etapa-5) se separo en el reactor. Rendimiento: Cuantitativo;
Pureza: 99.51 %;
1H-NMR (CDCla, 6 ppm): 1.65-2.04 (12H, m), 2.61 -2.63 (6H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.26 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.43 - 7.45 (2H, d, J = 8.80 Hz), 8.91 (1H, s);
Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.
Etapa (vi): Preparacion de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
Se cargo alcohol isopropflico (75 L) en el reactor que contema el producto de la etapa (v). La temperatura de la masa de reaccion se elevo a 50-55 °C y se agito durante 30 minutos para obtener una solucion transparente. La masa se enfrio a 25 °C antes de comenzar la adicion de clorhidrato isopropanolico (HCl isopropanolico).
El HCl isopropanolico (16.2 L, 16.1 % p/v) se diluyo con isopropanol (8 L) y se cargo en un tanque de retencion. El HCl isopropanolico en el tanque de retencion se transfirio lentamente al reactor en 90 minutos, mientras se mantuvo la temperatura de la masa ~ 22-28 °C (mientras se dan sacudidas de vez en cuando con salmuera en la camisa del reactor). La masa resultante se agito adicionalmente bajo mantenimiento a 25-30 °C durante 6 horas. La masa se centrifugo; la torta de la centnfuga se lavo con isopropanol fresco, 16 L (para lavado en suspension) + 5.5 L (para lavado por aspersion) y se seco por centrifugacion para obtener 20.26 kg de producto humedo. Pureza: 99.37 %. El material se descargo en bandejas y se seco en un VTD a 50 - 60 °C durante 16 horas.
Peso final: 12.62 Kg;
Rendimiento: 97 %;
1H-NMR (6 ppm, DMSO): 1.65 - 2.0 (4H, m), 2.13 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.8 - 3.42 (6H, m), 3.67 - 3.92 (6H, m), 4.16 (2H, s), 4.49-4.70 (2H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 -7.54 (2H, m), 10.54 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 11.01 (1H, bs);
Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.
Etapa (vii): Recristalizacion de diclorhidrato de N-[4-(1 -ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
La reaccion se realizo en un reactor GLR bajo una manta de nitrogeno. El metanol (24.8 L) se cargo en un GLR seguido por la adicion del material tecnico obtenido anteriormente (6.2 Kg, 13.89 M) a 25-30 °C. La masa se agito durante 30
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Los contenidos del reactor se calentaron a 62-63 °C, donde comenzo un suave reflujo de metanol. La adicion de isopropanol (31 L) a traves del tanque de adicion comenzo a esta temperatura de ~ 62 °C. La adicion de isopropanol se completo en una hora, mientras se mantuvo la temperatura de la masa a 62-63 °C. La masa se dejo enfriar por sf sola a temperatura ambiente mediante aplicacion de aire en la camisa. Los solidos se separaron en el reactor a 48 °C en 3 horas. La masa se dejo enfriar a ~ 35 °C por si sola. La masa se enfrio adicionalmente a ~ 15 - 20 °C en 2 horas (mientras se proporcionaron sacudidas con salmuera en la camisa del reactor) y la temperatura se mantuvo a ~ 15 - 20 °C durante 15 minutos.
La masa se centrifugo. La torta humeda en el filtro se lavo con isopropanol (lavado en suspension) mediante el uso de 9 L de isopropanol a 25-30 °C. La masa se seco por centrifugacion en la centnfuga durante 1 hora, se descargo (peso humedo: 5.0 Kg) se tomo en el secador en bandeja a vado y se seco a 50-60 °C durante 12 horas.
Peso del producto: 4.20 Kg;
Rendimiento: 67.7 %;
Pureza por HPLC (gradiente): 99.71 %;
Cualquier otra impureza: < 0.1 %;
Contenido de sal (diHCl): 16.16 %;
Intervalo de fusion: 247.0 - 249.5 °C;
DSC (2 °C / min, comienzo): 246.41 °C TGA (5 °C / min): 0.45 %
Ensayo qrnmico (% p/p): 101.53 %;
IR (cm'1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120 y 830.
1H-NMR (6 ppm, DMSO): 1.62-2.0 (4H, m), 2.12 - 2.16 (4H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.16-3.60 (6H, m), 3.66 - 3.91 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 - 4.70 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 10.69 (1H, bs), 10.86 - 10.89 (1H, bd), 11.36- 11.37 (1H, bd);
Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.
13C-NMR (DMSO, 6 ppm): 13.48, 13.61,24.94, 25.10, 25.98, 27.89, 43.85, 47.06, 52.00, 57.08, 58.16, 63.38, 67.29, 71.20, 116.33, 117.07, 121.36, 132.02, 132.24, 153.03, 153.37, 162.43.
Ventajas de la invencion
1. El proceso actual es un proceso simple de siete etapas y utiliza materiales de partida disponibles comercialmente, lo que hace que el proceso sea economica e industrialmente viable.
2. El proceso actual carece de purificaciones en columna de gel de sflice, que de cualquier otra manera lo hacen inadecuado para la smtesis a gran escala.
3. En la Etapa (ii), el proceso actual reemplaza la dimetilformamida, disolvente de alto punto de ebullicion, con el disolvente THF de bajo punto de ebullicion y altamente soluble en agua.
4. El proceso actual evita el uso de reactivos altamente piroforicos e inflamables como Pd/C y gas de hidrogeno y en su lugar usa reactivos altamente economicos y amigables con el medio ambiente como el hierro y el cloruro de amonio para la reduccion en la Etapa (iii).
5. En la Etapa (iv), el proceso actual reemplaza ventajosamente el disolvente de hidrocarburo halogenado, diclorometano, con tetrahidrofurano. Ademas en esta etapa, el reactivo carbonato de potasio sustituye a la trietilamina como un depurador de acidos, lo que evita asf un reactivo organico volatil y costoso.
6. En la Etapa (vi), el proceso reemplaza el disolvente altamente inflamable, el eter dietflico con isopropanol, lo que hace asf que el procedimiento sea comercialmente viable.
7. El producto final, diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida obtenido en el proceso actual es > 99.7 % de pureza por HPLC.
8. En su conjunto, el proceso actual evito el uso de reactivos y disolventes piroforicos, inflamables y peligrosos, y ademas el proceso evito los laboriosos procedimientos de purificacion cromatografica, lo que lo hace asf un proceso seguro, simple y economicamente viable para la produccion a gran escala.

Claims (16)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un proceso para la production de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de formula (I), que comprende:
    imagen1
    Etapa (i): reaccionar4-hidroxi hidroxipiperidina de formula (1) con ciclobutanona de formula (2)
    imagen2
    en presencia de triacetoxi borohidruro de sodio en un disolvente adecuado a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un periodo de 12 horas a 14 horas para obtener 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol de formula (3);
    OH
    imagen3
    (3)
    Etapa (ii): reaccionar 1 -ciclobutilpiperidin-4-ol de formula (3) con 4 fluoro-1-nitrobenceno de formula (4)
    imagen4
    en un disolvente y base adecuados a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 45 °C durante un periodo de 5 horas a 6 horas para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1 -nitrobenceno de formula (5) y purificar mediante el uso de solution acuosa de acido acetico al 10 % a 25 °C a 30 °C para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenceno de formula (5);
    imagen5
    Etapa (iii): reducir 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenceno de formula (5) mediante el uso de cloruro de amonio y polvo de hierro, en agua y alcohol etflico a una temperatura en el intervalo de 70 °C a 85 °C durante un periodo de 3 horas a 5 horas para obtener 4-(1 -ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de formula (6);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen6
    Etapa (iv): reaccionar4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de formula (6) con cloruro de cloroacetilo de formula (7)
    imagen7
    en tetrahidrofurano y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 0 °C durante un periodo de 4.5 horas a 5.5 horas para obtener 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)fenil] acetamida de formula (8) y recristalizar el compuesto de formula (8) mediante el uso de isopropanol y metanol bajo reflujo durante un periodo de 0.5 a 1 hora;
    imagen8
    Etapa (v): reaccionar 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida de formula (8) con morfolina de formula (9)
    imagen9
    en acetonitrilo y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de 75 °C a 85 °C durante un periodo de 20 horas a 30 horas para obtener N-[4-(1 -ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (10);
    imagen10
    Etapa (vi): reaccionar N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (10) en presencia de clorhidrato de isopropanolico e isopropanol
    imagen11
    a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un periodo de 7 horas a 8.5 horas para obtener N-[4- (1 -Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (11);
    5
    10
    15
    20
    25
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    40
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    50
    55
    60
    65
    imagen12
    Etapa (vii): recristalizar el diclorhidrato de N-[4-(1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (11)
    imagen13
    en presencia de isopropanol y metanol a una temperatura en el intervalo de 58 °C a 63 °C durante un periodo de
    4 horas a 5 horas para obtener diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I).
  2. 2. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (i) es 25 °C a 30 °C.
  3. 3. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaction en la Etapa (i) es 13 horas a 13.5 horas.
  4. 4. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (ii) es 35 °C a 40 °C.
  5. 5. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (ii) es 5.5 horas a 6 horas.
  6. 6. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (iii) es 75 °C a 80 °C.
  7. 7. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (iii) es 4 horas.
  8. 8. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (iv) es -10 °C a -
    5 °C.
  9. 9. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (iv) es 5 horas.
  10. 10. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (v) es 80 °C a 82 °C.
  11. 11. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (v) es 24 horas a 26 horas.
  12. 12. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (vi) es 25 °C a 30 °C.
  13. 13. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (vi) es 7.5 horas a 8 horas.
  14. 14. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la temperatura usada en la Etapa (vii) es 62 °C a 63 °C.
  15. 15. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la duracion de la reaccion en la Etapa (vii) es 4.5 horas.
  16. 16. El proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la pureza del diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de formula (I) es > 99.7 %.
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