ES2608412T3

ES2608412T3 - Procedimiento de preparación de un intermediario para antagonistas de receptores opioides mu

Info

Publication number: ES2608412T3
Application number: ES08794481.5T
Authority: ES
Inventors: Pierre-Jean Colson; Ying Yu; Daniel D. Long; Ioanna Stergiades
Original assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Current assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-15
Publication date: 2017-04-10
Anticipated expiration: 2028-07-15
Also published as: US7932402B2; US8476440B2; KR20100034748A; CA2690606C; US20130079523A1; CN101743245B; TW200911801A; WO2009014610A3; EP3037420A1; MX2010000813A; AU2008279749B2; BRPI0814288A2; BRPI0814288B1; US20090023934A1; BRPI0814288B8; KR101531617B1; CA2690606A1; RU2469035C2; CN101743245A; TWI415850B

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1, que tiene el nombre químico 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, o una sal del mismo:**Fórmula** en el que el procedimiento comprende: (a) purgar un recipiente de reacción que comprende un compuesto de fórmula 3:**Fórmula** y un ácido con un gas no reactivo, en el que P1 es un grupo protector de amino extraíble mediante hidrogenación catalítica, seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo, (b) añadir un catalizador metálico de paladio al recipiente de reacción; (c) purgar el recipiente de reacción con hidrógeno; y (d) suministrar gas hidrógeno al recipiente de reacción a una presión inferior a aproximadamente media atmósfera (50,7 kPa) de manera que la presión total en el recipiente de reacción sea menor de una atmósfera y media (152 kPa) para proporcinar un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento de preparacion de un intermediario para antagonistas de receptores opioides mu Antecedentes de la invencion Campo de la invencion

La invencion esta dirigida a un procedimiento de preparacion de un compuesto aril 8-aza-biciclo[3.2.1]octano que es util como intermediario para la preparacion de agentes medicinales. En particular, la invencion esta dirigida a la preparacion de intermediarios para agentes antagonistas de los receptores opioides mu.

Estado de la tecnica

Se espera que los compuestos que demuestran antagonismo a los receptores opioides mu sean utiles para tratar o mejorar afecciones medicas mediadas por la actividad de los receptores opioides mu, tales como trastornos de movilidad reducida del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, se espera que dichos compuestos sean utiles para el tratamiento de la disfuncion intestinal inducida por opioides o fleo posoperatorio. El documento WO 2004/089908 divulga derivados de 3- azabiciclo[3.2.1] octano para el tratamiento de trastornos mediados por los receptores de opioides. El documento US2007/0219278 ha divulgado recientemente una serie de compuestos 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- fenilo(sustituidos), que han mostrado actividad como antagonistas de los receptores mu de opioides. De particular interes dentro de esta serie son los compuestos de formula (I):

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en la que, por ejemplo, R2 es ciclohexilo o 4,4-difluorociclohexilo, y R4 es alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes de hidroxilo. Tal como se divulga en la citada solicitud, la preparacion de dichos compuestos se basa en un intermediario clave, el compuesto 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida:

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que tiene la orientacion endo de la fraccion de benzamida con respecto al grupo 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo del producto final.

Con el fin de usar la clase anterior de antagonistas de receptores opioides mu como agentes medicinales, sena deseable disponer de un procedimiento eficiente de preparacion de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida con alta esteroespecificidad. Debido a que la eficiencia de la smtesis de los compuestos organicos decrece drasticamente con el numero de etapas del procedimiento, sena deseable que los procedimientos sinteticos requirieran un numero mmimo de etapas de procedimiento. Tet. Lett. 36(18), 1995, 3099-3102, y Tet. Lett. 40(52), 1999, 9293-9295, se refieren ambos a la preparacion de derivados de tropano.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un procedimiento eficiente de preparacion de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)benzamida. Se ha determinado que la hidrogenacion de un intermediario 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida proporciona el producto con buena selectividad para la configuracion endo deseada. Se ha determinado ademas que, bajo condiciones de hidrogenacion adecuadas, el producto puede ser preparado en una sola etapa, con buen rendimiento y estereoselectividad, a partir de un intermediario aril-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno protegido con un grupo protector de amino extrafble mediante hidrogenacion catalftica.

Por consiguiente, en un aspecto, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula 1, que tiene el nombre qmmico 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, o una sal del mismo:

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en la que el procedimiento comprende hidrogenar un compuesto de formula 2 que tiene el nombre qmmico 3-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida:

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o una sal acida del mismo, en presencia de un catalizador metalico de paladio y, cuando el compuesto de formula 2 esta en la forma de una base libre, en presencia de un acido, para proporcinar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo.

En otro aspecto, la invention proporciona un procedimiento de preparation de un compuesto de formula 1 o una sal del mismo, en el que el procedimiento comprende:

(a) purgar un recipiente de reaction que comprende un compuesto de formula 3:

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y un acido con un gas no reactivo, en el que P1 es un grupo protector de amino extrafole mediante hidrogenacion catalftica, seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo.

(b) anadir un catalizador metalico de paladio al recipiente de reaccion;

(c) purgar el recipiente de reaccion con hidrogeno; y

(d) suministrar gas hidrogeno al recipiente de reaccion a una presion inferior a media atmosfera (50,7 kPa) de manera que la presion total en el recipiente de reaccion sea inferior a una atmosfera y media (152 kPa) para proporcinar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo.

En un aspecto, el procedimiento usa un intermediario de formula 3 en la que P1 es bencilo.

En un aspecto, el acido es acido clortndrico.

En otro aspecto, el procedimiento comprende ademas convertir el producto de la Etapa (d) a una forma cristalina.

Se ha establecido ademas que el intermediario de formula 3 se prepara de manera eficiente en una sola etapa mediante la reaccion de un intermediario 8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno protegido con un acido fenil-boronico sustituido.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula 3:

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en la que P1 es un grupo protector de amino segun se ha definido anteriormente, en el que el procedimiento comprende:

(a) poner en contacto un compuesto de formula 5:

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en la que -ORx representa un grupo saliente de sulfonato, con un compuesto de formula 4:

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en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina para proporcinar un compuesto de formula 3.

En base a las determinaciones anteriores, en todavfa un aspecto adicional, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula 1 o una sal del mismo, en el que el procedimiento comprende:

(a) poner en contacto un compuesto de formula 5

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en la que P1 es un grupo protector de amino extraflble mediante hidrogenacion catalftica segun se ha definido anteriormente y -ORx representa un grupo saliente de sulfonato, con un compuesto de formula 4:

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en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina para proporcinar un compuesto de formula 3:

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(b) purgar un recipiente de reaccion que comprende un compuesto de formula 3 y un acido con un gas no reactivo;

(c) anadir un catalizador metalico de paladio al recipiente de reaccion;

(d) purgar el recipiente de reaccion con hidrogeno; y

(e) suministrar gas hidrogeno al recipiente de reaccion a una presion inferior a media atmosfera (50,7 kPa) de manera que la presion total en el recipiente de reaccion sea inferior a una atmosfera y media (152 kPa) para proporcinar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo.

Ciertos intermediarios en las reacciones descritas anteriormente son novedosos, por lo tanto, la invencion proporciona ademas un compuesto de formula 5 segun se define en la reivindicacion 20, y un compuesto de formula 2 segun se define en la reivindicacion 19.

Descripcion detallada de la invencion

Un procedimiento general para la preparation de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (1) con

estereoespecificidad deseable para la orientation endo se ilustra en el esquema siguiente:

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El 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (5) protegido en el que P1 representa un grupo protector de amino y -ORx representa un grupo saliente de sulfonato es un material de partida util. El intermediario bicicloocteno 5 se hace reaccionar con un acido 20 fenil-boronico 4 sustituido para proporcinar el intermediario 3. Cuando se usa un grupo protector de amino extrafole mediante hidrogenacion catalftica para P1, el intermediario 3 puede ser desprotegido y reducido mediante hidrogenacion catalftica, bajo condiciones controladas, en una sola etapa, tal como se muestra en la ruta (i) para proporcinar el producto 1. Cuando se usa un grupo protector de amino extrafole mediante otros procedimientos para P1, el intermediario 3 es desprotegido primero al compuesto 2 (etapa (ii)) y, a continuation, es hidrogenado (etapa (iii)) para proporcinar el 25 producto 1.

Los grupos protectores de amino extrafoles mediante hidrogenacion catalftica, tfpicamente con exposition a gas hidrogeno en presencia de un catalizador metalico de paladio, incluyen grupos aril metilo, tales como bencilo (Bn), 4- metoxibencilo, y trifenilmetilo (Tr), y ciertos grupos carbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz). p-nitrobenciloxicarbonilo (PNZ), 2,4- diclorobenciloxicarbonilo y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino extrafbles 30 mediante otros procedimientos (no segun la invencion), por ejemplo tratamiento con acido, incluyen -ter-butoxicarbonilo (Boc) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz), por nombrar solo algunos. Numerosos grupos protectores, y su introduction y extraction, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edition, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en dicho documento.

El -ORx variable representa un grupo saliente de sulfonato. Los grupos salientes de sulfonato utiles en el presente 35 procedimiento incluyen sulfonato de trifluorometano (comunmente triflato), sulfonato de p-tolueno (comunmente tosilato), y sulfonato de metilo (comunmente mesilato). Los intermediarios de formula 5 se preparan, de manera conveniente, a partir de una 8-azabiciclo[3.2.1]octanona 6 protegida:

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en la que P1 es bencilo. Por ejemplo, tal como se describe en detalle en la section de ejemplos mas adelante, para preparar un intermediario bicicloocteno 5 en el que P1 es bencilo y -ORx es triflato, intermediario protegido por bencilo 6, 8- bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se pone en contacto con entre 1 y 1,5 equivalentes de N-fenil-

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bis(trifluorometanosulfonimida) y entre 1 y 1,5 equivalentes de una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperature entre -20 y -10°C durante entre media hora y dos horas, o hasta que la reaccion este sustancialmente completada.

Para preparar un intermediario bicicloocteno 5 en el que P1 es Boc y -ORx es triflato, un intermediario protegido por Boc 6 se hace reaccionar con N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) y base, tal como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, la reaccion del intermediario Boc, se lleva a cabo tipicamente a una temperatura inferior, menor de aproximadamente -70°C, durante entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 horas, o hasta que la reaccion este sustancialmente completada. El intermediario protegido por Boc 6 esta disponible comercialmente o se prepara haciendo reaccionar la forma protegida por bencilo con dicarbonato de di-ter-butilo (comunmente Boc2O) e hidrogenacion catalftica.

Un intermediario bicicloocteno 5 en el que P1 es bencilo y -ORx es tosilato puede prepararse a partir del intermediario protegido por bencilo 6 mediante un procedimiento analogo al de la preparation del intermediario bencilo-triflato, usando antudrido de acido p-toluensulfonico (comunmente Tos2O) como un reactivo.

Tfpicamente, la 8-azabiciclo[3.2.1]octanona protegida por bencilo 6 se obtiene a partir de fuentes comerciales, y puede prepararse mediante la reaccion de 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano con bencilamina y acido 1,3-acetonadicarboxilico en una solution acuosa acida en presencia de un agente de tamponamiento, tal como se describe en el documento US 2005/0228014 (vease tambien el documento US 5.753.673).

En el presente procedimiento, el intermediario bicicloocteno 5 se hace reaccionar con un acido aril boronico 4 para proporcinar el intermediario 3. De manera opcional, el bicicloocteno 5 puede usarse como el producto crudo de la preparacion descrita anteriormente, sin aislamiento y purification completos. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo poniendo en contacto 5 con entre 1 y 1,2 equivalentes de 4 en presencia de una cantidad catalftica de un catalizador de paladio y ligando de fosfina (entre 0,005 y 0,1 equivalentes), y entre 2 y 4 equivalentes de una base.

Los catalizadores de paladio adecuados incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dipaladio (II) (Pd(dppf)Ch), dicloro bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (Pd(PPh3)2Cl2), y similares, donde las abreviaturas comunes se indican entre parentesis. Los ligandos de fosfina utiles en la presente reaccion incluyen triciclohexilfosfina (PCy3), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (PCy3HBF4), 1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno (dppf), 1,1'-bis(di-ter-butilfosfino)ferroceno, tri(2-furil)fosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,5-bis(difenilfosfino)pentano (dpppe), tri-ter-butilfosfina (P(t-Bu)3) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos). Los siguientes son sistemas catalizadores ejemplares para la reaccion de acoplamiento de acido boronico: 0,01 equivalentes de Pd(OAc2)/0,01 equivalentes de dppf, 0,04 equivalentes de Pd2dba3/0,08 equivalentes de PCy3HBF4, 0,03 equivalentes de Pd2dba3/0,06 equivalentes de dpppe.

Las bases tfpicas para la reaccion de acoplamiento incluyen fluoruro de potasio y fluoruro de cesio. De manera alternativa, pueden usarse carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, ter-butoxido de potasio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) para la base. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metilpirrolidona. Los sistemas de solventes mixtos adecuados incluyen tetrahidrofurano y agua, tetrahidrofurano y N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidona, acetona y agua, etanol y agua, e isopropanol y agua. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 40 y 80°C durante 1 a 4 horas o hasta que la reaccion este sustancialmente completada. El producto 3 es aislado como un solido mediante procedimientos convencionales. De manera opcional, el producto 3 puede ser purificado ademas mediante aislamiento como una sal acida, tfpicamente una sal de clorhidrato.

A continuation, cuando P1 es un grupo protector de amino extrafble mediante hidrogenacion catalftica segun la invention, el intermediario 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3- il)benzamida protegido 3 es desprotegido y reducido en una sola etapa de hidrogenacion, tal como se indica de manera esquematica en la ruta (i), para proporcinar el producto 1. En la reaccion de hidrogenacion, una mezcla de reaccion del intermediario 3 en un diluyente alcoholico, por ejemplo etanol y agua, y, entre 1,5 y 2,5 equivalentes de un acido, por ejemplo, acido clortftdrico, es purgada primero con un gas no reactivo para reducir la cantidad de oxfgeno en la mezcla de reaccion. Tfpicamente, se usa nitrogeno como el gas de purgado aunque, de manera alternativa, puede emplearse argon u otro gas inerte. El purgado se lleva a cabo tfpicamente proporcionando el gas a traves de un tubo insertado en la mezcla de reaccion, que esta contenida en un recipiente abierto a la atmosfera. Se ha observado que es ventajoso limitar la cantidad de tiempo durante la cual la mezcla esta expuesta al gas de purgado. Por ejemplo, para una reaccion en la escala de 40 gramos usando un recipiente de hidrogenacion de un litro, se consigue una buena velocidad de conversion al producto cuando la mezcla de reaccion es purgada inicialmente con nitrogeno durante entre 5 y 10 minutos. Si el flujo inicial de nitrogeno dura mas de una hora y media, se espera que la velocidad de conversion al producto se vea afectada de manera adversa.

A continuacion, se anade un catalizador metalico de paladio, convencionalmente paladio sobre carbono, y la mezcla de reaccion se purga con hidrogeno, tal como se ha descrito anteriormente, lo cual tiene el efecto de introducir hidrogeno en

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la mezcla de reaccion, reemplazando al menos parte del gas de purgado. La cantidad de tiempo necesaria para introducir hidrogeno en la mezcla de reaccion depende de la escala de la reaccion. Por ejemplo, para una reaccion a escala de 40 gramos, es beneficioso purgar con hidrogeno durante entre 5 y 10 minutos, pero se ha encontrado que un perfodo superior puede ser perjudicial. Para una reaccion a escala de un kilogramo, se espera que sea util purgar la mezcla de reaccion con hidrogeno durante entre 20 y 30 minutos. A continuacion, se aplica un flujo de gas hidrogeno a menos de media atmosfera a la mezcla de reaccion, rfpicamente en un recipiente cerrado, de manera que la presion total en el recipiente sea inferior a una atmosfera y media. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de entre 45 y 55°C durante entre 3 y 6 horas o hasta que la reaccion este sustancialmente completada. La inclusion de un acido en la mezcla de reaccion proporciona el producto como la sal acida.

Se ha observado que los resultados de la reaccion de hidrogenacion dependen de la presion con la cual se suministra el gas hidrogeno. La limitacion de la presion de hidrogeno aplicada a menos de media atmosfera promueve tanto la selectividad para la orientacion endo deseada del producto como la velocidad de reaccion. Usando las condiciones de hidrogenacion controlada descritas anteriormente, el porcentaje de material exo en el producto no es mayor del 10%, rfpicamente entre el 6 y el 10%. Por ejemplo, como se describe a continuacion, la reaccion del intermediario protegido por bencilo 3 en la que la presion de gas hidrogeno aplicado se mantuvo por debajo de 0,34 atmosferas (5 libras por pulgada cuadrada o psi) resulto despues de 5 horas en una conversion > 99% a la sal de clorhidrato del producto 1 con una proporcion isomerica endo:exo de aproximadamente 93:7.

Por el contrario, la exposicion a un flujo de gas hidrogeno de 1,36 atmosferas (20 psi) por encima de la presion atmosferica durante 40 horas, resulto en una conversion del -95% al producto 1 con una proporcion isomerica endo:exo de aproximadamente 85:15.

Por lo tanto, en un aspecto, la invention proporciona un procedimiento de preparation de un compuesto de formula 1 o una sal del mismo, en el que la etapa de suministrar gas hidrogeno suministra gas hidrogeno a una presion controlada de manera que el porcentaje de isomero exo en el producto 1 sea menor de aproximadamente el 10%.

Cuando P1 es un grupo protector de amino que no es extrafdo mediante hidrogenacion catalftica (no segun la invencion), primero el grupo protector se extrae mediante el procedimiento convencional apropiado para proporcinar el intermediario 2, que a continuacion se hidrogena para proporcinar el producto 1. Por ejemplo, cuando P1 es Boc, el intermediario 3 se pone en contacto con acido trifluoroacetico para proporcinar 2 como sal de trifluoroacetato. Cuando el intermediario 2 es proporcionado como una sal acida, no es necesario anadir acido adicional en la etapa de hidrogenacion. La hidrogenacion del intermediario desprotegido 2 proporciona al producto 1 una estereoselectividad aceptable y no parece ser muy sensible a las condiciones de hidrogenacion. En este procedimiento, ademas, el porcentaje de material exo en el producto generalmente no es mayor de aproximadamente el 10%, tfpicamente entre aproximadamente el 6 y aproximadamente el 10%. Por ejemplo, el tratamiento de 2 bajo un balon de hidrogeno (aproximadamente una atmosfera) resulto en el producto 1 con una proporcion isomerica endo:exo de aproximadamente 93:7. Esta observation es consistente con la hipotesis de que la limitacion de la presion de hidrogeno en la reaccion de hidrogenacion del intermediario 3 cuando P1 es extrafble mediante hidrogenacion catalftica, tal como se ha descrito anteriormente, favorece la desproteccion de 3 con respecto a la reduction del enlace doble.

Por ultimo, la estereoselectividad del producto de la reaccion de hidrogenacion puede mejorarse adicionalmente mediante una cristalizacion como sal acida, por ejemplo, como sal de clorhidrato. El producto crudo de la reaccion de hidrogenacion se cristaliza mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, para cristalizar el producto como la sal de clorhidrato, una mezcla del producto crudo, entre 1,5 y 2,5 equivalentes de acido clorhfdrico, si no esta presente en la reaccion de hidrogenacion, y un alcohol, preferentemente el alcohol usado como diluyente en la etapa anterior, se calienta a 60°C hasta que se obtiene la disolucion completa de cualquier solido. La mezcla de reaccion de cristalizacion se enfrfa con agitation a 35°C, a continuacion, a temperatura ambiente y se agita a 0°C durante entre una hora y 6 horas, o hasta que la cristalizacion este sustancialmente completada.

De manera opcional, para promover la cristalizacion, se anaden cristales de siembra del producto cuando la temperatura de la mezcla es de 35°C. La adicion de un anti-disolvente, tal como metil ter-butil eter (MTBE), cuando la mezcla esta a temperatura ambiente es ventajosa para mejorar el rendimiento. Al incluir el procedimiento de cristalizacion, la sal de clorhidrato del compuesto 1, por ejemplo, se ha obtenido con un porcentaje de isomero exo no deseado de menos del 0,5%.

En el caso en el que el producto de hidrogenacion tiene un componente exo inaceptablemente alto, por ejemplo, la etapa de hidrogenacion no uso una presion controlada de gas hidrogeno, puede usarse un procedimiento de cristalizacion modificado para mejorar la estereoespecificidad a aproximadamente el nivel descrito anteriormente. El procedimiento modificado usa un penodo de cristalizacion mas largo. Una mezcla del producto crudo y un alcohol se calienta a 60°C hasta que se observa la disolucion completa y, a continuacion, se enfrfa a 30°C, temperatura a la cual se anaden los cristales de siembra del producto. Una proporcion util de cristales de siembra a producto crudo esta comprendida entre 1:800 y 1:400 (peso:peso). La suspension acuosa resultante se enfrfa a temperatura ambiente y se agita durante entre 8 y

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24 horas hasta que se observa un precipitado cristalino y, a continuacion, se anade un anti-disolvente, en particular, 2- metil tetrahidrofurano. ^picamente, la mezcla se agita durante otro perfodo de entre 3 y 6 horas, o hasta que la precipitacion este sustancialmente completada. Los cristales se afslan mediante procedimientos convencionales. Usando este procedimiento, puede obtenerse la sal de clorhidrato del compuesto 1 con un componente exo de menos del 2%, incluyendo menos del 1% y menos del 0,5%, a partir de un producto crudo con un componente exo del 15%.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sinteticos se ofrecen para ilustrar la invencion, y no deben considerarse en modo alguno limitativos del alcance de la misma. En los ejemplos siguientes, las abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas no definidas a continuacion tienen los significados aceptados generalmente.

ACN: = acetonitrilo

DMF: = N,N-dimetilformamida

EtOAc: = acetato de etilo

EtOH: = etanol

NaHMDS: = bis(trimetilsilil)amida de sodio

MeTHF: = 2-metiltetrahidrofurano

MTB: = ter-butil metil eter

Psi: = libras por pulgada cuadrada

Rt: = tiempo de retencion

Los reactivos y los solventes se adquirieron a partir de proveedores comerciales (Aldrich, Strem Chemicals, Inc., etc.), y se usaron sin purificacion adicional. El progreso de las mezclas de reaccion se superviso mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) analftica y espectrometrfa de masas. Las proporciones endo/exo de los productos se determinaron mediante un analisis de HPLC usando los protocolos descritos a continuacion. Las mezclas de reaccion se conformaron tal como se describe espedficamente en cada reaccion; generalmente, se purificaron mediante extraccion y otros procedimientos de purificacion tales como cristalizacion dependiente de la temperatura y dependiente del solvente, y precipitacion. La caracterizacion de los productos de reaccion se llevo a cabo de manera rutinaria mediante espectrometrfa de masas y 1H-RMN. Para la medicion de la resonancia magnetica nuclear o RMN, se disolvieron muestras en disolvente deuterado (DMSO-d6 o CDCh), y se adquirieron espectros 1H-RMN con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) bajo condiciones de observacion estandares. La identificacion por espectrometrfa de masas de los compuestos se realizo usando un instrumento LC/MSD modelo 1100 de Agilent (Palo Alto, CA).

Condiciones generales de HPLC

Columna:: Zorbax SB-Aq, 5 pm. 4,6 x 250 mm

Temperatura de la columna:: 40°C

Caudal:: 1,0 ml/min

Fases moviles:: A = Agua/ACN (98:2) + 0,1% TFA

: B = Agua/ACN (10:90) + 0,1 TFA

Volumen de inyeccion:: 10 Ml

Longitud de onda del detector:: 214 nm

Procedimiento de HPLC 1

Los compuestos crudos se disolvieron en agua/ACN (50:50) a aproximadamente 1 mg/ml y se analizaron usando el siguiente gradiente durante 20 minutos (tiempo (min)/%B): 0/10; 2,5/20; 9/75; 15/90; 17/90; 18/10; 20/10.

Procedimiento de HPLC 2

Los compuestos se disolvieron en agua/ACN (90:10) a aproximadamente 1 mg/ml y se analizaron usando el siguiente gradiente durante 30 minutos (tiempo (min)/%B): 0/10, 13/10, 23/65, 28/90, 29/90, 30/10.

Procedimiento de HPLC 3

Los compuestos se disolvieron en agua/ACN (90:10) a aproximadamente 1 mg/ml y se analizaron usando el siguiente 5 gradiente durante 55 minutos (tiempo (min)/%B): 0/10, 10/20, 46/75, 47/90, 50/10, 55/10.

Ejemplo 1: Sintesis de clorhidrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparacion de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il eter de acido trifluoro-metanosulfonico

A un matraz de 500 ml se anadio clorhidrato de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (50,4 g, 200 mmol), EtOAc (160 ml) y NaOH 4 N (SO ml). La mezcla de reaccion se calento a 30°C y se agito a esa temperatura durante 1 hora. Las 10 capas se separaron y la capa acuosa se descarto. El volumen de la capa organica se redujo a ~40 ml mediante evaporacion giratoria y se anadio THF (270 ml).

La solucion resultante se anadio a un matraz de 1 l y se enfrio a -20°C. Se anadio una solucion de NaHMDS (1 M en THF, 230 ml, 230 mmol) al matraz durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -20 ± 5°C durante 1 hora. Se anadio N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida (82,2 g; 230 mmol) a la mezcla de reaccion en porciones durante 5 minutos y la 15 mezcla se agito a entre -20°C y -10°C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio NaOH 1 N (200 ml) y la mezcla se dejo entibiar a 22°C con agitacion. El disolvente se extrajo parcialmente mediante evaporacion giratoria a 30°C a un volumen de 450 ml. A la mezcla de reaccion restante se anadio EtOAc (300 ml) y heptano (150 ml). La mezcla se agito a 22°C durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se descarto. La capa organica se lavo con NaOH 1N (3 x 450 ml). Las capas acuosas se descartaron. La capa organica se concentro mediante evaporacion giratoria para 20 proporcinar el intermediario del tftulo (77 g, pureza >96% mediante el procedimiento de HPLC 1).

1H NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 6 (ppm) 7,25-7,35 (m, 5H), 6,05 (d; J=5,2; 1H), 3,64 (q; J=13,2; 2H), 3,40-3,44 (m, 2H), 2,77 (d, J=16,4; 1H); 1,79-2,09 (m, 5H); 1,52-1,59 (m, 1H).

b. Preparacion de 3-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1)oct-2-en-3- il)benzamida

Al producto crudo de la etapa anterior se anadio THF (420 ml) y la solucion se purgo con nitrogeno durante 5 minutos. A 25 un matraz de 2 l se anadio acido 3-carbamoilfenil boronico (98%, 33,0 g, 200 mmol), acetato de paladio (II) (98%, 0,46 g, 2 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (97%, 1,1 g, 2 mmol) y fluoruro de potasio (34,9 g, 600 mmol) seguido de la solucion de THF de 8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il ester de acido trifluoro-metanosulfonico. La mezcla resultante se purgo con nitrogeno durante 5 minutos, se calento a reflujo (67°C) bajo nitrogeno y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 30°C, a continuacion se anadio EtOAc (500 ml) y NaOH 1 N (500 ml) y la mezcla se agito a 22°C 30 durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se descarto. La capa organica se lavo con una mezcla de salmuera (250 ml) y agua (250 ml) y se agito durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se descarto. La capa organica se seco brevemente sobre Na2SO4, se filtro, y el disolvente se extrajo parcialmente. El producto se precipito como solido amarillo claro durante la extraccion del solvente. La suspension acuosa resultante (aproximadamente 200 ml) se filtro y los solidos se lavaron con EtOAc fno (0°C, 100 ml) y se secaron bajo alto vado a 35 25°C para proporcinar el intermediario del tftulo (42,5 g) como un solido amarillo claro.

El licor madre y los lavados anteriores se combinaron y se concentraron y la mezcla resultante (aproximadamente 100 ml) se agito a 5°C durante 30 minutos y se filtro. Los solidos filtrados se lavaron con EtOAc fno (0°C, 30 ml) y se secaron bajo alto vado para proporcinar una segunda cosecha del intermediario del tftulo (7 g, rendimiento combinado 78%, > 98,5 puro mediante el procedimiento de HPLC 1).

40 (m/z): (M+H]+ calculado para C21H22N2O, 319,18; encontrado 319,4. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 5 (ppm) 7,9 (s, 1H), 7,63

(d, J=6,4, 1H), 7,57 (d, J=6,4, 1H), 7,21-7,42 (m, 6H), 6,38 (d, J=4,4, 1H), 6,13 (s, br, 1H), 5,83 (s, br, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 2,92 (d, J=17,2, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H).

c. Sintesis de clorhidrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)benzamida

A un recipiente de hidrogenacion de 1 l se anadio 3-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida (40 g, 125 mmol), 45 EtOH (800 ml), HCl 6 M (42 ml) y agua (80 ml) y la mezcla se agito a 22°C hasta que se observo una disolucion completa. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 5 minutos mientras se calentaba a 30°C durante 5 minutos. A la mezcla se anadio 10% en peso de Pd/C (50% en agua, 4 g). La mezcla se purgo a presion atmosferica con hidrogeno durante 5-10 minutos mientras se calentaba. La mezcla se agito a 50°C bajo un flujo de hidrogeno a <0,34 atmosferas (< 5 psi) durante 5 horas, resultando en una conversion >99% de los reactivos, segun el analisis de HPLC. La 50 solucion se enfrio a 30°C y se filtro a traves de Celite para proporcinar una solucion del compuesto del tftulo crudo con una proporcion endo:exo de ~93:7 mediante el procedimiento de HPLC 2, Rt endo =10,97, Rt exo =12,67. (m/z): [M+H]+

calculado para C14H18N2O, 231,15; encontrado 231,2.

El agua se extrajo del producto crudo mediante destilacion azeotropica a 30°C en EtOH (-80 ml) para proporcinar una suspension acuosa que se calento a 60°C hasta la disolucion completa. La solucion se enfrio a 35°C y se anadieron cristales de siembra del producto (0,05 g) (Los cristales de siembra se prepararon segun el procedimiento descrito en el 5 documento US2008/0207676). La suspension acuosa resultante se agito a 22°C durante 30 minutos, se anadio lentamente MTBE (120 ml, y la suspension acuosa se agito a 22°C durante 4 horas y, a continuacion, a 0°C durante 1 hora. Los solidos resultantes se filtraron, se lavaron con EtOH fno, y se secaron bajo alto vado para proporcinar el compuesto del tftulo (24,5 g) como polvo blanco (75% de rendimiento, >98,5% de pureza < 0,4% de isomero exo mediante el procedimiento de HPLC 3, Rt endo=8,67, Rt exo=9,43).

10 (m/z): (M+H]+ calculado para C14H18N2O 231,15; encontrado 231,2, 1H RMN (da-DMSO, 400 MHz): 6 (ppm) 9,13 (s, br,

1H), 9,03 (s, br, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,6, 1H), 7,58 (d, J=7,6, 1H), 7,40 (t, J=7,6, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 2H).

Ejemplo 2: Smtesis de clorhidrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparacion de ter-butil ester de acido 3-oxo-8-azabiciclor3.2.11octano-8-carboxilico

15 A un recipiente de hidrogenacion de 1 l se anadio 8- bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (86,1 g; 400 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (98,2 g, 450 mmol), 10% en peso de Pd/C (24 g; 11 mmol) y EtOAc (400 ml). La suspension se agito y se purgo con nitrogeno durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito bajo hidrogeno 3,4 atmosferas (50 psi) a 20°C durante 28 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. La torta solida humeda se lavo con EtOAc (100 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se anadio NaHCO3 saturado/salmuera (mezcla 1:1, 400 ml). La 20 solucion de EtOAc se separo, se seco en Na2SO4 y se concentro para formar un aceite pegajoso amarillo claro que se solidifico en reposo para proporcinar el intermediario del tftulo (93 g, rendimiento cuantitativo).

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 5 (ppm) 4,47 (s, br, 2H), 2,63 (s, br, 2H), 2,32 (d, J=16,4, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,65 (t, J=8, 2H), 1,49 (s, 9H).

b. Preparacion de ter-butil ester de acido 3- trifluorometanosulfoniloxi-8-azabiciclo[3.2.11oct-2-eno-8- carboxilico

25 A un matraz de 1 l se anadio el producto de la etapa anterior (93 g, 400 mmol) y THF (400 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se observo la disolucion completa y, a continuacion, se enfrio a -74°C. Se anadio lentamente una solucion de NaHMDS (1 M en THF, 460 ml, 460 mmol) al recipiente de reaccion durante 3 horas (temperatura <-70°C). Se anadio N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida (164 g, 460 mmol) a la mezcla de reaccion en porciones, mientras se mantuvo la temperatura interna <-70°C. Se anadio THF adicional (200 ml) y la mezcla se agito a - 30 74°C durante 90 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se concentro ligeramente para extraer

aproximadamente 200 ml de solvente. A la solucion restante se anadio NaOH 1N (600 ml), hexanos (200 ml) y EtOAc (400 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con NaOH 1 N (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre Na2SO4 y, a continuacion, se concentro. El residuo se seco y se solidifico lentamente para proporcinar el intermediario del tftulo como solidos amarillentos (117,8 g; 82% de rendimiento).

35 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 6 (ppm) 6,32 (d, J=6, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 2,90 (d, J=16,4, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H),

1,91-1,98 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

c. Preparacion de ter-butil ester de acido 3-(3- carbamoilfeni1)-8-azabiciclo[3.2.11oct-2-eno-8-carboxilico

A un matraz de 250 ml se anadio ter-butil ester de acido 3-trifluorometanosulfoniloxi-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-ene-8- carboxflico (20 g, 56 mmol), acido 3-carbamoilfenil boronico (10,2 g; 61 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) 40 (Pd2dba3) (2 g; 2,2 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (PCy3HBF4) (1,65 g; 4,4 mmol) y KF (9,8 g; 168 mmol).

Los reactivos se purgaron con nitrogeno durante 5 minutos y, a continuacion, se anadieron THF (120 ml) y DMF (30 ml). La suspension se agito y se purgo con nitrogeno durante otros 5 minutos, a continuacion se calento a 70°C. Despues de 2 horas a 70°C, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro y el residuo se dividio entre EtOAc (350 ml) y NaOH 0,5 N (400 ml)/salmuera (50 ml). La capa organica se separo y se seco con 45 Na2SO4. Se extrajo un cuarto de la solucion. El resto de la solucion se concentro a ~100 ml al cual se anadio hexanos (50

ml). Se observaron precipitados solidos. El volumen de la solucion se redujo en 10 ml, se anadieron hexanos (10 ml), y la suspension acuosa se agito a 0°C durante 1 hora. Los solidos se filtraron y se secaron para proporcinar el intermediario del tftulo (8,4 g) como solidos de color amarillo claro. El licor madre se concentro adicionalmente para proporcinar mas precipitado solido, que se filtro para proporcinar producto adicional (0,5 g) (66% de rendimiento combinado).

50 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 6 (ppm) 8,01 (s, 1H), 7,89 (t, J=1,6, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H). 7,55 (d, J=8, 1H), 7,36-7,42

(m, 2H), 6,62 (d, J=5,2, 1H), 4,35-4,41 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 1H), 1,65-2,33 (m, 5H), 1,38 (s, 9H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

d. Preparacion de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida

A un matraz de 50 ml se anadio ter-butil ester de acido 3-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- ene-8-carbox^lico (4 g, 12 mmol) y TFA (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solucion se concentro y el residuo se seco bajo vado. Se observaron solidos cristalinos en la mezcla de reaccion, que a continuacion se agito en THF (~10 ml) a 0°C durante 1 hora. Los solidos se filtraron para proporcinar la sal de TFA del intermediario del tftulo (2,4 g) como solidos de color amarillo claro. Se recupero producto adicional (0,32 g) a partir del licor madre (66% de rendimiento combinado).

1H RMN (d6—DMSO, 400 MHz): 8,96 (s, br, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,6, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,427,48 (m, 2H), 6,54 (d, J=6, 1H), 4,29-4,38 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 2,65 (d, J=18, 1H), 2,05-2,22 (m, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H).

e. Sintesis de clorhidrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1)oct-3-il)benzamida

A un matraz de 25 ml se anadio trifluoroacetato de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida (0,25 g, 0,7 mmol), EtOH (5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente y se purgo con nitrogeno. A la solucion se anadio 10% en peso de Pd/C (0,025 g) y la mezcla se purgo con hidrogeno durante 5 minutos. A continuacion, la mezcla se calento a 50°C y se agito bajo un balon de hidrogeno durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. La torta filtrada se lavo con EtOH (10 ml) y los licores se combinaron y se concentraron a aproximadamente 1 ml para proporcinar el producto del tftulo crudo con una proporcion isomerica endo/exo de 93:7 mediante el procedimiento de HPLC 3 Rt endo =8,67; Rt exo =9,43. (m/z): (M+H)+ calculado para C44H18N2O 231,15; encontrado 231,4.

Al producto crudo se anadio HCl concentrado (~0,1 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 60°C hasta la disolucion completa. La solucion se enfrio a 35°C y se anadieron cristales de siembra (aproximadamente 2 mg) (los cristales de siembra se obtuvieron tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.) La mezcla se enfrio adicionalmente a temperatura ambiente y se anadio MTBE (2 ml). La suspension acuosa se agito a temperatura ambiente durante ~2 horas, a continuacion a 0°C durante 30 minutos. El solido se filtro para proporcinar el compuesto del tftulo (~0,13 g; < 0,4% de isomero exo mediante el procedimiento de HPLC 3 Rt endo=8,67; Rt exo=9,43). (m/z): (M+H]+ calculado para C14H18N2O 231,15; encontrado 231,4.

Ejemplo 3: Sintesis de 3-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1)oct-2-en-3-il)-benzamida

a. Preparacion de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.11oct-2-en-3-il ester de acido tolueno-4-sulfonico

A un matraz de 1 l se anadio 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (12,9 g, 60 mmol) y THF (100 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se observo la disolucion completa, y a continuacion se enfrio a -30°C. Se anadio una solucion de litio-bis-(trimetilsilil)amida (LiHMDS) (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol) a la solucion de reaccion durante 30 minutos. La solucion se agito a -25 ±5°C durante 1 hora. Una solucion de anhfdrido de acido p-toluensulfonico (22,5 g, 69 mmol) en THF (150 ml) se anadio a la mezcla de reaccion a una temperatura de -7±3°C. La solucion resultante se agito a entre -10°C y 10°C durante 1 hora. A la solucion se anadieron EtOAc (250 ml) y NaOH 1 N (200 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La capa organica se separo y se lavo con NaOH 0,5 N (200 ml) seguido de 1:1 salmuera:agua (200 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, y se concentro para proporcinar un residuo solido amarillo. Los solidos se mezclaron en hexano (40 ml)/traza de EtOAc (<5mL) y se filtraron para proporcinar el intermediario del tftulo (19,1 g, 86% de rendimiento).

(m/z): (M+H]+ calculado para C21H23NO3S 370,15; encontrado 370,2. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 6 (ppm) 7,84-7,86 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 7H), 5,4 (dt, J=5,6, 1,6, 1H), 3,58 (d, J=1,2, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 1H).

b. Sintesis de 3-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.11oct-2-en-3-il)-benzamida

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadio 8- bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il ester de acido tolueno-4- sulfonico (0,75 g, 2 mmol), acido 3-carbamoilfenil boronico (0,36 g, 2,2 mmol), Pd2dba3 (0,055 g, 0,06 mmol), 1,5- bis(difenilfosfino)pentano (0,053 g, 0,12 mmol) y CsF (0,91, 6 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 5 minutos, y se anadieron THF (8 ml) y 1,5 ml de DMF (1,5 ml). La suspension se agito a temperatura ambiente y se purgo con nitrogeno durante otros 5 minutos, a continuacion se calento a 68°C. Despues de 21 horas a 68°C, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se dividio entre EtOAc (20 ml) y NaOH 1 N (20 ml). La capa organica se lavo con 1:1 salmuera:agua (2 x 20 ml) y se seco sobre Na2SO4. La capa organica se concentro a entre 7 y 8 ml, resultando en una mezcla que se filtro para proporcinar el compuesto del tftulo (0,41 g, 64% de rendimiento) como solidos blancuzcos. (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N2O, 319,18; encontrado 319,4.

Ejemplo 4: Sintesis de clorhidrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Sintesis de clorhidrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.11oct-3-il)benzamida

A un recipiente de hidrogenacion se anadio 3-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida (5 g, 15,7 mmol), EtOH (100 ml) y HCl 6 N (7,5 ml). La mezcla se agito a temperature ambiente y se purgo con nitrogeno durante 5 minutos. A la solucion se anadio 10% en peso de Pd/C (0,5 g) y la mezcla se purgo con hidrogeno durante 5 minutos. La mezcla se 5 calento a 50°C y se agito a esa temperatura bajo un flujo de hidrogeno a 1,36 atmosferas (20 psi) durante 40 horas, resultando en aproximadamente el 95% de conversion al compuesto del tftulo con una proporcion isomerica endo/exo de 85:15 segun el procedimiento de HPLC 2 (Rt endo=10,97; Rt exo=12,67). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El licor madre se concentro para proporcinar el producto del tftulo crudo.

b. Cristalizacion de clorhidrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

10 Al producto crudo de la etapa anterior se anadio EtOH (20 ml), y la mezcla de reaccion se calento a 60°C hasta la disolucion completa. La solucion se enfrio a 30°C momento en el que se anadieron los cristales de siembra del compuesto del tftulo (aproximadamente 10 mg) (los cristales de siembra se obtuvieron tal como se ha descrito en el Ejemplo 1). La suspension acuosa se enfrio a temperatura ambiente con agitacion y se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se observaron precipitados de cristales. A la suspension acuosa se anadio MeTHF (15 ml) y la mezcla se agito a 15 temperatura ambiente durante otras 4 horas y se filtro para proporcinar el compuesto del tftulo (2,1 g, 50% de rendimiento; 0,3% de isomero exo mediante el procedimiento de HPLC 2 (Rt endo=10,97; Rt exo=12,67)).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparation de un compuesto de formula 1, que tiene el nombre qmmico 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, o una sal del mismo:

imagen1

en el que el procedimiento comprende:

(a) purgar un recipiente de reaction que comprende un compuesto de formula 3:

imagen2

y un acido con un gas no reactivo, en el que P1 es un grupo protector de amino extrafole mediante hidrogenacion catalftica, seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo,

(b) anadir un catalizador metalico de paladio al recipiente de reaccion;

(c) purgar el recipiente de reaccion con hidrogeno; y

(d) suministrar gas hidrogeno al recipiente de reaccion a una presion inferior a aproximadamente media atmosfera (50,7 kPa) de manera que la presion total en el recipiente de reaccion sea menor de una atmosfera y media (152 kPa) para proporcinar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo.
2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que P1 es bencilo.
3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el acido es acido clorhfdrico.
4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el procedimiento comprende ademas convertir el producto de la etapa (d) a una forma cristalina.
5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, en el que el porcentaje de isomero exo en la sal del compuesto de formula 1 es inferior a aproximadamente el 0,5 por ciento.
6. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula 3 ha sido preparado mediante un procedimiento que comprende:

(a) poner en contacto un compuesto de formula 5

imagen3

5

en la que P1 es un grupo protector de amino extrafole mediante hidrogenacion catalftica seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y 5- benzisoxazolilmetoxicarbonilo y -ORx representa un grupo saliente de sulfonato, con un compuesto de formula 4:

5

10

15

20

25

30

35

imagen4

en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina para proporcinar un compuesto de formula 3.
7. Procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que P1 es bencilo y -ORx es sulfonato de trifluorometano.
8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que, en la etapa (i), el catalizador de paladio es acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y el ligando de fosfina es 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina o 1,5-bis(difenilfosfino)pentano.
9. Procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el acido es acido clorhfdrico y en el que el procedimiento comprende ademas convertir el producto de la etapa (d) a una sal de clorhidrato cristalina del compuesto de formula 1.
10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que el porcentaje de isomero exo en la sal del compuesto de formula 1 es inferior al 0,5 por ciento.
11. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula 1, que tiene el nombre qrnmico 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, o una sal del mismo:

imagen5

en el que el procedimiento comprende hidrogenar un compuesto de formula 2, que tiene el nombre qrnmico 3-(8- azabiciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il)benzamida:

imagen6

o una sal acida del mismo, en presencia de un catalizador metalico de paladio y, cuando el compuesto de formula 2 esta en la forma de una base libre, en presencia de un acido, para proporcinar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo.
12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que el procedimiento se realiza en presencia de un acido y el producto es una sal del compuesto de formula 1.
13. Procedimiento segun la reivindicacion 12, en el que el acido es acido clorhfdrico y el producto es la sal de clorhidrato del compuesto de formula 1.
14. Procedimiento segun la reivindicacion 13, en el que el procedimiento comprende ademas cristalizar la sal de clorhidrato del compuesto de formula 1.
15. Procedimiento segun la reivindicacion 14, en el que el porcentaje de isomero exo en la sal del compuesto de formula 1 es inferior a aproximadamente el 0,5 por ciento.
16. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula 3:

5

10

15

20

25

30

imagen7

en el que P1 es un grupo protector de amino seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo, en el que el procedimiento comprende:

(a) poner en contacto un compuesto de formula 5

imagen8

en el que -ORx representa un grupo saliente de sulfonato, con un compuesto de formula 4:

imagen9

en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina para proporcinar un compuesto de formula 3.
17. Procedimiento segun la reivindicacion 16, en el que P1 es bencilo y -ORx es sulfonato de trifluorometano.
18. Procedimiento segun la reivindicacion 17, en el que, en la etapa (a), el catalizador de paladio es acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y el ligando de fosfina es 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina o 1,5-bis(difenilfosfino)pentano.
19. Un compuesto de formula 2

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que tiene el nombre qmmico 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida.
20. Un compuesto de formula 5:

imagen11

en el que P1 es un grupo protector de amino seleccionado de entre bencilo, 4-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y 5-benzisoxazolilmetoxicarbonilo, y -ORx es sultonato de p-tolueno.