JP5351157B2 - μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP5351157B2 JP5351157B2 JP2010517001A JP2010517001A JP5351157B2 JP 5351157 B2 JP5351157 B2 JP 5351157B2 JP 2010517001 A JP2010517001 A JP 2010517001A JP 2010517001 A JP2010517001 A JP 2010517001A JP 5351157 B2 JP5351157 B2 JP 5351157B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azabicyclo
- oct
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 42
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 title description 4
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 100
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 p-nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 25
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- MHJUNMARMFAUBI-UHFFFAOYSA-N n-phenyliminobenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N=NC1=CC=CC=C1 MHJUNMARMFAUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 20
- KMYKYKNIBUJEJP-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2CC3CCC(N3)C=2)=C1 KMYKYKNIBUJEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SURHOQQBDZIWSO-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound N1C2CCC1C=CC2 SURHOQQBDZIWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFGKIKCTQGMUAI-UHFFFAOYSA-N 3-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2CC3CCC(N3CC=3C=CC=CC=3)C=2)=C1 DFGKIKCTQGMUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVPWZEDFIFULCA-UHFFFAOYSA-N NC(c1cc(C(CC2CC3)=CC3N2c2ccccc2)ccc1)=O Chemical compound NC(c1cc(C(CC2CC3)=CC3N2c2ccccc2)ccc1)=O FVPWZEDFIFULCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCJKSIIIDRILDS-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-4-one Chemical compound O=C1CCC2CCC1N2 YCJKSIIIDRILDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002623 mu opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- BIINFZWKXXYZNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-carbamoylphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C2)CCC1C=C2C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 BIINFZWKXXYZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDKVEWDWXIBSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C CJDKVEWDWXIBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHRGHIKRRUFFSF-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoylphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WHRGHIKRRUFFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBUXWXWPNDHMRG-UHFFFAOYSA-N (8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 GBUXWXWPNDHMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIPTYACPFJRQB-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 XPIPTYACPFJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEVDKVFKSUXFX-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1CC2)CC2N1c1ccccc1 Chemical compound O=C(CC1CC2)CC2N1c1ccccc1 PCEVDKVFKSUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QHTRLHAGKRCHKW-UHFFFAOYSA-N benzyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QHTRLHAGKRCHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(発明の分野)
本発明は、医療用薬剤の調製のための中間体として有用なアリール8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン化合物を調製するためのプロセスに関する。特に、本発明は、μオピオイドレセプターアンタゴニスト薬剤に対する中間体の調製に関する。
μオピオイドレセプターにおける拮抗作用を示す化合物は、μオピオイドレセプター活性によって媒介される医学的状態(例えば、胃腸管の低下した運動性の障害)を処置もしくは改善するために有用であると予想される。例えば、このような化合物は、オピオイド誘導性腸機能不全もしくは術後イレウスの処置のために有用であると予想される。米国特許出願第11/711,961号は、一連の3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(置換)フェニル化合物を近年開示した。この化合物は、μオピオイドレセプターアンタゴニストとしての活性を示した。式(I)の化合物:
ここで例えば、R2は、シクロヘキシルもしくは4,4−ジフルオロシクロヘキシルであり、R4は、1つ以上のヒドロキシル置換基で置換されたC1−4アルキルである。上記引用出願で開示されるように、このような化合物の調製は、上記最終生成物の8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル基に対してベンズアミド部分のendo配向を有する重要な中間体である化合物3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド:
本発明は、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを調製するための効率的方法を提供する。3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド中間体の水素添加は、望ましいendo配置の良好な選択性で上記生成物を提供することが決定されてきた。適切な水素添加条件下で、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基で保護されたアリール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−塩中間体から、良好な収率および立体選択性で、上記生成物が一工程で調製され得ることがさらに決定された。
(a)式3の化合物:
(b)パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程;
(c)上記反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(d)上記反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程
を包含する。
(a)式5の化合物:
(b)式3の化合物および酸を含む反応容器を非反応性ガスでパージする工程;
(c)パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程;
(d)上記反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(e)上記反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)式3の化合物:
および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程であって、ここでP 1 は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程;
(b)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(c)該反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(d)該反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
(項目2)
P 1 はベンジルである、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記酸は塩酸である、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記プロセスは、工程(d)の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)式5の化合物:
と、式4の化合物:
とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物:
を提供する工程であって、ここでP 1 は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、そして−OR x は、スルホネート脱離基を表す、工程;
(b)式3の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程;
(c)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(d)該反応容器を水素でパージする工程;および
(e)該反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
(項目7)
P 1 はベンジルであり、−OR x はトリフルオロメタンスルホネートである、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、そして前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
前記酸は塩酸であり、前記プロセスは、工程(e)の生成物を、前記式1の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、項目7に記載のプロセス。
(項目10)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する式2の化合物もしくはその酸性塩:
を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして該式2の化合物が遊離塩基の形態で存在する場合にはさらに酸の存在下で水素添加して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
(項目12)
前記プロセスは、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式1の化合物の塩である、項目11に記載のプロセス。
(項目13)
前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式1の化合物の塩酸塩である、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
前記プロセスは、前記式1の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、項目13に記載のプロセス。
(項目15)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
式3の化合物:
を調製するためのプロセスであって、
ここでP 1 は、アミノ保護基であり、該プロセスは、
(a)式5の化合物:
と、式4の化合物:
とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物を提供する工程を包含し、ここで−OR x は、スルホネート脱離基を表す、プロセス。
(項目17)
P 1 はベンジルであり、−OR x は、トリフルオロメタンスルホネートである、項目16に記載のプロセス。
(項目18)
工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、項目17に記載のプロセス。
(項目19)
化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する、式2:
の化合物。
(項目20)
P 1 はアミノ保護基である、式3:
の化合物。
(項目21)
P 1 は、ベンジルもしくはtert−ブトキシカルボニルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
P 1 はベンジルであり、−OR x はスルホネート脱離基である、
式5:
(項目23)
3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルのendo配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、約10%より多くの3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含み、ここで3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドおよび3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は:
(a)3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程;
(b)該反応溶液を冷却し、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程;および
(c)2−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、約2%未満の3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含む3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを提供する工程、
を包含する、方法。
endo配向に対して望ましい立体特異性で3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド(1)を調製するための一般的プロセスは、以下のスキームに例示される:
ACN=アセトニトリル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル
psi=ポンド/平方インチ
Rt=保持時間 。
カラム:Zorbax SB−Aq,5μm.4.6×250mm
カラム温度:40℃
流速:1.0mL/分
移動相:A=水/ACN(98:2)+0.1% TFA
B=水/ACN(10:90)+0.1% TFA
注入容積:10μL
検出波長:214nm 。
粗製化合物を、水/ACN(50:50)中に、約1mg/mLで溶解し、以下の勾配を使用して、20分間にわたって分析した (時間(分)/% B):0/10、2.5/20、9/75、15/90、17/90、18/10、20/10)。
化合物を、水/ACN(90:10)中、約1mg/mLで溶解し、30分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した (時間(分)/% B):0/10、13/10、23/65、28/90、29/90、30/10。
化合物を、水/ACN(90:10)中、約1mg/mLで溶解し、55分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した (時間(分)/% B):0/10、10/20、46/75、47/90、50/10、55/10。
(a.トリフルオロ−メタンスルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルの調製)
500mLフラスコに、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンヒドロクロリド(50.4g,200mmol)、EtOAc(160mL)、および4N NaOH(50mL)を添加した。上記反応混合物を、30℃へと加熱し、その温度で1時間にわたって攪拌した。上記層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層の容積を、約40mLへと、ロータリーエバポレーターで減らし、THF(270mL)を添加した。
上記以前の工程の粗製生成物に、THF(420mL)を添加し、上記溶液を、窒素で5分間にわたってパージした。2Lフラスコに、3−カルバモイルフェニルボロン酸(98%,33.0g,200mmol)、酢酸パラジウム(II)(98%.0.46g,2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(97%,1.1g,2mmol)、およびフッ化カリウム(34.9g,600mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルのTHF溶液を添加した。上記得られた混合物を、窒素で5分間にわたってパージし、窒素かで加熱して還流し(67℃)、2時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、30℃に冷却し、次いで、EtOAc(500mL)および1N NaOH(500mL)を添加し、上記混合物を、22℃で10分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を、ブライン(250mL)と水(250mL)との混合物で洗浄し、5分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層をNa2SO4で短時間乾燥させ、濾過し、溶媒を部分的に除去した。生成物を、溶媒除去の間に、淡黄色固体として沈澱させた。その得られたスラリー(約200mL)を濾過し、その固体を、冷EtOAc(0℃,100mL)で洗浄し、25℃で、高真空下で乾燥させて、標題中間体(42.5g)を淡黄色固体として得た。
1Lの水素添加容器に、3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド(40g,125mmol)、EtOH(800mL)、6M HCl(42mL)および水(80mL)を添加し、上記混合物を、22℃で、完全な溶解が観察されるまで攪拌した。上記反応混合物を、窒素で5分間にわたってパージすると同時に、30℃へと5分間にわたって加熱した。上記混合物に、10重量% Pd/C(水中50%,4g)を添加した。上記混合物を、水素で5〜10分間にわたって大気圧でパージすると同時に、加熱した。上記混合物を、50℃において、<5psi(<0.34気圧)で5時間にわたって水素のフロー下で攪拌し、HPLC分析によれば、>99%の上記反応物の変換を生じた。上記溶液を30℃へと冷却し、セライトを通して濾過して、HPLC方法2によれば約93:7のendo:exo比である粗製の標題化合物の溶液を得た。endo Rt=10.97,exo Rt=12.67。(m/z): [M+H]+ C14H18N2Oについての計算値,231.15; 実測値 231.2。
(a.3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製)
1Lの水素添加容器に、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(86.1g,400mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(98.2g,450mmol)、10重量% Pd/C(24g,11mmol)およびEtOAc(400mL)を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素で10分間にわたってパージした。上記反応混合物を、50psi 水素(3.4気圧)下で、20℃で28時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、セライトを通して濾過した。上記湿った固体ケーキを、EtOAc(100mL)で洗浄した。上記濾液および洗浄物を合わせ、飽和NaHCO3/ブライン(1:1混合物,400mL)を添加した。上記EtOAc溶液を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の粘稠性油成仏を得、これを、静置して固化させて、標題中間体(93g,定量的収量)を得た。
1Lフラスコに、以前の工程の生成物(93g,400mmol)およびTHF(400mL)を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで、室温で攪拌し、次いで、−74℃で冷却した。NaHMDS溶液(THF中1M,460mL,460mmol)を、上記反応容器に3時間にわたってゆっくりと添加した(温度<−70℃)。N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(164g,460mmol)を、上記反応混合物に少しずつ添加すると同時に、内部温度を<−70℃に維持した。さらなるTHF(200mL)を添加し、上記混合物を、−74℃で90分間にわたって攪拌した。上記混合物を、室温へと加温し、わずかに濃縮して、約200mLの溶媒を除去した。上記残りの溶液に、1N NaOH(600mL)、ヘキサン(200mL)およびEtOAc(400mL)を添加した。その層を分離し、その有機層を、1N NaOH(3×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、濃縮した。その残渣を乾燥させ、ゆっくりと固化させて、標題中間体を黄色様固体として得た(117.8g,82% 収率)。
250mLフラスコに、3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステル(20g,56mmol)、3−カルバモイルフェニルロン酸(10.2g,61mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)(2g,2.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(PCy3HBF4)(1.65g,4.4mmol)およびKF(9.8g,168mmol)を添加した。上記試薬を、窒素で5分間にわたってパージし、次いで、THF(120mL)およびDMF(30mL)を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素でさらに5分間にわたってパージし、次いで、70℃へと加熱した。70℃で2時間後、上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を、EtOAc(350mL)と0.5N NaOH(400mL)/ブライン(50mL)との間で分配した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。上記溶液の1/4を取り出した。上記溶液の残りを濃縮して約100mLにし、これに、ヘキサン(50mL)を添加した。固体沈殿物が認められた。上記溶液の容積を10mLに減らし、ヘキサン(10mL)を添加し、上記スラリーを0℃で1時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過し、乾燥させて、標題中間体(8.4g)を淡黄色固体として得た。上記母液をさらに濃縮して、より多くの固体沈殿物を得、これを、濾過して、さらなる生成物(0.5g)を得た。(合わせて66% 収率)。
50mLフラスコに、3−(3−カルバモイルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4g,12mmol)およびTFA(10mL)を添加した。上記混合物を、室温で30分間にわたって攪拌した。上記溶液を濃縮し、その残渣を真空下で乾燥させた。結晶性の固体が、上記反応混合物中に認められ、次いで、それを、THF(約10mL)中、0℃で1時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過して、標題中間体のTFA塩(2.4g)を淡黄色固体として得た。さらなる生成物(0.32g)を、上記母液から回収した(合わせた収率 66% 収率)。
25mLフラスコに、3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート(0.25g,0.7mmol)、EtOH(5mL)および水(0.5mL)を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素でパージした。上記溶液に、10重量% Pd/C(0.025g)を添加し、上記混合物を、水素で5分間にわたってパージした。次いで、上記混合物を、50℃へと加熱し、水素のバルーン下で16時間にわたって攪拌した。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾過ケーキを、EtOH(10mL)で洗浄し、その液体を合わせ、濃縮して約1mLにして、HPLC方法3によってendo/exo異性体比が93:7である粗製の標題生成物を得た。endo Rt=8.67,exo Rt=9.43。(m/z):[M+H]+ C14H18N2Oについての計算値 231.15; 実測値 231.4。
(a.トルエン−4−スルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルの調製)
1Lフラスコに、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(12.9g,60mmol)およびTHF(100mL)を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで室温で攪拌し、次いで、−30℃へと冷却した。リチウム−ビス−(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)溶液(THF中1M,69mL,69mmol)を、上記飯能溶液に30分間にわたって添加した。上記溶液を、−25±5℃で1時間にわたって攪拌した。THF(150mL)中のp−トルエンスルホン酸無水物(22.5g,69mmol)の溶液を、上記反応混合物に、−7±3℃の温度で添加した。上記得られた溶液を、−10℃〜10℃で1時間にわたって攪拌した。上記溶液に、EtOAc(250mL)および1N NaOH(200 mL)を添加し、上記溶液を、室温で5分間にわたって攪拌した。その有機層を分離し、0.5N NaOH(200mL)で洗浄し、続いて、1:1 ブライン:水(200mL)で洗浄した。上記有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体残渣を得た。上記固体を、ヘキサン(40mL)/微量のEtOAc(<5mL)中でスラリーにし、濾過して、標題中間体(19.1g,86% 収率)を得た。
100mLの丸底フラスコに、トルエン−4−スルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステル(0.75g,2mmol)、3−カルバモイルフェニルボロン酸(0.36g,2.2mmol)、Pd2dba3(0.055g,0.06mmol)、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(0.053g,0.12mmol)およびCsF(0.91,6mmol)を添加した。上記反応混合物を、窒素で5分間にわたってパージし、THF(8mL)および1.5mL DMF(1.5mL)を添加した。上記懸濁物を、室温で攪拌し、窒素でさらに5分間にわたってパージし、次いで、68℃で加熱した。68℃で21時間後に、上記反応混合物を室温へと冷却し、EtOAc(20mL)と1N NaOH(20mL)との間で分配した。その有機層を、1:1 ブライン:水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。上記有機層を濃縮して、7〜8mLにし、スラリーを得、これを濾過して、乳白色固体として標題化合物を得た(0.41g,64% 収率)。(m/z): [M+H]+ C21H22N2Oについての計算値, 319.18; 実測値 319.4。
(a.3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
水素添加容器に、3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド(5g,15.7mmol)、EtOH(100mL)、および6N HCl(7.5mL)を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素で5分間にわたってパージした。上記溶液に、10重量% Pd/C(0.5g)を添加し、上記混合物を水素で5分間にわたってパージした。上記混合物を、50℃へと加熱し、20psi(1.36気圧)の水素のフロー下で、40時間にわたってその温度で攪拌し、HPLC方法2に従ってendo/exo異性体比が85:15である標題化合物への約95% 変換を得た。(endo Rt=10.97, exo Rt=12.67)。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。上記母液を濃縮して、粗製標題生成物を得た。
上記以前の工程の粗製生成物に、EtOH(20mL)を添加し、上記反応混合物を、完全に溶解するまで60℃へと加熱した。上記溶液を30℃へと冷却し、そのときに、上記標題化合物の種晶(約10mg)を添加した。(上記種晶を、実施例1に記載されるように得た)。上記スラリーを室温へと攪拌しながら冷却し、室温で一晩攪拌した。結晶沈潜物を認めた。上記スラリーにMeTHF(15mL)を添加し、上記スラリーを、室温でさらに4時間にわたって攪拌し、濾過して、標題化合物を得た(2.1g,50% 収率, HPLC方法2によって0.3% exo異性体(endo Rt=10.97,exo Rt=12.67))。
Claims (22)
- 化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
(a)式3の化合物:
(b)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(c)該反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(d)該反応容器中の全圧が1.5気圧未満であるように、水素ガスを0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、方法。 - P1はベンジルである、請求項1に記載の方法。
- 前記酸は塩酸である、請求項2に記載の方法。
- 前記方法は、工程(d)の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、請求項3に記載の方法。
- 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、0.5%未満である、請求項4に記載の方法。
- 化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
(a)式5の化合物:
(b)式3の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程;
(c)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(d)該反応容器を水素でパージする工程;および
(e)該反応容器中の全圧が1.5気圧未満であるように、水素ガスを0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、方法。 - P1はベンジルであり、−ORxはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項6に記載の方法。
- 工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、そして前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、請求項7に記載の方法。
- 前記酸は塩酸であり、前記方法は、工程(e)の生成物を、前記式1の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、請求項7に記載の方法。
- 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、0.5%未満である、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式1の化合物の塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式1の化合物の塩酸塩である、請求項12に記載の方法。
- 前記方法は、前記式1の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、請求項13に記載の方法。
- 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、0.5%未満である、請求項14に記載の方法。
- 式3の化合物:
ここでP1は、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、およびp−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基であり、該方法は、
(a)式5の化合物:
- P1はベンジルであり、−ORxは、トリフルオロメタンスルホネートである、請求項16に記載の方法。
- 工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、請求項17に記載の方法。
- 3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルのendo配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、10%より多くの3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含み、ここで3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドおよび3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は:
(a)3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程;
(b)該反応溶液を冷却し、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程;および
(c)2−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、2%未満の3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含む3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを提供する工程、
を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96135307P | 2007-07-20 | 2007-07-20 | |
US60/961,353 | 2007-07-20 | ||
PCT/US2008/008607 WO2009014610A2 (en) | 2007-07-20 | 2008-07-15 | Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010534205A JP2010534205A (ja) | 2010-11-04 |
JP5351157B2 true JP5351157B2 (ja) | 2013-11-27 |
Family
ID=40265383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010517001A Active JP5351157B2 (ja) | 2007-07-20 | 2008-07-15 | μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7932402B2 (ja) |
EP (2) | EP3037420B1 (ja) |
JP (1) | JP5351157B2 (ja) |
KR (1) | KR101531617B1 (ja) |
CN (1) | CN101743245B (ja) |
AU (1) | AU2008279749B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0814288B8 (ja) |
CA (1) | CA2690606C (ja) |
ES (2) | ES2608412T3 (ja) |
MX (1) | MX2010000813A (ja) |
RU (1) | RU2469035C2 (ja) |
TW (1) | TWI415850B (ja) |
WO (1) | WO2009014610A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY145633A (en) | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
ES2390195T3 (es) * | 2007-08-27 | 2012-11-07 | Theravance, Inc. | Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu |
DE602008005771D1 (de) * | 2007-08-27 | 2011-05-05 | Theravance Inc | Disubstituierte alkyl-8-azabicycloä3.2.1üoktan-verbindungen als mu-opioid-rezeptorantagonisten |
TWI423801B (zh) * | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-2-羥基苯甲醯胺化合物 |
EP2195313B1 (en) * | 2007-08-27 | 2014-04-02 | Theravance, Inc. | Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
CA2980328A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3829879B2 (ja) | 1994-05-18 | 2006-10-04 | 大正製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
ATE362931T1 (de) * | 1995-10-13 | 2007-06-15 | Neurosearch As | 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2en-derivate, deren herstellung und anwendung |
CN1157392C (zh) * | 1997-05-30 | 2004-07-14 | 神经研究公司 | 在尼古丁ach受体上作为胆碱能配体的8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-烯以及辛烷衍生物 |
JP2002518331A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セロトニン再取り込みの阻害 |
JP2002531456A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−2−エン及び−オクタン誘導体 |
MXPA05011070A (es) * | 2003-04-14 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano. |
TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
AU2006233884A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Neurosearch A/S | (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene |
EP2272847A1 (en) * | 2005-04-08 | 2011-01-12 | NeuroSearch A/S | Enantiomers and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
MY145633A (en) * | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
TWI409067B (zh) * | 2007-02-28 | 2013-09-21 | Theravance Inc | 8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷化合物之結晶型 |
TWI423801B (zh) * | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-2-羥基苯甲醯胺化合物 |
-
2008
- 2008-06-25 TW TW097123760A patent/TWI415850B/zh active
- 2008-07-15 EP EP16152763.5A patent/EP3037420B1/en active Active
- 2008-07-15 EP EP08794481.5A patent/EP2173746B1/en active Active
- 2008-07-15 ES ES08794481.5T patent/ES2608412T3/es active Active
- 2008-07-15 RU RU2010106082/04A patent/RU2469035C2/ru active
- 2008-07-15 JP JP2010517001A patent/JP5351157B2/ja active Active
- 2008-07-15 BR BRPI0814288A patent/BRPI0814288B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-15 CN CN200880024202.2A patent/CN101743245B/zh active Active
- 2008-07-15 MX MX2010000813A patent/MX2010000813A/es active IP Right Grant
- 2008-07-15 AU AU2008279749A patent/AU2008279749B2/en active Active
- 2008-07-15 US US12/218,383 patent/US7932402B2/en active Active
- 2008-07-15 WO PCT/US2008/008607 patent/WO2009014610A2/en active Application Filing
- 2008-07-15 CA CA2690606A patent/CA2690606C/en active Active
- 2008-07-15 KR KR1020107000934A patent/KR101531617B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-15 ES ES16152763T patent/ES2701251T3/es active Active
-
2011
- 2011-03-14 US US13/047,309 patent/US8247559B2/en active Active
-
2012
- 2012-07-18 US US13/551,774 patent/US8476440B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3037420A1 (en) | 2016-06-29 |
US8476440B2 (en) | 2013-07-02 |
EP2173746A2 (en) | 2010-04-14 |
KR101531617B1 (ko) | 2015-06-25 |
CN101743245A (zh) | 2010-06-16 |
KR20100034748A (ko) | 2010-04-01 |
CA2690606A1 (en) | 2009-01-29 |
WO2009014610A3 (en) | 2009-06-04 |
AU2008279749B2 (en) | 2013-05-23 |
BRPI0814288A2 (pt) | 2015-02-03 |
WO2009014610A2 (en) | 2009-01-29 |
AU2008279749A1 (en) | 2009-01-29 |
US7932402B2 (en) | 2011-04-26 |
TWI415850B (zh) | 2013-11-21 |
JP2010534205A (ja) | 2010-11-04 |
ES2701251T3 (es) | 2019-02-21 |
RU2469035C2 (ru) | 2012-12-10 |
US20090023934A1 (en) | 2009-01-22 |
MX2010000813A (es) | 2010-03-01 |
US8247559B2 (en) | 2012-08-21 |
ES2608412T3 (es) | 2017-04-10 |
CN101743245B (zh) | 2015-06-10 |
BRPI0814288B1 (pt) | 2021-04-20 |
CA2690606C (en) | 2015-05-26 |
BRPI0814288B8 (pt) | 2021-05-25 |
RU2010106082A (ru) | 2011-08-27 |
US20130079523A1 (en) | 2013-03-28 |
US20110166355A1 (en) | 2011-07-07 |
EP2173746B1 (en) | 2016-09-28 |
TW200911801A (en) | 2009-03-16 |
EP3037420B1 (en) | 2018-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8476440B2 (en) | Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists | |
DE60305903T2 (de) | Tropanderivative als ccr5-modulatoren | |
RU2320659C9 (ru) | Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение | |
TW201922758A (zh) | 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原 | |
EP2194051B1 (en) | Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of modulators of chemokine receptor activity | |
EP2184283A1 (en) | Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of modulators of chemokine receptor activity | |
JP2009531419A (ja) | キノロン中間体を調製するための水素化物還元法 | |
CA3150961A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
US7459556B2 (en) | Process for preparing substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ols | |
JP2008513368A5 (ja) | ||
JP6841453B2 (ja) | 3−ピロリジンカルボン酸誘導体の簡便な調製方法 | |
US20120203004A1 (en) | process for the synthesis of alkyl/aralkyl (2s)-2-(tert-butoxycarbonyl)-amino-2-[-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-exo-acetate and analogs thereof: key intermediates for the preparation of dppiv inhibitors | |
WO2024216008A1 (en) | Synthesis of ras inhibitors | |
JP4001380B2 (ja) | アミノアゾビシクロアルカンのオキシムからの製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20130415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130820 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130822 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5351157 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |