JP5351157B2

JP5351157B2 - μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス

Info

Publication number: JP5351157B2
Application number: JP2010517001A
Authority: JP
Inventors: ピエール−ジャンコルソン，; インユー，; ダニエルディー．ロング，; イオアナスタージアデス，
Original assignee: セラヴァンス，インコーポレーテッド
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-15
Publication date: 2013-11-27
Anticipated expiration: 2028-07-15
Also published as: EP3037420A1; US8476440B2; US20130079523A1; KR101531617B1; BRPI0814288A2; EP2173746B1; ES2608412T3; MX2010000813A; US20090023934A1; AU2008279749B2; BRPI0814288B1; CN101743245A; JP2010534205A; CN101743245B; CA2690606C; TW200911801A; ES2701251T3; WO2009014610A3; US7932402B2; US8247559B2

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医療用薬剤の調製のための中間体として有用なアリール８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を調製するためのプロセスに関する。特に、本発明は、μオピオイドレセプターアンタゴニスト薬剤に対する中間体の調製に関する。

（技術水準）
μオピオイドレセプターにおける拮抗作用を示す化合物は、μオピオイドレセプター活性によって媒介される医学的状態（例えば、胃腸管の低下した運動性の障害）を処置もしくは改善するために有用であると予想される。例えば、このような化合物は、オピオイド誘導性腸機能不全もしくは術後イレウスの処置のために有用であると予想される。米国特許出願第１１／７１１，９６１号は、一連の３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−（置換）フェニル化合物を近年開示した。この化合物は、μオピオイドレセプターアンタゴニストとしての活性を示した。式（Ｉ）の化合物：

がこのシリーズ内で特に重要であり、
ここで例えば、Ｒ^２は、シクロヘキシルもしくは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ^４は、１つ以上のヒドロキシル置換基で置換されたＣ_１−４アルキルである。上記引用出願で開示されるように、このような化合物の調製は、上記最終生成物の８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル基に対してベンズアミド部分のｅｎｄｏ配向を有する重要な中間体である化合物３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド：

に依存している。

医療用薬剤としてμオピオイドレセプターアンタゴニストの上記クラスを利用するために、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを高い立体特異性で調製するための効率的プロセスを有することが望ましい。有機化合物の合成の効率は、プロセス工程の数に従って劇的に低下するので、最小数のプロセス工程しか要しないことは、合成プロセスにとって望ましいことである。

（発明の要旨）
本発明は、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを調製するための効率的方法を提供する。３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミド中間体の水素添加は、望ましいｅｎｄｏ配置の良好な選択性で上記生成物を提供することが決定されてきた。適切な水素添加条件下で、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基で保護されたアリール−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−塩中間体から、良好な収率および立体選択性で、上記生成物が一工程で調製され得ることがさらに決定された。

従って、一局面において、本発明は、化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学名３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドを有する式２の化合物もしくはその塩：

を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして上記式２の化合物が、酸の存在下で遊離塩基の形態で存在する場合、水素添加して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、式１の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
（ａ）式３の化合物：

および酸を含む反応容器を非反応性ガスでパージ（ｐｕｒｇｅ）する工程であって、ここでＰ^１は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程；
（ｂ）パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程；
（ｃ）上記反応容器を水素でパージする工程；ならびに
（ｄ）上記反応容器中の全圧が約１．５気圧未満であるように、水素ガスを約０．５気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程
を包含する。

一局面において、上記プロセスは、Ｐ^１がベンジルである式３の中間体を使用する。

一局面において、上記酸は塩酸である。

別の局面において、上記プロセスは、工程（ｄ）の生成物を結晶形態に変換する工程をさらに包含する。

上記式３の中間体が、保護された８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン中間体と置換されたフェニル−ホウ酸との反応によって、一工程で効率的に調製されることがさらに確立された。

別の局面において、従って、本発明は、式３の化合物：

を調製するためのプロセスを提供し、
ここでＰ^１はアミノ保護基であり、上記プロセスは、
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式３の化合物を提供する工程を包含し、ここで−ＯＲ^ｘは、スルホネート脱離基を表す。

上記決定に基づいて、なおさらなる局面において、本発明は、式１の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式３の化合物：

を提供する工程であって、ここでＰ^１は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、−ＯＲ^ｘスルホネート脱離基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物および酸を含む反応容器を非反応性ガスでパージする工程；
（ｃ）パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程；
（ｄ）上記反応容器を水素でパージする工程；ならびに
（ｅ）上記反応容器中の全圧が約１．５気圧未満であるように、水素ガスを約０．５気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する。

上記に記載される反応における特定の中間体は、新規である。従って、組成物の局面において、本発明は、Ｐ^１がベンジルであり、−ＯＲ^ｘがスルホネート脱離基を表す式５の化合物、Ｐ^１がアミノ保護基である式３の化合物、および式２の化合物をさらに提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）式３の化合物：

および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程であって、ここでＰ ^１は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程；
（ｂ）パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程；
（ｃ）該反応容器を水素でパージする工程；ならびに
（ｄ）該反応容器中の全圧が約１．５気圧未満であるように、水素ガスを約０．５気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２）
Ｐ ^１はベンジルである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記酸は塩酸である、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記プロセスは、工程（ｄ）の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、約０．５％未満である、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

を提供する工程であって、ここでＰ ^１は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、そして−ＯＲ ^ｘは、スルホネート脱離基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程；
（ｃ）パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程；
（ｄ）該反応容器を水素でパージする工程；および
（ｅ）該反応容器中の全圧が約１．５気圧未満であるように、水素ガスを約０．５気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
（項目７）
Ｐ ^１はベンジルであり、−ＯＲ ^ｘはトリフルオロメタンスルホネートである、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
工程（ａ）において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、そして前記ホスフィン配位子は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記酸は塩酸であり、前記プロセスは、工程（ｅ）の生成物を、前記式１の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、項目７に記載のプロセス。
（項目１０）
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、約０．５％未満である、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、化学名３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドを有する式２の化合物もしくはその酸性塩：

を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして該式２の化合物が遊離塩基の形態で存在する場合にはさらに酸の存在下で水素添加して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
（項目１２）
前記プロセスは、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式１の化合物の塩である、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式１の化合物の塩酸塩である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記プロセスは、前記式１の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、約０．５％未満である、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
式３の化合物：

を調製するためのプロセスであって、
ここでＰ ^１は、アミノ保護基であり、該プロセスは、
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式３の化合物を提供する工程を包含し、ここで−ＯＲ ^ｘは、スルホネート脱離基を表す、プロセス。
（項目１７）
Ｐ ^１はベンジルであり、−ＯＲ ^ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
工程（ａ）において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記ホスフィン配位子は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンである、項目１７に記載のプロセス。
（項目１９）
化学名３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドを有する、式２：

の化合物。
（項目２０）
Ｐ ^１はアミノ保護基である、式３：

の化合物。
（項目２１）
Ｐ ^１は、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｐ ^１はベンジルであり、−ＯＲ ^ｘはスルホネート脱離基である、
式５：

の化合物。
（項目２３）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドのサンプルのｅｎｄｏ配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、約１０％より多くの３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを含み、ここで３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドおよび３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は：
（ａ）３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程；
（ｂ）該反応溶液を冷却し、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程；および
（ｃ）２−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、約２％未満の３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを含む３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを提供する工程、
を包含する、方法。

（発明の詳細な説明）
ｅｎｄｏ配向に対して望ましい立体特異性で３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１）を調製するための一般的プロセスは、以下のスキームに例示される：

上記保護された８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（５）（ここでＰ^１はアミノ保護基を表し、−ＯＲ^ｘはスルホネート脱離基を表す）は、有用な出発物質である。上記ビシクロオクテン中間体５は、置換されたフェニル−ホウ酸４と反応させられて、中間体３を提供する。触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基が、Ｐ^１について使用される場合、中間体３は、脱保護され得、かつ一工程において、経路（ｉ）によって示されるように、制御された条件下で触媒性水素添加によって還元されて、上記生成物１を提供する。他の手順によって除去可能なアミノ保護基が、Ｐ^１について使用される場合、中間体３は、最初に、化合物２へと脱保護され（工程（ｉｉ））、次いで、水素添加されて（工程（ｉｉｉ））、上記生成物１を提供する。

触媒性水素添加（代表的には、パラジウム金属触媒に存在下での水素ガスへの曝露）によって除去可能なアミノ保護基としては、アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジル、およびトリフェニルメチル（Ｔｒ））、および特定のカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＺ）、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および５−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。他の手順（例えば、酸での処理）によって除去可能なアミノ保護基としては、ごくいくつか挙げるとすれば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）が挙げられるが、これらに限定されない。多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参考文献に記載されている。

変数−ＯＲ^ｘは、スルホネート脱離基を表す。本発明のプロセスにおいて有用なスルホネート脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート（一般には、トリフレート）、ｐ−トルエンスルホネート（一般には、トシレート）、およびメチルスルホネート（一般には、メシレート）が挙げられる。式５の中間体は、都合の良いことには、保護された８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノン６：

から調製され、ここでＰ^１はベンジルである。例えば、以下の実施例の節において詳細に記載されるように、ビシクロオクテン中間体５（ここで、Ｐ^１はベンジルであり、−ＯＲ^ｘはトリフレートである）を調製するために、ベンジル保護された中間体６、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンは、約１〜約１．５当量の間のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および約１〜約１．５当量の塩基（例えば、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムと接触させられる。上記飯能は、ｉｓ代表的には、約−２０〜約−１０℃の間の温度で、約１．５〜約２時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。

ビシクロオクテン中間体５（ここでＰ^１はＢｏｃであり、−ＯＲ^ｘはトリフレートである）を調製するために、Ｂｏｃ保護された中間体６は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および塩基と、上記のように反応させられる。しかし、上記Ｂｏｃ中間体の反応は、代表的には、低温（約−７０℃未満）で、約２〜約５時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで行われる。上記Ｂｏｃ保護された中間体６は市販されているか、または上記ベンジル保護された形態と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（一般には、Ｂｏｃ_２Ｏ）との反応および触媒性水素添加によって、調製される。

ビシクロオクテン中間体５（ここでＰ^１はベンジルであり、−ＯＲ^ｘはトシレートである）は、ベンジル保護された中間体６から、上記ベンジル−トリフレート中間体の調製のものに類似したプロセスによって、試薬としてｐ−トルエンスルホン酸無水物（一般には、Ｔｏｓ_２Ｏ）を使用して、調製され得る。

上記ベンジル保護された８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノン６は、代表的には、市販の供給源から得られ、そしてＵＳ２００５／０２２８０１４号に記載されるように、緩衝化剤の存在下で酸性水溶液中、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと、ベンジルアミンおよび１，３−アセトンジカルボン酸との反応によって調製され得る（米国特許第５，７５３，６７３号もまた参照のこと）。

本発明のプロセスにおいて、ビシクロオクテン中間体５は、アリールボロン酸４と反応させられて、中間体３を提供する。必要に応じて、ビシクロオクテン５は、完全な単離および精製なしで、上記の調製の粗製生成物として使用され得る。上記反応は、代表的には、５と、約１〜約１．２当量の間の４とを、触媒量のパラジウム触媒およびホスフィン配位子（約０．００５〜約０．１当量の間）、および約２〜約４当量の塩基の存在下で接触させることによって行われる。

適切なパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）などが挙げられ、ここで一般的略語は、括弧に入れて示される。本発明の反応において有用なホスフィン配位子としては、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（ＰＣｙ_３ＨＢＦ_４）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、トリ（２−フリル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ｄｐｐｐｅ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３）、および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントフォス）が挙げられる。以下は、ボロン酸カップリング反応のための例示的触媒系である：０．０１当量のＰｄ（ＯＡｃ_２）／０．０１当量のｄｐｐｆ、０．０４当量のＰｄ_２ｄｂａ_３／０．０８当量のＰＣｙ_３ＨＢＦ_４、０．０３当量のＰｄ_２ｄｂａ_３／０．０６当量のｄｐｐｐｅ。

上記カップリング反応のための代表的な塩基としては、フッ化カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。あるいは、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、もしくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）は、上記塩基の代わりに使用され得る。上記反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙａｃｅｔａｍｉｄｅ）、もしくはＮ−メチルピロリドン）中で行われる。適切な混合溶媒系としては、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランとＮ−メチルピロリドン、アセトンと水、エタノールと水、ならびにイソプロパノールと水が挙げられる。上記反応は、代表的には、約４０〜約８０℃の間の温度で、約１〜約４時間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。上記生成物３は、従来の手順によって、固体として単離される。必要に応じて、生成物３は、酸の塩（代表的には、塩酸塩）としての単離によってさらに精製され得る。

次に、Ｐ^１が触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である場合、上記保護された３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル）ベンズアミド中間体３は、脱保護され、そして経路（ｉ）に模式的に示されるように、単一の水素添加工程で還元されて、生成物１を提供する。上記水素添加反応において、アルコール希釈液（例えば、エタノールと水）中の中間体３と、約１．５〜約２．５当量の間の酸（例えば、塩酸）との反応混合物は、最初に、非反応性ガスでパージされて、上記飯能混合物中の酸素の量を減少させられる。代表的には、窒素が、パージ用ガスとして使用されるが、アルゴンもしくは他の不活性ガスが、代わりに使用され得る。パージは、代表的には、上記反応混合物中に挿入されたチューブ（大気に対して開放された容器中に含まれる）を介して上記ガスを提供することによって行われる。上記飯能混合物が上記パージガスに曝される時間を制限することは有利であることが観察された。例えば、１Ｌの水素添加容器を使用する４０ｇスケールでの反応については、生成物への良好な変換速度は、上記反応混合物を最初に、約５〜約１０分間にわたって窒素でパージする場合に達成される。上記窒素の最初のフローが約０．５時間より長い場合、生成物への変換速度が悪影響を受けることが予想される。

次いで、パラジウム金属触媒（従来的には、炭素担持パラジウム）が添加され、上記反応混合物は、上記のように水素でパージされ、このことは、水素を上記反応混合物へと導入し、上記パージガスの少なくともいくらかを置換するという効果を有する。上記反応混合物へと水素を導入するのに必要とされる時間の長さは、上記反応のスケールに依存する。例えば、４０ｇスケールでの反応については、約５〜約１０分間にわたって、水素をパージすることが有益であるが、より長い時間は、不利益であることが分かった。キログラムスケールでの反応については、上記反応混合物を水素で、約２０〜約３０分間にわたってパージすることが有用であると予想される。次に、上記容器中の全圧が約１．５気圧未満であるように、約０．５気圧未満での水素ガスのフローが、上記反応混合物へと、代表的には、閉じた容器の中で適用される。上記反応は、代表的には、約４５〜約５５℃の間の温度で、約３〜約６時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。上記反応混合物中に酸を含めると、上記酸の塩として上記生成物が提供される。

上記水素添加反応の結果は、水素ガスが供給される圧力に依存することが観察された。上記適用される水素圧を約０．５気圧未満に制限すると、上記生成物の望ましいｅｎｄｏ配向の選択性および反応速度の両方が促進される。本明細書に記載される上記制御された水素添加条件を使用すると、上記生成物におけるｅｘｏ物質のパーセンテージは、わずか約１０％、代表的には、約６〜約１０％の間である。例えば、以下に記載されるように、上記適用される水素ガス圧が５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）（０．３４気圧）未満に維持される、ベンジル保護された中間体３の反応は、５時間後に、ｅｎｄｏ異性体：ｅｘｏ異性体比が約９３：７である上記生成物１の塩酸塩への＞９９％変換を生じた。

対照的に、大気圧を上回る２０ｐｓｉ（１．３６気圧）の水素ガスのフローへの、４０時間にわたる曝露は、ｅｎｄｏ異性体：ｅｘｏ異性体比が約８５：１５である上記生成物１への約９５％変換を生じた。

従って、一局面において、本発明は、式１の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、ここで水素ガスを供給する工程は、水素ガスを、上記生成物１におけるｅｘｏ異性体のパーセンテージが約１０％未満であるように、制御された圧力で供給する工程である。

Ｐ^１が、触媒性水素添加によって除去されないアミノ保護基である場合、最初に、上記保護基は、適切な変換手順によって除去されて、中間体２を提供し、これは、次いで、水素添加されて、上記生成物１を提供する。例えば、Ｐ^１がＢｏｃである場合、中間体３がトリフルオロ酢酸と接触させられて、トリフルオロ酢酸塩として、２を提供する。中間体２が酸の塩として提供される場合、上記水素添加工程において、さらなる塩を添加する必要はない。上記脱保護された中間体２の水素添加は、受容可能な立体選択性を有する上記生成物１を提供し、水素添加条件に対してそれほど感受性ではないようである。このプロセスにおいても、上記生成物におけるｅｘｏ物質のパーセンテージは、一般に、わずか約１０％、代表的には、約６〜約１０％の間である。例えば、水素のバルーン下（約１気圧）での２の処理は、ｅｎｄｏ異性体：ｅｘｏ異性体比が約９３：７である上記生成物１を生じる。この観察は、上記のように、Ｐ^１が触媒性水素添加によって除去可能である場合に、中間体３の上記水素添加反応における水素圧の制限は、その二重結合の還元を通して３の脱保護に有利であるという仮説と一致している。

最後に、上記水素添加反応の生成物の立体選択性は、酸の塩として（例えば、塩酸塩として）結晶化することによってさらに改善され得る。上記水素添加反応の粗製生成物は、従来の手順によって結晶化される。例えば、上記塩酸塩として上記生成物を結晶化するために、上記粗製生成物の混合物、約１．５〜約２．５当量の塩酸（上記水素添加反応において存在しない場合）、およびアルコール（好ましくは、以前の工程において希釈剤として使用されたアルコール）は、任意の固体の完全な溶解が得られるまで、約６０℃に加熱される。上記結晶化反応混合物は、攪拌しながら、約３５ ℃へと、次いで、ほぼ室温へと冷却され、約０℃で、約１時間〜約６時間にわたって、または結晶化が実質的に完了するまで攪拌される。

必用に応じて、結晶化を促進するために、上記生成物の種晶を、上記混合物の温度が約３５℃である場合に添加する。上記混合物が室温である場合に貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））の添加は、収率を改善するために有利である。上記結晶化手順に含めると、化合物１の塩酸塩は、例えば、望ましくないｅｘｏ異性体のパーセンテージが約０．５％未満で得られた。

結果的には、上記水素添加の生成物は、許容不能な多くのｅｘｏ成分（例えば、上記水素添加工程は、水素ガスの制御された圧力を使用できなかった）を有し、改変された結晶化手順は、立体特異性をほぼ上記のレベルへと改善するために使用され得る。上記改変された手順は、より長い結晶化時間を使用する。上記粗製生成物とアルコールとの混合物は、その完全な溶解が観察されるまで約６０℃へと加熱され、次いで、約３０℃へと冷却され、その温度で、上記生成物の種晶が添加される。種晶対粗製生成物の有用な比は、約１：８００〜約１：４００（重量：重量）の間である。その得られるスラリーは、室温へと冷却され、約８〜約２４時間の間にわたって、結晶性沈殿物が観察されるまで攪拌され、次いで、貧溶媒（特に、２−メチルテトラヒドロフラン）が添加される。上記スラリーは、ｉｓ代表的には、さらに約３〜約６時間の間にわたって攪拌されるか、または沈殿が実質的に完了するまで攪拌される。上記結晶は、従来の方法によって単離される。この手順を使用して、約２％未満（約１％未満および約０．５％未満を含む）のｅｘｏ成分を有する化合物１の塩酸塩は、約１５％のｅｘｏ成分を有する粗製生成物から得られ得る。

以下の合成実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限するとして如何様にも解釈されない。以下の実施例において、以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義されない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｒｔ＝保持時間。

試薬および溶媒を、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．など）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行を、分析用の高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法によってモニターした。生成物のｅｎｄｏ／ｅｘｏ比を、以下に記載されるプロトコルを使用して、ＨＰＬＣ分析によって決定した。反応混合物を、各反応において具体的に記載されるように後処理（ｗｏｒｋｕｐ）した；一般に、それらを抽出および他の精製法（例えば、温度依存性結晶化、および溶媒依存性結晶化、ならびに沈澱）によって精製した。反応生成物の特徴付けを、質量分析法および^１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって慣用的に行った。ＮＭＲ測定については、サンプルを、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ_６もしくはＣＤＣｌ_３）中に溶解し、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で標準的な観察条件下で獲得した。化合物の質量分析による同定を、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ）モデル１１００ＬＣ／ＭＳＤ機器を使用して行った。

一般的ＨＰＬＣ条件
カラム：ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ，５μｍ．４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝水／ＡＣＮ（１０：９０）＋０．１％ＴＦＡ
注入容積：１０μＬ
検出波長：２１４ｎｍ。

（ＨＰＬＣモデル１）
粗製化合物を、水／ＡＣＮ（５０：５０）中に、約１ｍｇ／ｍＬで溶解し、以下の勾配を使用して、２０分間にわたって分析した（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２．５／２０、９／７５、１５／９０、１７／９０、１８／１０、２０／１０）。

（ＨＰＬＣ方法２）
化合物を、水／ＡＣＮ（９０：１０）中、約１ｍｇ／ｍＬで溶解し、３０分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１３／１０、２３／６５、２８／９０、２９／９０、３０／１０。

ＨＰＬＣ方法３
化合物を、水／ＡＣＮ（９０：１０）中、約１ｍｇ／ｍＬで溶解し、５５分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１０／２０、４６／７５、４７／９０、５０／１０、５５／１０。

（実施例１：３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
（ａ．トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステルの調製）
５００ｍＬフラスコに、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンヒドロクロリド（５０．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）、および４ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を、３０℃へと加熱し、その温度で１時間にわたって攪拌した。上記層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層の容積を、約４０ｍＬへと、ロータリーエバポレーターで減らし、ＴＨＦ（２７０ｍＬ）を添加した。

上記得られた溶液を１Ｌフラスコに添加し、−２０℃に冷却する。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，２３０ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）を、上記フラスコに１５分間にわたって添加した。上記反応混合物を、−２０±５℃で１時間にわたって攪拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（８２．２ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物に少しずつ５分間にわたって添加し、上記混合物を、−２０℃〜−１０℃で１時間にわたって攪拌した。上記反応混合物に、１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、上記混合物を、２２℃に攪拌しながら加温した。溶媒を、３０℃でロータリーエバポレーターによって部分的に除去して、容積を４５０ｍＬにした。その残りの反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびヘプタン（１５０ｍＬ）を添加した。上記混合物を、２２℃で５分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を、１ＮＮａＯＨ（３×４５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を廃棄した。その有機層を、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、標題中間体（７７ｇ，ＨＰＬＣ方法１によって＞９６％純度）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），１．７９−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ）。

（ｂ．３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドの調製）
上記以前の工程の粗製生成物に、ＴＨＦ（４２０ｍＬ）を添加し、上記溶液を、窒素で５分間にわたってパージした。２Ｌフラスコに、３−カルバモイルフェニルボロン酸（９８％，３３．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９８％．０．４６ｇ，２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９７％，１．１ｇ，２ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（３４．９ｇ，６００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステルのＴＨＦ溶液を添加した。上記得られた混合物を、窒素で５分間にわたってパージし、窒素かで加熱して還流し（６７℃）、２時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、３０℃に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、上記混合物を、２２℃で１０分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を、ブライン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との混合物で洗浄し、５分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で短時間乾燥させ、濾過し、溶媒を部分的に除去した。生成物を、溶媒除去の間に、淡黄色固体として沈澱させた。その得られたスラリー（約２００ｍＬ）を濾過し、その固体を、冷ＥｔＯＡｃ（０℃，１００ｍＬ）で洗浄し、２５℃で、高真空下で乾燥させて、標題中間体（４２．５ｇ）を淡黄色固体として得た。

その母液および上記洗浄物を合わせ、濃縮し、上記得られたスラリー（約１００ｍＬ）を、５℃で３０分間にわたって攪拌し、濾過した。その濾過した固体を、冷ＥｔＯＡｃ（０℃，３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記中間体（７ｇ，合わせた収率７８％，ＨＰＬＣ方法１によって＞９８．５％純度）の第２の収穫を得た。

（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏについての計算値，３１９．１８；実測値３１９．４。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），６．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ）。

（ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
１Ｌの水素添加容器に、３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミド（４０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）、６ＭＨＣｌ（４２ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を添加し、上記混合物を、２２℃で、完全な溶解が観察されるまで攪拌した。上記反応混合物を、窒素で５分間にわたってパージすると同時に、３０℃へと５分間にわたって加熱した。上記混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（水中５０％，４ｇ）を添加した。上記混合物を、水素で５〜１０分間にわたって大気圧でパージすると同時に、加熱した。上記混合物を、５０℃において、＜５ｐｓｉ（＜０．３４気圧）で５時間にわたって水素のフロー下で攪拌し、ＨＰＬＣ分析によれば、＞９９％の上記反応物の変換を生じた。上記溶液を３０℃へと冷却し、セライトを通して濾過して、ＨＰＬＣ方法２によれば約９３：７のｅｎｄｏ：ｅｘｏ比である粗製の標題化合物の溶液を得た。ｅｎｄｏＲｔ＝１０．９７，ｅｘｏＲｔ＝１２．６７。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏについての計算値，２３１．１５；実測値２３１．２。

水を、ＥｔＯＨ（約８０ｍＬ）中の３０℃での共沸蒸留によって上記粗製生成物から除去して、スラリーを得、これを、６０℃で完全に溶解するまで加熱した。上記溶液を、３５℃へと冷却し、上記生成物の種晶（０．０５ｇ）を添加した（上記種晶を、米国特許出願第１２／０７２，５３４号に記載されるプロセスに従って調製した）。上記得られたスラリーを、２２℃で３０分間にわたって攪拌し、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、上記スラリーを、２２℃で４時間にわたって攪拌し、次いで、０℃で１時間にわたって攪拌した。上記得られた固体を濾過し冷ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（２４．５ｇ）を白色粉末として得た（７５％収率，＞９８．５％純度、ＨＰＬＣ方法３によって＜０．４％ｅｘｏ異性体，ｅｎｄｏＲｔ＝８．６７，ｅｘｏＲｔ＝９．４３）。

（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏについての計算値２３１．１５；実測値２３１．２。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）９．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２：３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
（ａ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
１Ｌの水素添加容器に、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（８６．１ｇ，４００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９８．２ｇ，４５０ｍｍｏｌ）、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２４ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素で１０分間にわたってパージした。上記反応混合物を、５０ｐｓｉ水素（３．４気圧）下で、２０℃で２８時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、セライトを通して濾過した。上記湿った固体ケーキを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。上記濾液および洗浄物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ブライン（１：１混合物，４００ｍＬ）を添加した。上記ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の粘稠性油成仏を得、これを、静置して固化させて、標題中間体（９３ｇ，定量的収量）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）４．４７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

（ｂ．３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
１Ｌフラスコに、以前の工程の生成物（９３ｇ，４００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで、室温で攪拌し、次いで、−７４℃で冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，４６０ｍＬ，４６０ｍｍｏｌ）を、上記反応容器に３時間にわたってゆっくりと添加した（温度＜−７０℃）。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（１６４ｇ，４６０ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物に少しずつ添加すると同時に、内部温度を＜−７０℃に維持した。さらなるＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、上記混合物を、−７４℃で９０分間にわたって攪拌した。上記混合物を、室温へと加温し、わずかに濃縮して、約２００ｍＬの溶媒を除去した。上記残りの溶液に、１ＮＮａＯＨ（６００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。その層を分離し、その有機層を、１ＮＮａＯＨ（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濃縮した。その残渣を乾燥させ、ゆっくりと固化させて、標題中間体を黄色様固体として得た（１１７．８ｇ，８２％収率）。

^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）６．３２（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

（ｃ．３−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
２５０ｍＬフラスコに、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，５６ｍｍｏｌ）、３−カルバモイルフェニルロン酸（１０．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）（２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（ＰＣｙ_３ＨＢＦ_４）（１．６５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（９．８ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を添加した。上記試薬を、窒素で５分間にわたってパージし、次いで、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素でさらに５分間にわたってパージし、次いで、７０℃へと加熱した。７０℃で２時間後、上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と０．５ＮＮａＯＨ（４００ｍＬ）／ブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。上記溶液の１／４を取り出した。上記溶液の残りを濃縮して約１００ｍＬにし、これに、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物が認められた。上記溶液の容積を１０ｍＬに減らし、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、上記スラリーを０℃で１時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過し、乾燥させて、標題中間体（８．４ｇ）を淡黄色固体として得た。上記母液をさらに濃縮して、より多くの固体沈殿物を得、これを、濾過して、さらなる生成物（０．５ｇ）を得た。（合わせて６６％収率）。

^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．３３（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

（ｄ．３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドの調製）
５０ｍＬフラスコに、３−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。上記混合物を、室温で３０分間にわたって攪拌した。上記溶液を濃縮し、その残渣を真空下で乾燥させた。結晶性の固体が、上記反応混合物中に認められ、次いで、それを、ＴＨＦ（約１０ｍＬ）中、０℃で１時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過して、標題中間体のＴＦＡ塩（２．４ｇ）を淡黄色固体として得た。さらなる生成物（０．３２ｇ）を、上記母液から回収した（合わせた収率６６％収率）。

^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，１Ｈ）。

（ｅ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
２５ｍＬフラスコに、３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（０．２５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素でパージした。上記溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を添加し、上記混合物を、水素で５分間にわたってパージした。次いで、上記混合物を、５０℃へと加熱し、水素のバルーン下で１６時間にわたって攪拌した。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾過ケーキを、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、その液体を合わせ、濃縮して約１ｍＬにして、ＨＰＬＣ方法３によってｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体比が９３：７である粗製の標題生成物を得た。ｅｎｄｏＲｔ＝８．６７，ｅｘｏＲｔ＝９．４３。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏについての計算値２３１．１５；実測値２３１．４。

上記粗製生成物に濃ＨＣｌ（約０．１ｍＬ）を添加し、上記反応混合物を、完全に溶解するまで６０℃へと加熱した。上記溶液を３５℃へと冷却し、種晶（約２ｍｇ）を添加した（上記種晶を、実施例１に記載されるように得た）。上記スラリーを、室温へとさらに冷却し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）を添加した。上記スラリーを室温で約２時間にわたって攪拌し、次いで、０℃で３０分間にわたって攪拌した。上記固体を濾過して、標題化合物を得た（約０．１３ｇ，ＨＰＬＣ方法３によって＜０．４％ｅｘｏ異性体ｅｎｄｏＲｔ＝８．６７，ｅｘｏＲｔ＝９．４３）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏについての計算値２３１．１５；実測値２３１．４。

（実施例３：３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−ベンズアミドの合成）
（ａ．トルエン−４−スルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステルの調製）
１Ｌフラスコに、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１２．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで室温で攪拌し、次いで、−３０℃へと冷却した。リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６９ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）を、上記飯能溶液に３０分間にわたって添加した。上記溶液を、−２５±５℃で１時間にわたって攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（２２．５ｇ，６９ｍｍｏｌ）の溶液を、上記反応混合物に、−７±３℃の温度で添加した。上記得られた溶液を、−１０℃〜１０℃で１時間にわたって攪拌した。上記溶液に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、上記溶液を、室温で５分間にわたって攪拌した。その有機層を分離し、０．５ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、１：１ブライン：水（２００ｍＬ）で洗浄した。上記有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体残渣を得た。上記固体を、ヘキサン（４０ｍＬ）／微量のＥｔＯＡｃ（＜５ｍＬ）中でスラリーにし、濾過して、標題中間体（１９．１ｇ，８６％収率）を得た。

（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓについての計算値３７０．１５；実測値３７０．２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．４（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．６，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）。

（ｂ．３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−ベンズアミドの合成）
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン−４−スルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステル（０．７５ｇ，２ｍｍｏｌ）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（０．３６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０５５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．０５３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．９１，６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、窒素で５分間にわたってパージし、ＴＨＦ（８ｍＬ）および１．５ｍＬＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。上記懸濁物を、室温で攪拌し、窒素でさらに５分間にわたってパージし、次いで、６８℃で加熱した。６８℃で２１時間後に、上記反応混合物を室温へと冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を、１：１ブライン：水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。上記有機層を濃縮して、７〜８ｍＬにし、スラリーを得、これを濾過して、乳白色固体として標題化合物を得た（０．４１ｇ，６４％収率）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏについての計算値，３１９．１８；実測値３１９．４。

（実施例４：３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
（ａ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成）
水素添加容器に、３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミド（５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、および６ＮＨＣｌ（７．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素で５分間にわたってパージした。上記溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、上記混合物を水素で５分間にわたってパージした。上記混合物を、５０℃へと加熱し、２０ｐｓｉ（１．３６気圧）の水素のフロー下で、４０時間にわたってその温度で攪拌し、ＨＰＬＣ方法２に従ってｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体比が８５：１５である標題化合物への約９５％変換を得た。（ｅｎｄｏＲｔ＝１０．９７，ｅｘｏＲｔ＝１２．６７）。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。上記母液を濃縮して、粗製標題生成物を得た。

（ｂ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドの結晶化）
上記以前の工程の粗製生成物に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、上記反応混合物を、完全に溶解するまで６０℃へと加熱した。上記溶液を３０℃へと冷却し、そのときに、上記標題化合物の種晶（約１０ｍｇ）を添加した。（上記種晶を、実施例１に記載されるように得た）。上記スラリーを室温へと攪拌しながら冷却し、室温で一晩攪拌した。結晶沈潜物を認めた。上記スラリーにＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、上記スラリーを、室温でさらに４時間にわたって攪拌し、濾過して、標題化合物を得た（２．１ｇ，５０％収率，ＨＰＬＣ方法２によって０．３％ｅｘｏ異性体（ｅｎｄｏＲｔ＝１０．９７，ｅｘｏＲｔ＝１２．６７））。

本発明は、その特定の実施形態を参照しながら記載されてきたが、種々の変更が行われ得、等価物が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく代わりに使用され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変は、特定の状況、物質、組成物、プロセスプロセスの工程を、本発明の目的物、趣旨および範囲に適合させるために行われ得る。全てのこのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、本明細書において上記に引用される全ての刊行物、特許および特許書類は、個々に参考として援用されるかのように、完全に本明細書に参考として援用される。

Claims

化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を製造するための方法であって、該方法は：
（ａ）式３の化合物：

および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程であって、ここでＰ^１は、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および５−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニルから選択される触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程；
（ｂ）パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程；
（ｃ）該反応容器を水素でパージする工程；ならびに
（ｄ）該反応容器中の全圧が１．５気圧未満であるように、水素ガスを０．５気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、方法。
Ｐ^１はベンジルである、請求項１に記載の方法。
前記酸は塩酸である、請求項２に記載の方法。
前記方法は、工程（ｄ）の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、０．５％未満である、請求項４に記載の方法。
化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を製造するための方法であって、該方法は：
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式３の化合物：

を提供する工程であって、ここでＰ^１は、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および５−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニルから選択される触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、そして−ＯＲ^ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびメチルスルホネートから選択されるスルホネート脱離基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程；
（ｃ）パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程；
（ｄ）該反応容器を水素でパージする工程；および
（ｅ）該反応容器中の全圧が１．５気圧未満であるように、水素ガスを０．５気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、方法。
Ｐ^１はベンジルであり、−ＯＲ^ｘはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項６に記載の方法。
工程（ａ）において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、そして前記ホスフィン配位子は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンである、請求項７に記載の方法。
前記酸は塩酸であり、前記方法は、工程（ｅ）の生成物を、前記式１の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、請求項７に記載の方法。
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、０．５％未満である、請求項９に記載の方法。
化学名３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを有する式１の化合物もしくはその塩：

を製造するための方法であって、該方法は、化学名３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドを有する式２の化合物もしくはその酸性塩：

を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして該式２の化合物が遊離塩基の形態で存在する場合にはさらに酸の存在下で水素添加して、式１の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する、方法。
前記方法は、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式１の化合物の塩である、請求項１１に記載の方法。
前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式１の化合物の塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
前記方法は、前記式１の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
前記式１の化合物の塩中のｅｘｏ異性体のパーセンテージは、０．５％未満である、請求項１４に記載の方法。
式３の化合物：

を製造するための方法であって、
ここでＰ^１は、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基であり、該方法は、
（ａ）式５の化合物：

と、式４の化合物：

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式３の化合物を提供する工程を包含し、ここで−ＯＲ^ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびメチルスルホネートから選択されるスルホネート脱離基を表す、方法。
Ｐ^１はベンジルであり、−ＯＲ^ｘは、トリフルオロメタンスルホネートである、請求項１６に記載の方法。
工程（ａ）において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記ホスフィン配位子は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンである、請求項１７に記載の方法。
化学名３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドを有する、式２：

の化合物。
Ｐ^１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式３：

の化合物。
Ｐ^１はベンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択され、−ＯＲ^ｘはｐ−トルエンスルホネートである、
式５：

の化合物。
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドのサンプルのｅｎｄｏ配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、１０％より多くの３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを含み、ここで３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドおよび３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は：
（ａ）３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程；
（ｂ）該反応溶液を冷却し、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程；および
（ｃ）２−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、２％未満の３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを含む３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドを提供する工程、
を包含する、方法。