JP5351157B2 - μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス - Google Patents

μオピオイドレセプターアンタゴニストに対する中間体を調製するためのプロセス Download PDF

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Description

(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、医療用薬剤の調製のための中間体として有用なアリール8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン化合物を調製するためのプロセスに関する。特に、本発明は、μオピオイドレセプターアンタゴニスト薬剤に対する中間体の調製に関する。
(技術水準)
μオピオイドレセプターにおける拮抗作用を示す化合物は、μオピオイドレセプター活性によって媒介される医学的状態(例えば、胃腸管の低下した運動性の障害)を処置もしくは改善するために有用であると予想される。例えば、このような化合物は、オピオイド誘導性腸機能不全もしくは術後イレウスの処置のために有用であると予想される。米国特許出願第11/711,961号は、一連の3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(置換)フェニル化合物を近年開示した。この化合物は、μオピオイドレセプターアンタゴニストとしての活性を示した。式(I)の化合物:
Figure 0005351157
がこのシリーズ内で特に重要であり、
ここで例えば、Rは、シクロヘキシルもしくは4,4−ジフルオロシクロヘキシルであり、Rは、1つ以上のヒドロキシル置換基で置換されたC1−4アルキルである。上記引用出願で開示されるように、このような化合物の調製は、上記最終生成物の8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル基に対してベンズアミド部分のendo配向を有する重要な中間体である化合物3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド:
Figure 0005351157
に依存している。
医療用薬剤としてμオピオイドレセプターアンタゴニストの上記クラスを利用するために、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを高い立体特異性で調製するための効率的プロセスを有することが望ましい。有機化合物の合成の効率は、プロセス工程の数に従って劇的に低下するので、最小数のプロセス工程しか要しないことは、合成プロセスにとって望ましいことである。
(発明の要旨)
本発明は、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを調製するための効率的方法を提供する。3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド中間体の水素添加は、望ましいendo配置の良好な選択性で上記生成物を提供することが決定されてきた。適切な水素添加条件下で、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基で保護されたアリール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−塩中間体から、良好な収率および立体選択性で、上記生成物が一工程で調製され得ることがさらに決定された。
従って、一局面において、本発明は、化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
Figure 0005351157
を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する式2の化合物もしくはその塩:
Figure 0005351157
を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして上記式2の化合物が、酸の存在下で遊離塩基の形態で存在する場合、水素添加して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、式1の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
(a)式3の化合物:
Figure 0005351157
および酸を含む反応容器を非反応性ガスでパージ(purge)する工程であって、ここでPは、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程;
(b)パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程;
(c)上記反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(d)上記反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程
を包含する。
一局面において、上記プロセスは、Pがベンジルである式3の中間体を使用する。
一局面において、上記酸は塩酸である。
別の局面において、上記プロセスは、工程(d)の生成物を結晶形態に変換する工程をさらに包含する。
上記式3の中間体が、保護された8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン中間体と置換されたフェニル−ホウ酸との反応によって、一工程で効率的に調製されることがさらに確立された。
別の局面において、従って、本発明は、式3の化合物:
Figure 0005351157
を調製するためのプロセスを提供し、
ここでPはアミノ保護基であり、上記プロセスは、
(a)式5の化合物:
Figure 0005351157
と、式4の化合物:
Figure 0005351157
とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物を提供する工程を包含し、ここで−ORは、スルホネート脱離基を表す。
上記決定に基づいて、なおさらなる局面において、本発明は、式1の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
(a)式5の化合物:
Figure 0005351157
と、式4の化合物:
Figure 0005351157
とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物:
Figure 0005351157
を提供する工程であって、ここでPは、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、−ORスルホネート脱離基を表す、工程;
(b)式3の化合物および酸を含む反応容器を非反応性ガスでパージする工程;
(c)パラジウム金属触媒を上記反応容器に添加する工程;
(d)上記反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(e)上記反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で上記反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する。
上記に記載される反応における特定の中間体は、新規である。従って、組成物の局面において、本発明は、Pがベンジルであり、−ORがスルホネート脱離基を表す式5の化合物、Pがアミノ保護基である式3の化合物、および式2の化合物をさらに提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
Figure 0005351157

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)式3の化合物:
Figure 0005351157

および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程であって、ここでP は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程;
(b)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(c)該反応容器を水素でパージする工程;ならびに
(d)該反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
(項目2)
はベンジルである、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記酸は塩酸である、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記プロセスは、工程(d)の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
Figure 0005351157

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:
(a)式5の化合物:
Figure 0005351157

と、式4の化合物:
Figure 0005351157

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物:
Figure 0005351157

を提供する工程であって、ここでP は、触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、そして−OR は、スルホネート脱離基を表す、工程;
(b)式3の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程;
(c)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
(d)該反応容器を水素でパージする工程;および
(e)該反応容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、水素ガスを約0.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
を包含する、プロセス。
(項目7)
はベンジルであり、−OR はトリフルオロメタンスルホネートである、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、そして前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
前記酸は塩酸であり、前記プロセスは、工程(e)の生成物を、前記式1の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、項目7に記載のプロセス。
(項目10)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
Figure 0005351157

を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する式2の化合物もしくはその酸性塩:
Figure 0005351157

を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして該式2の化合物が遊離塩基の形態で存在する場合にはさらに酸の存在下で水素添加して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
(項目12)
前記プロセスは、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式1の化合物の塩である、項目11に記載のプロセス。
(項目13)
前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式1の化合物の塩酸塩である、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
前記プロセスは、前記式1の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、項目13に記載のプロセス。
(項目15)
前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、約0.5%未満である、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
式3の化合物:
Figure 0005351157

を調製するためのプロセスであって、
ここでP は、アミノ保護基であり、該プロセスは、
(a)式5の化合物:
Figure 0005351157

と、式4の化合物:
Figure 0005351157

とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物を提供する工程を包含し、ここで−OR は、スルホネート脱離基を表す、プロセス。
(項目17)
はベンジルであり、−OR は、トリフルオロメタンスルホネートである、項目16に記載のプロセス。
(項目18)
工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、項目17に記載のプロセス。
(項目19)
化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する、式2:
Figure 0005351157

の化合物。
(項目20)
はアミノ保護基である、式3:
Figure 0005351157

の化合物。
(項目21)
は、ベンジルもしくはtert−ブトキシカルボニルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
はベンジルであり、−OR はスルホネート脱離基である、
式5:
Figure 0005351157
の化合物。
(項目23)
3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルのendo配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、約10%より多くの3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含み、ここで3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドおよび3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は:
(a)3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程;
(b)該反応溶液を冷却し、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程;および
(c)2−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、約2%未満の3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含む3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを提供する工程、
を包含する、方法。
(発明の詳細な説明)
endo配向に対して望ましい立体特異性で3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド(1)を調製するための一般的プロセスは、以下のスキームに例示される:
Figure 0005351157
上記保護された8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン(5)(ここでPはアミノ保護基を表し、−ORはスルホネート脱離基を表す)は、有用な出発物質である。上記ビシクロオクテン中間体5は、置換されたフェニル−ホウ酸4と反応させられて、中間体3を提供する。触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基が、Pについて使用される場合、中間体3は、脱保護され得、かつ一工程において、経路(i)によって示されるように、制御された条件下で触媒性水素添加によって還元されて、上記生成物1を提供する。他の手順によって除去可能なアミノ保護基が、Pについて使用される場合、中間体3は、最初に、化合物2へと脱保護され(工程(ii))、次いで、水素添加されて(工程(iii))、上記生成物1を提供する。
触媒性水素添加(代表的には、パラジウム金属触媒に存在下での水素ガスへの曝露)によって除去可能なアミノ保護基としては、アリールメチル基(例えば、ベンジル(Bn)、4−メトキシベンジル、およびトリフェニルメチル(Tr))、および特定のカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル(PNZ)、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル)が挙げられるが、これらに限定されない。他の手順(例えば、酸での処理)によって除去可能なアミノ保護基としては、ごくいくつか挙げるとすれば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)およびp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)が挙げられるが、これらに限定されない。多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999、およびそこに引用される参考文献に記載されている。
変数−ORは、スルホネート脱離基を表す。本発明のプロセスにおいて有用なスルホネート脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート(一般には、トリフレート)、p−トルエンスルホネート(一般には、トシレート)、およびメチルスルホネート(一般には、メシレート)が挙げられる。式5の中間体は、都合の良いことには、保護された8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノン6:
Figure 0005351157
から調製され、ここでPはベンジルである。例えば、以下の実施例の節において詳細に記載されるように、ビシクロオクテン中間体5(ここで、Pはベンジルであり、−ORはトリフレートである)を調製するために、ベンジル保護された中間体6、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンは、約1〜約1.5当量の間のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)および約1〜約1.5当量の塩基(例えば、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムと接触させられる。上記飯能は、is 代表的には、約−20〜約−10℃の間の温度で、約1.5〜約2時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。
ビシクロオクテン中間体5(ここでPはBocであり、−ORはトリフレートである)を調製するために、Boc保護された中間体6は、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)および塩基と、上記のように反応させられる。しかし、上記Boc中間体の反応は、代表的には、低温(約−70℃未満)で、約2〜約5時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで行われる。上記Boc保護された中間体6は市販されているか、または上記ベンジル保護された形態と、ジ−tert−ブチルジカルボネート(一般には、BocO)との反応および触媒性水素添加によって、調製される。
ビシクロオクテン中間体5(ここでPはベンジルであり、−ORはトシレートである)は、ベンジル保護された中間体6から、上記ベンジル−トリフレート中間体の調製のものに類似したプロセスによって、試薬としてp−トルエンスルホン酸無水物(一般には、TosO)を使用して、調製され得る。
上記ベンジル保護された8−アザビシクロ[3.2.1]オクタノン6は、代表的には、市販の供給源から得られ、そしてUS 2005/0228014号に記載されるように、緩衝化剤の存在下で酸性水溶液中、2,5−ジメトキシテトラヒドロフランと、ベンジルアミンおよび1,3−アセトンジカルボン酸との反応によって調製され得る(米国特許第5,753,673号もまた参照のこと)。
本発明のプロセスにおいて、ビシクロオクテン中間体5は、アリールボロン酸4と反応させられて、中間体3を提供する。必要に応じて、ビシクロオクテン5は、完全な単離および精製なしで、上記の調製の粗製生成物として使用され得る。上記反応は、代表的には、5と、約1〜約1.2当量の間の4とを、触媒量のパラジウム触媒およびホスフィン配位子(約0.005〜約0.1当量の間)、および約2〜約4当量の塩基の存在下で接触させることによって行われる。
適切なパラジウム触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pddba)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc))、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(Pd(PPhCl)などが挙げられ、ここで一般的略語は、括弧に入れて示される。本発明の反応において有用なホスフィン配位子としては、トリシクロヘキシルホスフィン(PCy)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(PCyHBF)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(dppf)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、トリ(2−フリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(dpppe)、トリ−tert−ブチルホスフィン(P(t−Bu))、および9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントフォス)が挙げられる。以下は、ボロン酸カップリング反応のための例示的触媒系である:0.01当量のPd(OAc)/0.01当量のdppf、0.04当量のPddba/0.08当量のPCyHBF、0.03当量のPddba/0.06当量のdpppe。
上記カップリング反応のための代表的な塩基としては、フッ化カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。あるいは、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、もしくは1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)は、上記塩基の代わりに使用され得る。上記反応は、代表的には、不活性希釈剤(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド(dimethyacetamide)、もしくはN−メチルピロリドン)中で行われる。適切な混合溶媒系としては、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランとN−メチルピロリドン、アセトンと水、エタノールと水、ならびにイソプロパノールと水が挙げられる。上記反応は、代表的には、約40〜約80℃の間の温度で、約1〜約4時間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。上記生成物3は、従来の手順によって、固体として単離される。必要に応じて、生成物3は、酸の塩(代表的には、塩酸塩)としての単離によってさらに精製され得る。
次に、Pが触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である場合、上記保護された3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)ベンズアミド中間体3は、脱保護され、そして経路(i)に模式的に示されるように、単一の水素添加工程で還元されて、生成物1を提供する。上記水素添加反応において、アルコール希釈液(例えば、エタノールと水)中の中間体3と、約1.5〜約2.5当量の間の酸(例えば、塩酸)との反応混合物は、最初に、非反応性ガスでパージされて、上記飯能混合物中の酸素の量を減少させられる。代表的には、窒素が、パージ用ガスとして使用されるが、アルゴンもしくは他の不活性ガスが、代わりに使用され得る。パージは、代表的には、上記反応混合物中に挿入されたチューブ(大気に対して開放された容器中に含まれる)を介して上記ガスを提供することによって行われる。上記飯能混合物が上記パージガスに曝される時間を制限することは有利であることが観察された。例えば、1Lの水素添加容器を使用する40gスケールでの反応については、生成物への良好な変換速度は、上記反応混合物を最初に、約5〜約10分間にわたって窒素でパージする場合に達成される。上記窒素の最初のフローが約0.5時間より長い場合、生成物への変換速度が悪影響を受けることが予想される。
次いで、パラジウム金属触媒(従来的には、炭素担持パラジウム)が添加され、上記反応混合物は、上記のように水素でパージされ、このことは、水素を上記反応混合物へと導入し、上記パージガスの少なくともいくらかを置換するという効果を有する。上記反応混合物へと水素を導入するのに必要とされる時間の長さは、上記反応のスケールに依存する。例えば、40gスケールでの反応については、約5〜約10分間にわたって、水素をパージすることが有益であるが、より長い時間は、不利益であることが分かった。キログラムスケールでの反応については、上記反応混合物を水素で、約20〜約30分間にわたってパージすることが有用であると予想される。次に、上記容器中の全圧が約1.5気圧未満であるように、約0.5気圧未満での水素ガスのフローが、上記反応混合物へと、代表的には、閉じた容器の中で適用される。上記反応は、代表的には、約45〜約55℃の間の温度で、約3〜約6時間の間にわたって、または上記反応が実質的に完了するまで、行われる。上記反応混合物中に酸を含めると、上記酸の塩として上記生成物が提供される。
上記水素添加反応の結果は、水素ガスが供給される圧力に依存することが観察された。上記適用される水素圧を約0.5気圧未満に制限すると、上記生成物の望ましいendo配向の選択性および反応速度の両方が促進される。本明細書に記載される上記制御された水素添加条件を使用すると、上記生成物におけるexo物質のパーセンテージは、わずか約10%、代表的には、約6〜約10%の間である。例えば、以下に記載されるように、上記適用される水素ガス圧が5ポンド/平方インチ(psi)(0.34気圧)未満に維持される、ベンジル保護された中間体3の反応は、5時間後に、endo異性体:exo異性体比が約93:7である上記生成物1の塩酸塩への>99% 変換を生じた。
対照的に、大気圧を上回る20psi(1.36気圧)の水素ガスのフローへの、40時間にわたる曝露は、endo異性体:exo異性体比が約85:15である上記生成物1への約95%変換を生じた。
従って、一局面において、本発明は、式1の化合物もしくはその塩を調製するためのプロセスを提供し、ここで水素ガスを供給する工程は、水素ガスを、上記生成物1におけるexo異性体のパーセンテージが約10%未満であるように、制御された圧力で供給する工程である。
が、触媒性水素添加によって除去されないアミノ保護基である場合、最初に、上記保護基は、適切な変換手順によって除去されて、中間体2を提供し、これは、次いで、水素添加されて、上記生成物1を提供する。例えば、PがBocである場合、中間体3がトリフルオロ酢酸と接触させられて、トリフルオロ酢酸塩として、2を提供する。中間体2が酸の塩として提供される場合、上記水素添加工程において、さらなる塩を添加する必要はない。上記脱保護された中間体2の水素添加は、受容可能な立体選択性を有する上記生成物1を提供し、水素添加条件に対してそれほど感受性ではないようである。このプロセスにおいても、上記生成物におけるexo物質のパーセンテージは、一般に、わずか約10%、代表的には、約6〜約10%の間である。例えば、水素のバルーン下(約1気圧)での2の処理は、endo異性体:exo異性体比が約93:7である上記生成物1を生じる。この観察は、上記のように、Pが触媒性水素添加によって除去可能である場合に、中間体3の上記水素添加反応における水素圧の制限は、その二重結合の還元を通して3の脱保護に有利であるという仮説と一致している。
最後に、上記水素添加反応の生成物の立体選択性は、酸の塩として(例えば、塩酸塩として)結晶化することによってさらに改善され得る。上記水素添加反応の粗製生成物は、従来の手順によって結晶化される。例えば、上記塩酸塩として上記生成物を結晶化するために、上記粗製生成物の混合物、約1.5〜約2.5当量の塩酸(上記水素添加反応において存在しない場合)、およびアルコール(好ましくは、以前の工程において希釈剤として使用されたアルコール)は、任意の固体の完全な溶解が得られるまで、約60℃に加熱される。上記結晶化反応混合物は、攪拌しながら、約35 ℃へと、次いで、ほぼ室温へと冷却され、約0℃で、約1時間〜約6時間にわたって、または結晶化が実質的に完了するまで攪拌される。
必用に応じて、結晶化を促進するために、上記生成物の種晶を、上記混合物の温度が約35℃である場合に添加する。上記混合物が室温である場合に貧溶媒(antisolvent)(例えば、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE))の添加は、収率を改善するために有利である。上記結晶化手順に含めると、化合物1の塩酸塩は、例えば、望ましくないexo異性体のパーセンテージが約0.5%未満で得られた。
結果的には、上記水素添加の生成物は、許容不能な多くのexo成分(例えば、上記水素添加工程は、水素ガスの制御された圧力を使用できなかった)を有し、改変された結晶化手順は、立体特異性をほぼ上記のレベルへと改善するために使用され得る。上記改変された手順は、より長い結晶化時間を使用する。上記粗製生成物とアルコールとの混合物は、その完全な溶解が観察されるまで約60℃へと加熱され、次いで、約30℃へと冷却され、その温度で、上記生成物の種晶が添加される。種晶 対 粗製生成物の有用な比は、約1:800〜約1:400(重量:重量)の間である。その得られるスラリーは、室温へと冷却され、約8〜約24時間の間にわたって、結晶性沈殿物が観察されるまで攪拌され、次いで、貧溶媒(特に、2−メチルテトラヒドロフラン)が添加される。上記スラリーは、is 代表的には、さらに約3〜約6時間の間にわたって攪拌されるか、または沈殿が実質的に完了するまで攪拌される。上記結晶は、従来の方法によって単離される。この手順を使用して、約2%未満(約1%未満および約0.5%未満を含む)のexo成分を有する化合物1の塩酸塩は、約15%のexo成分を有する粗製生成物から得られ得る。
以下の合成実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限するとして如何様にも解釈されない。以下の実施例において、以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。以下に定義されない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
ACN=アセトニトリル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル
psi=ポンド/平方インチ
Rt=保持時間 。
試薬および溶媒を、商業的供給業者(Aldrich、Strem Chemicals,Inc.など)から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行を、分析用の高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法によってモニターした。生成物のendo/exo比を、以下に記載されるプロトコルを使用して、HPLC分析によって決定した。反応混合物を、各反応において具体的に記載されるように後処理(work up)した;一般に、それらを抽出および他の精製法(例えば、温度依存性結晶化、および溶媒依存性結晶化、ならびに沈澱)によって精製した。反応生成物の特徴付けを、質量分析法およびH−NMR分光法によって慣用的に行った。NMR測定については、サンプルを、重水素化溶媒(DMSO−dもしくはCDCl)中に溶解し、H−NMRスペクトルを、Varian Gemini 2000機器(400MHz)で標準的な観察条件下で獲得した。化合物の質量分析による同定を、Agilent(Palo Alto,CA)モデル1100 LC/MSD機器を使用して行った。
一般的HPLC条件
カラム:Zorbax SB−Aq,5μm.4.6×250mm
カラム温度:40℃
流速:1.0mL/分
移動相:A=水/ACN(98:2)+0.1% TFA
B=水/ACN(10:90)+0.1% TFA
注入容積:10μL
検出波長:214nm 。
(HPLCモデル1)
粗製化合物を、水/ACN(50:50)中に、約1mg/mLで溶解し、以下の勾配を使用して、20分間にわたって分析した (時間(分)/% B):0/10、2.5/20、9/75、15/90、17/90、18/10、20/10)。
(HPLC方法2)
化合物を、水/ACN(90:10)中、約1mg/mLで溶解し、30分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した (時間(分)/% B):0/10、13/10、23/65、28/90、29/90、30/10。
HPLC方法3
化合物を、水/ACN(90:10)中、約1mg/mLで溶解し、55分間にわたって、以下の勾配を使用して分析した (時間(分)/% B):0/10、10/20、46/75、47/90、50/10、55/10。
(実施例1:3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
(a.トリフルオロ−メタンスルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルの調製)
500mLフラスコに、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンヒドロクロリド(50.4g,200mmol)、EtOAc(160mL)、および4N NaOH(50mL)を添加した。上記反応混合物を、30℃へと加熱し、その温度で1時間にわたって攪拌した。上記層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層の容積を、約40mLへと、ロータリーエバポレーターで減らし、THF(270mL)を添加した。
上記得られた溶液を1Lフラスコに添加し、−20℃に冷却する。NaHMDS溶液(THF中1M,230mL,230mmol)を、上記フラスコに15分間にわたって添加した。上記反応混合物を、−20±5℃で1時間にわたって攪拌した。N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(82.2g,230mmol)を、上記反応混合物に少しずつ5分間にわたって添加し、上記混合物を、−20℃〜−10℃で1時間にわたって攪拌した。上記反応混合物に、1N NaOH(200mL)を添加し、上記混合物を、22℃に攪拌しながら加温した。溶媒を、30℃でロータリーエバポレーターによって部分的に除去して、容積を450mLにした。その残りの反応混合物に、EtOAc(300mL)およびヘプタン(150mL)を添加した。上記混合物を、22℃で5分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を、1N NaOH(3×450mL)で洗浄した。その水層を廃棄した。その有機層を、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、標題中間体(77g,HPLC方法1によって>96% 純度)を得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz): δ(ppm) 7.25−7.35(m,5H), 6.05(d,J=5.2,1H), 3.64(q,J=13.2,2H), 3.40−3.44(m,2H),2.77(d,J=16.4,1H), 1.79−2.09(m,5H), 1.52−1.59(m,1H)。
(b.3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドの調製)
上記以前の工程の粗製生成物に、THF(420mL)を添加し、上記溶液を、窒素で5分間にわたってパージした。2Lフラスコに、3−カルバモイルフェニルボロン酸(98%,33.0g,200mmol)、酢酸パラジウム(II)(98%.0.46g,2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(97%,1.1g,2mmol)、およびフッ化カリウム(34.9g,600mmol)を添加し、続いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルのTHF溶液を添加した。上記得られた混合物を、窒素で5分間にわたってパージし、窒素かで加熱して還流し(67℃)、2時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、30℃に冷却し、次いで、EtOAc(500mL)および1N NaOH(500mL)を添加し、上記混合物を、22℃で10分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を、ブライン(250mL)と水(250mL)との混合物で洗浄し、5分間にわたって攪拌した。その層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層をNaSOで短時間乾燥させ、濾過し、溶媒を部分的に除去した。生成物を、溶媒除去の間に、淡黄色固体として沈澱させた。その得られたスラリー(約200mL)を濾過し、その固体を、冷EtOAc(0℃,100mL)で洗浄し、25℃で、高真空下で乾燥させて、標題中間体(42.5g)を淡黄色固体として得た。
その母液および上記洗浄物を合わせ、濃縮し、上記得られたスラリー(約100mL)を、5℃で30分間にわたって攪拌し、濾過した。その濾過した固体を、冷EtOAc(0℃,30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記中間体(7g,合わせた収率 78%,HPLC方法1によって>98.5% 純度)の第2の収穫を得た。
(m/z):[M+H]2122Oについての計算値,319.18; 実測値 319.4。H NMR(CDCl,400MHz): δ(ppm) 7.9(s,1H), 7.63(d,J=6.4,1H), 7.57(d,J=6.4,1H), 7.21−7.42(m,6H), 6.38(d,J=4.4,1H), 6.13(s,br,1H), 5.83(s,br,1H), 3.68−3.76(m,2H), 3.46−3.51(m,2H), 2.92(d,J=17.2,1H), 2.18−2.26(m,1H), 2.04−2.12(m,2H), 1.86−1.92(m,1H), 1.58−1.65(m,1H)。
(c.3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
1Lの水素添加容器に、3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド(40g,125mmol)、EtOH(800mL)、6M HCl(42mL)および水(80mL)を添加し、上記混合物を、22℃で、完全な溶解が観察されるまで攪拌した。上記反応混合物を、窒素で5分間にわたってパージすると同時に、30℃へと5分間にわたって加熱した。上記混合物に、10重量% Pd/C(水中50%,4g)を添加した。上記混合物を、水素で5〜10分間にわたって大気圧でパージすると同時に、加熱した。上記混合物を、50℃において、<5psi(<0.34気圧)で5時間にわたって水素のフロー下で攪拌し、HPLC分析によれば、>99%の上記反応物の変換を生じた。上記溶液を30℃へと冷却し、セライトを通して濾過して、HPLC方法2によれば約93:7のendo:exo比である粗製の標題化合物の溶液を得た。endo Rt=10.97,exo Rt=12.67。(m/z): [M+H]1418Oについての計算値,231.15; 実測値 231.2。
水を、EtOH(約80mL)中の30℃での共沸蒸留によって上記粗製生成物から除去して、スラリーを得、これを、60℃で完全に溶解するまで加熱した。上記溶液を、35℃へと冷却し、上記生成物の種晶(0.05g)を添加した(上記種晶を、米国特許出願第12/072,534号に記載されるプロセスに従って調製した)。上記得られたスラリーを、22℃で30分間にわたって攪拌し、MTBE(120mL)をゆっくりと添加し、上記スラリーを、22℃で4時間にわたって攪拌し、次いで、0℃で1時間にわたって攪拌した。上記得られた固体を濾過し冷EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物(24.5g)を白色粉末として得た(75% 収率,>98.5% 純度、HPLC方法3によって<0.4% exo異性体,endo Rt=8.67,exo Rt=9.43)。
(m/z):[M+H]1418Oについての計算値 231.15; 実測値 231.2。H NMR (d−DMSO,400MHz): δ(ppm)9.13(s,br,1H), 9.03(s,br,1H), 8.05(s,1H), 7.93(s,1H), 7.73(d,J=7.6,1H), 7.58(d,J=7.6,1H), 7.40(t,J=7.6,2H), 3.97(s,2H), 3.17−3.23(m,1H), 2.39−2.46(m,2H), 2.19−2.24(m,2H), 1.86−1.89(m,2H), 1.59−1.63(m,2H)。
(実施例2:3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
(a.3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製)
1Lの水素添加容器に、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(86.1g,400mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(98.2g,450mmol)、10重量% Pd/C(24g,11mmol)およびEtOAc(400mL)を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素で10分間にわたってパージした。上記反応混合物を、50psi 水素(3.4気圧)下で、20℃で28時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、セライトを通して濾過した。上記湿った固体ケーキを、EtOAc(100mL)で洗浄した。上記濾液および洗浄物を合わせ、飽和NaHCO/ブライン(1:1混合物,400mL)を添加した。上記EtOAc溶液を分離し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の粘稠性油成仏を得、これを、静置して固化させて、標題中間体(93g,定量的収量)を得た。
H NMR(CDCl,400MHz): δ(ppm) 4.47(s,br,2H), 2.63(s,br,2H), 2.32(d,J=16.4,2H), 2.08(m,2H), 1.65(t,J=8,2H), 1.49(s,9H)。
(b.3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製)
1Lフラスコに、以前の工程の生成物(93g,400mmol)およびTHF(400mL)を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで、室温で攪拌し、次いで、−74℃で冷却した。NaHMDS溶液(THF中1M,460mL,460mmol)を、上記反応容器に3時間にわたってゆっくりと添加した(温度<−70℃)。N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(164g,460mmol)を、上記反応混合物に少しずつ添加すると同時に、内部温度を<−70℃に維持した。さらなるTHF(200mL)を添加し、上記混合物を、−74℃で90分間にわたって攪拌した。上記混合物を、室温へと加温し、わずかに濃縮して、約200mLの溶媒を除去した。上記残りの溶液に、1N NaOH(600mL)、ヘキサン(200mL)およびEtOAc(400mL)を添加した。その層を分離し、その有機層を、1N NaOH(3×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、次いで、濃縮した。その残渣を乾燥させ、ゆっくりと固化させて、標題中間体を黄色様固体として得た(117.8g,82% 収率)。
H NMR(d−DMSO,400MHz): δ(ppm) 6.32(d,J=6,1H), 4.30−4.40(m,2H), 2.90(d,J=16.4,2H), 2.18−2.23(m,2H), 1.91−1.98(m,2H), 1.65−1.72(m,2H), 1.39(s,9H)。
(c.3−(3−カルバモイルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製)
250mLフラスコに、3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステル(20g,56mmol)、3−カルバモイルフェニルロン酸(10.2g,61mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pddba)(2g,2.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(PCyHBF)(1.65g,4.4mmol)およびKF(9.8g,168mmol)を添加した。上記試薬を、窒素で5分間にわたってパージし、次いで、THF(120mL)およびDMF(30mL)を添加した。上記懸濁物を攪拌し、窒素でさらに5分間にわたってパージし、次いで、70℃へと加熱した。70℃で2時間後、上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を、EtOAc(350mL)と0.5N NaOH(400mL)/ブライン(50mL)との間で分配した。その有機層を分離し、NaSOで乾燥させた。上記溶液の1/4を取り出した。上記溶液の残りを濃縮して約100mLにし、これに、ヘキサン(50mL)を添加した。固体沈殿物が認められた。上記溶液の容積を10mLに減らし、ヘキサン(10mL)を添加し、上記スラリーを0℃で1時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過し、乾燥させて、標題中間体(8.4g)を淡黄色固体として得た。上記母液をさらに濃縮して、より多くの固体沈殿物を得、これを、濾過して、さらなる生成物(0.5g)を得た。(合わせて66% 収率)。
H NMR(d−DMSO,400MHz): δ(ppm) 8.01(s,1H), 7.89(t,J=1.6,1H), 7.73−7.76(m,1H), 7.55(d,J=8,1H), 7.36−7.42(m,2H), 6.62(d,J=5.2,1H), 4.35−4.41(m,2H), 2.95−2.99(m,1H), 1.65−2.33(m,5H), 1.38(s,9H)。
(d.3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドの調製)
50mLフラスコに、3−(3−カルバモイルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4g,12mmol)およびTFA(10mL)を添加した。上記混合物を、室温で30分間にわたって攪拌した。上記溶液を濃縮し、その残渣を真空下で乾燥させた。結晶性の固体が、上記反応混合物中に認められ、次いで、それを、THF(約10mL)中、0℃で1時間にわたって攪拌した。上記固体を濾過して、標題中間体のTFA塩(2.4g)を淡黄色固体として得た。さらなる生成物(0.32g)を、上記母液から回収した(合わせた収率 66% 収率)。
H NMR(d−−DMSO,400MHz): 8.96(s,br,2H), 8.05(s,1H), 7.96(s,1H), 7.82(d,J=7.6,1H), 7.62(d,J=7.6,1H), 7.42−7.48(m,2H), 6.54(d,J=6,1H), 4.29−4.38(m,2H), 3.03−3.08(m,2H), 2.65(d,J=18,1H), 2.05−2.22(m,3H), 1.83−1.89(m,1H)。
(e.3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
25mLフラスコに、3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート(0.25g,0.7mmol)、EtOH(5mL)および水(0.5mL)を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素でパージした。上記溶液に、10重量% Pd/C(0.025g)を添加し、上記混合物を、水素で5分間にわたってパージした。次いで、上記混合物を、50℃へと加熱し、水素のバルーン下で16時間にわたって攪拌した。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。その濾過ケーキを、EtOH(10mL)で洗浄し、その液体を合わせ、濃縮して約1mLにして、HPLC方法3によってendo/exo異性体比が93:7である粗製の標題生成物を得た。endo Rt=8.67,exo Rt=9.43。(m/z):[M+H]1418Oについての計算値 231.15; 実測値 231.4。
上記粗製生成物に濃HCl(約0.1mL)を添加し、上記反応混合物を、完全に溶解するまで60℃へと加熱した。上記溶液を35℃へと冷却し、種晶(約2mg)を添加した(上記種晶を、実施例1に記載されるように得た)。上記スラリーを、室温へとさらに冷却し、MTBE(2mL)を添加した。上記スラリーを室温で約2時間にわたって攪拌し、次いで、0℃で30分間にわたって攪拌した。上記固体を濾過して、標題化合物を得た(約0.13g,HPLC方法3によって<0.4% exo異性体 endo Rt=8.67,exo Rt=9.43)。(m/z):[M+H]1418Oについての計算値 231.15;実測値 231.4。
(実施例3:3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−ベンズアミドの合成)
(a.トルエン−4−スルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルの調製)
1Lフラスコに、8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(12.9g,60mmol)およびTHF(100mL)を添加した。上記混合物を、完全な溶解が観察されるまで室温で攪拌し、次いで、−30℃へと冷却した。リチウム−ビス−(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)溶液(THF中1M,69mL,69mmol)を、上記飯能溶液に30分間にわたって添加した。上記溶液を、−25±5℃で1時間にわたって攪拌した。THF(150mL)中のp−トルエンスルホン酸無水物(22.5g,69mmol)の溶液を、上記反応混合物に、−7±3℃の温度で添加した。上記得られた溶液を、−10℃〜10℃で1時間にわたって攪拌した。上記溶液に、EtOAc(250mL)および1N NaOH(200 mL)を添加し、上記溶液を、室温で5分間にわたって攪拌した。その有機層を分離し、0.5N NaOH(200mL)で洗浄し、続いて、1:1 ブライン:水(200mL)で洗浄した。上記有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して、黄色固体残渣を得た。上記固体を、ヘキサン(40mL)/微量のEtOAc(<5mL)中でスラリーにし、濾過して、標題中間体(19.1g,86% 収率)を得た。
(m/z):[M+H]2123NOSについての計算値 370.15; 実測値 370.2。H NMR(CDCl,400MHz): δ(ppm)7.84−7.86(m,2H), 7.21−7.37(m,7H), 5.4(dt,J=5.6,1.6,1H), 3.58(d,J=1.2,2H), 3.24−3.32(m,2H), 2.58−2.63(m,1H), 2.46(s,3H), 2.05−2.13(m,1H), 1.89−1.95(m,1H), 1.70−1.77(m,2H), 1.41−1.49(m,1H)。
(b.3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)−ベンズアミドの合成)
100mLの丸底フラスコに、トルエン−4−スルホン酸 8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステル(0.75g,2mmol)、3−カルバモイルフェニルボロン酸(0.36g,2.2mmol)、Pddba(0.055g,0.06mmol)、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(0.053g,0.12mmol)およびCsF(0.91,6mmol)を添加した。上記反応混合物を、窒素で5分間にわたってパージし、THF(8mL)および1.5mL DMF(1.5mL)を添加した。上記懸濁物を、室温で攪拌し、窒素でさらに5分間にわたってパージし、次いで、68℃で加熱した。68℃で21時間後に、上記反応混合物を室温へと冷却し、EtOAc(20mL)と1N NaOH(20mL)との間で分配した。その有機層を、1:1 ブライン:水(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。上記有機層を濃縮して、7〜8mLにし、スラリーを得、これを濾過して、乳白色固体として標題化合物を得た(0.41g,64% 収率)。(m/z): [M+H]2122Oについての計算値, 319.18; 実測値 319.4。
(実施例4:3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
(a.3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの合成)
水素添加容器に、3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド(5g,15.7mmol)、EtOH(100mL)、および6N HCl(7.5mL)を添加した。上記混合物を室温で攪拌し、窒素で5分間にわたってパージした。上記溶液に、10重量% Pd/C(0.5g)を添加し、上記混合物を水素で5分間にわたってパージした。上記混合物を、50℃へと加熱し、20psi(1.36気圧)の水素のフロー下で、40時間にわたってその温度で攪拌し、HPLC方法2に従ってendo/exo異性体比が85:15である標題化合物への約95% 変換を得た。(endo Rt=10.97, exo Rt=12.67)。上記混合物を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。上記母液を濃縮して、粗製標題生成物を得た。
(b.3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドヒドロクロリドの結晶化)
上記以前の工程の粗製生成物に、EtOH(20mL)を添加し、上記反応混合物を、完全に溶解するまで60℃へと加熱した。上記溶液を30℃へと冷却し、そのときに、上記標題化合物の種晶(約10mg)を添加した。(上記種晶を、実施例1に記載されるように得た)。上記スラリーを室温へと攪拌しながら冷却し、室温で一晩攪拌した。結晶沈潜物を認めた。上記スラリーにMeTHF(15mL)を添加し、上記スラリーを、室温でさらに4時間にわたって攪拌し、濾過して、標題化合物を得た(2.1g,50% 収率, HPLC方法2によって0.3% exo異性体(endo Rt=10.97,exo Rt=12.67))。
本発明は、その特定の実施形態を参照しながら記載されてきたが、種々の変更が行われ得、等価物が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく代わりに使用され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変は、特定の状況、物質、組成物、プロセスプロセスの工程を、本発明の目的物、趣旨および範囲に適合させるために行われ得る。全てのこのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、本明細書において上記に引用される全ての刊行物、特許および特許書類は、個々に参考として援用されるかのように、完全に本明細書に参考として援用される。

Claims (22)

  1. 化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
    Figure 0005351157
    製造するための方法であって、該方法は:
    (a)式3の化合物:
    Figure 0005351157
    および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程であって、ここでPは、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニルから選択される触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基である、工程;
    (b)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
    (c)該反応容器を水素でパージする工程;ならびに
    (d)該反応容器中の全圧が.5気圧未満であるように、水素ガスを.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
    を包含する、方法
  2. はベンジルである、請求項1に記載の方法
  3. 前記酸は塩酸である、請求項2に記載の方法
  4. 前記方法は、工程(d)の生成物を、結晶形態に変換する工程をさらに包含する、請求項3に記載の方法
  5. 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、.5%未満である、請求項4に記載の方法
  6. 化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
    Figure 0005351157
    製造するための方法であって、該方法は:
    (a)式5の化合物:
    Figure 0005351157
    と、式4の化合物:
    Figure 0005351157
    とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物:
    Figure 0005351157
    を提供する工程であって、ここでPは、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、および5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニルから選択される触媒性水素添加によって除去可能なアミノ保護基であり、そして−ORは、トリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、およびメチルスルホネートから選択されるスルホネート脱離基を表す、工程;
    (b)式3の化合物および酸を含む反応容器を、非反応性ガスでパージする工程;
    (c)パラジウム金属触媒を該反応容器に添加する工程;
    (d)該反応容器を水素でパージする工程;および
    (e)該反応容器中の全圧が.5気圧未満であるように、水素ガスを.5気圧未満の圧力で該反応容器に供給して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程、
    を包含する、方法
  7. はベンジルであり、−ORはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項6に記載の方法
  8. 工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、そして前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、請求項7に記載の方法
  9. 前記酸は塩酸であり、前記方法は、工程(e)の生成物を、前記式1の化合物の結晶性塩酸塩に変換する工程をさらに包含する、請求項7に記載の方法
  10. 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、.5%未満である、請求項9に記載の方法
  11. 化学名3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを有する式1の化合物もしくはその塩:
    Figure 0005351157
    製造するための方法であって、該方法は、化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する式2の化合物もしくはその酸性塩:
    Figure 0005351157
    を、パラジウム金属触媒の存在下で、そして該式2の化合物遊離塩基の形態で存在する場合にはさらに酸の存在下で水素添加して、式1の化合物もしくはその塩を提供する工程を包含する方法
  12. 前記方法は、酸の存在下で行われ、その生成物は、前記式1の化合物の塩である、請求項11に記載の方法
  13. 前記酸は塩酸であり、前記生成物は、前記式1の化合物の塩酸塩である、請求項12に記載の方法
  14. 前記方法は、前記式1の化合物の塩酸塩を結晶化する工程をさらに包含する、請求項13に記載の方法
  15. 前記式1の化合物の塩中のexo異性体のパーセンテージは、.5%未満である、請求項14に記載の方法
  16. 式3の化合物:
    Figure 0005351157
    製造するための方法であって、
    ここでPは、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、およびp−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基であり、該方法は、
    (a)式5の化合物:
    Figure 0005351157
    と、式4の化合物:
    Figure 0005351157
    とを、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で接触させて、式3の化合物を提供する工程を包含し、ここで−ORは、トリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、およびメチルスルホネートから選択されるスルホネート脱離基を表す、方法
  17. はベンジルであり、−ORは、トリフルオロメタンスルホネートである、請求項16に記載の方法
  18. 工程(a)において、前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記ホスフィン配位子は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート、もしくは1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンである、請求項17に記載の方法
  19. 化学名3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミドを有する、式2:
    Figure 0005351157
    の化合物。
  20. tert−ブトキシカルボニルである、式3:
    Figure 0005351157
    の化合物。
  21. ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、5−ベンゾイソオキサゾリルメトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、およびp−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択され、−ORp−トルエンスルホネートである、
    式5:
    Figure 0005351157
    の化合物。
  22. 3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルのendo配向に対する立体特異性を増大させる方法であって、該サンプルは、0%より多くの3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含み、ここで3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドおよび3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドは塩形態で存在し、該方法は:
    (a)3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドのサンプルとアルコールとの混合物を、完全な溶解が観察されるまで加熱して、反応溶液を提供する工程;
    (b)該反応溶液を冷却し、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの種晶を添加し、沈殿物が観察されるまで攪拌する工程;および
    (c)2−メチルテトラヒドロフランを該反応溶液に添加し、沈殿が実質的に完了するまで攪拌して、%未満の3−exo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを含む3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを提供する工程、
    を包含する、方法。
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