JP2008534654A - （＋）−及び（−）−８−アルキル−３−（トリフルオロアルキルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン - Google Patents

Abstract

本発明は、エナンチオピュアな医薬品を合成するための出発物質として有用な新規なエナンチオピュアな化合物に関する。他の態様においては、本発明は、本発明のエナンチオピュアな化合物（Ｉ）を調製する方法に関する。

Description

本発明は、エナンチオピュアな医薬品を合成するための出発物質として有用な新規なエナンチオピュアな化合物に関する。

他の態様においては、本発明は、本発明のエナンチオピュアな化合物を調製する方法に関する。

トロピノン（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）は、多くの医薬品化合物の合成のための有用な出発物質である−例えば、国際公開第９７／１３７７０号、実施例１（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）参照。しかしながら、アキラル合成において出発物質として使用するトロピノンは、場合によっては２つのエナンチオマーのラセミ化合物である生成物を生ずる。

２つのエナンチオマーは、異なる薬理学的特性を有し得るので、ラセミ化合物ではなくエナンチオピュアな化合物を合成することが望ましいことが多い。

更に又、ラセミ薬物ではなく特定のエナンチオマーについて医薬品の開発に着手することが望ましいことが多く、時には規制の要求にも適う。この論理的根拠は、キラル化合物の望ましい特性は多くの場合その複数のエナンチオマーの１つに在り、他のエナンチオマーは、実際には医薬品の潜在的な毒性作用を付加するかもしれないという知見に基づいている。

又、各エナンチオマーの徹底的な研究を可能にするためには、エナンチオピュアな化合物及びキラル化合物のようなエナンチオピュアな化合物を得る方法は、医薬品の開発にとって極めて重要である。

その第１の態様において、本発明は、式Ｉ

（式中、Ｒ及びＲ’は、以下で定義するものである）のエナンチオピュアな化合物又はその付加塩を提供する。

その第２の態様において、本発明は、そのエナンチオピュアな化合物の調製方法を提供する。

本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。

エナンチオピュアな化合物
その第１の態様において、本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｒは、アルキル又は保護基を表し、
Ｒ’は、ペルフルオロアルキルを表す）
のエナンチオピュアな化合物又はその付加塩を提供する。

一実施形態において、Ｒは、アルキルを表す。特別の実施形態においては、Ｒは、メチルを表す。

更なる実施形態において、Ｒは、ベンジル、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）又は任意のその他の適当な保護基を表す。

なお更なる実施形態において、Ｒ’は、トリフルオロメチルを表す。

なお更なる実施形態において、本発明は、エナンチオピュアな８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、又はその付加塩を提供する。

更なる実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオピュアな（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン又はその付加塩である。

なお更なる実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオピュアな（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン又はその付加塩である。

調製方法
その第１の態様において、本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｒは、アルキル又は保護基を表し、
Ｒ’は、ペルフルオロアルキルを表す）
のエナンチオピュアな化合物、又はその付加塩を調製する方法であって、
式ＩＩ

の化合物を、キラルなリチウムアミドの存在下で、関連するＮ−フェニル−ビス（ペルフルオロアルキルスルホン）イミド又はその機能的同等物と反応させるステップを含む方法を提供する。

一実施形態において、Ｒは、アルキルを表す。特別の実施形態においては、Ｒは、メチルを表す。

更なる実施形態において、Ｒは、ベンジル、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）又は任意のその他の適当な保護基を表す。

なお更なる実施形態において、Ｒ’は、トリフルオロメチル又はノナフルオロブチルである。

なお更なる実施形態において、Ｎ−フェニル−ビス（ペルフルオロアルキルスルホン）イミド又は機能的同等物は、Ｎ−フェニル−ビス（ペルフルオロメタンスルホン）イミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド、Ｎ−（２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステルの群から選択する。

更なる実施形態において、キラルなリチウムアミドは、リチウムメチルベンジルアミドである。特別の実施形態において、キラルなリチウムアミドは、Ｎ−リチウムビス−α−メチルベンジルアミドである。

特別の実施形態において、反応のためのキラルなリチウムアミドは、キラルなアミンとリチウム化剤の間の反応によって形成する。

更なる特別な実施形態において、キラルアミンは、（＋）−ビス−α−メチル−ベンジルアミン又は（−）−ビス−α−メチル−ベンジルアミンであり、リチウム化剤は、ブチルリチウムである。

一実施形態において、式Ｉのエナンチオピュアな化合物を調製する方法は、ワンポット合成として実施することができる。

更なる実施形態において、式Ｉのエナンチオピュアな化合物を調製する方法は、
（１）式ＩＩの化合物をキラルなリチウムアミドを含有する混合物に加えるステップと、その後、
（２）関連するＮ−フェニル−ビス（ペルフルオロアルキルスルホン）イミド又はその機能的同等物をステップ（１）の混合物に加えるステップと、により実施することができる。

なお更なる実施形態において、上記ステップ（１）は、
（１ａ）キラルアミンをリチウム化剤と混合するステップと、続いて、
（１ｂ）式ＩＩの化合物をステップ（１）の混合物に加えるステップと、により行われる。

本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載されている方法によって調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発物質は、既知であるか、市販の化学物質から通常の方法により容易に調製することができる。

又、本発明の１つの化合物は、通常の方法を用いて本発明の別の化合物に変換することができる。

本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技術により、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより、単離することができる。

上記の実施形態の２つ以上の組み合わせはいずれも、本発明の範囲内であると見なされる。

置換基の定義
本発明との関連で、アルキル基は、一価の飽和、直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。この炭化水素鎖は、好ましくは１個から８個の炭素原子を含有し（Ｃ_１〜８−アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含むＣ_１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態においては、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであることができるＣ_１〜３−アルキル基を表す。

本発明との関連で、ペルフルオロアルキル基は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びノナフルオロブチルが挙げられる。

エナンチオピュア性
本発明との関連で、エナンチオピュア化合物は、その化合物が、逆のエナンチオマーより少なくとも８０％（ｗ／ｗ）エナンチオマー過剰であることを意味する。一実施形態においては、そのエナンチオピュアな化合物は、逆のエナンチオマーより少なくとも８５％、８８％又は９０％エナンチオマー過剰である。更なる実施形態においては、そのエナンチオピュアな化合物は、逆のエナンチオマーより少なくとも９５％、９８％又は９９％エナンチオマー過剰である。

キラルアミン
キラルアミン類は、等価のリチウムアミドの形で、ケトン類の非対称変換に対して有用である。そのようなキラルアミン類は、当該技術分野では周知であり十分に記載されている。これらのアミン類としては、例えば、（＋）−及び（−）−ビス−α−メチル−ベンジルアミンが挙げられる。

保護基
１つ又は複数の合成ステップの間の反応に対するアミノ基の保護は、当該技術分野では周知の十分に記載されている手段である。適当な保護基の例は、ペプチド合成で習慣的に使用されているものである。具体例としては、例えば、ベンジル、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）又はその他の任意の適当な保護基である。適当な保護基についての更なる詳細は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ Ｗ及びＷｉｔｓ Ｐ Ｇ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）の中で見出すことができる。

付加塩
本発明の化合物は、更なる合成のための出発物質として適する任意の形態で提供することができる。適当な形態としては付加塩が挙げられる。

付加塩の例としては、非限定的に、無毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられる。上記塩類は、当該技術分野で周知であり十分に記載されている手順によって形成することができる。

医薬品として許容できないシュウ酸などのその他の酸も又有用であり得る。

本発明との関連で、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩類」も又、許容できる付加塩として考えられる。好ましい「オニウム塩類」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。

本発明を以下の実施例を参照して更に説明するが、これは、特許請求している本発明の範囲を多少なりとも限定することを意図するものではない。

（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］（−）−ビス−α−メチル−ベンジルアミン塩酸塩

（８６．５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）の撹拌されている混合物に、＜５℃で、ブチルリチウム（２６４ｍｌ、２．５Ｍ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解したトロピノン（４１．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を９０分かけて加えた。その混合物を−７０℃で３時間撹拌した。テトラヒドロフランに溶解したＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド（１１４．３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、その混合物に、＜７０℃で２時間をかけて加えた。その混合物を一晩放置して室温に到達させた。水（３Ｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を水（２×１Ｌ）で洗浄した。表題生成物とキラルアミンの粗製混合物を、最初はキラルアミンを溶出させるために酢酸エチルを使用し、次にメタノールとジクロロメタン（２：８）の混合物を使用するシリカゲル（１ｋｇ）カラムクロマトグラフィーにより分離した。７８％（０．２３３ｍｏｌ）の生成物を単離した。

生成物の原子の空間的配置を、（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンへの誘導体化によって確認した：
（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、（４．６４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）、２−ベンゾチエニルボロン酸（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物を、アルゴンを１０分間通して泡立てた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４５分間還流させた。その混合物を放置して室温まで冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。エタノール（５ｍｌ、９６％）に溶解した塩酸（４Ｍ）を加えて塩酸塩を沈殿させた。水（５０ｍｌ）及び濃アンモニア（５０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出することにより、遊離塩基が生じた。（４．０９ｇ、塩から１００％）

。酒石酸塩を、還流している遊離塩基とエタノール（９６％）の混合物にＤ−酒石酸（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。その混合物を一晩放置して冷却し、濾過によって分離した。収量５．０６ｇ（１２．４７ｍｍｏｌ）、キラルＨＰＬＣ（−）９４．９％及び（＋）５．１％。エタノール（１５０ｍｌ、９６％）による４．８５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の再結晶により、（３．２６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、キラルＨＰＬＣ（−）９７．９％及び（＋）２．１％を生じた。融点６７．６〜７６．０℃。
［生成物のキラル純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した： カラム：ＣｈｒｏｍＴｅｃｈ Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、１００×４．６ｍｍ、５μｍ。温度：２５℃。流速：０．９ｍｌ／分。注入量：１０μｌ。検出：ＵＶ２９０ｎｍ。移動相：３％Ｖ／Ｖのアセトニトリルを含有するｐＨ５の５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液］

（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンを、他のキラルアミン［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］（＋）−ビス−α−メチル−ベンジルアミン塩酸塩、

を用いる方法Ｃにより調製した。

生成物の原子の空間的配置を、上記のように（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンへの誘導体化によって確認した：
最初の再結晶の後、遊離塩基、

に転化した。２回目の再結晶の後、遊離塩基、

に転化した。キラルＨＰＬＣ（＋）９８．３％及び（−）１．７％。融点６６．２〜７３．６℃。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   
   （式中、
   Ｒは、アルキル又は保護基を表し、
   Ｒ’は、ペルフルオロアルキルを表す）
   のエナンチオピュアな化合物、
   又はその付加塩。
2. Ｒが、アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ’が、トリフルオロメチルを表す請求項１に記載の化合物。
4. エナンチオピュアな（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
   又はその付加塩である請求項１に記載の化合物。
5. エナンチオピュアな（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
   又はその付加塩である請求項１に記載の化合物。
6. 式Ｉ
   

   

   
   （式中、
   Ｒは、アルキル又は保護基を表し、
   Ｒ’は、ペルフルオロアルキルを表す）
   のエナンチオピュアな化合物、
   又はその付加塩を調製する方法であって、
   式ＩＩ
   

   

   
   の化合物を、キラルなリチウムアミドの存在下で、関連するＮ−フェニル−ビス（ペルフルオロアルキルスルホン）イミド又はその機能的同等物と反応させるステップを含む方法。
7. Ｒが、アルキルである請求項６に記載の方法。
8. Ｒ’が、トリフルオロメチルである請求項６又は７に記載の方法。
9. 前記Ｎ−フェニル−ビス（ペルフルオロアルキルスルホン）イミド又は機能的同等物が、Ｎ−フェニル−ビス（ペルフルオロメタンスルホン）イミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド、Ｎ−（２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステルの群から選択される請求項６から８までのいずれか一項に記載の方法。
10. 前記キラルなリチウムアミドが、リチウムメチルベンジルアミドである請求項６から８までのいずれか一項に記載の方法。