CN101142213A

CN101142213A - （+）和（-）-8-烷基-3-（三氟烷基磺酰氧基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯

Info

Publication number: CN101142213A
Application number: CNA200680008804XA
Authority: CN
Inventors: D·彼德斯; D·F·奥雷森; E·丹姆
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2008-03-12
Also published as: TW200700417A; AR053353A1; BRPI0607620A2; ZA200707429B

Abstract

本发明涉及新颖对映体纯化合物，其可作为起始原料用于对映体纯药物的合成。在其它方面，本发明涉及制备本发明对映体纯化合物的方法。

Description

(+)和(-)-8-烷基-3-(三氟烷基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯

技术领域

本发明涉及新颖对映体纯化合物，其可作为起始原料用于对映体纯药物的合成。

在其它方面，本发明涉及制备本发明对映体纯化合物的方法。

背景技术

莨菪酮(tropinone)(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮)为一种用于许多种医药化合物合成的有用起始物-参考例如WO97/13770，实施例1(NeuroSerach A/S)。然而，在非手性合成中使用莨菪酮作为起始物在某些情况中会导致两种对映异构体的外消旋产物。

经常需要合成对映体纯化合物而非外消旋物，因为两种对映异构体可能各具不同的药理学特征(profile)。

进一步地，经常需要且有时受到法规要求，对特定的对映异构体而非外消旋药物进行药物开发。其理由是基于下述发现：通常手性化合物所期望的特性存在于其对映异构体之一中，而另一个对映异构体事实上可能会增加药物潜在的毒理学效应。

此外，为了对每一个对映异构体进行彻底研究，对映体纯化合物以及获得手性化合物这种对映体纯化合物的方法对于药物开发具有显著重要性。

发明概述

在其第一个方面中，本发明提供对映体纯的式I化合物

或其加成盐；其中R和R′如下定义。

在其第二个方面中，本发明提供制备该对映体纯化合物的方法。

通过下面的详细说明和实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员而言是显然的。

发明详述

对映体纯化合物

在其第一个方面中，本发明提供对映体纯的式I化合物

或其加成盐；

其中

R代表烷基或保护基；且

R′代表全氟烷基。

在一个实施方式中，R代表烷基。在一个具体实施方式中，R代表甲基。

在另一个实施方式中，R代表苄基、BOC(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)或任何其他适当的保护基。

在另一个实施方式中，R′代表三氟甲基。

在另一个实施方式中，本发明提供对映体纯的8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯或其加成盐。

在另一个实施方式中，本发明化合物为对映体纯的(+)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯或其加成盐。

在另一个实施方式中，本发明化合物为对映体纯的(-)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯或其加成盐。

制备方法

在其第一个方面中，本发明提供了制备对映体纯的式(I)化合物或其加成盐的方法

其中

R代表烷基或保护基；且

R′代表全氟烷基；

该方法包括使式II化合物

与相关的N-苯基-双(全氟烷基磺)酰亚胺或其功能等同物在手性氨基锂的存在下反应。

在另一个实施方式中，R′代表三氟甲基或九氟丁基。

在另一个实施方式中，该N-苯基-双(全氟烷基磺)酰亚胺或其功能等同物选自N-苯基-双(三氟甲磺)酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺)酰亚胺、N-(2-吡啶基)双(三氟甲磺)酰亚胺和三氟甲磺酸甲酯。

在另一个实施方式中，该手性氨基锂为甲基苄基氨基锂。在一个具体实施方式中，该手性氨基锂为双-α-甲基苄基氨基N-锂。

在一个具体实施方式中，反应所用的该手性氨基锂是通过手性胺与锂化剂之间的反应形成的。

在另一个具体实施方式中，该手性胺为(+)-双-α-甲基-苄基胺或(-)-双-α-甲基-苄基胺，且该锂化剂为丁基锂。

在一个实施方式中，制备对映体纯的式(I)化合物的方法可用一锅合成(one-pot synthesis)形式实施。

在另一个实施方式中，制备对映化的式(I)化合物的方法可用下列步骤实施：

(1)将式II化合物添加到含有该手性氨基锂的混合物中；接着

(2)将所述相关的N-苯基-双(全氟烷基磺)酰亚胺或其功能等同物添加到步骤(1)的混合物中。

在另一个实施方式中，上述步骤(1)通过下列步骤实施：

(1a)将所述手性胺与锂化剂混合；接着

(1b)将式II化合物添加到步骤(1a)的混合物中。

本发明化合物可通过用于化学合成的常规方法制备，例如在操作实施例中描述的那些。用于本申请中所述方法的起始原料是已知的或可采用常规方法由商业上可得的化学品容易地制备。

此外，通过使用常规方法可将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。

本文中所述反应的终产物可以通过常规技术分离，例如通过萃取、结晶、蒸馏、层析等。

两种或多种上述实施方式的任何组合物被视为在本发明的范围之内。

取代基的定义

在本发明上下文中。烷基表示一单价饱和的直链或支链烃链。该烃链优选包含从1至8个碳原子(C_1-8烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方式中，烷基代表C_1-4烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方式中，烷基代表C_1-3烷基，其可特别为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在本发明上下文中，全氟烷基表示其全部的氢原子被氟原子替换的烷基。其实例包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基。

对映体纯度

在本发明上下文中，化合物为对映体纯者意指该化合物相对于相反的对映异构体有至少80％(重量/重量)的对映体过量。在一个实施方式中，该对映体纯化合物相对于相反的对映异构体有至少85％、88％或90％的对映体过量。在另一个实施方式中，该对映体纯化合物相对于相反的对映异构体有至少95％、98％或99％的对映体过量。

手性胺

手性胺可用于-以等同的氨基锂形式-酮类的不对称性转化。此等手性胺类是熟知的并在本领域技术中描述。这些胺类包括，例如，(+)-和(-)-双-α-甲基-苄胺。

保护基

在一或多个合成步骤中针对反应的氨基保护是熟知的程序且在本领域中描述。适当的保护基的例子为肽合成中常用的那些。特定的实例包括，例如苄基、BOC(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)或任何其他适当的保护基。有关适当保护基的其他细节可以参考“Protectivegroups in organic synthesis”，Greene T W and Wits P G(John Wiley&Sons，Inc.New York，1999)。

加成盐类

本发明化合物可以适合作为供进一步合成所用的起始物的任何形式提供。适当的形式包括加成盐。

加成盐的实例包括但不限于：无毒性的无机酸和有机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐衍生物、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐等等。这样的盐类可通过本领域熟知和描述的程序形成。

也可以使用可能在药学上不认为是可接受的其他的酸类例如草酸。

在本发明上下文中，预期含N化合物的“盐”也在可接受的加成盐之内。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐以及环烷基烷基-盐。

实施例

参考下面的实施例进一步示说明本发明，其无意以任何方式限制如权利要求所界定的本发明范围。

(-)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯

于＜5℃下，向[S-(R*，R*)](-)-双-α-甲基-苄胺盐酸盐([α]²⁵ _D＝(-)-73.2°)(86.5g，0.33mmol)与四氢呋喃(1000ml)的搅拌混合物中加入：丁基锂(264ml，2.5M)。在0℃下搅拌该混合物1小时。将该混合物冷却至-70℃且在90分钟期间内加入溶解在四氢呋喃(200ml)中的莨菪酮(41.8g，0.3mmol)。在-70℃下搅拌该混合物3小时。于2小时期间内，向＜70℃的混合物中加入溶解在四氢呋喃中的N-苯基-双(三氟甲磺)酰亚胺(114.3g，0.32mmol)。于整个晚上使该混合物达到室温。加入水(3L)接着用二乙醚(2×1L)萃取。用水(2×1L)洗涤有机相。通过硅胶(1kg)柱层析，先使用乙酸乙酯洗脱手性胺，然后使用甲醇和二氯甲烷(2∶8)的混合物分离标题产物和手性胺的粗制混合物，从而分离出7 8％(0.233mol)的产物。

该产物的立体化学通过衍生为(-)-3-(2-苯并噻吩基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯来确认：

向含有(-)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(4.64g，17.1mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(100ml)，2-苯并噻吩基硼酸(4.5g，2 5mmol)，碳酸钾(9.2g，66.6mmol)，氯化锂(2.0g，47.2mmol)和水(50ml)的混合物中用氩气鼓泡10分钟。加入Pd(PPh₃)₄(0.17g，0.13mmol)，接着回流45分钟。使混合物冷却到室温。加入水(100ml)接着用二乙醚(2×50ml)萃取。用水(2×50ml)洗涤有机相。将有机相干燥并蒸发。通过添加溶解在乙醇(5ml，96％)中的盐酸(4M)以沉淀出盐酸盐。加入水(50ml)和浓氨水(50ml)，接着使用二氯甲烷(2×5ml)萃取得到游离碱(4.09 g，100％由盐计)[α]_D ²⁵＝(-)-46.3°。通过将D-酒石酸(2.4g，16mmol)添加到回流下的该游离碱和乙醇(96％)的混合物中制备酒石酸盐。使该混合物冷却过夜，并过滤分离。产量：5.06g(12.47mmol)，手性HPLC：(-)94.9％及(+)5.1％。其中4.85g(11.9mmol)用乙醇(150ml，9 6％)重结晶得到(3.26g，8.0mmol)，手性HPLC(-)97.9％及(+)2.1％。熔点：67.6-76.0℃。

[产物的手性纯度用下述HPLC方法分析：

柱：ChromTech Chiral-AGP，100×4.6毫米，5微米。温度：25℃。流速：0.9ml/分。注射体积：10微升。检测：UV290nm。流动相：5mM乙酸钠缓冲液，pH5.0，内含3％v/v/的乙腈]。

(+)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯

根据方法C，使用另一种手性胺[R-(R^*，R^*)](+)-双-α-甲基-苄胺盐酸盐制备，[α]_D ²⁵＝(+)-73.8°。

如上所述，该产物的立体化学通过衍生为(+)-3-(2-苯并噻吩基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯来确认：

在第一次重结晶化后转化为游离碱，[α]_D ²⁵＝(+)-46.3°。在第二次重结晶化后转化为游离碱，[α]_D ²⁵＝(+)-53.3°。手性HPLC(+)98.3％及(-)1.7％。熔点：66.2-73.6℃。

Claims

1.对映体纯的式I化合物，

或其加成盐；

其中

R代表烷基或保护基；且

R′代表全氟烷基。

2.权利要求1的化合物，其中

R代表烷基。

3.权利要求1的化合物，其中

R′代表三氟甲基。

4.权利要求1的化合物，其为

对映体纯的(+)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯。

或其加成盐。

5.权利要求1的化合物，其为

对映体纯的(-)-8-甲基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；

或其加成盐。

6.制备对映体纯的式(I)化合物或其加成盐的方法

其中

R代表烷基或保护基；且

R′代表全氟烷基；

该方法包括使式II化合物

7.权利要求6的方法，其中R为烷基。

8.权利要求6或7的方法，其中R′为三氟甲基。

9.权利要求6-8任一项的方法，其中所述N-苯基-双(全氟烷基磺)酰亚胺或其功能等同物选自N-苯基-双(三氟甲磺)酰亚胺、三氟甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酰氯、N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺)酰亚胺、N-(2-吡啶基)双(三氟甲磺)酰亚胺和三氟甲烷磺酸甲酯。

10.权利要求6-8任一项的方法，其中所述手性氨基锂为甲基苄基氨基锂。