CZ305012B6 - Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu - Google Patents
Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305012B6 CZ305012B6 CZ2012-226A CZ2012226A CZ305012B6 CZ 305012 B6 CZ305012 B6 CZ 305012B6 CZ 2012226 A CZ2012226 A CZ 2012226A CZ 305012 B6 CZ305012 B6 CZ 305012B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- scopine
- scopine ester
- ester
- formula
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- -1 scopine ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 23
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N Scopoline Natural products C1C(O2)CC3N(C)C1C2C3O MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- MEGPURSNXMUDAE-RLMOJYMMSA-N scopoline Chemical compound C([C@H](O1)C2)[C@@H]3N(C)[C@H]2[C@H]1[C@H]3O MEGPURSNXMUDAE-RLMOJYMMSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;lithium Chemical compound [Li].C1=CNC=N1 FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N dithiophen-2-ylmethanone Chemical group C=1C=CSC=1C(=O)C1=CC=CS1 GUTQMBQKTSGBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960000219 mazaticol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N scopine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-WYHSTMEOSA-N scopolamine hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-WYHSTMEOSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M spiriva Chemical compound [Br-].C([C@@H]1[N+]([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)(C)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu přípravy tiotropium bromidu vzorce II, zahrnující následující kroky:
a) přípravu skopinesteru vzorce I transesterifikací methyl-di(2-thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III v přítomnosti substechiometrického množství stericky bráněné báze vybrané ze sodné nebo draselné soli terc-butoxidu, terc-pentoxidu, isopropoxidu v inertním rozpouštědle, přičemž se transesterifikace provádí při teplotě 80 až 130 .degree.C a za tlaku v rozmezí 50 kPa až 30 kPa za současného oddestilovávání vzniklého methanolu;
b) izolaci skopinesteru vzorce I;
c) kvarternizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové (dále jen skopinesteru) struktury I. Skopinester I je důležitým intermediátem v syntéze tiotropium bromidu, látky chemického názvu (ÍR,2R,4S,5S,7s)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiofen-2-yl)acetoxy)-9,9dimethyl-3-oxa-9-azatricyklo[3.3.1.02,4]nonan-9-ium bromid a struktuiy II.
Me
NÍ MeK©Me
N'
(I) (Π)
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid II, prvně popsaný v patentu EP 0 418 716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory Ml a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je v mikrogramech, ve formě prášku, který je aplikován pomocí inhalační pomůcky.
Me©Me (II),
S ohledem na nízké terapeutické dávkování účinné látky jsou na farmaceutickou produkci substance a proces její přípravy kladeny vysoké nároky nejen vzhledem na výtěžnosti procesu a jeho ekonomickou a environmentální stránku, ale také nároky na vysokou čistotu výsledné účinné látky.
Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP0418716aje znázorněn ve schématu 1.
-1 CZ 305012 B6
Schéma 1
Prvním krokem je transesterifikace methyl-di(2-thienyl)glykolátu IV se skopinem III v silně bazickém prostředí. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle (toluen, xylen, heptan) nebo s výhodou v tavenině. Jako silná báze se podle patentu použije kovový sodík, hydrid sodný, methoxid sodný, případně ethoxid sodný. Popsaná metoda využívá silně bazické podmínky, množství báze se pohybuje od substechiometrických (0,1 až 0,36 ekvivalentů na mol skopinu) v případě použití kovového sodíku po stechiometrické množství (1,0 ekvivalentu na mol skopinu) při použití methoxidu sodného jako báze. Teplota reakce by neměla přesáhnout 95 °C, reakce se provádí za sníženého tlaku (50 kPa až 4 kPa). Zpracování reakční směsi se provede okyselením a následnou alkalizací kyselé fáze se připraví volná báze, která se extrahuje pomocí dichlormethanu. Krystalizace produktu se provádí z acetonitrilu. Výtěžky syntézy skopinesteru I se pohybují od 45 % až do 70 %.
Uvedené příklady popisující přípravu skopinesteru využívají tedy drastické podmínky, které by jen stěží našly použití v syntéze v průmyslovém měřítku.
Obzvláště pak kombinace použití kovového sodíku a převedení reakce v tavenině za vysokých teplot a sníženého tlaku je vysoce riziková při provedení ve větším měřítku ve farmaceutické výrobě.
Druhým krokem je kvartemizace. Reakce skopinesteru s methylbromidem se provádí v acetonitrilu případně ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril. Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C. V patentových příkladech se neuvádí výtěžek kvartemizace s methylbromidem.
Alternativní postup syntézy tiotropium bromidu je popsán v patentu US 6 506 900 B1 a je uveden ve schématu 2.
Schéma 2
Vychází z tropenolu V, který je použit v reakci s methyl-di(2-thienyl)glykolátem IV v přítomnosti minimálně stechiometrického množství hydridu sodného (s výhodou 1,5 až 2,0 ekvivalenty
-2CZ 305012 B6 na mol tropenolu), za teploty 60 až 75 °C a tlaku 25 až 30 kPa. Druhým krokem je oxidace tropenolesteru VI na skopinester I za použití oxidu vanadičného a peroxidu vodíku a následná kvartemizace poskytne tiotropium bromid II v celkovém výtěžku 71 %. I když je zvolený postup označován jako vylepšení metody popsané v základním patentu, používá k transesterifikaci více než stechiometrické množství silné báze a také použití tropenolu jako výchozí substance vnáší do syntézy navíc krok epoxidace.
V dalším US patentu 6 747 154 B2 je uveden postup, kde do reakce s kyselinou di(2—thienyl)glykolovou VIII případně jejích derivátů se místo skopinu použije skopin methobromidu VII. Reakce probíhá v dipolámím aprotickém rozpouštědle (V-methylpyrrolidinon, dimethylacetamid) za bazických podmínek v přítomnosti lithné soli imidazolu (schéma 3).
Umístnění (trans)esterifikace za kvartemizaci však nemusí být zcela vhodné z pohledu syntetických nečistot vznikajících při (trans)esterifikaci (skopolin, skopolin ester a jiné), které při obráceném umístnění můžou být účinněji odstraněny, jednak pro čištění skopinesteru po transesterifikaci a následně krystalizací po kvartemizaci. Navíc experimentální detaily použití této reakce pro syntézu tiotropium bromidu včetně výtěžku nejsou v patentu uvedeny.
Schéma 3
V přihlášce US 2006/0047120 je předešlá metoda vylepšena, z pohledu kontroly nad nečistotami, použitím chránění volné hydroxylové skupiny sodné soli kyseliny di(2-thienyl)glykolové IX trimethylsilylovou skupinou (schéma 4). I když se jedná o in šitu produkci chráněného derivátu X vede to k zvyšování komplexnosti syntézy. Výtěžky takto provedené sekvence se pohybují od 34 až 85 % výsledného tiotropium bromidu II.
Schéma 4
1. CDI, DMF
2. NaH + imidazole
3. HBr
R=ONa
R=N-imidazolyl
(Π)
Patentová přihláška WO 2008/008376 ukazuje postup transesterifikace za použití nadbytku (2,5 ekvivalentu na mol skopin hydrobromidu, případně 1,5 ekvivalentu na mol skupinu) bezvodé anorganické báze (K2CO3) v dimethylformamidu, při teplotě 65 °C a sníženém tlaku 7 až 10 kPa (schéma 5). Následná kvartemizace s methylbromidem byla provedena v acetonitrilu, při teplotě místnosti. Celkový výtěžek tiotropium bromidu byl 42 až 61 %.
Schéma 5
V patentové přihlášce WO 2009/087419 je k transesterifikaci methyl-di(2-thienyl)glykolátu IV použit skopin III ve formě soli hydrochloridu (Schéma 6). Reakce se provádí v DMF při teplotě 60 °C v bazických podmínkách v přítomnosti organického aminu (1 až 3 ekvivalenty 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu; DBU), s výhodou v kombinaci s druhou bází (1 až 2 ekvivalenty NaH na mol skopin hydrochloridu). Následnou kvartemizací s methylbromidem je možné provést i bez izolace skopinesteru II, ale takový postup poskytuje výsledný produkt v nevyhovující čistotě a v nízkém výtěžku. Celkový výtěžek je 41 až 50 %.
Schéma 6
Tento výčet patentové literatury je jasným důkazem potřeby jednoduché, ekonomicky a environmentálně přijatelné syntézy tiotropium bromidu, aplikovatelné i ve větším měřítku s dostatečnou kontrolou nad možnými vznikajícími nečistotami.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby Tiotropium bromidu II, který zahrnuje následující kroky:
-4CZ 305012 B6
a) přípravu skopinesteru vzorce I
transesterifikací methyl-di(2thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III
Me
MeO,
N.
HO (ΠΙ) v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvětveného C3 až C5 alkoxidů v inertním rozpouštědle,
b) izolaci skopinesteru vzorce I
c) kvartemizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.
Nový způsob syntézy tiotropium bromidu je znázorněn na následujícím schématu 7.
| Schéma 7 | ||
| Me „ N | MeO n | stericky bráněný |
| ŘzCA . | o ys | alkoxid |
| + | ||
| HO | ||
| (III) | (IV) |
-5CZ 305012 B6
Pro transesterifikaci byla zvolena stericky bráněná báze, která v substechiometrických množstvích (0,3 až 0,7 ekvivalentu na mol skopinu) prokazatelně snižuje riziko tvorby nežádoucího skopolinu XI (pozorované při působení silné báze na skopin, schéma 8), a z něj odvozeného skopolinesteru XII, vedlejšího produktu transesterifikace.
Schéma 8
Me Me
(III) (XI)
V tabulce 1 jsou uvedeny příklady provedení transesterifikace za různých podmínek. První tři příklady z tabulky 1 jsou provedením patentu EP 0 418 716. Reprodukci příkladu patentu EP 0 418 716 za použití kovového sodíku (příklad 1), který byl po částech přisypáván do míchajícího se roztoku skopinu III a reagentu IV v toluenu při 90 °C. Po kyselo-bazickém zpracování byla získána surová směs, která obsahovala 81 % skopinesteru a 18 % nečistot odvozených od skopolinu (XI a XII). Krystalizací z acetonitrilu bylo získáno 50 % produktu I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC). Provedení pokusu z patentu EP 0418716 za použití jiných bází jako hydrid sodný a zejména pak methoxid sodný, které by byly pro syntézu z hlediska provedení reakce ve větším měřítku mnohem přijatelnější než kovový sodík, reakce probíhala velice neselektivně a nepředvídatelně s vysokým podílem skopolinových nečistot XI a XII v surové reakční směsi (66,1 % XI a XII za použití NaH; respektive 58,7 % XI a XII v případě použití methoxidu sodného, příklady 2, 3).
Velkou výhodou by bylo použití báze, která by byla dostupná, s výhodou lehko manipulovatelná a bezpečná z hlediska použití ve větším měřítku a v neposlední řadě dostatečně selektivní. Všechny tyto podmínky splňuje použití nenukleofilního stericky bráněného alkoxidu.
V příkladech pak použití terc-butoxidu případně /erc-pentoxidu sodného ve stechiometrickém množství (příklad 4, 5) vedlo k výraznému zvýšení selektivity (v surové reakční směsi ~51 % produktu I a ~42 % nečistot XI a XII) ve srovnání s použitím příbuzného methoxidu sodného (v surové reakční směsi 11,6 % produktu I a 58,7 % nečistot XI a XII, příklad 3).
V dalších pokusech jsme se zaměřili na množství použitého stericky bráněného alkoxidu. Bylo zjištěno, že použitím substechiometrického množství stericky bráněného alkoxidu (0,3 až 0,5 ekvivalentu na mol skopinu III, Zerc-butoxid sodný nebo draselný, příklady 6 a 7) je možné dosáhnout přijatelných hodnot skopolinových nečistot (~25 %), a to při zachování téměř 100 % konverze reakce. Navíc výhodné provedení reakce za použití 0,5 ekvivalentu Zerc-butoxidu sodného (příklad 8) surová směs obsahovala 84,7 % skopinesteru I a jen 11,4 % nečistot XI a XII. Krystalizací surového produktu z acetonitrilu bylo získáno 58% produktu I o čistotě 99,2 % (analyzováno UPLC).
Použití substechiometrického množství stericky bráněné báze tedy představuje velmi výhodnou alternativu k postupu využívajícímu kovový sodík (případně jiné báze uvedené v patentové literatuře) jak z hlediska bezpečnosti procesu, tak i z hlediska vyššího výtěžku, selektivity procesu a čistoty finálního produktu I.
-6CZ 305012 B6
Tabulka 1
Anorganická báze
-►
Toluen
70-90’C,
30-50kPa
Me
| Příklad | Báze (ekvivalent v mol) | Analýza surové reakční směsi (po zpracování) plynovou chromatografíí | ||||
| III | IV | 1 XI | XII | |||
| 1 | Na(0,36) | <0,5 % | 0,85% | 81,0% | 4,1 % | 14,0% |
| 2 | NaH(1) | <0,5% | 0,5% | 24,2% | 35,7% | 30,4% |
| 3 | NaOMe(1) | 17,8% | 5,3% | 11,6% | 57,3% | 1,4% |
| 4 | t-pentONa(l) | <0,5% | 1,0% | 49,6% | 32,5% | 12,1 % |
| 5 | t-BuONa(1) | <0,5% | 0,6% | 53,0% | 41,7% | 1,0% |
| 6 | t-BuOK(0,5) | <0,5% | 0,5% | 72,0% | 18,4% | 5,6% |
| 7 | t-BuONa(0,3) | 0,5 % | 0,8% | 67,5% | 26,3% | 1,5% |
| 8 | t-BuONa(0,5) | <0,05 % | <0,05 % | 84,7% | 5,3% | 6,1 % |
Stericky bráněnou bází se myslí sféricky bráněný alkoxid ve formě soli s alkalickým kovem jako je například /erc-butoxid, Zerc-peroxid, isopropoxid a benzoxid. Ve výhodném provedení se používá sodná nebo draselná sůl fórc-butoxidu a Zerc-pentoxidu, zejména pak férc-butoxidu.
Transesterifikace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. aromatické uhlovodíky a cyklické ethery, zejména toluen a tetrahydrofuran, případně jejich směsi.
Na reakci se použije 1 až 1,05 ekvivalentu methyl-di(2-thienyl)glykolátu IV na mol skopinu III, 15 ve výhodném provedení se použije 1 ekvivalent IV.
Reakce se provádí pomalým přidáváním báze do míchaného roztoku výchozích látek III a IV ve vhodném rozpouštědle. Přidávání báze se uskutečňuje přikapáváním roztoku báze ve vhodném
-7 CZ 305012 B6 rozpouštědle, s výhodou se použije 2M roztok /erc-butoxidu sodného v tetrahydrofuranu nebo v toluenu. Přidávání báze se provádí při teplotě 50 až 90 °C, výhodně při teplotě 70 °C a rychlostí 7 až 8 g/30 min.
Samotná reakce se provádí v rozmezí teplot 80 až 130 °C, výhodně při teplotě 90 °C a tlaku v rozmezí 50 kPa až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu z reakční směsi, po dobu 3 až 6 hodin, výhodně po dobu 4 hodin.
Izolací v kroku b se rozumí vmíchání reakční směsi, po případném naředění extrakčním rozpouštědlem, do vychlazeného vodného roztoku anorganické kyseliny, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Protřepáním kyselé vodné fáze extrakčním rozpouštědlem se sůl skopinesteru I zbaví většiny organických nečistot (nedoreagované zbytky výchozích substancí, skopolin). Vhodným extrakčním rozpouštědlem je dichlormethan.
Vodná vrstva obsahující sůl skopinesteru I je zalkalizována vhodnou bází na pH v rozmezí 7 až 9, výhodně 8 až 9, výhodně je jako báze použit vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt je následně extrahován extrakčním rozpouštědlem, výhodně se jako rozpouštědlo použije dichlormethan.
Tímto způsobem dostaneme produkt skopinester I o čistotě 80,0 až 85,0 % (stanoveno plynovou chromatografií), s výhodou o čistotě větší než 80 % (stanoveno plynovou chromatografií).
Krystalizace takto získaného surového produktu se provádí ve vhodném rozpouštědle, použije se acetonitril nebo toluen ajejich směsi, výhodně acetonitril. Krystalizace se provádí z roztoku skopinesteru I v acetonitrilu při teplotě -5 °C až -50 °C, výhodně při teplotě -10 až -40 °C. Krystalický produkt se izoluje a suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí teplota místnosti až 50 °C.
Produkt I je izolován v čistotě 98,5 % až 99,5 %, s výhodou o čistotě vyšší než 99,0 %.
Druhým krokem syntézy tiotropium bromidu II je kvartemizace skopinesteru I methylbromidem, která je provedena analogicky podle postupu uvedeného v základním patentu EP 0 418 714.
Příklady uskutečnění vynálezu
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Metody analýzy surové reakční směsi plynovou chromatografií
Provede se plynová chromatografie (2.2.28) s přímým nástřikem a FI detekcí:
Chromatografické podmínky:
Kapilární kolona: Rtx-1 (30 m, 0,25 mm ID, 0,25 pm df) nebo ekvivalentní
Teplotní program: 60 °C (0 min), gradient 15 °C/min na 105 °C (0 min), gradient 5 °C/min na 135 °C (0 min), gradient 20 °C/min na 245 °C (0 min), gradient 5 °C/min na 280 °C (0 min), gradient 20 °C/min na 320 °C (8 min)
Nosný plyn: helium pro chromatografií R; 40 cm/s, konstantní průtok
Nástřik: 1 pl
Injektor: 250 °C, splitovací poměr 10:1
-8CZ 305012 B6
Detektor: FID, 330 °C
Příprava roztoků:
Slepý vzorek (blank): 1 ml dichlormethanu se převede do 2 ml GC vialky a vialka se uzavře. Zkoušený vzorek: 10 mg zkoušené látky se rozpustí v 1 ml dichlormethanu ve 2ml GC vialce a vialka se uzavře.
Orientační retenční časy:
Skopolin 6,6 min.
Skopin 7,2 min.
Methyl(di-2-thienyl)glykolát 12,9 min.
Skopolinester 18,5 min.
Skopinester 18,8 min.
Hodnocení:
Obsah jednotlivých nečistot vyjádřený v % se vyhodnotí metodou vnitřní normalizace ploch píků podle vzorce:
x = —xlOO n
ΣΑ í=1 , kde
Ax plocha píku nečistoty na chromatogramu vzorku zkoušené látky n
ΣΑ , , /-i součet ploch všech píku na chromatogramu vzorku zkoušené látky s vynecháním píku rozpouštědla
Metoda UPLC analýzy skopinesteru I
Mobilní fáze:
A: Hydrogenfosforečnan draselný 0,01 M, pH 7,8 ± 0,05
B: acetonitril R
Kolona: UPEC BEH Shield RP 18 nebo ekvivalentní
Eluce: gradientová
-9CZ 305012 B6
| Cas (min) | %A | %B |
| 0,0 | 80 | 20 |
| 5,0 | 30 | 70 |
| 7,0 | 30 | 70 |
| 7,5 | 80 | 20 |
Průtok: 0,4 ml/min
Teplota kolony: 15 °C
Teplota autosampleru: 20 °C
Nástřik: 1 μΐ
Doba analýzy: 7,5 min
Doba ekvilibrace: 2,5 min
Detekce: 238 nm
Příprava vzorku:
25,0 mg zkoušené látky se rozpustí v rozpouštědle acetonitril-voda (1+1). Vloží se na 1 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na teplotu místnosti se zředí stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
Příprava skopinesteru I
Příklad 1 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Do baňky se naváží 1,0 g (6,44 mmol) skopinu a 1,64 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 6,44 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 90 °C v 5 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 90 °C se v průběhu 15 min po částech přidá 53 mg sodíku (0,36 ekvivalentu, 2,32 mmol). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 5 h a tlaku 30 až lOkPa za občasného oddestilování methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (1,84 g) obsahovala 81,0 % skopinesteru I, 4,1 % skopolinu XI a 14,0 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu (20 ml), zfiltrována, zahuštěna na objem 10 ml, ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 20 h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen 22 h volně při teplotě místnosti, dále 3 h ve vakuové sušárně při teplotě místnosti. Bylo získáno 1,23 g béžových krystalků skopinesteru I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC), ve výtěžku 50 %.
-10CZ 305012 B6
Příklad 2 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 2,5 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15 min přikape suspenze hydridu sodného (0,13 g, 60% disperze NaH v minerálním oleji, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40 až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení sNa2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs 1,01 g obsahovala 24,2 % skopinesteru I, 35,7 % skopolinu XI a 30,4 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu, zfiltrována, ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 24 h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu hodin. Bylo získáno 0,26 g skopinesteru I o čistotě 98,71 % (analyzováno UPLC) ve výtěžku
%.
Příklad 3 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 4 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 90 °C se v průběhu 15 min po částech přidá 174 mg methoxidu sodného (1 ekvivalent, 3,22 mmol). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 5 h a tlaku 30 až 10 kPa za občasného oddestilování methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,18 g) obsahovala 11,6 % skopinesteru I, 57,3 % skopolinu XI a 1,4 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií).
Příklad 4
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15 min přikape roztok Zerc-pentoxidu sodného (0,37 g, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (6 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 70 °C po dobu 4,5 h a tlaku 40 až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,80 g) obsahovala 49,6 % skopinesteru I, 32,5 % skopolinu XI a 12,1 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu, zfiltrována, ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 48 hodin. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Bylo získáno 0,30 g skopinesteru I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC), teplota tání 149,2 až 150,3 °C ve výtěžku 25 %.
Příklad 5
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční smě-11 CZ 305012 B6 si míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15 min přikape roztok Zerc-butoxidu sodného (0,32 g, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (6 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4,5 h a tlaku 40 až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,59 g) obsahovala 53,0 % skopinesteru I, 41,7 % skopolinu XI a 1,0 % skopolin esteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Bylo získáno 0,23 g skopinesteru I o čistotě 99,08 % (analyzováno UPLC), teplota tání 150,2 až 150,4 °C ve výtěžku 19 %.
Příklad 6
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15 min přikape roztok fórc-butoxidu draselného (0,18 g, 0,5 ekvivalent, 1,61 mmol) v toluenu (3 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40 až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna oddestilováním toluenu, a naředěna dichlormethanem (lOml). Roztok se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,82 g) obsahovala 72,0 % skopinesteru I, 18,4 % skopolinu XI a 5,6 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,50 g skopinesteru I, teplota tání 149,5 až 150,9 °C ve výtěžku 41 %.
Příklad 7
Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 15 min přikapán roztok fórc-butoxidu sodného (0,09 g, 0,3 ekvivalent, 0,97 mmol) v toluenu (3 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40 až 30 kPa za občasného oddestilování methanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna oddestilováním toluenu, a naředěna dichlormethanem (10 ml). Roztok se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,84 g) obsahovala 67,5 % skopinesteru I, 26,3 % skopolinu XI a 1,5 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,41 g skopinesteru I, teplota tání 150,3 až 151,0 °C ve výtěžku 33 %.
Příklad 8
Do baňky se naváží 19,9 g (128,4 mmol) skopinu a 32,7 g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 128,4 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C v 120 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 25 min přikapán
- 12CZ 305012 B6 roztok fórc-butoxidu sodného v tetrahydrofuranu (32,1 ml, 0,5 ekvivalentu, 64,2 mmol). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 50 kPa za občasného oddestilování methanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna na 55 ml oddestilováním toluenu při tlaku 30 kPa, a naředěna dichlormethanem (400 ml). Roztok se následně vmíchá do směsi 200 g ledu a 300 ml 1M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (3x po 500 ml). Po přerušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs, 37,2 g, obsahovala 84,7 % skopinesteru I, 5,3 % skopolinu XI a 6,1 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu (120 ml) a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu (30ml) a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 28,1 g skopinesteru I o čistotě 99,2 % (analyzováno plynovou chromatografií), teplotu tání 150,2 až 151,3 °C a ve výtěžku 58 %.
Kvartemizace skopinesteru I methylbromidem
Příklad 9 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716)
23,6 g skopinesteru I (39,7 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 55 °C v 230 ml směsi suchého dichlormethanu (90 ml) a suchého acetonitrilu (140 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 54,0 g 55% MeBr v suchém acetonitrilu (5,0 ekvivalentu). Roztok byl ponechán volně chladnout, následně míchán 19 h při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 900 ml dichlormethanu a sušen 17 h při 35 °C ve vakuové sušárně (5 kPa). Bylo získáno 30,8 g bílých krystalů, UPLC čistota 99,74 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno plynovou chromatografií): dichlormethan 67 %, acetonitril 4,3 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob přípravy tiotropium bromidu vzorce II vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) přípravu skopinesteru vzorce I
- 13 CZ 305012 B6
Me t
N (I) transesterifikaci methyl-di(2thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III
MeO,
O (IV)
Me z
(III) v přítomnosti substechiometrického množství v rozmezí 0,3 až 0,7 ekvivalentu vzhledem ke skopinu stericky bráněné báze vybrané ze sodné nebo draselné soli /erc-butoxidu, tercpentoxidu, isopropoxidu v inertním rozpouštědle, přičemž transesterifikace se provádí při teplotě 80 až 130 °C a za tlaku v rozmezí 50 kPa až 30 kPa za současného oddestilovávání vzniklého methanolu;
b) izolaci skopinesteru vzorce I;
c) kvartemizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že stericky bráněnou bází je sodná nebo draselná sůl Zerc-butoxidu a /erc-pentoxidu.
3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako inertní rozpouštědlo se použije toluen, tetrahydrofuran a jejich směsi.
4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že izolace v kroku b) zahrnuje smísení reakční směsi z kroku a) případně po jejím naředění extrakčním rozpouštědlem do vodného roztoku anorganické kyseliny, extrakci vodné fáze extrakčním rozpouštědlem, alkalizaci vodné fáze anorganickou bází na rozmezí pH 7 až 9, extrakci produktu do extrakčního rozpouštědla a po zahuštění krystalizací surového skopinesteru vzorce I z krystalizačního rozpouštědla.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako extrakční činidlo se použije dichlormethan.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem je acetonitril nebo toluen a jejich směsi.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-226A CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
| EP13716179.0A EP2831068B1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | A method of preparing the scopine ester of di-(2-thienyl)glycolic acid, an intermediate in the synthesis of tiotropium bromide |
| PCT/CZ2013/000046 WO2013143510A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | A method of preparing the scopine ester of di-(2-thienyl)glycolic acid, an intermediate in the synthesis of tiotropium bromide |
| RS20160267A RS54712B1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | PROCEDURE FOR PREPARATION OF DI- (2-TIENYL) GLYCOLIC ACID, INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF THIOTROPIUM BROMIDE |
| HRP20160407TT HRP20160407T1 (hr) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Postupak za pripravu skopin estera di-(2-tienil) glikolne kiseline, međuprodukta u sintezi tiotropij bromida |
| HUE13716179A HUE027548T2 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Process for the preparation of di- (2-thienyl) glycolic acid skopin ester intermediate for the synthesis of tiotropium bromide \ t |
| ES13716179T ES2570979T3 (es) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Un método de preparación del éster de escopina del ácido di-(2-tienil)glicólico, un intermedio en la síntesis de bromuro de tiotropio |
| SI201330187A SI2831068T1 (sl) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Postopek za pripravo skopinskega estra di-(2-tienil) glikolne kisline, intermediata v sintezi tiotropijevega bromida |
| PL13716179.0T PL2831068T3 (pl) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Sposób wytwarzania estru skopiny kwasu di-(2-tienylo) glikolowego, półproduktu do syntezy bromku tiotropium |
| CO14196748A CO7071127A2 (es) | 2012-03-30 | 2014-09-05 | Un método para preparar el ester de escopina de di-(2-tienil) ácido glicólico, un intermedio en la síntesis de bromuro de tiotropio |
| CY20161100477T CY1117612T1 (el) | 2012-03-30 | 2016-05-31 | Μια μεθοδος για την παρασκευη του εστερα της σκοπινης του δι-(2-θειενυλο)γλυκολικου οξεος, μιας ενδιαμεσης ενωσης στη συνθεση του βρωμιουχου τιοτροπιου |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-226A CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012226A3 CZ2012226A3 (cs) | 2013-10-09 |
| CZ305012B6 true CZ305012B6 (cs) | 2015-03-25 |
Family
ID=48095474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-226A CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2831068B1 (cs) |
| CO (1) | CO7071127A2 (cs) |
| CY (1) | CY1117612T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305012B6 (cs) |
| ES (1) | ES2570979T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20160407T1 (cs) |
| HU (1) | HUE027548T2 (cs) |
| PL (1) | PL2831068T3 (cs) |
| RS (1) | RS54712B1 (cs) |
| SI (1) | SI2831068T1 (cs) |
| WO (1) | WO2013143510A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
| CN106467535A (zh) * | 2016-08-28 | 2017-03-01 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺 |
| CN114088846A (zh) * | 2022-01-19 | 2022-02-25 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种东莨菪醇及其杂质的检测方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284589B6 (cs) * | 1989-09-16 | 1999-01-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| CZ294958B6 (cs) * | 2000-12-22 | 2005-04-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Způsob výroby tiotropiumbromidu |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| WO2008104955A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azoniatricyclo [3.3.1.0] nonane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US20100099867A1 (en) * | 2006-07-10 | 2010-04-22 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2483859A1 (fr) | 1980-06-06 | 1981-12-11 | Renault | Fixation d'un reservoir a carburant en matiere synthetique |
| JPH03104595A (ja) | 1989-09-19 | 1991-05-01 | Mitsubishi Electric Corp | 産業用ロボット装置 |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE102004041253A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| US20070167480A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| EP2240477B8 (en) | 2008-01-10 | 2014-12-10 | Generics [UK] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
-
2012
- 2012-03-30 CZ CZ2012-226A patent/CZ305012B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-28 ES ES13716179T patent/ES2570979T3/es active Active
- 2013-03-28 HU HUE13716179A patent/HUE027548T2/en unknown
- 2013-03-28 PL PL13716179.0T patent/PL2831068T3/pl unknown
- 2013-03-28 HR HRP20160407TT patent/HRP20160407T1/hr unknown
- 2013-03-28 RS RS20160267A patent/RS54712B1/en unknown
- 2013-03-28 WO PCT/CZ2013/000046 patent/WO2013143510A1/en active Application Filing
- 2013-03-28 EP EP13716179.0A patent/EP2831068B1/en active Active
- 2013-03-28 SI SI201330187A patent/SI2831068T1/sl unknown
-
2014
- 2014-09-05 CO CO14196748A patent/CO7071127A2/es unknown
-
2016
- 2016-05-31 CY CY20161100477T patent/CY1117612T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284589B6 (cs) * | 1989-09-16 | 1999-01-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| CZ294958B6 (cs) * | 2000-12-22 | 2005-04-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Způsob výroby tiotropiumbromidu |
| US20100099867A1 (en) * | 2006-07-10 | 2010-04-22 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| WO2008104955A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azoniatricyclo [3.3.1.0] nonane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2831068A1 (en) | 2015-02-04 |
| ES2570979T3 (es) | 2016-05-23 |
| CY1117612T1 (el) | 2017-04-26 |
| RS54712B1 (en) | 2016-08-31 |
| HUE027548T2 (en) | 2016-10-28 |
| CO7071127A2 (es) | 2014-09-30 |
| HRP20160407T1 (hr) | 2016-05-20 |
| EP2831068B1 (en) | 2016-03-02 |
| WO2013143510A1 (en) | 2013-10-03 |
| SI2831068T1 (sl) | 2016-06-30 |
| PL2831068T3 (pl) | 2016-10-31 |
| CZ2012226A3 (cs) | 2013-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3079019C (en) | Process for the preparation of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile | |
| KR100929503B1 (ko) | 스코핀 에스테르의 제조방법 | |
| EP2018379B1 (en) | Scopine salts and their use in processes for the preparation of n-demethyl-tiotropium and tiotropium bromide | |
| JP2012506405A (ja) | 置換ノルトロパンの尿素誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用 | |
| EP3781563B1 (en) | Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof | |
| JP5753790B2 (ja) | ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド誘導体 | |
| HRP940723A2 (en) | New thienylcarboxylic acid esters of aminoalcohols, their quarternary products, their preparation and use of the compounds | |
| CA3021947A1 (en) | Substituted purine derivative | |
| Li et al. | Synthesis and immunological effects of heroin vaccines | |
| WO2014055603A1 (en) | Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor | |
| SG189859A1 (en) | Crystalline forms of hydrochloride salt of (4a-r,9a-s) -1- (1h - benzoimidazole- 5 -carbonyl) -2, 3, 4, 4a, 9, 9a - hexahydro -1h- indeno [2, 1 -b] pyridine- 6 -carbonitrile and their use as hsd 1 inhibitors | |
| CA2591486A1 (en) | (5s) -3-[(s)-fluoro (4-trifluoromethylphenyl) methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-5-ol derivatives and use thereof as cetp inhibitors | |
| JP2021520388A (ja) | 抗マラリア性ヘキサヒドロピリミジン類似体 | |
| TW201536766A (zh) | ３－（５－胺基－２－甲基－４－氧代喹唑啉－３（４ｈ）－基）六氫吡啶－２，６－二酮之合成 | |
| AU2021276206B2 (en) | Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof | |
| CZ305012B6 (cs) | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu | |
| EP3077398A1 (en) | Novel opioid compounds and their uses | |
| CN105026388A (zh) | 可用作c-fms激酶抑制剂的取代的吡啶衍生物 | |
| CZ2013827A3 (cs) | Průmyslově využitelný způsob přípravy Aclidinium bromidu o vysoké čistotě | |
| CN103467449B (zh) | 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用 | |
| HUT72972A (en) | Derivatives of benzoilecgonine, ecgonine and ecgonidine as medicines | |
| CN106316953A (zh) | 一种6-氰基菲啶类化合物的合成方法 | |
| EP2552911B1 (en) | Tiotropium bromide preparation process | |
| CZ304808B6 (cs) | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma | |
| EP1984366A1 (en) | 3, 9-diazabicyclo ý3.3. 1¨nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200330 |