CZ304808B6

CZ304808B6 - Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma

Info

Publication number: CZ304808B6
Application number: CZ2012-190A
Authority: CZ
Inventors: Igor Čerńa; Josef Hájíček
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-03-16
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2014-11-05
Also published as: CZ2012190A3; PT2825535T; HUE029555T2; EP2825535A1; EP2825535B1; ES2581534T3; WO2013135219A1; CO7071141A2

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy skopinesteru vzorce I, který sestává z následujících kroků: a) z reakce skopinu vzorce III s deriváty kyseliny šťavelové vzorce XIII, kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo O-terc-butyl, O-methyl, N-pyrrolidinyl, N-morfolinyl a N-imidazolyl, za přítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle za vzniku derivátu vzorce XIV b) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméně 2 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV c) z izolace a krystalizace vzniklého skopinesteru vzorce I z krystalizačního rozpouštědla.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové (dále jen skopinesteru) vzorce I. Skopinester vzorce I je důležitým intermediátem v syntéze tiotropium bromidu, látky chemického názvu (lR,2R,4S,5S,7S)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiofen-2-yl)acet10 oxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azatricyklo[3.3.1,0^2,4]nonan-9-ium bromid a vzorce II.

(I) (Π)

Dosavadní stav techniky

Tiotropium bromid vzorce II, prvně popsaný v patentu EP 0 418 716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory Ml a M3, zatímco receptory

M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je v mikrogramech, ve formě prášku, který je aplikován pomocí inhalační pomůcky.

S ohledem na nízké terapeutické dávkování účinné látky jsou na farmaceutickou produkci substance a proces její přípravy kladeny vysoké nároky nejen vzhledem na výtěžnost procesu a jeho ekonomickou a environmentální stránku ale také nároky na vysokou čistotu výsledné účinné látky.

Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP0418716aje znázorněn ve schématu 1.

-1 CZ 304808 B6

Schéma 1

Prvním krokem je transesterifikace methyl-di(2-thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III v silně bazickém prostředí. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle (toluen, xylen, heptan) nebo s výhodou v tavenině. Jako silná báze se podle patentu použije kovový sodík, hydrid sodný, methoxid sodný, případně ethoxid sodný. Popsaný způsob využívá silně bazické podmínky, množství báze se pohybuje od substechiometrických (0,1 až 0,36 ekvivalentů na mol skopinu) v případě použití kovového sodíku po stechiometrické množství (1,0 ekvivalentu na mol skopinu) při použití methoxidu sodného jako báze. Teplota reakce by neměla přesáhnout 95 °C, reakce se provádí za sníženého tlaku (50 kPa až 4 kPa). Zpracování reakční směsi se provede okyselením a následnou alkalizací kyselé fáze se připraví volná báze, která se extrahuje pomocí dichlormethanu. Krystalizace produktu se provádí z acetonitrilu a tímto způsobem se získá krystalický produkt, zde označen jako forma A s teplotou tání 148 až 150 °C. Výtěžky syntézy skopinesteru I se pohybují od 45 % až do 70 %.

Uvedené příklady popisující přípravu skopinesteru využívají tedy drastické podmínky, které by jen stěží našly použití v syntéze v průmyslovém měřítku.

Obzvláště pak kombinace použití kovového sodíku a převedení reakce v tavenině za vysokých teplot a sníženého tlaku je vysoce riziková při provedení ve větším měřítku ve farmaceutické výrobě.

Druhým krokem je kvartemizace. Reakce skopinesteru vzorce I s methylbromidem se provádí v acetonitrilu případně ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril. Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s teplotou tání 217 až 218 °C. V patentových příkladech se neuvádí výtěžek kvartemizace s methylbromidem.

Alternativní postup syntézy tiotropium bromidu je popsán v patentu US 6 506 900 Bl a je uveden ve schématu 2.

Schéma 2

Me Me Me@_{Me Ω}

-2CZ 304808 B6

Vychází z tropenolu vzorce V, který je použit v reakci s methyl-di(2-thienyl)glykolátem vzorce

IV v přítomnosti minimálně stechiometrického množství hydridu sodného (s výhodou 1,5 až 2,0 ekvivalenty na mol tropenolu), za teploty 60 až 75 °C a tlaku 25 až 30 kPa. Druhým krokem je oxidace tropenol esteru vzorce VI na skopinester vzorce I za použití oxidu vanadičného a peroxidu vodíku a následná kvartemizace poskytne tiotropium bromid vzorce II v celkovém výtěžku 71 %. I když je zvolený postup označován jako vylepšení způsobu popsaného v základním patentu, používá k transesterifikaci více než stechiometrické množství silné báze a také použití tropenolu jako výchozí substance vnáší do syntézy navíc krok epoxidace.

V dalším patentu US 6 747 154 B2 je uveden postup, kde do reakce s kyselinou di(2-thienyl)glykolovou vzorce VIII případně jejich derivátů se místo skopinu použije skopin methobromid vzorce VII. Reakce probíhá v dipolámím aprotickém rozpouštědle (V-methylpyrrolidinon, dimethylacetamid) za bazických podmínek v přítomnosti lithné soli imidazolu (schéma 3). Experimentální detaily použití této reakce pro syntézu tiotropium bromidu včetně výtěžku nejsou v patentu uvedeny.

Schéma 3

V přihlášce US 2006/0047120 je předešlá metoda vylepšena, z pohledu kontroly nad nečistotami, použitím chránění volné hydroxylové skupiny sodné soli kyseliny di(2-thienyl)glykolové vzorce IX trimethylsilylovou skupinou (schéma 4). I když se jedná o in šitu produkci chráněného derivátu vzorce X vede to k zvyšování komplexnosti syntézy. Výtěžky takto provedené sekvence se pohybují od 34 až 85 % výsledného tiotropium bromidu vzorce II.

Schéma 4

Patentová přihláška WO 2008/008376 ukazuje postup transesterifikace za použití nadbytku (2,5 ekvivalentu na mol skopin hydrobromidu, případně 1,5 ekvivalentu na mol skopinu) bezvodé anorganické báze (K₂CO₃) v dimethylformamidu, při teplotě 65 °C a sníženém tlaku 7 až 10 kPa (schéma 5). Následná kvartemizace s methylbromidem byla provedena v acetonitrilu, při teplotě místnosti. Celkový výtěžek tiotropinu bromidu byl 42 až 61 %.

Schéma 5

V patentové přihlášce WO 2009/087419 je k transesterifikaci methyl-di(2-thienyl)glykolátu vzorce IV použit skopin vzorce III ve formě soli hydrochloridu (Schéma 6). Reakce se provádí v DMF při teplotě 60 °C v bazických podmínkách v přítomnosti organického aminu (1 až 3 ekvivalenty l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu; DBU), s výhodou v kombinaci s druhou bází (1 až 2 ekvivalenty NaH na mol skopin hydrochloridu). Následnou kvartemizaci s methylbromidem je možné provést i bez izolace skopinesteru vzorce II, ale takový postup poskytuje výsledný produkt v nevyhovující čistotě a v nízkém výtěžku. Celkový výtěžek je 41 až 50 %.

Schéma 6

Téměř všechny uvedené postupy využívají jako klíčový krok (trans)esterifikaci kyseliny di(2— thienyl) glykolové, případně jejích derivátů se skopinem vzorce III, případně skopin methobromidem vzorce VII v přítomnosti báze. Tyto podmínky ale ve větší nebo menší míře vedou k tvorbě skopolinu, a jeho příbuzných nečistot (schéma 8).

-4CZ 304808 B6

Schéma 8

Nový přístup k syntéze tiotropium bromidu vzorce II, který by obcházel zmiňovaný kritický bod (trans)esterifikace by tedy výrazně zlepšil kontrolu nad skopolinovými nečistotami vzorce XI a XII a tím přispěl k přípravě tiotropium bromidu vzorce II v lepší čistotě.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní postup přípravy skopinesteru vzorce I,

Me

který že sestává z následujících kroků,

a) z reakce skopinu vzorce III s deriváty kyseliny šťavelové vzorce XIII

Me

A

HC) (ΙΠ)

X o

AC

O R (ΧΙΠ) kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo O-terc-butyl, O-methyl, V-pyrrolidinyl, Nmorfolinyl a V-imidazolyl, za přítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle za vzniku derivátu vzorce XTV

-5 CZ 304808 B6

b) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméně 2 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV í>^M9Br (XV)

c) z izolace a krystalizace vzniklého skopinesteru vzorce I z krystalizačního rozpouštědla. Nový způsob syntézy tiotropium bromidu je znázorněn ve schématu 7.

Schéma 7

HO (III) (ΧΙΠ)

X = F. Cl, Br, I

R = X, OtBu, OMe, pyrolidln, morfolin, imidazol

Me

(I)

Nový způsob přípravy se skládá ze dvou kroků, které jsou s výhodou provedeny bez izolace meziproduktu vzorce XIV.

Prvním krokem je reakce skopinu vzorce III s derivátem kyseliny šťavelové vzorce XIII kde:

Xje vybrán ze skupiny halogenu fluor, chlor, brom nebo jod, ve výhodném provedení je zvolen chlor,

Rje vybrán ze skupiny halogenu nebo také ČMerc-butyl, O-methyl, V-pyrrolidinyl, V-morfolinyl a yV-imidazolyl, s výhodou je substituent R zvolen ze skupiny halogenu, ve výhodném provedení je pak zvolen chlor.

Na reakci se použije 1 až 3 ekvivalenty derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se použije 1 až 1,05 ekvivalentu vzorce XIII.

Reakce se provádí kontrolovaným přidáváním roztoku směsi skopinu vzorce III se slabou bází, do předem vychlazeného roztoku derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII v přítomnosti katalyzátoru.

-6CZ 304808 B6

Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, případně cyklické ethery, zejména pak tetrahydrofuran.

Přidávání skopinu vzorce III se provádí pomalu a do směsi derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII, která je vychlazena na teplotu -10 °C až 15 °C, výhodně je směs vychlazena na teplotu 0°C.

Slabá báze je zvolena ze skupiny terciárních aminů s výhodou je jako báze použít triethylamin a v množství 1 až 1,5 ekvivalentu na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se použije 1 ekvivalent.

Jako katalyzátor se použije dimethylaminopyridin v množství 5 až 10 % mol, ve výhodném provedení se použije 5 % mol. dimethylaminopyridinu.

Po přidání je reakční směs ponechána reagovat po dobu 2 h při teplotě 0 °C.

Druhý krok je zahájen vychlazením reakční směsí na teplotu -30 °C, následovaný kontrolovaným přidáváním 2-thienylmagnesium bromidu do vychlazené reakční směsi.

Do reakce se použije 2 až 3,5 ekvivalentu 2-thienylmagnesium bromidu na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se pak použijí 3 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu.

Po přidání je reakční směs ponechána reagovat po dobu 3 h při teplotě -30 °C.

Po doreagování výchozích látek je produkt skopinester vzorce I převeden na sůl vlitím reakční směsi do vychlazeného vodného roztoku anorganické kyseliny, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Protřepáním kyselé fáze s vhodným organickým rozpouštědlem se sůl skopinesteru vzorce I zbaví většiny organických nečistot. Vhodným organickým rozpouštědlem je dichlormethan případně toluen.

Vodní vrstva obsahující sůl skopinesteru vzorce Ije zalkalizována vhodnou bází na pH v rozmezí 8 až 9, výhodně je jako báze použit vodní roztok uhličitanu sodného. Produkt je následně extrahován vhodným organickým rozpouštědlem, výhodně je jako rozpouštědlo použit dichlormethan.

Tímto způsobem dostaneme produkt skopinester vzorce I o čistotě 80,0 až 85,0 % (stanoveno UPLC), s výhodou o čistotě větší než 80 % (stanoveno UPLC).

Krystalizace takto získaného surového produktu se provádí ve vhodném rozpouštědle, použije se acetonitril nebo toluen, výhodně acetonitril. Krystalizace se provádí z roztoku skopinesteru vzorce I v acetonitrilu při teplotě -5 °C až ^10 °C, výhodně při teplotě -10 až -30 °C. Krystalický produkt se izoluje a suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí teplota místnosti až 50 °C. Tímto způsobem lze připravit i novou krystalickou formu B skopinesteru vzorce I která se od známé formy A publikované v patentu EP 0 418 716 odlišuje charakteristickou teplotou tání v rozmezí 115 až 120 °C.

Dále se forma B skopinesteru vzorce I odlišuje od známé formy A tím, že vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 10,03; 12,00; 14,03; 16,53; 20,10; 26,24 +/- 0,2° 2Th.

Forma B skopinesteru vzorce I vykazuje další charakteristická reflexe v práškovém RTG záznamu 8,24; 13,09; 18,13; 18,94; 23,18; 24,27; 25,03; 26,92; 33,43 +/- 0,2° 2Th.

Produkt vzorce I je izolován v čistotě 97,0 až 99,0 %, s výhodou o čistotě větší než 97,5 % (stanoveno UPLC).

-7CZ 304808 B6

Druhým krokem syntézy tiotropium bromidu vzorce II je kvartemizace skopinesteru vzorce I methylbromidem, který je proveden analogicky podle postupu uvedeného v základním patentu EP 0 418 714.

Přehled obrázků na výkrese

Obrázek la. RTG práškový záznam skopinesteru I formy B

Obrázek lb. RTG práškový záznam skopinesteru I formy A (forma popsána v patentu EP 0 418 716)

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Měřicí parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,154 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Metoda UPLC analýzy skopinesteru vzorce I

Mobilní fáze:

A: Hydrogenfosforečnan draselný 0,01 M, pH 7,8 ± 0,05

B: acetonitril R

Kolona: UPLC BEH Shield RP 18 nebo ekvivalentní

Eluce: gradientová

Čas (min)	%A	%B
0,0	80	20
5,0	30	70
7,0	30	70
7,5	80	20

Průtok: 0,4 ml/min.

Teplota kolony: 15 °C Teplota autosampleru: 20 °C Nástřik: 1 μΐ Doba analýzy: 7,5 min Doba ekvilibrace: 2,5 min

-8CZ 304808 B6

Detekce: 238 nm

Příprava vzorku:

25,0 mg zkoušené látky se rozpustí v rozpouštědle acetonitril-voda (1+1). Vloží se na 1 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na teplotu místnosti se zředí stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příprava skopinesteru vzorce I

Příklad 1

Rozpuštěná směs skopinu (500 g, 3,22 mmol) a triethylaminu (450 μΐ, 1 ekvivalent) ve 4 ml tetrahydrofuranu byla rychlostí 15 ml/h přikapána do míchajícího se roztoku oxalylchloridu (286 μΐ, 1,05 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinu (19,7 mg, 0,05 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (4 mL) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 2 hodiny. Následně byla směs vychlazena na teplotu -30 °C a během 1 h byl přikapán roztok 2-thienylmagnesium bromidu (3 ekvivalenty, 9,66 ml 1M roztok v tetrahydrofuranu) poté byla reakční směs ještě míchána při teplotě -30 °C 2 h. Roztok se následně zředí toluenem (30 ml) vmíchá do směsi 40 g ledu a 10 ml 2M HC1. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na₂CO₃ do pH 9 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (4x po 20 ml). Po přesušení s Na₂SC>4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt 0,750 g o čistotě 82,98 % (analyzováno UPLC) byl krystalizován z acetonitrilu ochlazením roztoku na teplotu -32 °C po dobu 80 h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen volně při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,323 g skopinesteru vzorce I forma B o čistotě 98,28 % (analyzováno UPLC), teplota tání 117,4 až 118,0 °C ve výtěžku 31 %. RTG záznam uveden v příloze na obrázku lb.

RTG prášková difrakce - Difrakční píky skopinesteru vzorce I formy B

Pozice [°2Th.]	d-vzdálenost [nm]	Relativní intenzita [%]
8,24	1,0722	7,0
10,03	0,8812	100,0
12,00	0,7367	25,4
13,09	0,6757	11,6
14,03	0,6307	20,6
16,53	0,5358	18,9
18,13	0,4889	13,5
18,94	0,4682	5,3
20,10	0,4415	38,5
23,18	0,3834	6,3
24,27	0,3665	3,2
25,03	0,3554	2,5
26,24	0,3394	6,2
26,92	0,3310	3,6
33,43	0,2678	6,1

-9CZ 304808 B6

Příklad 2

Rozpuštěná směs skopinu (1 g, 6,44 mmol) a triethylaminu (900 μΐ, 1 ekvivalent) v 8 ml tetra5 hydrofuranu byla pomalu (rychlostí 15 ml/h) přikapána do míchajícího se roztoku oxalylchloridu (572 μΐ, 1,05 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinu (39,4 mg, 0,05 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (8 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 2 hodiny. Následně byla směs vychlazena na teplotu -30 °C a během 1 hodiny byl přikapán (rychlostí 37 ml/h) roztok 2-thienylmagnesium bromidu (3 ekvivalenty, 19,32 ml 1M roztok v tetrahydrofuranu), poté io byla reakční směs ještě míchána při teplotě -30 °C 2 h. Roztok se následně zředí toluenem (60 ml) vmíchá do směsi 80 g ledu a 20 ml 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na₂CO₃ do pH 9 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (3x po 100 ml). Po přesušení s Na₂SO₄ se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs byla rozpuštěna v acetonu a zfiltrována na nízkém sloupci silikagelu. Získaný surový produkt 0,939 g byl krysta15 lizován z acetonitrilu (8 ml) ochlazením roztoku na teplotu -32 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,564 g skopinesteru I forma A o čistotě 97,69 % (analyzováno UPLC), teplota tání 148,7 až 150,0 °C ve výtěžku 25 %. RTG záznam uveden v příloze na obrázku lb.

RTG prášková difrakce - Difrakční píky skopinesteru vzorce I formy A

Pozice [°2Th.]	d-vzdálenost [nm]	Relativní intenzita [%]
8,31	1,0635	20,4
9,98	0,8855	15,2
10,72	0,8245	35,8
11,06	0,7994	17,4
12,48	0,7090	76,6
12,78	0,6923	41,5
13,85	0,6390	22,9
14,91	0,5938	68,2
16,71	0,5302	53,7
17,38	0,5099	100,0
17,63	0,5026	20,4
18,25	0,4856	55,8
18,66	0,4752	31,9
20,12	0,4411	60,3
20,65	0,4297	36,7
21,59	0,4113	35,3
22,31	0,3981	37,0
22,76	0,3903	12,0
24,81	0,3586	8,2
25,19	0,3532	10,4
25,81	0,3450	21,8
26,30	0,3386	26,3
26,89	0,3313	21,0
27,61	0,3228	9,2
30,08	0,2968	9,5
31,31	0,2855	13,1
33,83	0,2648	10,9
35,23	0,2546	13,2
36,02	0,2492	8,1

-10CZ 304808 B6

Kvartemizace skopinesteru I methylbromidem

Příklad 3 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 0 418 716)

23,6 g skopinesteru I (39,7 mmol) byl rozpuštěn za teploty 55 °C v 230 ml směsi suchého dichlormethanu (90 ml) a suchého acetonitrilu (140 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 54,0 g 55% MeBr v suchém acetonitrilu (5,0 ekvivalentů). Roztok byl ponechán volně chladnout, následně míchán 19 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 900 ml dichlormethanu a sušen 17 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně (5 kPa). Bylo získáno 30,8 g bílých krystalů, HPLC čistota 99,74 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno plynovou chromatografií): dichlormethan 67 %, acetonitril 4,3 %.

Claims

1. Způsob přípravy skopinesteru vzorce I vyznačující se t í m , že sestává z následujících kroků,

a) z reakce skopinu vzorce III s deriváty kyseliny šťavelové vzorce XIII

HO (III) (XIII), kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo 0-terc-butyl, O-methyl, V-pyrrolidinyl, Nmorfolinyl a V-imidazolyl, za přítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle za vzniku derivátu vzorce XIV

-11 CZ 304808 B6

b) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméně 2 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV

c) z izolace a krystalizace vzniklého skopinesteru vzorce I z krystalizačního rozpouštědla.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XIV v kroku a) neizoluje.

3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,žeXaRv sloučenině vzorce XIII jsou chlor.

4. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v kroku a) zvolenou slabou bází je terciární amin.

5. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zvoleným katalyzátorem je v kroku a) dimethylaminopyridin.

6. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku a) se zvolí z alifatických nebo cyklických etherů.

7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že zvoleným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

8. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v kroku b) množství 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV je 2 až 3,5 ekvivalentu.

9. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se izolace z kroku c) provádí chromatograficky.

10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že izolovaný produkt se krystaluje z toluenu nebo acetonitrilu, případně jejich směsí.