CZ2012190A3 - Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma - Google Patents
Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012190A3 CZ2012190A3 CZ20120190A CZ2012190A CZ2012190A3 CZ 2012190 A3 CZ2012190 A3 CZ 2012190A3 CZ 20120190 A CZ20120190 A CZ 20120190A CZ 2012190 A CZ2012190 A CZ 2012190A CZ 2012190 A3 CZ2012190 A3 CZ 2012190A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- scopine
- process according
- scopine ester
- common
- Prior art date
Links
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- -1 scopine ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 7
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N Scopoline Natural products C1C(O2)CC3N(C)C1C2C3O MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IKDFZBCJDLZSNH-UHFFFAOYSA-M 1508-46-9 Chemical compound [Br-].C[N+]1(C)C2CC(O)CC1C1C2O1 IKDFZBCJDLZSNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;lithium Chemical compound [Li].C1=CNC=N1 FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- WBAVLTNIRYDCPM-UHFFFAOYSA-N isoscopolin Natural products COC1=CC=2OC(=O)C=CC=2C=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WBAVLTNIRYDCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N scopine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-WYHSTMEOSA-N scopolamine hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-WYHSTMEOSA-N 0.000 description 1
- SGTCGCCQZOUMJJ-YMILTQATSA-N scopolin Chemical compound COC1=CC=2C=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SGTCGCCQZOUMJJ-YMILTQATSA-N 0.000 description 1
- SGTCGCCQZOUMJJ-UHFFFAOYSA-N scopolin Natural products COC1=CC=2C=CC(=O)OC=2C=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SGTCGCCQZOUMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGPURSNXMUDAE-RLMOJYMMSA-N scopoline Chemical compound C([C@H](O1)C2)[C@@H]3N(C)[C@H]2[C@H]1[C@H]3O MEGPURSNXMUDAE-RLMOJYMMSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká zpusobu prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové vzorce I. Skopinester vzorce I je dulezitým intermediátem v syntéze tiotropium bromidu, látky chemického názvu (1R,2R,4S,5S,7S)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.0.sup.2,4.n.]nonan-9-ium bromid vzorce II. Zpusob sestává z následujících kroku, a) z reakce skopinu vzorce III s deriváty kyseliny stavelové vzorce XIII, kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo O-terc-butyl, O-methyl, N-pyrrolidinyl, N-morfolinyl a N-imidazolyl, za prítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpoustedle za vzniku derivátu vzorce XIV, b) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméne 2 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV, c) vzniklý skopinester vzorce I se pak isoluje a krystaluje z krystalizacního rozpoustedla.
Description
Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy skopinesteru kyseliny di-(2thienyl)glykolové (dále jen skopinesteru) vzorce I. skopinester vzorce I je důležitým intermediátem v syntéze tiotropium bromidu, látky chemického názvu (1R,2R,4S,5S,7S)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9azatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-9-ium bromid a vzorce II.
Me t
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid vzorce II, prvně popsaný v patentu EP 0 418 716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je v mikrogramech, ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky.
II
S ohledem na nízké terapeutické dávkování účinné látky jsou na farmaceutickou produkci substance a proces její přípravy kladeny vysoké nároky nejen vzhledem na výtěžnost procesu a jeho ekonomickou a environmentální stránku ale také nároky na vysokou čistotu výsledné účinné látky.
Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP 0 418 716 a je znázorněn ve schématu 1.
Schéma 1
Prvním krokem je transesterifikace methyl-di(2-thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III v silně bázickém prostředí. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle (toluen, xylen, heptan) nebo s výhodou vtavenině. Jako silná báze se podle patentu použije kovový sodík, hydrid sodný, methoxid sodný, případně ethoxid sodný. Popsaná způsov využívá silně bázické podmínky, množství báze se pohybuje od substechiometrických (0,1-0,36 ekvivalentů na mol skopinu) v případě použití kovového sodíku po stechiometrické množství (1,0 ekvivalentu na mol skopinu) při použití methoxidu sodného jako báze. Teplota reakce by neměla přesáhnout 95 °C, reakce se provádí za sníženého tlaku (50 kPa až 4 kPa). Zpracování reakční směsi se provede okyselením a následnou alkalizací kyselé fáze se připraví volná báze, která se extrahuje pomocí dichlormethanu. Krystalizace produktu se provádí z acetonitrilu a tímto způsobem se získá krystalický produkt, zde označen jako forma A s teplotou tání 148 až 150 °C. Výtěžky syntézy skopinesteru I se pohybují od 45 % až do 70 %.
Uvedené příklady popisující přípravu skopinesteru využívají tedy drastické podmínky které by jen stěží našly použití v syntéze v průmyslovém měřítku.
Obzvláště pak kombinace použití kovového sodíku a převedení reakce v tavenině za vysokých teplot a sníženého tlaku je vysoce riziková při provedení ve větším měřítku ve farmaceutické výrobě.
Druhým krokem je kvarternizace. Reakce skopinesteru vzorce I s methylbromidem se provádí v acetonitrilu případně ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril.
Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s bodem tání 217 až 218 °C. V patentových příkladech se neuvádí výtěžek kvarternizace s methylbromidem.
Alternativní postup syntézy tiotropium bromidu je popsán v patentu US 6 506 900 B1 je uveden ve schématu 2.
Schéma 2
Vychází z tropenolu vzorce V, který je použit v reakci s methyl-di(2-thienyl)glykolátem vzorce IV v přítomnosti minimálně stechiometrického množství hydridu sodného (s výhodou 1,5-2,0 ekvivalenty na mol tropenolu), za teploty 60 až 75 °C a tlaku 25 až 30 kPa. Druhým krokem je oxidace tropenol esteru vzorce VI na skopinester vzorce I za použití oxidu vanadičného a peroxidu vodíku a následná kvarternizace poskytne tiotropium bromid vzorce II v celkovém výtěžku 71 %. I když je zvolený postup označován jako vylepšení způsobu popsaného v základním patentu, používá k transesterifikaci více než stechiometrické množství silné báze a také použití tropenolu jako výchozí substance vnáší do syntézy navíc krok epoxidace.
V dalším patentu US 6 747 154 B2 je uveden postup, kde do reakce s kyselinou di(2thienyl)glykolovou vzorce VIII případně jejích derivátů se místo skopinu použije skopin methobromid vzorce VII. Reakce probíhá v dipolárním aprotickém rozpouštědle (A/-methylpyrrolidinon, dimethylacetamid) za bázických podmínek v přítomnosti lithné soli imidazolu (schéma 3). Experimentální detaily použití této reakce pro syntézu tiotropium bromidu včetně výtěžku nejsou v patentu uvedeny.
* ε
Schéma 3
HO
Vil
V přihlášce US2006/0047120 je předešlá metoda vylepšena, z pohledu kontroly nad nečistotami, použitím chránění volné hydroxylové skupiny sodné soli kyseliny di(2thienyl)glykolové vzorce IX trimethylsilylovou skupinou (schéma 4). I když se jedná o in situ produkci chráněného derivátu vzorce X vede to k zvyšování komplexnosti syntézy. Výtěžky takto provedené sekvence se pohybuji od 34-85 % výsledného tiotropium bromidu vzorce II.
Patentová přihláška WO 2008/008376 ukazuje postup transesterifikace za použití nadbytku (2,5 ekvivalentu na mol skopin hydrobromidu, případně 1,5 ekvivalentu na mol skopinu) bezvodé anorganické báze (K2CO3) v dimethylformamidu, při teplotě 65 °C a sníženém tlaku 7 až 10 kPa (schéma 5). Následná kvarternizace s methylbromidem byla provedena v acetonitrilu, při teplotě místnosti. Celkový výtěžek tiotropium bromidu byl 42 až 61 %.
Schéma 5
V patentové přihlášce WO 2009/087419 je k transesterifikaci methyl-di(2thienyl)glykolátu vzorce IV použit skopin vzorce III ve formě soli hydrochloridu (Schéma 6). Reakce se provádí v DMF při teplotě 60 °C v bázických podmínkách v přítomnosti organického aminu (1 až 3 ekvivalenty 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enu; DBU), s výhodou v kombinaci s druhou bází (1 až 2 ekvivalenty NaH na mol skopin hydrochloridu). Následnou kvarternizaci s methylbromidem je možné provést i bez izolace skopinesteru vzorce II, ale takový postup poskytuje výsledný produkt v nevyhovující čistotě a v nízkém výtěžku. Celkový výtěžek je 41 až 50 %.
Schéma 6
Téměř všechny uvedené postupy využívají jako klíčový krok (trans)esterifikaci kyseliny di-(2-thienyl) glykolové, případně jejích derivátů se skopinem vzorce III, případně skopin methobromidem vzorce VII v přítomnosti báze. Tyto podmínky ale ve větší nebo menší míře vedou k tvorbě skopolinu, a jeho příbuzných nečistot (schéma 8).
Schéma 8
XII
Nový přístup k synteze tiotropium bromidu vzorce II, který by obcházel zmiňovaný kritický bod (trans)esterifikace by tedy výrazně zlepšil kontrolu nad skopolinovými nečistotami vzorce XI a XII a tím přispěl k přípravě tiotropium bromidu vzorce II v lepší čistotě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup přípravy Způsob přípravy skopinesteru vzorce I,
který že sestává z následujících kroků,
a) z reakce skopinu vzorce III s deriváty kyseliny šťavelové vzorce XIII
Me /
HO
III
XIII kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo O-terc-butyl, O-methyl, Npyrrolidinyl, A/-morfolinyl a /V-imidazolyl, za přítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle za vzniku derivátu vzorce
XIV
Me
b) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméně 2 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu vzorce XV
XV
c) vzniklý skopinester vzorce I se pak isoluje a krystaluje z krystalizačního rozpouštědla.
Nový způsob syntézy tiotropium bromidu je znázorněn ve schématu 7.
Schéma 7
HO
III
X=F, Cl, Br, I
R = X, OtBu, OMe, pyrolidín, morfolín, imidazol bez izolace
Nový způsob přípravy se skládá ze dvou kroků, které jsou s výhodou provedeny bez izolace meziproduktu vzorce XIV.
Prvním krokem je reakce skopinu vzorce III s derivátem kyseliny šťavelové vzorce XIII kde:
X je vybrán ze skupiny halogenu fluor, chlor, brom nebo jod ve výhodném provedení je zvolen chlor,
R je vybrán ze skupiny halogenu nebo také O-terc-butyl, O-methyl, /V-pyrrolidinyl, Nmorfolinyl a /V-imidazolyl s výhodou je substituent R zvolen ze skupiny halogenu ve výhodném provedení je pak zvolen chlor.
Na reakci se použije 1-3 ekvivalentu derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se použije 1-1,05 ekvivalentu vzorce XIII.
Reakce se provádí kontrolovaným přidáváním roztoku směsi skopinu vzorce III se slabou bází, do předem vychlazeného roztoku derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII v přítomnosti katalyzátoru.
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, případně cyklické ethery, zejména pak tetrahydrofuran.
Přidávání skopinu vzorce III se provádí pomalu a do směsi derivátu kyseliny šťavelové vzorce XIII, která je vychlazena na teplotu -10 °C až 15 °C, výhodně je směs vychlazena na teplotu 0 °C.
Slabá báze je zvolena ze skupiny terciárních aminů s výhodou je jako báze použit triethylamin a v množství 1-1,5 ekvivalentu na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se použije 1 ekvivalent.
Jako katalyzátor se použije dimethylaminopyridin v množství 5 až 10 mol%, ve výhodném provedení se použije 5 mol% dimethylaminopyridinu.
Po přidání je reakční směs ponechána reagovat po dobu 2h při teplotě 0 °C.
Druhý krok je zahájen vychlazením reakční směsí na teplotu -30 °C, následovaný kontrolovaným přidáváním 2-thienylmagnesium bromidu do vychlazené reakční směsi.
Do reakce se použije 2-3,5 ekvivalentu 2-thienylmagnesium bromidu na mol skopinu vzorce III, ve výhodném provedení se pak použijí 3 ekvivalenty 2-thienylmagnesium bromidu.
Po přidání je reakční směs ponechána reagovat po dobu 3h při teplotě -30 °C.
Po doreagovaní výchozích látek je produkt skopinester vzorce I převeden na sůl vlitím reakční směsi do vychlazeného vodného roztoku anorganické kyseliny, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Protřepáním kyselé fáze s vhodným organickým rozpouštědlem se sůl skopinesteru vzorce I zbaví většiny organických nečistot. Vhodným organickým rozpouštědlem je dichlormethan případně toluen.
Vodní vrstva obsahující sůl skopinesteru vzorce I je zalkalizována vhodnou bázi na pH v rozmezí 8 až 9, výhodně je jako báze použit vodní roztok uhličitanu sodného. Produkt je následně extrahován vhodným organickým rozpouštědlem, výhodně je jako rozpouštědlo použit dichlormethan.
Tímto způsobem dostaneme produkt skopinester vzorce I o čistotě 80,0 až 85,0% (stanoveno UPLC), s výhodou o čistotě vetší než 80 % (stanoveno UPLC).
Krystalizace takto získaného surového produktu se provádí ve vhodném rozpouštědle, použije se acetonitril nebo toluen, výhodně acetonitril. Krystalizace se provádí z roztoku skopinesteru vzorce I v acetonitrilu při teplotě -5 °C až -40 °C, výhodně při teplotě -10 až -30 °C. Krystalický produkt se isoluje a suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí teplota místnosti až 50 °C. Tímto způsobem lze připravit i novou krystalickou formu B skopinesteru vzorce I která se od známé formy A publikované v patentu EP 0 418 716 odlišuje charakteristickým bodem tání v rozmezí 115 až 120 °C.
Dále se forma B skopinesteru vzorce I odlišuje od známé formy A tím, že vykazuje charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 10,03; 12,00; 14,03; 16,53; 20,10; 26,24 +/- 0,2° 2Th
Forma B skopinesteru vzorce I vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 8,24; 13,09; 18,13; 18,94; 23,18; 24,27; 25,03; 26,92; 33,43 +/- 0,2° 2Th ίο ·..··..·
Produkt vzorce I je isolován v čistotě 97,0 až 99,0%, s výhodou o čistotě vetší než
97,5% (stanoveno UPLC).
Druhým krokem syntézy tiotropium bromidu vzorce II je kvarternizace skopinesteru vzorce I metylbromidem, který je proveden analogicky podle postupu uvedeného v základním patentu EP 0 418 714.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1a. RTG práškový záznam skopinesteru I formy B
Obrázek 1b. RTG práškový záznam skopinesteru I formy A (forma popsána v patentu EP0418716)
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Měřicí parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a proti rozptylová clonka Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor XOelerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Metoda UPLC analýzy skopinesteru vzorce I
Mobilní fáze:
A: Hydrogenfosforečnan draselný 0,01 M, pH 7,8 ± 0,05
B: acetonitril R
Kolona: UPLC BEH Shield RP 18 nebo ekvivalentní
Eluce: gradientová
| Time (min) | % A | %B |
| 0,0 | 80 | 20 |
| 5,0 | 30 | 70 |
| 7,0 | 30 | 70 |
| 7,5 | 80 | 20 |
Průtok: 0,4 ml/min.
Teplota kolony15 °C
Teplota autosampleru: 20 °C
Nástřik: 1 pl
Doba analýzy: 7,5 min
Doba ekvilibrace: 2,5 min
Detekce: 238 nm
Příprava vzorku:
25,0 mg zkoušené látky se rozpustí v rozpouštědle acetonitril-voda (1+1). Vloží se na 1 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na laboratorní teplotu se zředí stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
Příprava skopinesteru vzorce I
Příklad 1
Rozpuštěna směs skopinu (500g, 3,22 mmol) a triethylamínu (450 μΙ, lequiv) v 4ml tetrahydrofuranu byla rychlostí 15ml/h přikapána do míchajícího se roztoku oxalyl chloridu (286 μΙ, 1,05 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinu (19,7mg, 0,05 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (4mL) při teplotě 0 °C. reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 2 hodiny. Následně byla směs vychlazena na teplotu -30 °C a během 1h byl přikapán roztok 2-thienylmagnesium bromidu (3 ekvivalenty, 9,66ml 1M roztok v tetrahydrofuranu) poté byla reakční směs ještě míchána při teplotě -30 °C 2h. Roztok se následně zředí toluenem (30ml) vmíchá do směsi 40g ledu a 10ml 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 do pH 9 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (4x po 20ml). Po přesušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt 0,750 g o čistotě 82,98% (analyzováno UPLC) byl krystalizován z acetonitrilu ochlazením roztoku na teplotu -32°C po dobu 80h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen volně při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,323 g skopinesteru vzorce I forma B o čistotě 98,28 % (analyzováno UPLC), bod tání 117,4-118,0 °C ve výtěžku 31 %. RTG záznam uveden v příloze na obrázku 1a.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky skopinesteru vzorce I formy B
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. [%] |
| 8,24 | 10,722 | 7,0 |
| 10,03 | 8,812 | 100,0 |
| 12,00 | 7,367 | 25,4 |
| 13,09 | 6,757 | 11,6 |
| 14,03 | 6,307 | 20,6 |
| 16,53 | 5,358 | 18,9 |
| 18,13 | 4,889 | 13,5 |
| 18,94 | 4,682 | 5,3 |
| 20,10 | 4,415 | 38,5 |
| 23,18 | 3,834 | 6,3 |
| 24,27 | 3,665 | 3,2 |
| 25,03 | 3,554 | 2,5 |
| 26,24 | 3,394 | 6,2 |
| 26,92 | 3,310 | 3,6 |
| 33,43 | 2,678 | 6,1 |
Příklad 2
Rozpuštěna směs skopinu (1 g, 6,44 mmol) a triethylaminu (900 pl, 1 ekvivalentu) v 8 ml tetrahydrofuranu byla pomalu (rychlostí 15 ml/h) přikapána do míchajícího se roztoku oxalyl chloridu (572 μΙ, 1,05 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinu (39,4 mg, 0,05 equiv) v tetrahydrofuranu (8 ml) při teplotě 0 °C. reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 2 hodiny. Následně byla směs vychlazena na teplotu -30 °C a během 1 hodiny byl přikapán (rychlostí 37 ml/h) roztok 2-thienylmagnesium bromidu (3 ekvivalenty, 19,32ml 1M roztok v tetrahydrofuranu) poté byla reakční směs ještě míchána při teplotě -30 °C 2 hodiny. Roztok se následně zředí toluenem (60 ml) vmíchá do směsi 80 g ledu a 20 ml 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M NazCOs do pH 9 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (3x po 100 ml). Po přesušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs byla rozpuštěna v acetonu a zfiltrována na nízkém sloupci silikagelu. Získaný surový produkt 0,939 g byl krystalizován z acetonitrilu (8 ml) ochlazením roztoku na teplotu -32 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,564 g skopinesteru I forma A o čistotě 97,69% (analyzováno UPLC), bod tání 148,7-150,0 °C ve výtěžku 25 %. RTG záznam uveden v příloze na obrázku 1b.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky skopinesteru vzorce I formy A
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. [%] |
| 8,31 | 10,635 | 20,4 |
| 9,98 | 8,855 | 15,2 |
| 10,72 | 8,245 | 35,8 |
| 11,06 | 7,994 | 17,4 |
| 12,48 | 7,090 | 76,6 |
| 12,78 | 6,923 | 41,5 |
| 13,85 | 6,390 | 22,9 |
| 14,91 | 5,938 | 68,2 |
| 16,71 | 5,302 | 53,7 |
| 17,38 | 5,099 | 100,0 |
| 17,63 | 5,026 | 20,4 |
| 18,25 | 4,856 | 55,8 |
| 18,66 | 4,752 | 31,9 |
| 20,12 | 4,411 | 60,3 |
| 20,65 | 4,297 | 36,7 |
| 21,59 | 4,113 | 35,3 |
| 22,31 | 3,981 | 37,0 |
| 22,76 | 3,903 | 12,0 |
| 24,81 | 3,586 | 8,2 |
| 25,19 | 3,532 | 10,4 |
| 25,81 | 3,450 | 21,8 |
| 26,30 | 3,386 | 26,3 |
| 26,89 | 3,313 | 21,0 |
| 27,61 | 3,228 | 9,2 |
| 30,08 | 2,968 | 9,5 |
| 31,31 | 2,855 | 13,1 |
| 33,83 | 2,648 | 10,9 |
| 35,23 | 2,546 | 13,2 |
| 36,02 | 2,492 | 8,1 |
Kvarternizace skopinesteru I methylbromidem
Příklad 3 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP0418716)
23,6 g skopinester I (39,7 mmol) byl rozpuštěn za teploty 55 °C v 230 ml směsi suchého dichlormethanu (90 ml) a suchého acetonitrilu (140 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 54,0 g 55 % MeBr v suchém acetonitrilu (5,0 ekvivalentu). Roztok byl ponechán volně chladnout, následně míchán 19 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 900 ml dichlormethanu a sušen 17 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně (5 kPa). Bylo získáno 30,8 g bílých krystalů, HPLC čistota 99,74%. Obsah rozpouštědel (stanoveno plynovou chromatografií): dichlormethan 67000 ppm, acetonitril 4300 ppm.
Claims (13)
- Patentové nároky1) Způsob přípravy skopinesteru vzorce I vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků,a) z reakce skopinu vzorce Ills deriváty kyseliny šťavelové vzorce XIIIMeHOIIIXIII kde X znamená F, Cl, Br, I a R je X nebo O-terc-butyl, O-methyl, Npyrrolidinyl, A/-morfolinyl a /V-imidazolyl, za přítomnosti slabé báze a katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle za vzniku derivátu vzorce XIVb) z reakce derivátu vzorce XIV s nejméně 2 ekvivalenty 2thienylmagnesium bromidu vzorce XVc) vzniklý skopinester vzorce I se pak isoluje a krystaluje z krystalizačního rozpouštědla.
- 2) Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XIV v kroku a) neisoluje.
- 3) Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že R1 a R2 v sloučenině vzorce XIII je chlor.
- 4) Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že v kroku a) zvolenou slabou bází je terciární amin.
- 5) Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že zvoleným katalyzátorem je v kroku a) dimethylaminopyridin.
- 6) Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku a) se zvolí z alifatických nebo cyklických etherů.
- 7) Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že zvoleným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
- 8) Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že v kroku b) množství 2 thienylmagnesium bromidu vzorce XV je 2 až 3,5 ekvivalentu.
- 9) Způsob přípravy podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že se isolace provádí chromatografický.
- 10) Způsob přípravy podle nároku 9 vyznačující se tím, že isolovaný produkt se krystaluje z toluenu nebo acetonitrilu, případně jejich směsí.
- 11) Polymorfní forma skopinesteru vzorce I připravená podle nároků 1 až 11 vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 10,03; 12,00; 14,03; 16,53; 20,10; 26,24+/- 2-theta.
- 12) Polymorfní forma skopinesteru vzorce I podle nároku 12 vykazující tyto další charakteristické reflexe záznamu 8,24; 13,09; 18,13; 18,94; 23,18; 24,27;25,03; 26,92; 33,43 +/- 0,2° 2Th.
- 13) Použití skopinesteru vzorce I připraveného podle nároku 1 k přípravě tiotropium bromidu vzorce II.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-190A CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2012-03-16 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| HUE13716178A HUE029555T2 (en) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | A method for the preparation of a scopine ester of di- (2-thienyl) glycolic acid, an intermediate of the synthesis of tiotropium bromide, and a novel form thereof |
| ES13716178.2T ES2581534T3 (es) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | Un método para preparar el éster de escopina de ácido di-(2-tienil)glicólico, un intermedio en la síntesis de bromuro de tiotropio, y su nueva forma |
| PCT/CZ2013/000041 WO2013135219A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | A method of preparing the scopine ester of di-(2-thienyl)glycolic acid, an intermediate in the synthesis of tiotropium bromide, and its new form |
| EP13716178.2A EP2825535B1 (en) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | A method of preparing the scopine ester of di-(2-thienyl)glycolic acid, an intermediate in the synthesis of tiotropium bromide, and its new form |
| PT137161782T PT2825535T (pt) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | Um método de preparar o éster de escopina de ácido di-(2-tienil)glicólico, um intermediário na síntese de brometo de tiotrópio, e a sua nova forma |
| CO14196751A CO7071141A2 (es) | 2012-03-16 | 2014-09-05 | Un método para preparar el ester de escopina de di-(2-tienil) ácido glicólico, un intermedio en la síntesis de bromuro de tiotropio, y su nueva forma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-190A CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2012-03-16 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012190A3 true CZ2012190A3 (cs) | 2013-09-25 |
| CZ304808B6 CZ304808B6 (cs) | 2014-11-05 |
Family
ID=48095473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-190A CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2012-03-16 | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2825535B1 (cs) |
| CO (1) | CO7071141A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ304808B6 (cs) |
| ES (1) | ES2581534T3 (cs) |
| HU (1) | HUE029555T2 (cs) |
| PT (1) | PT2825535T (cs) |
| WO (1) | WO2013135219A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018154596A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | Process for synthesis of tiotropium bromide monohydrate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| JPH03104595A (ja) | 1989-09-19 | 1991-05-01 | Mitsubishi Electric Corp | 産業用ロボット装置 |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE102004041253A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| US20070167480A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP2240477B8 (en) | 2008-01-10 | 2014-12-10 | Generics [UK] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
| CN101230063B (zh) * | 2008-02-20 | 2010-06-02 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵制备方法 |
| WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
-
2012
- 2012-03-16 CZ CZ2012-190A patent/CZ304808B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-14 ES ES13716178.2T patent/ES2581534T3/es active Active
- 2013-03-14 WO PCT/CZ2013/000041 patent/WO2013135219A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 PT PT137161782T patent/PT2825535T/pt unknown
- 2013-03-14 EP EP13716178.2A patent/EP2825535B1/en active Active
- 2013-03-14 HU HUE13716178A patent/HUE029555T2/en unknown
-
2014
- 2014-09-05 CO CO14196751A patent/CO7071141A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2825535T (pt) | 2016-07-14 |
| HUE029555T2 (en) | 2017-03-28 |
| EP2825535A1 (en) | 2015-01-21 |
| EP2825535B1 (en) | 2016-04-27 |
| ES2581534T3 (es) | 2016-09-06 |
| WO2013135219A1 (en) | 2013-09-19 |
| CZ304808B6 (cs) | 2014-11-05 |
| CO7071141A2 (es) | 2014-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021200802B2 (en) | Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde | |
| US20190276401A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin | |
| CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
| US8697719B2 (en) | Anhydrate of tiotropium bromide | |
| JP2012197282A (ja) | 臭化チオトロピウムの調製方法 | |
| CZ2009763A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. | |
| WO2016200930A1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| EP3024821B1 (en) | Process for the preparation of perampanel | |
| CZ2012190A3 (cs) | Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma | |
| CA3084755A1 (en) | Process for preparing benzothiophen-2yl boronate | |
| CZ306791B6 (cs) | Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě | |
| EP1999110B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
| CZ2012226A3 (cs) | Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu | |
| EP2552911B1 (en) | Tiotropium bromide preparation process | |
| KR101557702B1 (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
| KR101752449B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법 | |
| AU2014201169A1 (en) | A crystalline form of tiotropium bromide | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| EP4349847A1 (en) | Process and intermediates for preparation of omaveloxolone and salts thereof | |
| CN113698346A (zh) | 一种布南色林工艺杂质b的制备方法 | |
| CZ304894B6 (cs) | Lipofilní analogy chráněných aminoalkylsubstituovaných glycinů a způsob jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190316 |