CZ306791B6

CZ306791B6 - Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě

Info

Publication number: CZ306791B6
Application number: CZ2013-827A
Authority: CZ
Inventors: Igor Čerňa; Josef Hájíček
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2017-07-12
Also published as: WO2015062560A1; WO2015062560A9; CN105683186A; CZ2013827A3; HUP1600350A2

Abstract

Předložené řešení se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy aklidinium bromidu vzorce I zahrnující následující kroky: a) přípravu quinuklidinylesteru transesterifikací methyl di(2-thienly)glykolátu R-(-)-3-quinuklidinolem v přítomnosti stericky bráněné báze v rozpouštědle; b) izolace quinuklinylesteru a c) kvarternizaci quinuklidinylesteru 3-fenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy aklidinium bromidu vzorce I. Nový postup je zaměřen na využitelnost procesu při syntéze v průmyslovém měřítku. Navíc vede vyvinutý proces k eliminaci tvorby nečistot a tudíž přípravě API o vysoké čistotě, vyhovující vysokým nárokům na čistotu ve farmaceutické výrobě.

Aklidinium Bromid

Dosavadní stav techniky

Aklidinium bromid struktury I je název pro (37?)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-l-(3fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid. Aklidinium bromid, prvně popsán v patentu WO 01 04 118 firmy Almirall, je selektivní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením na M₃ receptory. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Terapeutické dávkování účinné látky je nízké (400 pg), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky. Aklidinium bromid je nadějným nástupcem Tiotropium bromidu, jelikož při stejném bronchodilatačním efektu má méně vedlejších účinků (Cazzola M., Page C. P., Matera M. G., Expert Opin. Pharmacother. 2013 14(9), 1205-1214).

Syntéza aklidinium bromidu popsána v patentu WO 01 04 18 zahrnuje formálně dva kroky; přípravu (37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl esteru kyseliny 2,2-dithienylglykolové struktury V (dále jen quinuklidinylester) a následnou kvartemizaci aduktu V v přítomnosti přebytku 3fenoxypropylbromidu.

Postup přípravy quinuklidinylesteru V dle patentu WO 01 04 118 je znázorněn ve schématu 1. Vychází z oxothien-2-yl octové kyseliny která byla převedena reakcí s oxallyl chloridem na chlorid kyseliny a následně substituována 7?-(-)-3-quinuklidinolem {(37?)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol} za vzniku aduktu IV. Ten dále reaguje s 2-thienylmagnesium bromidem v THF. Celkový výtěžek této medicinální dvoukrokové přípravy quinuklidinylesteru V byl pouhých 25 %.

Schéma 1

NEt₃ PS-DMAP, 70 C 45%

Alkylace quinuklidinylesteru V (Schéma 2) byla prováděna ve směsi rozpouštědel acetonitril a chloroform, v přítomnosti vysokého nadbytku alkylačního činidla (5 ekvivalentů 3-fenoxypropylbromidu). Reakční směs byla míchána při 23 °C po dobu 72 hodin v inertní atmosféře. Po uplynutí doby byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Odparek byl suspendován v eteru, zfiltrován, promyt eterem čímž byl získán produkt aklidinium bromid ve výtěžku 90 % a bodem tání 227 °C. Informace o krystalové formě tímto způsobem připraveného aklidinium bromidu nebyly uvedeny.

Schéma 2

Br OPh equiv

CH₃CN/CHCI₃=2:3 72h, lab. teplota

V

Aklidinium Bromid

Poslední krok byl později vylepšen a popsán v procesním patentu EP 2 044 067, kde místo směsi chloroformu a acetonitrilu bylo zvoleno jako rozpouštědlo keton nebo cyklický ether. Reakce byla rovněž prováděna s menším přebytkem alkylačního činidla (1,1-1,5 ekvivalentu), ale za zvýšené teploty (bod varu rozpouštědla). Tyto změny vedly v některých případech (aceton, THF, dioxan) ke snížení množství potenciální genotoxické nečistoty (množství 3-fenoxypropyl bromidu ve finální API: 0,0117 % (117 ppm) při reprodukci postupu ze základního patentu WO 01 04 118 proti 0,006 % (60 ppm) při použití podmínek procesního patentu EP 2 044 067).

V patentové přihlášce WO 2004 096 800 je popsán odlišný způsob přípravy quinuklidinylesteru

V (Schéma 3). Jejím transesterifikace metyl esteru kyseliny 2,2-dithienylglykolové vzorce VI s 7?-(-)-3-quinuklidinolem vzorce III v toluenu za přítomnosti sodíku jako báze ve stechiometrickém množství. Reakční směs byla míchána pod inertní atmosférou argonu po dobu 4 hodin za teploty 85 °C při soustavném oddestilovávání rozpouštědla. Surový odparek byl rozpuštěn v DCM (dichlorometan) a promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla po prosušení zahuštěna a výsledný hnědý olej byl vymícháván acetonitrilem. Výtěžek tohoto postupu není uveden, navíc použití kovového sodíku jako báze, chlorovaného rozpouštědla pro extrakci a vymíchávání jako závěrečná čisticí metoda nejsou vhodná řešení pro syntézu v průmyslovém měřítku.

Schéma 3

V publikaci J. Med. Chem. 2009, 52, 5076-5092 byl publikován také postup transesterifikace metyl esteru kyseliny 2,2-dithienylglykolové vzorce VI s J?-(-)-3-quinuklidinolem vzorce III, kde byl jako báze zvolen hydrid sodný (60% suspense v minerálním oleji) v substechiometrickém množství (Schéma 4). Reakce byla prováděna v toluenu za varu a za průběžného azeotropického oddestilování rozpouštědla a doplňovaní čerstvým toluenem po dobu 1,5 hodiny. Následovala ío acidobazická extrakce a finální krystalizace z diisopropyleteru. Výtěžek popsaného postupu přípravy quinuklidinylesteru V byl 50 %. Následná alkylace byla prováděna dle postupu v patentu WO 01 04 118. Obdobný postup přípravy quinuklidinylesteru V byl též uveden v patentové přihlášce WC 2009 139710.

Schéma 4

1.17equiv

III

OPh

5,2 ekviv.

CH₃CN/CHCI₃=2:3 18h, lab. teplota

89%

Patentová přihláška EP 2 130 830 popisuje v malém měřítku (0,6 mmol) transesterifikaci etyl esteru kyseliny 2,2—dithienyl glykolové 7?-(-)-3-quinuklidinolem vzorce III v nadbytku etanolátu sodného (1,2 ekvivalentu) jako báze. Etanolát sodný, jak je uvedeno v přihlášce, musí být čerstvý, připraven vždy těsně před samotnou reakcí. Reakce byla prováděna v suchém toluenu a pod inertní atmosférou argonu. Reakční teplota začíná na 70 °C a je postupně zvyšována na interní 25 teplotu až 115 °C. Následně byla reakční směs ochlazena, naředěna organickým rozpouštědlem, promyta vodou a poté IN roztokem kyseliny metansulfonové. Dále byla vodní fáze zalkalizována při teplotě 0 °C použitím nasyceného roztoku uhličitanu draselného a extrahována etyiacetátem.

Organická vrstva byla znova promyta vodou a solankou, přesušená a zahuštěná za sníženého tlaku, výsledkem čehož byl surový produkt o neznámé čistotě ve výtěžku 60 %.

Z výše uvedeného výčtu metod pro přípravu jak intermediátu quinuklidinylesteru V tak finální API je patrné, že tyto metody by byly jen těžko aplikovatelné v syntéze v průmyslovém měřítku. Pro transesterifikaci se využívají nebezpečné, pyroforické a vysoce hygroskopické silné báze (sodík, hydrid sodný, etoxid sodný) většinou ve stechiometrickém množství. Při alkylaci quinuklidinylesteru V jsou pak vyjma procesního patentu EP 2 044 067 nevýhodně využívány vysoký nadbytek alkylačního činidla, dlouhé reakční časy či chlorovaná rozpouštědla.

Podstata vynálezu

Vynález se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy aklidinium bromidu vzorce I, který zahrnuje následující kroky:

a) přípravu quinuklidinylesteru vzorce V o vysoké čistotě

transesterifikaci metyl di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI 7?-(-)3-quinuklidinolem vzorce III

VI

III v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí stericky rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v rozpouštědle,

b) izolace quinuklidinylesteru vzorce V

c) kvartemizaci (alkylaci) quinuklidinylesteru vzorce V 3-fenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle za vzniku aklidinium bromidu o vysoké čistotě

Nový způsob syntézy aklidinium bromidu I je znázorněn na následujícím schématu 5.

Schéma 5

Rozsáhlými experimenty bylo překvapivě zjištěno, že nejvhodnější báze pro transesterifíkační reakci představují báze stericky bráněné. Tyto stericky bráněné báze oproti ostatním bázím použitým v dosavadní technice (Na, NaH, NaOEt) představují výhodu, zejména díky eliminaci tvorby vedlejších produktů a nečistot souvisejících právě s nutností použití silné báze. Jedním z vedlejších produktů při použití stericky nebráněné silné báze je kyselina di(2-thienyl)glykolová VII, která vzniká hydrolýzou metyldi(2-thienyl)glykolátu VI.

Kyselina di(2-thienyl)glykolová VII je následně nereaktivním partnerem v esterifíkaci alkoholem ΙΠ v silně bazických podmínkách.

Mezi vhodná rozpouštědla pro transesterifikačm reakci se řadí toluen, xylen, THF, MeTHF a cyklopentylmetyleter. Ve výhodném provedení bylo jako rozpouštědlo pro transesterifikaci použit 2-metyl tetrahydrofuran (MeTHF). Optimální teplota reakce 80 °C (teplota reakční směsi 70 °C), přičemž stericky bráněna báze byla dávkovaná jako 2M roztok v MeTHF při teplotě 35 °C. Z reakční směsi je průběžně azeotropicky oddestilováván vedlejší produkt reakce (metanol) za atmosférického nebo sníženého tlaku (50 kPa až 30 kPa). Pro zpracování reakce byla zvolena acidobazická extrakce. Reakční směs byla po uplynutí reakční doby ochlazena a smíchána s 2M vodním roztokem HC1. Pro lepší separaci byla reakční směs naředěna ethylacetátem. Vodná fáze byla zalkalizována 2M vodním roztokem Na₂CO3 a quinuklidinylester V extrahován do dichlormetanu. Po odpaření rozpouštědla byl surový produkt překrystalizován z acetonitrilu.

Jako vhodné stericky bráněné báze byly prozkoumány zejména terc-butoxid sodný a draselný, které jsou relativně dobře rozpustné v organických rozpouštědlech (např. THF, MeTHF, cyklopentylmetyleter), jsou komerčně dostupné (i jako roztok: 1M nebo 2M roztok terc-butoxidu v THF) a také jsou díky dobrým fyzikálně-chemickým vlastnostem technologicky přijatelná.

V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky optimalizace transesterifíkace za použití terc-butoxidu sodného a draselného jako stericky bráněné báze (Schéma 6).

Schéma 6

Tabulka 1

pokus	tBuOX/ekviv.	reakční čas	finální extrakce do	surový produkt výtěžek/ čistota	krystalizace	PO krystallzaci Výtěžek/ čistota
1	tBuOK/0,5	1,5h	DCM	53 %/97,4 %	MeCN	39 %/99,5 %
2	tBuONa/0,5	1,5h	DCM	53 %/99,1 %	MeCN	48 %/99,5 %
3	tBuONa/0,5	2,5h	DCM	56 %/85,8 %	MeCN	31 %/96,3 %
4	tBuONa/0,5	3,5h	DCM	50 %/88,0 %	MeCN	32 %/99,6 %
5	tBuONa/0,5	1,5h	CHCIs	62 %/99,8 %
6	tBuONa/1	1,511	CHCIs	70 %/99,8 %
7	tBuONa/1,5	1h	CHCI₃	67 %/99,7 %
8	tBuONa/1	2,5h	MeTHF	75 %/99,0 %	MeTHF	60 %/99,9 %
9	tBuONa/1	2,5h	EA	74 %/99,3 %	EA	56 %/99,9 %

Mezi vhodná rozpouštědla pro finální extrakci produktu (quinuklidinylester V) patří zejména dichlorometan, chloroform, MeTHF, cyklopentylmetyleter, etyl acetát či isopropyl acetát. Pokusy 1 a 2 (tabulka 1) popisuji použití /erc-butoxidu sodného a draselného v substechiometrickém množství, přičemž výtěžek reakce byl v obou případech 53 %, avšak při použití /erc-butoxidu sodného byl izolován surový produkt o vyšší čistotě. Následně jsme se zabývali možností zvýšení konverze reakce prodloužením reakční doby (pokus 3 a 4), kdy prodloužením o jednu hodinu byl výtěžek pouze nepatrně lepší. Překvapením však byly nižší čistoty izolovaných surových produktů. Analýzou GCMS (plynové chromatografie) a následně i nezávislou syntézou, byla identifikována charakterizována nečistota, jejíž tvorba byla kromě žádaného produktu V ve směsi pozorována. Identifikovanou nečistotou byl (37?)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-l-(chlorometyi)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan chlorid VIII vzorce,

který byl produktem jV-alkylace quinuklidinylesteru V dichlorometanem (literární precedens na 7V-alkylaci aminů s metylenchloridem: J.Org.Chem. 1987, 52, 9, 1857-1859). Jediným případem, kdy byla reakční směs v kontaktu s dichlormetanem, byla finální extrakce. To znamená že quinuklidinylester V reaguje s dichlorometanem velice ochotně už i delším stáním roztoku za laboratorní teploty.

V dalších pokusech tedy bylo úplně vyloučeno použití DCM z procesu přípravy quinuklidinylesteru V.

Srovnávací pokus 5, kde byl dichlormetan jako rozpouštědlo k extrakci nahrazen internějším chloroformem (zvolen kvůli výborné rozpustnosti produktu V v chlorovaných rozpouštědlech) ilustruje zvýšení čistoty i výtěžku. Porovnáním pokusů 2 a 5 je vidět nejen zlepšení výtěžku reakce ale také čistoty produktu (výtěžek/čistota = 53 %/99,l % -> 62 %/99,8 %).

Dále jsme se zabývali vlivem množství použité báze na konverzi reakce. Reakce v přítomnosti stechiometrického množství fórc-butoxidu sodného vedla ke zvýšení konverze o 8 % (pokus 6; 70 %). Další zvyšování množství báze (1,5 ekvivalentu) mělo na výtěžek reakce spíše negativní účinek (pokus 7; 67 %).

Vysoká toxicita chloroformu (koncentrační limit ve farmaceutických produktech je 0,006 % (60 ppm)) a riziko TV-alkylace quinuklidinylesteru V chlorovanými rozpouštědly nakonec vedly ke změně rozpouštědla pro finální extrakci. Z průzkumu rozpustností quinuklidinylesteru V v různých rozpouštědlech a s ohledem na fyzikálně-chemické vlastnosti zkoumaných rozpouštědel byly jako nejvýhodnější kandidáti pro finální extrakci produktu V zvoleny 2-metyltetrahydrofuran (MeTHF) a etylester kyseliny octové (pokusy 8 a 9). Ve výhodném provedení byl k finální extrakci použit MeTHF. Nižší rozpustnost produktu V v 2-metyltetrahydrofuranu a etylacetátu oproti chloroformu nebo dichlormetanu byla jednoduše kompenzována zvýšením teploty směsi při extrakci.

Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizaci byly použity acetonitril, etylacetát, tetrahydrofuran nebo 2-metyltetrahydrofuran, cyklopentylmetyleter a jejich směsi, ve výhodném provedení acetonitril, ethylacetát nebo 2-metyltetrahydrofuran. V nejvýhodnějším provedení byl následně také využit MeTHF pro krystalizaci. Po extrakci byla organická fáze vysušena (azeotropické oddestilování směsi vody a zvoleného rozpouštědla, nebo použití Na₂SO4), zahuštěna oddestilováním přebytečného rozpouštědla a ponechána krystalizovat. V obou případech bylo dosaženo výborného výsledku, kdy byl surový produkt izolován ve výborném výtěžku 74 až 74 % a excelentní čistotě 99 %. Po rekiystalizaci byl získán produkt čistoty téměř 100 % (pokusy 8 a 9).

Druhým krokem syntézy aklidinium bromidu byla alkylace quinuklidinylesteru V 3-fenoxypropyl bromidem (Schéma 7). Jak již bylo uvedeno v dosavadním stavu techniky, alkylace quinuklidinylesteru V (Schéma 2) uvedená v patentu WO 01 04 118 byla prováděna ve směsi rozpouštědel acetonitril a chloroform, v přítomnosti vysokého nadbytku alkylačního činidla (5 ekvivalentů 3-fenoxypropylbromidu). Použití vysokého nadbytku alkylačního činidla jako potenciální genotoxické nečistoty ve finálním kroku není vhodným řešením. Podobně by se dalo spekulovat o použití chloroformu jako rozpouštědla ve finálním kroku. Jednak existuje reálná hrozba vzniku nečistoty VIII a navíc chloroform patří do skupiny rozpouštědel, jejichž použití ve farmaceutických produktech je limitováno a množství je přísně kontrolováno (koncentrační limit 0,006 % (60 ppm)).

Překvapivě bylo zjištěno, že obdobnou reakci lze provádět i v acetonitrilu samotném. V našem postupu jsme tak vyloučili použití chloroformu. Reakce byla prováděna pouze v acetonitrilu, a navíc bylo sníženo množství 3-fenoxypropylbromidu na 1,25 ekvivalentu vzhledem k quinuklidinylesteru V. Uvedený postup vyžadoval sice použití energičtějších podmínek (reakce se dělá za varu rozpouštědla po dobu 2,5 až 4 hodin), které však neměly žádný negativní vliv na čistotu finálního produktu (tabulka 2 pokus 13). Studována byla také polymorfie finálního produktu. Bylo zjištěno, že výše uvedená změna podmínek neměla vliv na tvorbu krystalické formy. Krystalická forma získaná postupem 13 byla totožná s krystalickou formou, která vznikala přípravou aklidinium bromidu uvedenou v patentu WO 01 04 118 (příklad 44, strana 40). Pro srovnání byly udělány tři nezávislé pokusy reprodukce postupu příkladu 44 z patentu WO 01 04 118 (tabulka 2, pokus 10-12*). Porovnáním záznamů práškových difraktogramů bylo zřejmé, že ve všech čtyřech pokusech se jednalo o shodnou krystalickou formu aklidinium bromidu, dále označovanou jako forma 1.

Schéma 7

V

Aklidinium Bromid

Tabulka 2

Pokus	Rozpouštědlo	ekvivalent R-Br	čistota V	Teplota/ča s	Výtěžek/ čistota 1	XRPD	bod taní
10*	CHCIa/MeCN	5	99,6 %	23 °C/72h	73 %/99,5 %	forma 1	226-229 °C
11*	CHCIs/MeCN	5	96,2 %	23 °C/72h	99 %/97,6 %	forma 1	227-228 °C
12*	CHCIs/MeCN	5	99,5 %	23 °C/72h	96 %/99,5 %	forma 1	227-228 °C
13	MeCN	1,25	99,9 %	82 °C/4h	96 %/99,9 %	forma 1	228-229 °C

‘Referenční příklady provedení dle postupu v patentu W00104118

Pro ověření tohoto dvoukrokového postupu přípravy aklidinium bromidu ve větším měřítku byl postup aplikován v syntéze 50 g šarže aklidinium bromidu. Použitím vyvinutého optimalizovaného postupu byl připraven krystalický aklidinium bromid formy 1 v celkovém výtěžku 57 % po dvou krocích a excelentní čistotě 99,96 %.

Celkový popis vynálezu, definice termínů a specifikace jednotlivých kroků, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu:

Stericky bráněnou bází se myslí stericky bráněný alkoxid ve formě soli s alkalickým kovem jako je například terc-butoxid, Zerc-pentoxid a isopropoxid. Ve výhodném provedení byla použita sodná nebo draselná sůl /erc-butoxidu, nej výhodněji pak /erc-butoxid sodný.

Transesterifikace byla prováděna v organickém rozpouštědle, jako jsou např. aromatické uhlovodíky a cyklické etery, zejména toluen, xylen, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran (MeTHF), cyklopentylmetyleter případně jejich směsi, ve výhodném provedení v 2-metyltetrahydrofiiranu.

Na reakci bylo použito 1 až 1,2 ekvivalentu 7?-(-)-3-quinuklidinolu ΙΠ na mol metyl di(2— thienyl)glykolátu VI, ve výhodném provedení 1,15 ekvivalentu III.

Reakce byla prováděna pomalým přidáváním báze do míchaného roztoku výchozích látek III a IV ve vhodném rozpouštědle. Přidávání báze se uskutečňovalo přikapáváním roztoku báze ve vhodném rozpouštědle, s výhodou se použije 1M roztok Zerc-butoxidu sodného v 2-metyltetrahydrofuranu. Přidávání báze bylo prováděno při teplotě 30 až 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě 35 °C.

Samotná reakce byla prováděna v rozmezí teplot 55 až 90 °C, výhodně při teplotě 75 °C a tlaku v rozmezí 101 kPa až 40 kPa za občasného oddestilovávání metanolu z reakční směsi, po dobu 1 až 4 hodin, výhodně po dobu 2,5 hodiny či méně.

Izolací v kroku b) se rozumí vmíchání vodného roztoku anorganické kyseliny do reakční směsi ochlazené na teplotu 22 až 26 °C. Ve výhodném provedení byla jako anorganická kyselina použita kyselina chlorovodíková, respektive její vodný roztok. Pro lepší separaci může být reakční směs naředěna rozpouštědlem vhodným pro promývání získané reakční směsi a odstranění nežádoucích nečistot. Vhodným promývacím rozpouštědlem byl ethylacetát, heptan nebo toluen. Oddělením vodné fáze obsahující quinuklidinylester vzorce V ve formě soli byla odstraněna většina organických nečistot (jako nedoreagované zbytky výchozích substancí).

Vodná vrstva obsahující sůl quinuklidinylesteru vzorce V byla zalkalizována vhodnou bází na pH v rozmezí 8 až 11, výhodně 10. Mezi vhodné báze patří zejména anorganické báze typu NaOH, KOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO3, NaHCO3, KHCO3. Ve výhodném provedení je jako báze použit 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt byl následně naposledy extrahován extrakčním rozpouštědlem (fínální/poslední extrakce) ze skupiny etylacetát, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, cyklopentylmetyleter, ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo použilo 2metyltetrahydrofuran. Extrakce se prováděla v rozmezí teplot 45 až 70 °C, ve výhodném provedení při teplotě 60 °C.

Tímto způsobem byl získán produkt quinuklidinylester V o vysoké čistotě 95,0 až 99,9% (stanoveno UPLC a GC), ve výhodném provedení o čistotě vyšší než 98,5% (stanoveno UPLC a GC).

Produkt může být dále dle potřeby pročištěn krystalizaci z vhodného rozpouštědla. Krystalizace quinuklidinylesteru vzorce V byla prováděna buď přímo ze zahuštěného roztoku surového produktu V po extrakci a přesušení, nebo se odpařením za sníženého tlaku získal surový produkt V, který byl rekrystalizován z roztoku rozpuštěním quinuklidinylesteru vzorce V za zvýšené teploty ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla byly použity acetonitril, etylacetát, tetrahydrofuran nebo 2-metyltetrahydrofuran, cyklopentylmetyleter a jejich směsi, ve výhodném provedení acetonitril, etylacetát nebo 2-metyltetrahydrofuran. Krystalizace byla prováděna zchlazením nasyceného z roztoku quinuklidinylesteru V ve vhodném rozpouštědle na teplotu 0 až 30 °C.

_ o _

Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen za atmosférického tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí 23 až 50 °C. Produkt V byl po krystalizaci isolován v čistotě 99,5 % až 99,9 %, ve výhodném provedení výhodou o čistotě vyšší než 99,5 %.

Druhým krokem syntézy aklidinium bromidu I byla kvartemizace quinuklidinyiesteru vzorce V alkylačním činidlem 3-fenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle.

Jako vhodné rozpouštědlo byl zvolen acetonitril.

Do suspenze quinuklidinyiesteru vzorce V v acetonitrilu byl pomalu přikapán 3-fenoxypropyl bromid v stechiometrickém množství, případně v mírném nadbytku alkylačního činidla v rozmezí 1,05 až 3 ekvivalenty vzhledem k quinuklidinyiesteru vzorce V, ve výhodném provedení se použije 1,25 ekvivalentu alkylačního činidla.

Reakce se prováděla při teplotě varu rozpouštědla po dobu, než zareagují výchozí látky, obvykle po dobu 2 až 5 hodin, s výhodou po dobu 2,5 hodiny a méně.

Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena, zfíltrována a jemný krystalický produkt byl promyt acetonitrilem. Sušení bylo prováděno za atmosférického tlaku nebo za vakua, při teplotě 20 až 45 °C, po dobu 4 až 12 hodin. Tímto způsobem byl získán finální produkt aklidinium bromid I ve vysokém výtěžku a čistotě 99,95 % až 99,99 %, ve výhodném provedení o čistotě vyšší než 99,95 %.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Objasnění výkresů

Obrázek 1. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 10*, tabulka 2)

Obrázek 2. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 11*, tabulka 2)

Obrázek 3. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 12*, tabulka 2)

Obrázek 4. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 6 (pokus 13, tabulka 2)

Obrázek 5. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 7

Příklady uskutečnění vynálezu

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Metoda analýzy reakční směsi transesterifikace VI alkoholem IIIpo extrakci a po krystalizaci

Provede se kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):

Chromatografícké podmínky:

Instrument: UPLC systém s UVA/IS nebo PDA detektorem

Chemikálie: acetonitril R1 voda pro chromatografii R

Kyselina chloristá 70% R

Kolona:

- rozměry:

- stacionární fáze:

- teplota:

Mobilní fáze:

- eluce:

délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4,6 mm

XSelect CSH Fenyl-Hexyl 2,5 pm °C

A: 2 ml 70% Kyseliny chloristé R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R.

B: acetonitril Rl gradient

Čas	Mobilní fáze A	Mobilní fáze B
[min]	[% V/V]	[% V/V]
0	78	22
10	30	70
11	30	70
12	78	22
13	78	22

průtoková rychlost: 0,7 ml/min nástřik: 1,0 μΐ

Teplota vzorku: 18 °C

Detekce: UV, 237 nm čas: 15,0 min

Rozpouštědlo pro vzorek: dimetylsulfoxid:acetonitril Rl, 10:90 (v/v)

Typická retence a relativní retenční časy (referenčnípík RRT1 je Quinuklidinylester V);

Quinuklidinylester V kolem 4.0 min

Metyl di(2-thienyl)glykolát VI	RRT 1,81
Chlorometyl-quinuklidinyl ester Vlil	RRT 1,11
Di(2-thienyl)glykolová kyselina VII	RRT 1,56

Korekčnífaktor: di(2-thienyl)glykolová kyselina VII metyl di(2-thienyl)glykolát VI ostatní nečistoty

Pík DMSO (RT1.6) ignorován.

0,75

0,72

0,8 - 1,2 (bez korekce)

Metoda analýzy R-(-)-3-Quinuklidinolu III v reakční směsi po transesterifikaci

Provede se plynová chromatografie (2,2.28) s přímým nástřikem a Fl detekcí: Chromatografické podmínky:

Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Nástřik:

Injektor:

Rxi-5Sil MS (30 m; 0,32 mm ID; 0,5 pm df) nebo ekvivalentní 60 °C - 0 min, gradient 10 °C/min na 330 °C - 5 min, helium pro chromatografii R; 40 cm/s, konstantní průtok lpi splitovací poměr 10:1, 250 °C

Detektor: FID, 340 °C orientační retenční časy (RT) a relativní retenční čas (RRT):

3-quinuklidinol III quinuklidinylester V

RT RRT

7.5 min 0,33 min

22.5 min -

Hodnocení:

Obsah nečistot v % se hodnotí metodou vnitřní normalizace ploch píků podle následujícího vzorce:

x, plocha píku nečistoty na chromatogramu zkoušeného vzorku

Σχ, součet všech ploch na chromatogramu zkoušeného vzorku s vynecháním píku rozpouštědla

Metoda analýzy aklidinium bromidu I

Kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):

Chromatografické podmínky:

Instrument: Chemikálie:	UPLC systém s UV/VIDS nebo PDA detektorem acetonitril Rl voda pro chromatografii R Kyselina chloristá 70 % R
Kolona: - rozměry: - stacionární fáze: - teplota: - Mobilnífáze:	délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4,6 mm XSelect CSH Fenyl-Hexyl 2.5 pm 35 °C A: 2 ml 70% Kyseliny chloristé R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R. B: acetonitril Rl
- eluce:	gradient

průtoková rychlost: nástřik:

Teplota vzorku: Detekce:

čas:

0,7 ml/min

1,0 μΐ °C

UV, 220 nm

15,0 min

Rozpouštědlo pro vzorek: dimetylsulfoxid:acetonitril Rl, 10:90 (v/v)

Typická retence a relativní retenční časy (referenčnípík RRT1 je aklidinium bromid I):

Aklidinium bromid I kolem 6,9 min

3-fenoxypropyl-quinuclidinol	RRT 0,49
Quinuclidinylester V	RRT 0,59
chloromethyl-quinuclidinyl ester Vlil	RRT 0,66
di(2-thienyl)glykolová kyselina VII	RRT 0,92
methyl di(2-thienyl)glykolát VI	RRT 1,06
3-fenoxypropyl bromid	RRT 1,44

Korekční faktor: 3-fenoxypropyl-quinuklidinol 1,28

3-fenoxypropyl bromid 0,74 ostatní nečistoty 0,8 - 1,2 (bez korekce)

Pík DMSO (RT 1.6) ignorován.

RTG prášková difrakce:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1,542 Á = 0,1542 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku, vzorek nebyl před měřením upravován. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a proti rozptylová clonka %^o. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a proti rozptylová clonka 5,0 mm.

Příprava quinuklidinylesteru V

Příklad 1 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP 2 130 830)

Do suspenze 7?-(-)-3-quinuklidinolu ΙΠ (63 mg, 0,5,mmol) v suchém toluenu (5 ml) byl přidán čerstvý etoxid sodný (43 mg, 1,2 ekvivalentu) a metyl di(2-thienyl)glykolát VI (200 mg, 1,2 ekvivalentu) pod inertní atmosférou argonu. Reakční směs byla po dobu 2,5 hodiny zahřívána (1 hodinu při 70 až 80 °C a 1,5 hodiny při teplotě 80 až 95 °C). Azeotropická směs tvořena toluenem a vedlejším produktem reakce, metanolem byla přitom částečně oddestilována (1,5 ml). Když vnitřní teplota dosáhla 110 až 115 °C byly oddestilovány další 2 ml. Byly přidány 4 ml suchého toluenu a destilace pokračovala. Zahřívání bylo ukončeno po oddestilování 3 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena v ledové koupeli a byly přidány 2 ml eteru a 2 ml vody. Vzniklé dvě vrstvy byly rozděleny, a vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické frakce byly promyty vodou a 1N vodním roztokem metasulfonové kyseliny. Spojené vodné fáze byli ochlazené v ledové koupeli na 0 °C a zbazifíkovány koncentrovaným vodním roztokem uhličitanu draselného. Vodní fáze byla extrahována etylacetátem. Organická fáze byla ještě promyta vodou, solankou a přesušena za pomoci síranu sodného a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku surového produktu 91,4 mg (čistota 99,7%) ve výtěžku 53 %. (v patentu EP 2 130 830 uvedeno: 104 mg surového produktu ve výtěžku 60 %, čistota neuvedena).

1₂

Příklad 2 (postup přípravy quinuklidinylesteru V pokusy 1 až 4 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g metyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g k 7ř—(—)—3— quinuklidinolu III (l,15ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřátá na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok Zerc-butoxidu (dle tabulky 1 sodný nebo draselný) v MeTHF (0,5 ekvivalentu) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřátá na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu uvedenou v tabulce 1. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, metanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 ml ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HC1 (50ml). Oddělena organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25ml 2M HC1. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 a následně extrahovány 3 krát s dichlormetanem. Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. K surovému produktu bylo přidáno 10 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Krystalický produkt byl zfíitrován a sušen za vakua při teplotě 23 °C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 3 (postup přípravy quinuklidinylesteru V pokusy 5 až 7 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g metyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g J?-(-)-3quinuklidinolu III (l,15ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřátá na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok Zerc-butoxidu sodného v MeTHF (množství báze specifikováno v tabulce 1) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřátá na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu uvedenou v tabulce 1. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, metanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 mi ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HC1 (50 ml). Oddělená organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25 a 15 ml 2M HC1. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 a následně extrahovány 3 krát s chloroformem. Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. K surovému produktu bylo přidáno 40 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla rozpuštěná za varu rozpouštědla. Poté byl roztok ponechán zchladnout na 23 °C a následně ponechán krystalovat při teplotě -10 °C bez míchaní. Krystalický produkt byl zfíitrován a sušen za vakua při teplotě 23 °C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 4 (postup přípravy quinuklidinylesteru V pokusy 8 a 9 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g metyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g 2ř—(—)—3— quinuklidinolu III (1,15 ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřátá na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok Zerc-butoxidu sodného v MeTHF (1 ekvivalent báze, 0,57 g Zerc-butoxidu sodného v 6 ml MeTHF) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřátá na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu 2,5 hodiny. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, metanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 ml ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HC1 (50 ml). Oddělena organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25 a 15 ml 2M HC1. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH

Λ a následně extrahovány při teplotě 50 až 60 °C s MeTHF (100 ml) případně ethylacetátem (150 ml). Po oddělení byla vodná fáze ještě dvakrát extrahována vybraným rozpouštědlem (50 ml). Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku a teploty 50 °C na objem 50 ml v případě použití MeTHF respektive 100 ml v případě použití ethylacetátu (doprovázeno krystalizaci produktu). Poté byl roztok, respektive suspenze ochlazena na teplotu 23 °C a dále ponechán krystalovat při teplotě -10 °C. Krystalický produkt byl zfíltrován a sušen za vakua při teplotě 23°C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Kvartemizace quinuklidinylesteru V 3-fenoxypropyi bromidem

Příklad 5 (Referenční příklady provedení dle postupu v příkladu 44 patentu WO0104118, schéma 7, tabulka 2, pokusy 10* až 12*)

Quinuklidinylester V (0,70g, 2 mmol, čistota 99,6%) byl suspendován ve směsi rozpouštědel chloroform (20 ml) a acetonitril (13 ml). Do míchající se suspenze bylo přikapáno 1,58 ml 3fenoxypropyl bromidu (5 ekvivalentu) a směs byla míchána za teploty 23 °C po dobu 72 hodin v inertní atmosféře dusíku. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. K odparku bylo přidáno 20 ml eteru a směs byla míchána po dobu 30 minut. Poté byl produkt zfíltrován, promyt eterem a sušen pod proudem dusíku. Bylo získáno 0,82 g aklidinium bromidu ve výtěžku 73 % jako bílé krystalické látky formy 1 o bodu tání 226 až 229 °C a čistotě 99,5 %. Stejným postupem byly provedeny i pokusy 11* a 12*, čistota výchozího quinuklidinylesteru V jako i produktů, výtěžky reakcí a body tání produktů jsou uvedeny v tabulce 2.

RTG prášková difřakce - Difrakční píky formy 1

Pos. [°2Th.J	d-spacing [nm]	Rel. Int. [%]
7,74	1,1407	100,0
8,08	1,0937	9.9
10,44	0,8465	20,9
11,97	0,7391	16,9
12,84	0,6891	11,6
13,24	0,6683	30,1
13,84	0,6394	30,0
14,45	0,6125	5,1
15,52	0,5704	8,1
16,19	0,5471	5,5
16,59	0,5339	10,4
17,07	0,5189	15,0
17,50	0,5064	6,4
17,98	0,4928	8,0
18,48	0,4799	11,4
19,04	0,4658	22,1
20,00	0,4437	15,7
20,41	0,4348	13,0
20,60	0,4309	25,0
20,96	0,4235	17,2
21,34	0,4161	36,7
21,50	0,4130	28,8
21,60	0,4111	39,9
22,30	0,3983	19,6

- 15 CZ 306791 B6

22,64	0,3925	5,4
23,25	0,3822	17,7
23,59	0,3768	10,4
23,75	0,3743	6,1
24,37	0,3649	24,8
25,42	0,3502	11,4
25,82	0,3448	30,1
26,30	0,3386	19,2
27,01	0,3299	6,5
27,68	0,3220	13,3
28,56	0,3123	5,1
28,80	0,3097	6,0
29,38	0,3037	22,4
31,01	0,2881	12,6
31,56	0,2833	7,2
33,29	0,2689	5,6
33,78 34,50	0,2651	7,6
0,2598	10,1

RTG záznamy krystalových forem jsou uvedeny v příloze na obrázku 1 až 3.

Příklad 6 (Příklad provedení schéma 7, tabulka 2, pokus 13)

Quinuklidinylester V (0,5 g, 1,43 mmol, čistota 99,99 %) byl suspendován acetonitrilu (10 ml). Do míchající se suspenze bylo přikapáno při teplotě 23 °C 0,28 ml 3-fenoxypropyl bromidu (1,25 ekvivalentu). Reakční směs byla zahřátá k bodu varu rozpouštědla a za refluxu míchána v inertní atmosféře dusíku po dobu 4 hodin. Poté byla reakční směs volně ochlazena na teplotu 23 °C a míchána ještě 48 hodin při teplotě 23 °C. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a bílý krystalický produkt byl promyt minimálním množstvím acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 23 °C po dobu 4 hodin. Byl získán jemný bílý krystalický materiál ve výtěžku 96 %, čistotě 99,99% a bodu tání 228 až 229 °C. Srovnání RTG záznamu vzorku s RTG záznamy vzorků pocházejících z reprodukce příkladu 44 z patentu WO 01 04 118 (příklady provedení 1 až 3, tabulka 2) potvrdily, stejnou krystalovou strukturu formu 1. RTG záznam získané krystalové formy 1 je uveden v příloze na obrázku 4.

Příprava 50g šarže aklidinium bromidu I

Příklad Ί

Příprava quinuklidinylesteru V

Do 2000ml reaktoru bylo přeneseno 50,0 g metyl di(2-thienyl)glykolátu VI (0,197 mol), 27,5 g 7?-(-)-3-quinuklidinolu III (1,1 ekvivalentu) a pod inertní atmosférou dusíku bylo přidáno 500 ml suchého MeTHF. Reakční směs byla zahřátá na 35 °C a během 40 minut byl do míchající se reakční směsi pod inertní atmosférou dusíku přikapán 1M roztok Zerc-butoxidu sodného v MeTHF (1 ekvivalent báze, 18,9 g Zerc-butoxidu sodného v 197 ml MeTHF). Po přidání báze byla reakční směs během 30 minut zahřátá na 75 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu 2,5 hodiny. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku (68 kPa) oddestilovávaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, metanolem. Celkově bylo oddestilováno 400 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla během 25 minut ochlazena na 22 °C a během dalších 15 minut bylo přikapáno 490 ml 2M roztoku HC1 tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 26 °C. Pro snadnější separaci vrstev bylo do směsi přili to ještě 200 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze byla ještě 2 krát promyta 150ml 2M roztoku HC1. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným přikapáváním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 (450 ml) při teplotě 23 °C. Poté bylo do směsi přilito 700 ml MeTHF a směs byla zahřátá na 58 °C a míchána 15 minut. Oddělená vodní vrstva byla ještě 2x extrahována s MeTHF (350 ml) při teplotě 50 °C. Organické frakce byly spojeny a azeotropickou destilací za sníženého tlaku (57 kPa) a teploty 58 až 61 °C bylo oddestilováno 650 ml směsi MeTHF a vody. Zahuštěný roztok (1200 ml) byl postupně ochlazen na -8 °C během 1 hodiny a dále ještě 1 hodinu ponechán krystalovat při teplotě -8 °C. Krystalický produkt byl zfíltrován promyt 2x 100 ml MeTHF a sušen za vakua při teplotě 45 °C po dobu 48 hodin. Tímto způsobem bylo získáno 39,8 g quinuklidinylesteru V ve formě světlohnědých krystalků o čistotě 99,95 % ve výtěžku 58 %.

Kvartemizace quinuklidinylesteru V 3-fenoxypropyl bromidem

Quinuklidinylester V (32 g, 0,0916 mol) byl suspendován v 500 ml suchého acetonitrilu. Do míchající se suspenze bylo přikapáno 18 ml 3-fenoxypropyl bromidu (1,25 ekvivalentu) při 23 °C pod inertní atmosférou dusíku. Reakční směs byla zahřátá k bodu varu rozpouštědla a za refluxu míchána v inertní atmosféře dusíku po dobu 2,5 hodiny. Poté byla reakční ponechána volně chladnout na teplotu 23 °C a míchána ještě 12 hodin při teplotě 23 °C. Krystalický produkt byl zfíltrován a promyt 200 ml acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Tímto způsobem bylo získáno 50,53 g aklidinium bromidu ve formě jemných bílých krystalků formy 1 ve výtěžku 98 % a čistotě 99,9% a bodu tání 227 až 228 °C. Srovnání RTG záznamu vzorku s RTG záznamy vzorků pocházejících z reprodukce příkladu 44 z patentu WO01 04 118 (příklady provedení 1 až 3, tabulka 2) potvrdilo, stejnou krystalovou strukturu formy 1. RTG záznam získané krystalové formy je uveden v příloze na obrázku 5. Z analýzy koncentrace zbytkových rozpouštědel (acetonitril 0,0081 % (81 ppm); ethylacetát <0,005 % (50 ppm); MeTHF < 0,005 % (50 ppm)) a vody (<0,05 %) vyplývá, že se jedná o bezvodou formu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby aklidinium bromidu vzorce I, vyznačující se tí m , že zahrnuje následující kroky:

a) přípravu quinuklidinylesteru vzorce V

- 17 CZ 306791 B6 transesterifikací metyl di(2—thienyl)glykolátu vzorce VI se lř-(-)-3-quinuklidinolem vzorce ΙΠ

MeO, (VI) (lil) v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v rozpouštědle, kterým jsou aromatické uhlovodíky a cyklické etery, zejména toluen, xylen, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, cyklopentylmetyleter případně jejich směsi

b) izolace quinuklidinylesteru vzorce V

c) kvartemizaci quinuklidinylesteru vzorce V alkylačním činidlem 3-fenoxypropyl bromidem v rozpouštědle za vzniku aklidinium bromidu.
2. Způsob výroby aklidinium bromidu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku a) jako stericky bráněná báze zvolí ze skupiny sodné nebo draselné soli tercbutoxidu, /erc-pentoxidu a isopropoxidu.
3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že stericky bráněná báze je sodná nebo draselná sůl terc-butoxidu.
4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije stericky bráněná báze v rozmezí 0,5 až 1 ekvivalentu vzhledem k metyl di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI.
5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije ve výhodném provedení v 2-metyltetrahydrofuran.
6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se transesterifíkace provádí při teplotě v rozmezí 55 až 90 °C.
7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se transesterifíkace provádí za tlaku v rozmezí 101 kPa až 40 kPa za současného oddestilovávání vzniklého metanolu.
8. Způsob výroby aklidinium bromidu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že izolace v kroku b) - po případném naředění extrakčním rozpouštědlem, zahrnuje:

- smísení reakční směsi z kroku a) s vodným roztokem anorganické kyseliny;

- extrakci vodné fáze extrakčním rozpouštědlem;

- alkalizaci vodné fáze anorganickou bází na pH 9 až 11;

- extrakci produktu do finálního extrakčního rozpouštědla a zahuštění směsi;

- krystalizaci surového quinuklidinylesteru vzorce V z krystalizačního rozpouštědla.

1 o
9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako finální extrakční rozpouštědlo použije ethylacetát, 2-metyltetrahydrofuran nebo jejich směsi.
10. Způsob výroby podle nároků 8a 9, vyznačující se tím, že finálním extrakčním rozpouštědlem je 2-metyltetrahydrofuran.
11. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem je acetonitril, etylacetát, 2-metyltetrahydrofuran nebo případně jejich směsi.
12. Způsob výroby podle nároku 11, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem je 2~metyltetrahydrofuran.
13. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem pro kvartemizaci v kroku c) je acetonitril.
14. Způsob výroby podle nárok 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla po dobu 2 až 5 hodin, s výhodou po dobu 2,5 hodiny.
15. Způsob výroby podle nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že se pro kvartemizaci použije 3-fenoxypropyl bromid v stechiometrickém množství, případně v mírném nadbytku v rozmezí 1,05 až 3 ekvivalenty vzhledem k quinuklidinylesteru vzorce V, s výhodou 1,25 ekvivalentu alkylačního činidla.
16. Způsob výroby aklidinium bromidu vzorce I podle nároků 1 až 15 poskytující aklidinium bromid v 70 % výtěžku a čistotě 99,95 % až 99,99 %, s výhodou o čistotě vyšší než 99,95 %.