CN108794464A - 一种阿地溴铵合成及纯化的新方法 - Google Patents

一种阿地溴铵合成及纯化的新方法 Download PDF

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燕立波
燕立兵
王丽
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Abstract

本发明公开了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，该方法使用四氢呋喃，使用的卤代烷作为引发剂，采用酸化后溶剂萃取和重结晶获得成品，本发明公开的制备工艺反应条件温和，操作简便，收率高，成品纯度高，为国内该项工艺作出突破性进展。

Description

一种阿地溴铵合成及纯化的新方法
技术领域
本发明涉及有机物合成和纯化领域，具体涉及一种阿地溴铵合成及纯化的新方法。
背景技术
阿地溴铵(aclidinium bromide)是西班牙almirall制药公司和美国forest实验室共同开发的一种抗毒蕈碱类药物。该药物于2012年7月获美国fda批准上市，商品名为tudorzapressair。阿地溴铵用于慢性阻塞性肺病(copd)引起的支气管痉挛的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿等。
阿地溴铵的化学名称为3R-2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物(如说明书附图中化合物3所示)。
现有阿地溴铵的合成方法是以草酸二甲酯和2-噻吩基溴化镁为原料，经格氏反应、酯交换以及亲核取代反应制得阿地溴铵。但是该反应反应条件苛刻，不易控制且收率低。经过长期实验探究，本发明提供一种温和可控制的反应步骤，且相比于现有方法，杂质减少，收率提高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法。为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其合成以及纯化方法包括以下步骤：
(1)按重量份数称量各组分；
(2)将2-溴噻吩溶解于四氢呋喃中，得到2-溴噻吩的四氢呋喃溶液；
(3)将镁粉和固体碘粉末混合均匀，逐滴加入2-溴噻吩的四氢呋喃溶液，保持加热回流1h，制备出格式试剂；
(4)将草酸二甲酯和四氢呋喃依次加入2L三口烧瓶，将2L三口烧瓶置于冰水混合物中，当2L三口烧瓶中混合液冷却至-5℃时，逐滴加入格式试剂，滴加完毕后撤去冰水浴，反应体系保持在常温下反应8h；
(5)配制质量分数为22.9％的硫酸溶液；
(6)将步骤(4)中反应后混合溶液倒入22.9％的硫酸溶液中，调节pH值为1；
(7)向步骤(6)中混合溶液中添加丙烯酸乙酯萃取有机相，保留有机相备用，向水相中再添加丙烯酸乙酯再次萃取，再次保留有机相；第三次向水相中添加丙烯酸乙酯萃取，保留有机相，然后将三次萃取得到的有机相合并；
(8)将合并后的有机相水洗后旋干，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤再旋干，最后再用饱和食盐水洗涤再旋干，得到第一步产品粗品；
(9)将第一步产品粗品溶解于无水乙醇中，加热直至第一步产品粗品全部溶解，然后冷却结晶，抽滤后用冰乙醇洗涤，干燥得到第一步产品；
(10)将步骤(9)所得第一步产品、3R-奎宁醇和二氧六环依次加入2L单口烧瓶，再向2L单口烧瓶中滴加质量分数为60％的氢氧化钠溶液，保持加热回流5h，然后将反应后混合溶液冷却至室温；
(11)向步骤(10)反应后混合溶液中添加质量分数为5％的碳酸氢钠溶液，搅拌，然后静置，得到混合溶液；
(12)向步骤(11)的混合溶液中添加丙烯酸乙酯反萃取2次，合并两次所得有机相；
(13)向步骤|(12)的有机相中添加饱和食盐水，震荡，过滤得到粗品；
(14)将步骤(13)中粗品中溶解于异丙醚，搅拌，然后抽滤并干燥得到第二步产品；
(15)将步骤(14)中第二步产品加入3-溴丙基苯基醚，乙腈和氯仿；
(16)排出反应器中的气体至真空，然后充氮气；再次排出反应器中的气体至真空，再次充氮气；第三次排出反应器中的气体至真空，第三次充氮气，然后保持反应器位于纯氮气氛围下，保持常温反应18h；
(17)将步骤(16)反应混合液抽滤后用二氯甲烷洗涤，再抽滤；
(18)将步骤(17)中抽滤产品用乙醚洗涤，随后抽滤；再次用乙醚洗涤，再次抽滤，最后干燥固体产品，得到阿地溴铵成品。
其中，上述步骤(4)中滴加格式试剂时，保持三口烧瓶中混合溶液温度小于等于-5℃。
其中，上述步骤(9)使用冰乙醇洗涤一次。
其中，上述2-溴噻吩、3R-奎宁醇和3-溴丙氧基苯的纯度均大于等于95％。
其中，上述四氢呋喃、二氧六环、乙腈和氯仿含水质量分数均小于等于0.1％。
其中，上述四氢呋喃、二氧六环、乙腈、氯仿和3-溴丙氧基苯的母液经过真空低温回收至馏分中含水量小于等于0.1％，收集馏分，再次使用。
本发明有益效果：
我们的发明新颖性在于使用一种温和的可控的反应操作，不但达到减少杂质提高收率的效果，还能适合大生产的要求。在第一步中，首先，我们使用的是四氢呋喃代替乙醚作为溶剂，使反应可控，不易爆炸。其次，由于位阻关系，这个反应比较难引发，我们使用的引发剂是卤代烷，通过卤代烷的量控制反应的快慢，这样可以使这个反应不易冲料；再次，我们不用硅胶柱层析纯化，只用酸化后溶剂萃取和重结晶的方法，可以直接在大生产上放大投料。在第二步里，我们使用二氧六环替代甲苯，尽可能多的溶解3R-奎宁醇，使用分水器接收蒸出的二氧六环和甲醇，同时不断补充新鲜的二氧六环，保持反应溶液的体积基本不变，以保证酯交换的顺利进行。在纯化方面，也是通过溶剂萃取和洗涤的方法成功去除杂质。在第三步里，我们用乙腈和氯仿混合溶剂代替四氢呋喃。并纯化好成品，纯度达到98％以上。
附图说明
图1为本发明中阿地溴铵合成反应方程式；
图2为现有技术中阿地溴铵合成反应方程式。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本发明提供了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其合成以及纯化方法包括以下步骤：
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至-5℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为-5℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(68.8g,54％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(24g，64％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g,240mmol,3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(40.2g,89％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为98.8％。
实施例2：
本发明提供了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，该制备方法包括以下步骤：
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至-4℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为-4℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(73.9g,58％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(23.2g，62％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g,240mmol,3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(40.7g,90％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为98.9％。
实施例3：
本发明提供了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，该制备方法包括以下步骤：
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至-3℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为-3℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(71.4g,56％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(25.6g，68％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g,240mmol，3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(40.8g，90％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为99.1％。
实施例4
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至-2℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为-2℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(72.6g，57％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(22.5g，60％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g,240mmol,3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(39.9g，89％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为99.0％。
实施例5
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至-1℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为-1℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(73.5g，58％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(26.7g，71％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g,240mmol,3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(40.2g,89％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为99.1％。
实施例6
向1L三口烧瓶中加入镁粉(30g，1250mmol，2.5eq)、碘(0.5g)、THF(600mL)，在加热回流条件下，滴加10mL 2-溴噻吩(179g，1100mmol，2.2q)和THF(100mL)的混合液，接着向1L三口烧瓶中逐滴加溴乙烷(1mL)，控制反应节奏。控制滴加速度，保持反应剧烈回流，加完后回流1小时左右制备出格式试剂；
向2L的三口烧瓶中加入草酸二甲酯(59g，500mmol，1eq)和THF(360mL)，冰水浴冷却至0℃后向2L的三口烧瓶中滴加上述格式试剂，控温三口烧瓶中混合溶液为0℃，滴加加完后撤去冰水浴，在常温下反应8小时；采用TLC检测到反应完全后再将2L的三口烧瓶置于冰水浴中，然后把反应液倒入浓硫酸(254g)和水(1L)的混合液中，调节PH至1左右，加入EA(500mL)后分层，并用EA(500mL*2)再萃取两次，合并有机相，水洗一次后干燥，饱和碳酸氢钠洗一次然后干燥，饱和食盐水洗一次后干燥，旋干得第一步产品粗品，第一步产品粗品中加入无水乙醇(100mL)，加热至第一步产品粗品全溶后冷冻结晶，抽滤并用冰乙醇洗涤一次，干燥得第一步产品(68.5g,54％)。向2L的单口瓶中依次加入第一步产品(12.7g，100mmol，1eq)、3R-奎宁醇(28g，110mmol，1.1eq)和二氧六环(800mL)，常温向下分批加入60％的氢化钠(1.4g，0.8eq)，加热回流反应5小时。冷却至室温，并用5％的碳酸氢钠洗涤分液，水相用EA反萃两次，合并有机相并用饱和氯化钠洗涤至中性左右干燥旋干得粗品。粗品加入100mL的异丙醚，搅洗30mins，抽滤干燥得第二步产品(24.6g，66％)。向2L的单口瓶中加入第二步产物(28g，80mmol，1eq)、3-溴丙基苯基醚(51.6g，240mmol,3eq)、乙腈(376mL)和氯仿(376mL)。抽真空，氮气置换三次后常温反应18小时。经TLC显示有极少量的原料未反应完全，然后抽滤，用DCM(100mL)洗涤一次、乙醚(100mL*2)洗涤两次，干燥得阿地溴铵成品(40.9g，90％)。高效液相检测阿地溴铵纯度为99.0％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，其合成以及纯化方法包括以下步骤：
(1)按重量份数称量各组分；
(2)将2-溴噻吩溶解于四氢呋喃中，得到2-溴噻吩的四氢呋喃溶液；
(3)将镁粉和固体碘粉末混合均匀，逐滴加入2-溴噻吩的四氢呋喃溶液，保持加热回流1h，制备出格式试剂；
(4)将草酸二甲酯和四氢呋喃依次加入2L三口烧瓶，将2L三口烧瓶置于冰水混合物中冷却，逐滴加入格式试剂，滴加完毕后撤去冰水浴，反应体系保持在常温下反应8h；
(5)配制质量分数为22.9％的硫酸溶液；
(6)将步骤(4)中反应后混合溶液倒入22.9％的硫酸溶液中，调节pH值为1；
(7)向步骤(6)中混合溶液中添加丙烯酸乙酯萃取有机相，保留有机相备用，向水相中再添加丙烯酸乙酯再次萃取，再次保留有机相；第三次向水相中添加丙烯酸乙酯萃取，保留有机相，然后将三次萃取得到的有机相合并；
(8)将合并后的有机相水洗后旋干，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤再旋干，最后再用饱和食盐水洗涤再旋干，得到第一步产品粗品；
(9)将第一步产品粗品溶解于无水乙醇中，加热直至第一步产品粗品全部溶解，然后冷却结晶，抽滤后用冰乙醇洗涤，干燥得到第一步产品；
(10)将步骤(9)所得第一步产品、3R-奎宁醇和二氧六环依次加入2L单口烧瓶，再向2L单口烧瓶中滴加质量分数为60％的氢氧化钠溶液，保持加热回流5h，然后将反应后混合溶液冷却至室温；
(11)向步骤(10)反应后混合溶液中添加质量分数为5％的碳酸氢钠溶液，搅拌，然后静置，得到混合溶液；
(12)向步骤(11)的混合溶液中添加丙烯酸乙酯反萃取2次，合并两次所得有机相；
(13)向步骤|(12)的有机相中添加饱和食盐水，震荡，过滤得到粗品；
(14)将步骤(13)中粗品中溶解于异丙醚，搅拌，然后抽滤并干燥得到第二步产品；
(15)将步骤(14)中第二步产品加入3-溴丙基苯基醚，乙腈和氯仿；
(16)排出反应器中的气体至真空，然后充氮气；再次排出反应器中的气体至真空，再次充氮气；第三次排出反应器中的气体至真空，第三次充氮气，然后保持反应器位于纯氮气氛围下，保持常温反应18h；
(17)将步骤(16)反应混合液抽滤后用二氯甲烷洗涤，再抽滤；
(18)将步骤(17)中抽滤产品用乙醚洗涤，随后抽滤；再次用乙醚洗涤，再次抽滤，最后干燥固体产品，得到阿地溴铵成品。
2.根据权利要求1所述的一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，所述步骤(4)中滴加格式试剂时，保持三口烧瓶中混合溶液温度小于等于0℃。
3.根据权利要求1所述的一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，所述步骤(9)使用冰乙醇洗涤一次。
4.根据权利要求1所述的一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，所述2-溴噻吩、3R-奎宁醇和3-溴丙氧基苯的纯度均大于等于95％。
5.根据权利要求1所述的一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，所述四氢呋喃、二氧六环、乙腈和氯仿含水质量分数均小于等于0.1％。
6.根据权利要求1所述的一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，其特征在于，所述四氢呋喃、二氧六环、乙腈、氯仿和3-溴丙氧基苯的母液经过真空低温回收至馏分中含水量小于等于0.1％，收集馏分，再次使用。
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