SK50032014U1

SK50032014U1 - Kryštalický dihydrát bilastínu

Info

Publication number: SK50032014U1
Application number: SK5003-2014U
Authority: SK
Inventors: Josef Zezula; Josef Hájíček; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-01-29
Filing date: 2014-01-29
Publication date: 2014-10-03
Also published as: SK7066Y1

Abstract

Opísané sú kryštalické formy bilastínu vzorca (I), chemicky 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxyetyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidín-1- yl)etyl)fenyl)-2-metylpropánovej kyseliny vo forme dihydrátu označované ako forma A a forma B.

Description

1 1 P»i(/ seo j

Kryštalický dihydrát bilastínu Oblasť techniky

Technické riešenie sa týka nových kryštalických foriem bilastínu vzorca (I), chemicky 2-(4-(2-(4-( 1 -(2-etoxyetyl)-1 //-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidín-1 -yl)etyl)fenyl)-2-metylpropáno-vej kyseliny vo forme dihydrátu a spôsobu jeho prípravy v amorfnej forme.

Doterajší stav techniky

Deriváty 2-metyl-2'-fenylpropiónovej kyseliny, napríklad bilastín (I), vykazujú vynikajúce antihistaminické účinky a sú indikované na liečbu príznakov sennej nádchy. V patentovej literatúre sú známe tri polymorfy bilastínu 1, 2, 3, sú opísané ich IČ spektrá v KBr pelete v patente firmy FAES W02003089425, polymorf 1 je navyše charakterizovaný X-ray dátami monokryštálu. Polymorfy 1 a 2 sú označené v tomto patente za stabilné. Kryštalická forma 1 je pripravovaná kryštalizáciou z izopropanolu alebo n-butanolu. Tiež je uvádzaný postup na premenu polymorťu 2 alebo zmesi polymorfov 2 a 3 na čistý polymorf 1 rekryštalizáciou alebo miešaním v suspenzii s organickým rozpúšťadlom. Príprava zmesi polymorfov zmesi polymorfov 2 a 3 je údajne opísaná v patente EP0818454. Prípravy polymorfných foriem 1 a 2 boli v našich laboratóriách reprodukované a porovnané so záznamami IČ spektier z W02003089425, navyše boli k jednotlivým formám namerané XRPD difrakčné spektrá a uverejnené v patentovej prihláške CZ PV 2012-551.

Podstata technického riešenia

Predmetom technického riešenia sú nové kryštalické dihydráty bilastínu ďalej označované ako formy A a B. Dihydrát forma A je charakterizovaná týmito charakteristickými reflexiami v RTG práškovom zázname: 8,1; 11,5; 13,8; 17,6; 20,0; 21,1 a 23,2± 0,2° 2-théta, ktoré boli merané s použitím žiarenia CuKa. Táto forma A vykazuje ešte ďalšie charakteristické reflexie: 8,3; 10,9; 12,2; 18,5; 18,8; 26,2 ± 0,2° 2-théta. 2

Dihydrát forma B je charakterizovaná týmito charakteristickými reflexiami v RTG práškovom zázname: 6,1; 9,5; 10,3; 15,2; 18,3 a 21,0 ± 0,2° 2-théta, ktoré boli merané s použitím žiarenia CuKa. Táto forma B vykazuje ešte ďalšie charakteristické reflexie: 11,1; 11,5; 22,1; 22,9 ± 0,2° 2-théta. Táto forma je výhodná najmä z hľadiska čistiaceho efektu a možnosti prípravy amorfnej formy jej sušením. Technické riešenie tak opisuje aj amorfnú formu bilastínu vzorca (I). Ďalším predmetom tohto technického riešenia je spôsob prípravy týchto foriem, prevod dihydrátu formy B na formu amorfnú ako aj samotná amorfná forma. Vzhľadom na zlú rozpustnosť samotného bilastínu vo vode bolo potrebné vyvinúť vhodnú metódu na prípravu stabilnej amorfnej formy s vyššou rozpustnosťou v telových tekutinách. Existuje mnoho metód, ako pripravovať amorfné formy API, ako napríklad lyofylizácia, zrážanie (väčšinou problematické, nehomogénne, semi-kryštalické), sprejové sušenie a mnoho ďalších. Prekvapivo bolo zistené, že stabilnú amorfnú formu bilastínu je možné pripraviť jednoduchou rekryštalizáciou zmesi foriem s istým obsahom vody z metanolu či jeho zmesi s vodou, a jej následným vysušením. Tento spôsob prípravy amorfného bilastínu má oproti uvedeným metódam nesporné výhody, pretože je priamo spojený s procesom čistenia a sušenia finálneho produktu.

Podrobný opis technického riešenia

Polymorf dihydrátu forma A podľa tohto technického riešenia je charakterizovaný práškovým XRPD záznamom uvedeným v tabuľke 1 a DSC.

Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakčné piky zodpovedajúce dihydrátu forma A:

Poz. f°2Th.l Medzirovinná vzdialenosť [A]= 0,1 nm Rel. int. [%] 6,43 13,735 5,3 6,75 13,089 7,1 6,91 12,781 10,7 8,26 10,699 10,5 8,06 10,155 100,0 9,50 9,307 4,8 10,08 8,769 6,8 10,86 8,139 20,8 11,50 7,688 45,7 12,15 7,281 20,2 12,94 6,834 8,6 3 13,44 6,583 28,5 13,84 6,395 50,5 14,48 6,111 17,7 14,90 5,940 26,3 15,32 5,779 5,5 16,09 5,506 23,4 17,59 5,038 77,4 18,52 4,788 47,0 18,76 4,725 41,0 20,04 4,428 33,9 20,79 4,270 25,0 21,08 4,211 32,1 21,39 4,151 15,4 21,69 4,094 16,0 21,92 4,052 15,1 22,57 3,937 16,1 23,22 3,828 19,6 23,46 3,789 14,9 24,42 3,642 7,3 26,17 3,402 17,5 27,69 3,219 9,5 28,20 3,162 10,5 29,96 2,980 4,8 31,11 2,873 4,5

Polymorf dihydrátu forma B podľa tohto technického riešenia je charakterizovaný práškovým XRPD záznamom uvedeným v tabuľke 2 a DSC.

Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakčné piky zodpovedajúce dihydrátu forma B:

Poz. f°2Th.l Medzirovinná vzdialenosť [A]= 0,1 nm Rel. int. [%] 5,76 15,327 15,5 6,08 14,523 29,6 9,48 9,322 100,0 10,33 8,560 39,9 11,06 7,996 25,7 11,53 7,670 20,6 12,52 7,062 11,5 13,04 6,784 8,3 14,34 6,172 10,5 15,18 5,833 16,7 16,54 5,355 8,4 18,30 4,845 75,5 4 21,04 4,219 40,2 22,09 4,021 17,3 22,94 3,874 10,9 24,06 3,696 17,2 26,03 3,420 7,3 28,32 3,149 4,8 28,92 3,085 4,9

Nový polymorf dihydrátu forma A sa pripravuje pomalým okyslením alkalického vodného roztoku bilastínu a izoláciou vylúčených kryštálov. Konkrétne sa vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy rozpustí hydrochlorid bilastínu, upraví sa pH prídavkom roztoku vhodnej kyseliny na hodnoty 6 až 8, výhodne na pH 7, roztok sa schladí, vylúčené kryštály sa odsajú, premyjú a vymiešajú vo vhodnom rozpúšťadle a následne vysušia.

Dihydrát forma B sa pripravuje rekryštalizáciou surového bilastínu získaného podľa procedúry uvedenej v patentovej prihláške CZ P V 2012-551 (Schéma 1).

Schéma 1:

Takto získaný surový bilastín je zmesou niekoľkých kryštalických fáz s obsahom vody 4,6 - 12 % s chemickou čistotou 99 - 99,50 %, ktorá je kryštalizovaná z metanolu alebo zmesi metanol - voda rozpustením za horúca a pomalým ochladením na laboratórnu teplotu a potom na 0 až -25°C. Takto získaný kryštalický produkt bol identifikovaný ako dihydrát forma B. Obdobným spôsobom sa získa dihydrát forma B rekryštalizáciou z amorfnej formy.

Konkrétne príprava dihydrátu forma B zahŕňa nasledujúce kroky: a) rozpustenie hydrochloridu bilastínu vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy, b) pridanie rozpúšťadla vhodného pre azeotropickú destiláciu, oddestilovanie rozpúšťadla azeotropickou destiláciou, rozdelenie fáz a vytrepanie vodnej fázy vhodným rozpúšťadlom, prípadne prečistenie vhodným sorbentom, c) úprava pH vodnej fázy prídavkom roztoku vhodnej kyseliny na hodnoty 6-8, výhodne pH 7, d) schladenie, odsatie kryštálov, premytie a následné sušenie, e) kryštalizácia z vhodného rozpúšťadla. Výhodne sa v kroku kryštalizácie e) ako vhodné rozpúšťadlo použije metanol alebo jeho zmes s vodou.

Alternatívne sa dihydrát forma B pripraví nasledujúcim spôsobom: a) rozpúšťanie bilastínu vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel, b) oddestilovanie časti rozpúšťadiel, c) schladenie, odsatie a premytie kryštálov vhodným rozpúšťadlom, d) sušenie získaných kryštálov, pričom ako vhodná zmes rozpúšťadiel sa použije výhodne zmes metanolu s vodou a na premytie kryštálov v kroku c) sa výhodne použije metanol.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1: XRPD záznam dihydrátu forma A Obr. 2: XRPD záznam dihydrátu forma B

Obr. 3: XRPD záznam amorfnej formy pripravenej sušením dihydrátu B Obr. 4: TGA záznam dihydrátu forma B Obr. 5: DSC záznam dihydrátu forma B

Príklady uskutočnenia

Príklad 1:

Surový bilastín hydrochlorid (16,8 g) získaný hydrolýzou hydrochloridu metylesteru bilastínu bol rozpustený vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (4,35 g, 3,0 ekv. NaOH v 150 ml vody) za horúca. Po ochladení na laboratórnu teplotu bolo pH upravené na 7 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (35%, 6,4 ml celkom, 2,0 ekv), produkt sa vylučuje z roztoku. Po ochladení na 5 °C boli kryštály odfiltrované, premyté chladnou vodou (2 x 50 ml), na frite triturované s dietyléterom (50 ml) a po odsatí sušené presávaním vzduchu pri RT cez noc. Bolo získané 14,97 g (70%) produktu, dihydrátu formy A (HPLC 99,32%, obsah H2O 7,5% (KF)). Teoretický obsah vody pre dihydrát je 7,21%. 6

Príklad 2: K hydrochloridu metylesteru bilastínu (25,7 g, 50 mmol, HPLC 96,00 %) v metanole (100 ml) bol za miešania pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (6 g (150 mmol, 3 ekv) NaOH v 250 ml vody) a zmes bola za miešania zahriata do varu (kúpeľ 110 °C) pod dusíkom. Po siedmich hodinách bola reakcia kompletná (overené na HPLC), teplota kúpeľa bola zvýšená na 125°C a metanol bol oddestilovaný pri atmosférickom tlaku (- 65 ml). Zvyšok metanolu bol odstránený azeotropickou destiláciou po pridaní toluénu (150 ml), odobrané cca 50 ml destilátu. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola dvojfázová zmes pretrepaná v deličke, fázy oddelené a vodná fáza premytá toluénom (2 x 100 ml) na odstránenie nepolámych nečistôt. K vodnej fáze bolo pridané aktívne uhlie (2,5 g) a zmes miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny.

Sorbent bol odstránený filtráciou a premytý vodou (20 ml), fíltrát bol za miešania ochladený na 5-10 °C a pH bolo upravené na 7 pridaním vodného roztoku HC1. Vzniknutá suspenzia produktu bola miešaná 2 h pri 5-10 °C a kryštalický produkt bol potom odfiltrovaný, premytý studenou vodou (2 x 50 ml) a sušený presávaním vzduchu cez noc. Získalo sa 16,8 g (73 %) surového bilastínu (HPLC 99,13%, obsah H2O 4,6%) ako zmes polymorfov (XRPD). Produkt (15,0 g) bol prekryštalizovaný z metanolu (200 ml) za varu - časť metanolu (50 ml) bola oddestilovaná a roztok ochladený pomaly na -4°C. Kryštály boli odfiltrované a premyté studeným metanolom (4 x 10 ml) a vysušené. Získaný dihydrát forma B bol ďalej sušený vo vákuovej sušiarni pri 40 °C/180 hPa počas 15 h. Získalo sal 3,8 g (92 %) produktu - HPLC 99,40%, XRPD záznam zodpovedá amorfnej forme, obsah vody 0,4% (KF).

Príklad 3:

Bilastín v amorfnej forme (12,3 g) bol za miešania a varu rozpustený v metanole (183 ml) a vode (1,2 ml), časť metanolu bola oddestilovaná (50 ml) a roztok bol za miešania pomaly ochladený na 0 °C. Kryštály boli odfiltrované a premyté studeným metanolom (2x15 ml) a sušené presávaním vzduchu počas 17 h, získalo sa 12,9 g produktu, dihydrát forma B (HPLC 99,58 %, H2O 8,3 % (KF), 7,6% (TGA), obsah metanolu ca. 50 ppm (GC)). Teoretický obsah vody pre dihydrát je 7,21 %.

Zoznam analytických metód

Difraktogramy boli namerané na difraktometri X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorom, použité žiarenie CuKa (λ=0, 1542 nm, t.j. 1,542 Ä), excitačné napätie: 45 kV, anódový prúd: 40 mA, meraný rozsah: 2 - 40° 20, veľkosť kroku: 0,01° 20. Meranie prebiehalo na plochej práškovej vzorke s plochou/hrúbkou 10/0,5 mm. Na nastavenie primárnej 7 optiky boli použité programovateľné divergenčné clonky s ožiarenou plochou vzorky 10 mm, Sollerove clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Na nastavenie sekundárnej optiky bol použitý detektor X'Celerator s maximálnym otvorením detekčnej štrbiny, Sollerove clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm. Záznamy diferenčnej skenovacej kalorimetrie (DSC) boli namerané na prístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorky do štandardného A1 téglika bola medzi 3-4 mg a rýchlosť ohrevu 10°C/min. Teplotný program, ktorý bol použitý, je zložený z 1 stabilizačnej minúty na teplote 50°C a potom z ohrevu do 250°C rýchlosťou ohrevu 10°C/min. Ako nosný plyn bol použitý 4.0 N2 s prietokom 20 ml/min. Záznamy dynamickej sorpcie pár (DVS) boli namerané na prístroji DVS Advantage 1 od firmy Surface measurement systems. Navážka vzorky do kremennej mištičky bola medzi 15-30 mg a teplota v prístroji je medzi 25-25,2 °C. Merací program, ktorý bol použitý: vzorka bola zaťažená dvoma cyklami, ktoré majú priebeh od relatívnej vlhkosti 0% po 90% (sorpcia) a potom od 90 % do 0 % RH (desorpcia). Tento priebeh bol v druhom cykle zopakovaný. Ako nosný plyn bol použitý 4,0 N2 s prietokom 200 ml/min.

Stanovenie chemickej čistoty pomocou UPLC: Kolóna 1 = 0,10 m, vnútorný priemer 2.1 mm, UPLC BEH C18 (1,7 pm), teplota 40 °C. Mobilná fáza: A: fosfátový pufer - 10 mM (NH4)2HP04, pH upravené na 9,0 pomocou vodného NH4 OH, B: acetonitril.

Gradientová elúcia viď Tabuľka: Čas (min) A % B % 0 75 25 0,5 75 25 5,5 30 70 10,5 30 70 11 75 25 12 75 25

Prietok: Detekcia: Čas analýzy: 0,4 ml/min UV at 220 nm 10,5 min

Claims

8PtV foob'iotf NAtOtt ^ 0C/í£AA’U 1. Kryštalický dihydrát bilastínu vzorca ľ

O vykazujúci tieto hlavné charakteristické piky v práškovej rontgenovej difrakcii meranej s použitím žiarenia CuKa 8,1; 11,5; 13,8; 17,6; 20,0; 21,1a 23,2 ± 0,2° 2-théta.
2. Dihydrát podľa nároku 1 vykazujúci ďalšie charakteristické piky v práškovej rontgenovej difrakcii meranej s použitím žiarenia CuKa 8,3; 10,9; 12,2; 18,5; 18,8; 26,2 ± 0,2°2-théta.