JP7182562B2 - 2-([1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の製造 - Google Patents
2-([1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7182562B2 JP7182562B2 JP2019559016A JP2019559016A JP7182562B2 JP 7182562 B2 JP7182562 B2 JP 7182562B2 JP 2019559016 A JP2019559016 A JP 2019559016A JP 2019559016 A JP2019559016 A JP 2019559016A JP 7182562 B2 JP7182562 B2 JP 7182562B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- triazol
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/72—Copper
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
1) 本発明の第1の側面は、式(IK)の結晶性化合物である2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の結晶性カリウム塩の合成方法に関し:
当該工程は、
- ヨウ化銅(I)(CuI);
- 無機カリウム塩基(特にK2CO3);及び
- 溶媒又は溶媒混合物であって、
-- 水混和性エーテル溶媒(特に、THF、2-メチル-THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン);若しくは、
-- 極性非プロトン性溶媒(特に、DMF、ジメチルアセタミド、NMP);
又は、これらの任意の混合物;
である溶媒又は溶媒混合物;
の存在下で行われ;
当該溶媒又は溶媒混合物は、式(II)の化合物に対して約5~100vol(特に約10~50vol、とりわけ約20~40vol)の量で存在し;
式(II)の化合物と[1,2,3]トリアゾールの当該カップリングは、約60℃より高い温度(特に約60℃~120℃、とりわけ約80℃~120℃、さらには約90℃~110℃)にて行われ;
当該式(IK)の結晶性化合物は固液分離により反応混合物から単離される。
- 水混和性エーテル溶媒、とりわけ1,4-ジオキサン;又は、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-テトラヒドロフラン(2-Me-THF)若しくは4-メチルテトラヒドロピラン(4-Me-THP)等の、特に少なくとも60℃の沸点を有する水混和性エーテル溶媒;又は、
- 極性非プロトン性溶媒、とりわけジメチルホルムアミド(DMF);又は、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリジン-2-オン(NMP)若しくはジメチルスルホキシド(DMSO)等の、特に極性非プロトン性アミド含有溶媒;又は、
- 1種を超える水混和性エーテル溶媒の混合物;又は、
- 1種又は2種以上の水混和性エーテル溶媒の1種又は2種以上の極性非プロトン性溶媒との混合物;
から本質的になるものと定義してもよく;
当該溶媒又は溶媒混合物は、式(II)の化合物に対して約5~100vol(特に約10~50vol、とりわけ約20~40vol)の量で存在する。
1eq.~0.1eq.;とりわけ約0.05eq.)の量で存在する、態様1)又は2)に従う方法に関する。
- 式(II)の化合物に対して約5~100vol(特に約10~50vol、とりわけ約20~40vol)の量で存在する、水混和性エーテル溶媒である溶媒(特にジオキサン);及び
- 式(II)の化合物に対して特に約0.05~2vol(とりわけ約0.1~1vol)の量の水;
の存在下で行われ;
好ましくは、水混和性エーテル溶媒の水に対する比率が、約10:1(v/v)より大きく;特に約10:1~200:1(v/v)であり;とりわけ約20:1~100:1(v/v)であり;さらには約30:1~80:1(v/v)である;
態様1)~7)のいずれか1つに従う方法に関する。
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、7.4°、15.4°、23.3°、27.0°におけるピークの存在;若しくは、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1°におけるピークの存在;
により特徴づけられるか:又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表し(すなわち、そのような式(IK)の化合物は、結晶性4-メチル-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸カリウム塩である。);
粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°におけるピークの存在;
により特徴づけられる:
式(IK)の化合物の結晶形に関する。
a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、7.4°、8.
7°、15.4°、16.4°、20.2°、23.3°、24.4°、27.0°、28.1°におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:8.4°、10.8°、12.3°、15.1°、17.5°、25.0°、25.9°、27.1°、27.9°、28.8°におけるピークの存在;により特徴づけられる:
態様13)に従う結晶性5-メトキシ-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸カリウム塩に関する。
態様13)に従う結晶性5-メトキシ-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸カリウム塩に関する。
- R1はメトキシを表し、かつ、R2は水素を表すか;又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表す。);
を、それぞれの結晶性2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体である式(I)の化合物:
当該方法は酸性水性媒体からの結晶化工程を有する。
(i) 特に当該単離した式(IK)の結晶性化合物を水性媒体中に溶解することにより、式(I)の化合物を含有する塩基性水溶液を調製する工程[そのような水性媒体は、水又は(アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩の水溶液等の)塩基性水性媒体であってよいものとする。];
(ii) 当該式(I)の化合物を含有する塩基性水溶液を酸性化することにより当該式(I)の化合物を結晶化する工程;及び
(iii) 当該式(I)の結晶性化合物を固液分離により単離する工程;
を有する;態様18)に従う方法に関する。
a) (例えば、標準的なろ過技術;又は、標準的なろ過技術及び活性炭を通したさらなるろ過を用いる)ろ過工程;及び/又は
b) 式(I)の化合物をまず有機性非水混和性溶媒中に抽出し;次いで、当該有機性非水混和性溶媒から塩基性水溶液中に抽出する少なくとも2種の液-液分離のシークエンスを有する洗浄工程であって;次いで、当該塩基性水溶液を、態様18)~21)のいずれか1つに従う方法の[態様19)の工程(ii)に対応する]結晶化工程に使用する、洗浄工程;
に付す、態様18)~22)のいずれか1つに従う方法に関する。
(b1) 例えば、態様19)の工程(i)に従って得られる式(I)の化合物を含有する塩基性水溶液を酸性化し;式(I)の化合物を(特にtert.-ブチル-メチルエーテル(TBME)等の)有機性非水混和性溶媒中へ抽出する工程;
(b2) 工程(b1)において得られた有機相を(無機酸水溶液、特に硫酸又は塩酸水溶液等の)酸性水溶液で洗浄する任意の工程;及び
(b3) 工程(b1)又は(b2)において得られた有機相から、式(I)の化合物を(アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸カリウム水溶液
等の)塩基性水性媒体中に抽出する工程であって;次いで、当該塩基性水溶液を、態様18)~21)のいずれか1つに従う[態様19)の工程(ii)に対応する]結晶化工程に使用する、工程。
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°におけるピークの存在により特徴づけられ;若しくは、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:11.4°、12.3°、15.5°、21.3°、23.6°におけるピークの存在により特徴づけられるか;
又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表し(すなわち、そのような式(I)の化合物は、結晶性4-メチル-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸である。);
粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°におけるピークの存在により特徴づけられる;
式(I)の化合物の結晶形に関する。
Industry(Ed.R.Hilfiker、VCH、2006)、Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvatesによる定義)。態様27)に従う結晶形は、特に配位水を含有しないが、例えば非配位水を含有してもよい。
)に従う結晶性4-メチル-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸に関する。
ゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-イル)(5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)メタノン又はその塩酸塩にさらに変換する工程を有してもよい(当該さらなる変換は、加水分解、カルボン酸の4-クロロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン塩酸塩とのカップリング及び環化のシークエンスを有する。)。
特に、当該結晶性4-メチル-2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸は、(例えば、標準的なアミドカップリング条件下で)(R)-3-(3-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)ベンジル)モルホリン(WO2013/068935の中間体A15)とカップリングし、オレキシン受容体アンタゴニストである(4-メチル-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-[(R)-3-(3-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-ベンジル)-モルホリン-4-イル]-メタノンを生成する。
又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
contact equipment);蒸留:バッチ及び連続蒸留;並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術を含む。
市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。記載された温度はすべて内部温度であり、℃で示す。化合物は、1H-NMR(400MHz)又は13C-NMR(100MHz)によって(Bruker;化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数はHzで示してある。);定量NMRの内部標準は1,4-ジメトキシベンゼンであった;又はLC-MSによって特徴を明らかにしてもよい。tRは分で表す。
粉末X線回折パターンは、反射モード(結合2シータ/シータ)においてCuKα-照射で作動するLynxeye検出器を備えたBruker D8 AdvanceX線回折計上で収集した。典型的には、X-線チューブを40kV/40mAで走査させた。3~50°の2θの走査範囲にわたって、0.02°(2θ)のステップサイズ及び76.8秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に0.3に設定した。粉末を、0.5mmの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/-0.1~0.2°の範囲内である。
DSCデータは、34ポジションのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(DSC822eモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びSTAR ソフトウェア version 13)上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。測定の間、サンプル上で窒素パージを20ml/minで維持した。
aq. 水溶液
atm 雰囲気
eq. 当量
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Ex. 実施例
Fig 図
GC-MS ガスクロマトグラフィー-質量分析
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPC インプロセス制御
iPrMgCl イソプロピルマグネシウムクロリド
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
M (LC-MSに対して使用するような)精密質量
min 分
MHz メガヘルツ
min 分
MP 融点
MS 質量分析
N 規定度
NMR 核磁気共鳴
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
org. 有機
RT 室温
TBME tert.-ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
sat. 飽和
soln. 溶液
UV 紫外線
%a/a 面積%(面積%による純度)
参照実施例1
5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸の合成
4,5-ジブロモ-2-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール
4-フルオロ-3-ニトロアニソール(3.44g、1eq.)、4,5-ジブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール(4.56g、1eq.)1、K2CO3(2.78g、1eq.)及びDMF(30mL)を、110℃に32h加熱する。反応混合物を22℃に冷却し、水(70mL)で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水(15mL)で洗浄する。生成物をイソプロパノール(40mL)中でスラリー化し、ろ過し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得る。収量:6.42g、84%。純度:100%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.71(d、J=8.9Hz、1H)、7.47(d、J=2.8Hz、1H)、7.25(dd、J1=2.8Hz、J2=8.9Hz、1H)、3.97(s、3H)。
0)、4632-4635。
4,5-ジブロモ-2-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(2g、1eq.)、酢酸ナトリウム(1.3g、3eq.)及び10%Pd/C 50%含水(0.3g)を、EtOAc(10mL)中に懸濁する。混合物を50℃に加熱し、変換が完結するまで水素下に置く。反応混合物をCelite上でろ過する。ろ液を、1N NaOH(10mL)及び水(15mL)で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮して、オイルを得る。収量:0.95g、94%。純度:96%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.05(s、2H)、7.53(d、J=8.9Hz、1H)、6.49(d、J=2.7Hz、1H)、6.30(dd、J1=2.7Hz、J2=8.9Hz、1H)、5.94(s、2H)、3.74(s、3H)。
5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン一硫酸塩(200g、1eq.)を2M H2SO4水溶液(1.4L)中に溶解し、-5℃に冷却する。この溶液に、亜硝酸ナトリウム(62g、1.3eq.)を水(600mL)に溶解した溶液を-5~0℃にて添加する。混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで、KI(161g、1.4eq.)を水(700mL)中に混合した予熱した混合物に65℃にて添加する。得られた溶液を60℃にて20min撹拌し、20℃に冷却し、スルファミン酸(27g、0.4eq.)を水(120mL)中に溶解した溶液で処理する。混合物を酢酸イソプロピル(2L)で抽出する。有機層を、2N NaOH(500mL)と40% NaHSO3溶液(100mL)の混合物及び1N HCl(50mL)と水(500mL)の混合物で洗浄する。有機層を濃縮乾固する。残渣をイソプロパノール(700mL)中に溶解し、0℃に冷却する。得られた懸濁液をろ過する。固体を減圧下で乾燥する。収量:164g、79%。純度:100%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.08(s、2H)、7.57(d、J=2.8Hz、1H)、7.43(d、J=8.8Hz、1H)、7.13(dd、J1=2.8Hz、J2=8.8Hz、1H)、3.85(s、3H)。
2-(2-ヨード-4-メトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(200g、1eq.)をTHF(2L)中に溶解し、0℃に冷却する。2M iPrMgClのTHF中の溶液(350mL、1.05eq.)を0℃にて添加する。混合物を-20℃に冷却し、CO2(気体)を、発熱が止むまで30minにわたって溶液に通気する。混合物に、2N HCl(600mL)を8℃にて添加し、減圧下で濃縮して、2.4Lの溶媒を除去する。残渣をTBME(1.6L)で抽出する。有機層を1N HCl(200mL)で洗浄し、1N NaOH(600mL及び200mL)で抽出する。水層をチャコール(15g)上でろ過し、水(200mL)で希釈し、32%HCl(160mL)で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水(200mL)で洗浄する。収量:127g、87%。純度:100%a/a(LC-MS法2);MP:130℃(DSC、ゴール
ドパン)。得られた生成物をトルエン(MP:130.9℃)又は水(MP:130℃)から再結晶化してもよい。
4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸の合成
4,5-ジブロモ-2-(5-メチル-2-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール
3-フルオロ-4-ニトロトルエン(1367g、1eq.)、4,5-ジブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール(1999g、1eq.)、K2CO3(1340g、1.1eq.)及びDMF(11L)を、75℃に15h加熱した。反応混合物を22℃に冷却し、水(18L)で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水(4L)で洗浄する。生成物をイソプロパノール(5L)で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得る。収量:2811g、88%。純度:100%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.10(d、J=8.3Hz、1H)、7.86(d、J=1.0Hz、1H)、7.66(dd、J1=0.9Hz、J2=8.3Hz、1H)、2.51(s、3H)。
4,5-ジブロモ-2-(5-メチル-2-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(205g、1eq.)、酢酸ナトリウム(149g、3.2eq.)及び5%Pd/C 50%含水(37.8g)をEtOAc(0.8L)中に懸濁する。混合物を40-50℃に加熱し、変換が完結するまで水素下(2bar)に置く。反応混合物をCelite上でろ過する。ろ液を、水(300mL)、2N NaOH(300mL+250mL)及び水(300mL)で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得る。収量:132g、90%。純度:100%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.09(s、2H)、7.48(d、J=1.3Hz、1H)、6.98(dd、J1=1.8Hz、J2=8.3Hz、1H)、6.85(d、J=8.2Hz、1H)、5.79(s、2H)、2.23(s、3H)。
4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(199g、1eq)をイソプロパノール(1.7L)中に溶解する。この溶液に、濃H2SO4(118g、1.05eq.)を40℃未満で添加する。懸濁液を20℃に冷却し、ろ過する。ケークをイソプロパノール(500mL)で洗浄する。生成物を乾燥して、白色の固体を得る。収量:278g、89%。純度:100%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.21(s、2H)、7.70(s、1H)、7.23(s、2H)、2.35(s、3H)。
4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン一硫酸塩(1553g、1eq.)を1M H2SO4水溶液(11L)中に溶解し、-5℃に冷却す
る。この溶液に、亜硝酸ナトリウム(433g、1.1eq.)を水(4L)中に溶解した溶液を-5~0℃にて添加する。混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで、ヨウ化カリウム(1325g、1.4eq.)を水(4L)中に混合した予熱した混合物に55-70℃にて添加する。得られた溶液を60℃にて20min撹拌し、20℃に冷却し、スルファミン酸(220g、0.4eq.)を水(900mL)中に溶解した溶液で処理する。混合物を酢酸イソプロピル(13L)で抽出する。有機層を、2N NaOH(3.5L)と40%NaHSO3溶液(330g)の混合物及び1N HCl(280mL)と水(3.5L)の混合物で洗浄する。有機層を濃縮乾固する。収量:1580g、97%。純度:91%a/a(LC-MS法2)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.90(s、2H)、7.87(d、J=8.1Hz、1H)、7.34(d、J=1.6Hz、1H)、7.03-7.06(m、1H)、2.40(s、3H)。
2-(2-ヨード-5-メチルフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(1250g、1eq.)をTHF(13L)中に溶解し、0℃に冷却する。THF中の2M iPrMgClの溶液(2.2L、1eq.)を0℃にて添加する。混合物を-25℃に冷却し、CO2(気体)を、発熱が止むまで60minにわたって溶液に通気する。混合物に、2N HCl(5L)を4℃にて添加し、減圧下で濃縮して、14.5Lの溶媒を除去する。残渣をTBME(10L)で抽出する。有機層を1N NaOH(6L及び3L)で抽出する。水層をチャコール(15g)上でろ過し、水(200mL)で希釈し、32%HCl(1.23L)で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水(5L)で洗浄する。収量:796g、89%。純度:100%a/a(LC-MS法2);MP:125℃(DSC、ゴールドパン)。
実施例1.1: 結晶性5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸カリウム塩(カリウム 5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾエート)
2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(21.5g、0.093mol、1eq.)、ヨウ化銅(I)(0.886g、0.05eq.)及びK2CO3粉末(32.2g、2.5eq.)を、ジオキサン(600mL)及び水(8.4mL)中に懸濁した。混合物に、1H-1,2,3-トリアゾール(10.8mL、2eq.)及びトランス-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.32g、0.1eq.)を添加した。混合物を還流下3.5h加熱した。IPCは完全な変換を示した。位置異性体であるN(1)異性体に対する所望のN(2)の比率は84:16であった。混合物を40℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン(100mL)で洗浄した。固体を乾燥して、50.6gの青色の固体を得た。N(1)異性体に対するN(2)の比率は98.6:1.4であった。
実施例1.1の固体を水(300mL)中に溶解した。TBME(200mL)及び32% aq.HCl(35mL)を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を、2N aq.HCl(100mL)と32% aq.HCl(20mL)の混合物で洗浄した。有機層を1N aq.HCl(50mL)で洗浄した。有機層を1N aq.NaOH(200mL)で抽出した。水層を45℃に加熱し、微量のTBMEを減圧下で除去した。水層に、45℃にて、32% aq.HCl(20mL)を添加した。pH6にて、任意でシードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を40℃にてろ過した。ケークを水(30mL)で洗浄した。生成物を60℃及び5mbarで乾燥した。収量:12.4g、61%。純度:100%a/a、tR 0.63min。シードクリスタルは、上記の手順に従って注意深く結晶化することによって得てもよい。MP:80℃(DSC)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:3.87(s、3H)、7.26(m、2H)、7.64(d、J=8.7Hz、1H)、8.02(s、2H)、13.01-13.22(br、1H)。
例えば参照実施例1の手順に従って得られた5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(5g、0.0228mol)とKHCO3(1.61g、0.7eq)を、ジオキサン(100mL)及び水(1mL)中に懸濁した。混合物を還流下で40min加熱した。混合物を20℃に冷却し、ろ過した。収量:2.56g、44%。1H NMR(400MHz、D2O) δ:3.80(s、3H)、7.04(m、2H)、7.46(d、J=8.7Hz、1H)、7.82(s、2H)。MP:279.5℃(さらに、DSCは、約153℃~203℃において、吸熱的脱溶媒和によると思われる広域の吸熱イベントを示す;溶融後速やかに発熱分解が起こる。)。
代替の製法において、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(20g、0.086mol、1eq.)、ヨウ化銅(I)(0.824g、0.05eq.)及びK2CO3粉末(26.9g、2.25eq.)を、ジオキサン(494mL)中に懸濁した。混合物に、1H-1,2,3-トリアゾール(12g、2eq.)を添加した。混合物を還流下で1h加熱した。混合物に、水(12.5g、8eq.)を添加した。混合物を還流下で2h加熱した。溶媒(100mL)を蒸留により除いた。残渣を8minで45℃に冷却し、ろ過し、ジオキサン(50mL)で洗浄した。XRPDは結晶形1に対応する(図1参照、実施例1.1)。
実施例1.4の固体を水(200mL)中に溶解した。混合物を50℃に加熱し、20%
aq.H2SO4(40mL)を添加して、pHを5に調整した。混合物をCelite上でろ過した。ろ液を45℃にて20% aq.H2SO4(40mL)で処理した。pH3で、(例えば、参照実施例1の手順を用いて得られた)シードを添加した。懸濁液を45℃にて撹拌し、ろ過した。生成物を水(20mL)で洗浄し、60℃及び10mbarで乾燥して、白色の固体を得た。収量:10.8g、57%。純度:100%a/a、tR 0.63min。
XRPDは結晶形1に対応する(図2参照、実施例1.2)。
実施例2.1: 結晶性4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸カリウム塩(カリウム 4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾエート)
2-ブロモ-4-メチル安息香酸(20g、0.093mol、1eq.)、ヨウ化銅(I)(0.886g、0.05eq.)及びK2CO3粉末(32.2g、2.5eq.)を、ジオキサン(300mL)及び水(10.1mL)中に懸濁した。混合物に、1H-1,2,3-トリアゾール(10.8mL、2eq.)とトランス-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.32g、0.1eq.)を添加した。混合物を還流下で4h加熱した。IPCは98.5%の変換を示した。位置異性体であるN(1)異性体に対する所望のN(2)の比率は75:25であった。混合物を常圧及び130℃の外部温度で濃縮した。溶媒(100mL)を除いた。残渣にジオキサン(100mL)を添加し、混合物を45℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン(80mL)で洗浄した。固体を乾燥して、48.8gの青色の固体を得た。N(1)異性体に対するN(2)の比率は98.7:1.3であった。
実施例2.1の固体を水(300mL)中に溶解し、ろ過した。ろ液に、TBME(200mL)と32% aq.HCl(30mL)を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を、2N aq.HCl(100mL)と32% aq.HCl(10mL)の混合物で洗浄した。有機層を1N aq.HCl(50mL)で洗浄した。有機層を1N aq.NaOH(200mL)で抽出した。水層を45℃に加熱し、微量のTBMEを減圧下で除去した。水層に、45℃にて、32% aq.HCl(20mL)を添加した。pH6にて、(例えば、参照実施例2の手順を用いて得られた)シードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を40℃でろ過した。ケークを水(30mL)で洗浄した。生成物を60℃及び5mbarで乾燥した。収量:11.7g、62%。純度:100%a/a。tR 0.66min。MP:125℃(DSC)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:2.44(s、3H)、7.41(d、J=7.9Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.68(d、J=7.9Hz、1H)、8.06(s、2H)、12.53-13.26(br、1H)。
4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(5g、0.0246mol)とKHCO3(1.74g、0.7eq)を、ジオキサン(100mL)及び水(1mL)中に懸濁した。混合物を還流下で40min加熱した。混合物を20℃に冷却し、ろ過した。収量:2.47g、42%。MP:277℃(DSC、アルパン(Alupan)) 1H NMR(400MHz、D2O) δ:2.32(s、3H)、7.28(d、J=7.9Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.84(s、2H)。
参照実施例3.1: 結晶性5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸ナトリウム塩(ナトリウム 5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾエート)
2-ブロモ-5-メチル安息香酸(20g、0.093mol、1eq.)、ヨウ化銅(I)(0.886g、0.05eq.)、Na2CO3粉末(24.6g、2.5eq.)を、ジオキサン(300mL)及び水(10.1mL)中に懸濁した。混合物に、1H-1,2,3-トリアゾール(10.8mL、2eq.)と8-ヒドロキシキノリン(1.35g、0.1eq.)を添加した。混合物を還流下で5h加熱した。IPCは>99%の変換を示した。位置異性体であるN(1)異性体に対する所望のN(2)の比率は78:22であった。混合物を常圧及び135℃の外部温度で濃縮した。溶媒(100mL)を除いた。残渣に、ジオキサン(100mL)を添加し、混合物を45℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン(80mL)で洗浄した。固体を乾燥して、36.2gの黄色の固体を得た。N(1)異性体に対するN(2)の比率は99:1であった。
参照実施例3.1で得られた固体を水(300mL)中に溶解し、ろ過した。ろ液に、TBME(200mL)と32% aq.HCl(30mL)を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を1N aq.HCl(100mL)で洗浄した。有機層を1N aq.HCl(50mL)で洗浄した。有機層を1N aq.NaOH(200mL)で抽出した。水層を45℃に加熱し、微量のTBMEを減圧下で除去した。水層に、45℃にて、32% aq.HCl(20mL)を添加した。pH6にて、(例えば、参照実施例2の手順を用いて得られた)シードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を40℃にてろ過した。ケークを水(30mL)で洗浄した。生成物を60℃及び5mbarで乾燥した。収量:12.1g、64%。純度:100%a/a。tR 0.67min。MP:173℃(DSC)
1H NMR(400MHz、DMSO) δ:2.42(s、3H)、7.50-7.52(m、1H)、7.58(s、1H)、7.63(m、1H)、8.05(s、2H)、13.01(s、1H)。
-イル)安息香酸ナトリウム塩
5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(5g、0.0246mol)とNa2CO3(1.05g、0.4eq)を、ジオキサン(100mL)及び水(1mL)中に懸濁した。混合物を還流下で40min加熱した。混合物を20℃に冷却し、ろ過した。収量:2.79g、50%。MP:341℃(DSC、アルパン) 1H NMR(400MHz、D2O) δ:2.32(s、3H)、7.30(m、2H)、7.43(m、1H)、7.83(s、2H)。
2-ブロモ-5-メチル安息香酸(20g、0.093mol、1eq.)、ヨウ化銅(I)(0.886g、0.05eq.)及びK2CO3粉末(32.1g、2.5eq.)を、ジオキサン(600mL)中に懸濁した。混合物に、1H-1,2,3-トリアゾール(10.8mL、2eq.)と8-ヒドロキシキノリン(1.35g、0.1eq.)を添加した。混合物を還流下で4h加熱した。IPCは>94%の変換を示した。位置異性体であるN(1)異性体に対する所望のN(2)の比率は78:22であった。混合物を35℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン(100mL)で洗浄した。生成物を水中に溶解し、LC-MSを記録した。N(1)異性体に対するN(2)の比率は83:17であった。
5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(100g、0.46mol)を、DCM(650mL)及びDMF(10mL)中に20℃にて溶解した。この懸濁液に、塩化オキサリル(51mL、0.59mol)を30minにわたって添加した。LC-MSは、酸塩化物中間体への60%の変換を示した。塩化オキサリル(17.6mL、0.45eq.)を滴下した。LC-MSは、酸塩化物中間体への完全な変換を示した。
メチル (S)-1-(5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イ
ル)ベンゾイル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシレート(157g、0.46mol)をMeOH(750mL)中に20℃にて添加した。この溶液に、16%NaOH(300mL)を添加した。得られた溶液を80℃まで加熱し、60min撹拌した。溶媒を減圧下で溜去した(850mL)。残渣を20℃にてDCM(1500mL)及び水(450mL)中に取った。32%HCl(200mL)を添加した。層を分離し、有機層を水(450mL)で洗浄した。有機層を、減圧下で最小撹拌体積に濃縮した。トルエン(750mL)を添加し、溶媒を真空下でさらに蒸留した(150mLを蒸留した)。混合物を20℃に冷却し、15min撹拌した。懸濁液を20℃にてろ過した。ケークをトルエン(150mL)でリンスし、次いで減圧下で50℃にて乾燥して、白色の固体を生成物として得た。収量:128g、85%、94%a/a(LC-MS)、M+1=331。融点:178℃(DSC)。1H NMR(400MHz、DMSO)。δ:12.3(s、1H)、8.04(s、2H)、7.79(d、1H)、7.20(dd、J1=2.8Hz、J2=8.9Hz、1H)、6.84(m、1H)、3.88(s、3H)、3.29(m、1H)、2.99(m、1H)、2.11(m、1H)、1.81(m、3H)、1.47(s、3H)。
(S)-1-(5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(128g、0.39mol)を、DCM(850mL)及びDMF(6mL)中に20℃にて懸濁した。この懸濁液に、塩化オキサリル(39mL、0.45mol)を30minにわたって添加した。4-クロロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン塩酸塩(75g、0.39mol)を、第2のフラスコ内で、DCM(1300mL)中に懸濁した。懸濁液を10℃に冷却した。トリエチルアミン(180mL、1.27mol)を添加した。酸塩化物溶液を、反応混合物に、10-20℃にて少なくとも15minにわたって添加した。反応混合物に水(650mL)を添加した。層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した(1900mLを溜去した。)。TBME(1000mL)を添加し、溶媒を減圧下でさらに蒸留した(400mLを蒸留した)。最後に混合物を20℃に冷却し、15min撹拌した。得られた懸濁液を20℃にてろ過した。ケークをTBME(250mL)でリンスし、次いで50℃にて減圧下で乾燥して、白色の固体を生成物として得た。収量:145g、80%、97%a/a(LC-MS)、M+1=469。融点:185℃(DSC)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.10-9.14(m、1H)、7.88-8.12(m、2H)、7.81-7.82(m、1H)、7.38-7.44(m、1H)、7.21(dd、J1=2.7Hz、J2=8.9Hz、1H)、6.84(d、J=7.8Hz、1H)、6.64(d、J=8.3Hz、1H)、5.01(brs、2H)、3.88(s、3H)、3.61-3.73(m、1H)、3.14-3.26(m、1H)、2.25-2.30(m、1H)、2.13(s、3H)、1.97(m、3H)、1.47-1.61(m、3H)。
(S)-N-(2-アミノ-4-クロロ-3-メチルフェニル)-1-(5-メトキシ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル) ベンゾイル)-2 メチルピロリジン-2-カルボキサミド(145g、0.31mol)をイソプロパノール(870mL)中に20℃にて溶解した。この溶液に、HClの5-6Nイソプロパノール溶液(260mL)を10minにわたって注意深く添加した。次いで、反応混合物を90℃まで加熱し、4時間撹拌した。水(28mL)を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した
。反応混合物を20℃に冷却した。明茶色の懸濁液が得られ、それをろ過した。ケークをイソプロパノール(220mL)でリンスした。最後に固体を減圧下60℃で乾燥して、ベージュ色の固体を得た。収量:133g、88%、100%a/a(LC-MS)、M+1=451。融点:277℃(DSC)。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.06(s、2H)、7.76(d、J=8.9Hz、1H)、7.63(d、J=8.8Hz、2H)、7.55(m、1H)、7.16(dd、J1=2.7Hz、J2=8.9Hz、1H)、3.98(m、1H)、3.90(s、3H)、3.33(m、2H)、3.32(m、1H)、2.74(s、3H)、2.55(m、1H)、2.23(m、1H)、2.10(m、2H)、1.95(s、3H)。
Claims (16)
- 式(IK)の2-(2H-[1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の結晶性カリウム塩の合成方法であって:
- R1はメトキシを表し、かつ、R2は水素を表すか;又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表す。);
式(II)の化合物:
当該工程は、
- ヨウ化銅(I)(CuI);
- 無機カリウム塩基;及び
- 溶媒又は溶媒混合物であって、
-- 水混和性エーテル溶媒;若しくは、
-- 極性非プロトン性溶媒;
又は前記水混和性エーテル溶媒及び前記極性非プロトン溶媒の混合物;
である溶媒又は溶媒混合物;
の存在下で行われ;
当該溶媒又は溶媒混合物は、式(II)の化合物に対して5±10%~100±10%volの量で存在し;
式(II)の化合物と[1,2,3]トリアゾールの当該カップリングは、60±5℃より高い温度にて行われ;
当該式(IK)の結晶性化合物は固液分離により反応混合物から単離される;
方法。 - ヨウ化銅(I)の存在下で行われ;ヨウ化銅(I)が、式(II)の化合物に対して0.01±10%eq.~0.5±10%eq.の量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 当該無機カリウム塩基がK2CO3であり;K2CO3が、式(II)の化合物に対して1±10%eq.~10±10%eq.の量で存在する、請求項1又は2に記載の方法。
- 1H-1,2,3-トリアゾールが、式(II)の化合物に対して1±10%eq.~10±10%eq.の量で存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- - 式(II)の化合物に対して5±10%~100±10%volの量で存在する、水混和性エーテル溶媒である溶媒;及び
- 式(II)の化合物に対して0.05±10%~2±10%volの量の水;
の存在下で行われ;
水に対する水混和性エーテル溶媒の比率が、10:1±10%(v/v)より大きい;
、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。 - 反応混合物からの固液分離による式(IK)の結晶性化合物の単離の前に、反応混合物中の水の量を減少させ;続いて、さらなる水混和性エーテル溶媒を反応混合物に添加する;請求項5に記載の方法。
- 反応混合物からの固液分離による式(IK)の結晶性化合物の単離の前に、当該反応混合物を50±5℃未満の温度に冷却し;上記反応混合物の当該冷却を、2±10%時間又はそれより短い時間内に行う、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 酸性水性媒体からの当該結晶化工程を30±5℃~60±5℃の温度で行い;当該式(I)の結晶性化合物を固液分離により単離し;当該固液分離を、10±2℃~50±5℃の温度で行う;請求項8に記載の方法。
- 酸性水性媒体からの前記結晶化工程において、当該酸性水溶液が4±10%未満のpHを有する;請求項9に記載の方法。
- 式(IK)の化合物の結晶であって;
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、7.4°、15.4°、23.3°、27.0°におけるピークの存在;若しくは、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1°におけるピークの存在;
により特徴づけられるか;又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表し;
粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°におけるピークの存在;
により特徴づけられる、式(I K )の化合物の結晶。
(ただし、前記粉末X線回折ダイアグラムは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ;前記2θ値の精度が2θ+/-0.2°の範囲内である。) - 式(I)の化合物の結晶であって;
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°におけるピークの存在により特徴づけられ;若しくは、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:11.4°、12.3°、15.5°、21.3°、23.6°におけるピークの存在により特徴づけられるか;
又は、
- R1は水素を表し、かつ、R2はメチルを表し;
粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°におけるピークの存在により特徴づけられる、式(I)の化合物の結晶。
(ただし、前記粉末X線回折ダイアグラムが、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ;前記2θ値の精度が2θ+/-0.2°の範囲内である。) - R1がメトキシを表し、かつ、R2が水素を表し;粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°におけるピークの存在により特徴づけられ;当該粉末X線回折ダイアグラムが、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ;上記2θ値の精度が2θ+/-0.2°の範囲内である;請求項12に記載の式(I)の化合物の結晶。
- 示差走査熱量測定により測定される80±5℃の融点を有する;請求項13に記載の式(I)の化合物の結晶。
- R1が水素を表し、かつ、R2がメチルを表し;粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°におけるピークの存在により特徴づけられ;当該粉末X線回折ダイアグラムが、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ;上記2θ値の精度が2θ+/-0.2°の範囲内である;請求項12に記載の式(I)の化合物の結晶。
- 示差走査熱量測定により測定される125±5℃の融点を有する;請求項15に記載の式(I)の化合物の結晶。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP2017060451 | 2017-05-03 | ||
EPPCT/EP2017/060451 | 2017-05-03 | ||
PCT/EP2018/061172 WO2018202689A1 (en) | 2017-05-03 | 2018-05-02 | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020518573A JP2020518573A (ja) | 2020-06-25 |
JP2020518573A5 JP2020518573A5 (ja) | 2021-05-27 |
JP7182562B2 true JP7182562B2 (ja) | 2022-12-02 |
Family
ID=62116854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559016A Active JP7182562B2 (ja) | 2017-05-03 | 2018-05-02 | 2-([1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の製造 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11124488B2 (ja) |
EP (1) | EP3619199B1 (ja) |
JP (1) | JP7182562B2 (ja) |
KR (1) | KR102582197B1 (ja) |
CN (1) | CN110612291B (ja) |
CA (1) | CA3059394C (ja) |
CY (1) | CY1124777T1 (ja) |
DK (1) | DK3619199T3 (ja) |
ES (1) | ES2892161T3 (ja) |
HR (1) | HRP20211304T1 (ja) |
HU (1) | HUE055904T2 (ja) |
IL (1) | IL270274B (ja) |
LT (1) | LT3619199T (ja) |
MX (1) | MX2019012902A (ja) |
PL (1) | PL3619199T3 (ja) |
PT (1) | PT3619199T (ja) |
RS (1) | RS62357B1 (ja) |
SI (1) | SI3619199T1 (ja) |
TW (1) | TWI756418B (ja) |
WO (1) | WO2018202689A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL297234A (en) | 2020-04-19 | 2022-12-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Medical use of deridorxant |
TW202400149A (zh) | 2022-05-13 | 2024-01-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010511621A (ja) | 2006-12-01 | 2010-04-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換ジアゼパン化合物 |
WO2012145581A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators |
WO2012148553A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an orexin receptor antagonist |
JP2013508404A (ja) | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
WO2013050938A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
CN104649983A (zh) | 2014-12-23 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种酸的制备方法 |
WO2015123355A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
JP2015533157A (ja) | 2012-10-10 | 2015-11-19 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | [オルトビ−(ヘテロ−)アリール]−[2−(メタビ−(ヘテロ−)アリール)−ピロリジン−1−イル]−メタノン誘導体であるオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2016171248A1 (ja) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JP2016512536A5 (ja) | 2014-03-12 | 2017-04-13 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7994336B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-08-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Azetidine compounds as orexin receptor antagonists |
JP2010504957A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体 |
CL2007003827A1 (es) | 2006-12-28 | 2008-09-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras. |
DE602008002934D1 (de) | 2007-05-14 | 2010-11-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-cyclopropylthiazolderivate |
WO2008150364A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
JP5759470B2 (ja) | 2009-10-23 | 2015-08-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール |
JP5848251B2 (ja) | 2009-10-23 | 2016-01-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
RU2013132930A (ru) | 2010-12-17 | 2015-01-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное пиразола |
WO2012085852A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides |
WO2013005755A1 (ja) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | 大正製薬株式会社 | メチルピペリジン誘導体 |
CN103917538B (zh) | 2011-11-08 | 2016-08-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物 |
WO2013169610A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an intermediate for an orexin receptor antagonist |
ES2617863T3 (es) | 2012-06-04 | 2017-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de bencimidazol-prolina |
JP2014015452A (ja) | 2012-06-15 | 2014-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ピラゾール誘導体を含有する医薬 |
CN105051040A (zh) | 2013-03-12 | 2015-11-11 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物 |
TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
TW201444849A (zh) * | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
UA119151C2 (uk) | 2013-12-03 | 2019-05-10 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА |
DK3077389T3 (da) | 2013-12-03 | 2017-11-13 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister |
US9914721B2 (en) | 2013-12-04 | 2018-03-13 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Use of benzimidazole-proline derivatives |
WO2016020403A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Sandoz Ag | Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant |
-
2018
- 2018-05-02 CN CN201880028762.9A patent/CN110612291B/zh active Active
- 2018-05-02 JP JP2019559016A patent/JP7182562B2/ja active Active
- 2018-05-02 PT PT18722948T patent/PT3619199T/pt unknown
- 2018-05-02 DK DK18722948.9T patent/DK3619199T3/da active
- 2018-05-02 HU HUE18722948A patent/HUE055904T2/hu unknown
- 2018-05-02 US US16/610,413 patent/US11124488B2/en active Active
- 2018-05-02 CA CA3059394A patent/CA3059394C/en active Active
- 2018-05-02 SI SI201830396T patent/SI3619199T1/sl unknown
- 2018-05-02 MX MX2019012902A patent/MX2019012902A/es unknown
- 2018-05-02 EP EP18722948.9A patent/EP3619199B1/en active Active
- 2018-05-02 PL PL18722948T patent/PL3619199T3/pl unknown
- 2018-05-02 TW TW107114814A patent/TWI756418B/zh active
- 2018-05-02 WO PCT/EP2018/061172 patent/WO2018202689A1/en unknown
- 2018-05-02 IL IL270274A patent/IL270274B/en unknown
- 2018-05-02 RS RS20211164A patent/RS62357B1/sr unknown
- 2018-05-02 LT LTEPPCT/EP2018/061172T patent/LT3619199T/lt unknown
- 2018-05-02 KR KR1020197035319A patent/KR102582197B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-02 ES ES18722948T patent/ES2892161T3/es active Active
-
2021
- 2021-08-12 HR HRP20211304TT patent/HRP20211304T1/hr unknown
- 2021-10-06 CY CY20211100871T patent/CY1124777T1/el unknown
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010511621A (ja) | 2006-12-01 | 2010-04-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換ジアゼパン化合物 |
JP2013508404A (ja) | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 |
WO2012148553A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of an orexin receptor antagonist |
WO2012145581A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators |
WO2013050938A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
JP2015533157A (ja) | 2012-10-10 | 2015-11-19 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | [オルトビ−(ヘテロ−)アリール]−[2−(メタビ−(ヘテロ−)アリール)−ピロリジン−1−イル]−メタノン誘導体であるオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2015123355A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
JP2016512536A5 (ja) | 2014-03-12 | 2017-04-13 | ||
JP2016539136A5 (ja) | 2014-12-02 | 2018-01-11 | ||
CN104649983A (zh) | 2014-12-23 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种酸的制备方法 |
WO2016171248A1 (ja) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI3619199T1 (sl) | 2021-11-30 |
EP3619199A1 (en) | 2020-03-11 |
KR102582197B1 (ko) | 2023-09-22 |
CN110612291B (zh) | 2024-02-13 |
PT3619199T (pt) | 2021-10-01 |
IL270274B (en) | 2022-08-01 |
PL3619199T3 (pl) | 2021-12-20 |
LT3619199T (lt) | 2021-09-27 |
HUE055904T2 (hu) | 2021-12-28 |
KR20200003097A (ko) | 2020-01-08 |
TWI756418B (zh) | 2022-03-01 |
MX2019012902A (es) | 2019-12-16 |
US11124488B2 (en) | 2021-09-21 |
JP2020518573A (ja) | 2020-06-25 |
ES2892161T3 (es) | 2022-02-02 |
US20210114997A1 (en) | 2021-04-22 |
RS62357B1 (sr) | 2021-10-29 |
HRP20211304T1 (hr) | 2021-11-12 |
EP3619199B1 (en) | 2021-07-07 |
CA3059394A1 (en) | 2018-11-08 |
CY1124777T1 (el) | 2022-11-25 |
TW201843144A (zh) | 2018-12-16 |
CN110612291A (zh) | 2019-12-24 |
IL270274A (ja) | 2019-12-31 |
WO2018202689A1 (en) | 2018-11-08 |
DK3619199T3 (da) | 2021-09-27 |
CA3059394C (en) | 2023-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1854795B1 (en) | Salt of a proline derivative, solvate thereof, and production method thereof | |
JP5852573B2 (ja) | 1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体の製造法 | |
JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
WO2012025944A2 (en) | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof | |
CA2988594C (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
WO2007091570A1 (ja) | スフィンゴシン-1-リン酸結合阻害物質 | |
JP2017508733A (ja) | 置換チアゾールまたはオキサゾールp2x7受容体拮抗薬 | |
JP7182562B2 (ja) | 2-([1,2,3]トリアゾール-2-イル)-安息香酸誘導体の製造 | |
WO2014012880A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
EP1907375A2 (en) | Crystalline solvate of omeprazole sodium | |
EP2556064B1 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
ITMI20090663A1 (it) | Procedimento per la purificazione di paliperidone | |
JP2015038053A (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−フェニルブタンアミドの製造方法 | |
WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
US8815870B2 (en) | 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof | |
KR101752449B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법 | |
KR101865868B1 (ko) | 1-이소프로필-3-[5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1h-인다졸 옥살레이트의 대규모 제조공정 | |
JP7014795B2 (ja) | Rorガンマのモデュレーターとしての化合物 | |
AU2021393922A1 (en) | Process for the preparation 4-(3,5-difluorophenyl)-n-[3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,7-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210419 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210419 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220715 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7182562 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |