JP7014795B2 - Rorガンマのモデュレーターとしての化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、RORγの活性をモデュレーションする新規な化合物及び医薬としてのその使用に関する。
RORγ(レチノイン酸レセプター関連オーファンレセプターガンマ)(「RORγt」とも呼ばれる)は、ステロイドホルモンレセプタースーパーファミリーに属する転写因子である(Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16: 313-355にレビューされている)。RORγは、T細胞の分化及びTh17細胞と呼ばれるT細胞の部分集合からのインターロイキン17(IL-17)の分泌に必要とされる転写因子として特定されている(Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133)。慢性炎症性疾患の処置のためのRORγターゲット療法の使用の理論的根拠は、Th17細胞及びサイトカインIL-17が乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含む幾つかの自己免疫疾患の病因の開始及び進行に寄与するという新たな証拠に基づいている(Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776にレビューされており、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536も参照のこと)。乾癬におけるIL-17及びそのレセプターIL-17RAに対する中和抗体による近年の臨床試験のアウトカム(Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199;Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189)から、この疾患の病因におけるIL-17の役割が強調される。したがって、RORγの阻害による活性化Th17 T細胞からのIL-17分泌の減弱により、同様の治療的利益を提供することができる。
本発明は、新規な分類のヘテロ芳香族化合物並びにそれ製造するための方法及びそれを使用するための方法を含み、前記化合物は、式(I)ので示される一般構造を有し、ここで、置換基は、本明細書で定義されたとおりである。
本発明の一実施態様では、式I
[式中、
R2’は、Hであり、
R1及びR2は、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリニル、[1,2,4]-オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、1H-[1,2,4]トリアゾリル及び2H-[1,2,3]トリアゾリルから独立して選択され、
又は
R2とR2’とは、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成しており、
R1は、C1-6アルキル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリニル、[1,2,4]-オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、1H-[1,2,4]トリアゾリル及び2H-[1,2,3]トリアゾリルから選択され、
ここで、R1及びR2はそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、ハロゲン、-OCF3、-OH、-OCH3及びフェニルから独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
R3は、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、
ここで、R3は、-SO2C1-3アルキル及び-SO2NHC1-3アルキルから選択される基により置換されている]
で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
R2’が、Hであり、
R1及びR2が、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-及び3-ピリジル、チアゾール-2-イル、1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル及び2H-[1,2,3]トリアゾール-5-イルから独立して選択され、
又は
R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成していることができ、
R1が、イソプロピル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-及び3-ピリジル、チアゾール-2-イル、1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル及び2H-[1,2,3]トリアゾール-5-イルから選択され、
R1及びR2がそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、Cl、-OCF3、-OH、-OCH3及びフェニルから独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
R3が、フェニル、2-及び3-ピリジル並びに2-ピリミジニルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
R2’が、Hであり、
R1及びR2が、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-ピリジル並びに1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルから独立して選択され、
又は
R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成していることができ、
R1が、イソプロピル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-ピリジル並びに1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルから選択され、
ここで、R1及びR2がそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、Cl、-OCF3、-OH及び-OCH3から独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
R3が、フェニル及び2-ピリジルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
R2’が、Hであり、
R1及びR2が、イソプロピル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル並びに2-ピリジルから独立して選択され、
又は
R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成していることができ、
R1が、イソプロピル及びフェニルから選択され、
ここで、R1及びR2がそれぞれ、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、-CF3、Cl及び-OCF3から独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
R3が、フェニル及び2-ピリジルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、上記実施態様に記載された式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩が提供される。
本発明の化合物を、以下に提示される方法及び実施例並びに当業者に公知の方法により調製することができる。ここに記載される方法は、その主題の範囲、クレームされた化合物及び実施例を限定することなく、例示として及び本発明を実施可能にすることを意図している。以下に記載される合成法及び実施例において、置換基R1、R2、R3、R4、R5、X、Y及びAは、式Iで示される化合物の詳細な説明において上記定義された意味を有するものとする。最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動させることができる。他に断りない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順を、以下に示す。以下の合成に使用される中間体は、市販されているか又は当業者に公知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高速液体クロマトグラフィー-質量分光(HPLC-MS)等の従来の方法によりモニターすることができる。中間体及び生成物を、カラムクロマトグラフィー、HPLC、調製用TLC又は再結晶化を含む、当技術分野で公知の方法により精製することができる。別個のエナンチオマーを、キラルHPLCを使用してラセミ生成物の分離により得ることができる。
実施例についての一般的な合成経路を以下に概説する。ほとんどの実施例を、主要な中間体として置換ピロリジンを使用して、一般経路1により合成した。大部分のピロリジン中間体は、2種類の3+2環付加、続けて、ベンジル基又はメチル基それぞれの脱保護を介してオレフィンから調製した。置換ピロリジンは、ほとんどの場合、カルバマートと反応して、最終生成物として尿素を形成するが、一部の例では、この工程の後にさらなる変換が必要となる。一連のトリアゾール類似体については、一般的な合成経路2に示されたように、並行して合成するために、トリアゾール形成を尿素形成後に行った。
DMF 10mL中のA-1(750mg、4.93mmol)、A-2(0.46mL、7.39mmol)及びK2CO3(2.72g、19.71mmol)の混合物を85℃で3時間加熱する。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をヘプタン中の10~100% EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体A及びBを1HNMRによる10:1混合物として生成する。
DMF(10mL)中のD-1(500mg、3.67mmol)の懸濁液に、A-2(1.14mL、18.36mmol)及びK2CO3(2.538g、18.36mmol)を加える。この反応混合物を80℃で一晩加熱する。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体D及びEを生成する。
水浴中でのTHF(10mL)中のI-1(500mg、2.81mmol)及びI-2(0.62mL、2.81mmol)の溶液に、t-BuOK(THF中の1M、6.73mL、6.73mmol)を滴加する。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Iを生成する。
水(100mL)中のEE-1(10g、144.79mmol)の撹拌溶液に、EE-2(13.73g、173.75mmol)を0℃で滴加し、この反応混合物を0℃で7時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を真空下で濃縮して、EE-3を生成する。
酢酸銅(133mg、0.73mmol)及び2,2’-ジピリジル(114mg、0.73mmol)の溶液を70℃に温め、ついで、DCE(6mL)中のFF-1(138mg、0.61mmol)、FF-2(131mg、1.52mmol)及び炭酸ナトリウム(162mg、1.52mmol)の懸濁液に室温で滴加する。この反応混合物を70℃で一晩加熱する。この後、この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ついで、DCMで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体FFを生成する。
ジオキサン(15mL)中のHH-1(500mg、1.76mmol)、HH-2(0.81mL、7.04mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(447mg、2.29mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(26mg、0.09mmol)、Pd2(dba)3(81mg、0.09mmol)及び塩化リチウム(224mg、5.28mmol)の混合物をArでフラッシュし、密封し、ついで、75℃で1.5時間加熱する。この反応混合物を、珪藻土を通してろ過し、ついで、EtOAcで洗浄する。ろ液を濃縮し、ついで、ヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体HHを生成する。
DCM(12ml)中のII-1(320mg、1.68mmol)の激しく撹拌した溶液に、II-2(0.19ml、2.1mmol)及び塩基性Al2O3(5.1g)を加える。この混合物をマイクロ波反応器中において100℃で26分間加熱する。この反応混合物をろ過し、固体残留物をDCMで洗浄する。ろ液を濃縮して、淡黄色の油状物を与える。粗生成物を、EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体IIを与える。
エタノール(10ml)中のII-1(600mg、3.15mmol)の撹拌溶液に、JJ-1(335mg、3.15mmol)及びピペリジン(0.031ml、0.315mmol)をRTで加える。この反応混合物を65℃で3時間撹拌する。ついで、この反応混合物を冷却する。沈殿物をろ過により回収し、EtOH及びMTBEで洗浄して、中間体JJを与える。
トルエン(6mL)中のI(752mg、2.62mmol)の溶液に、TFA(0.015mL)及びKK-1(1.61mL、6.29mmol)を加える。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ついで、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体KKを生成する。
0℃でのTHF(12mL)中のK(367mg、1.39mmol)及びBBB-1(156.4mg、2.08mmol)の懸濁液に、LDA溶液(THF/エチルベンゼン/ヘプタン中の2M、3.12mL、6.25mmol)を加える。この反応混合物を0℃で30分間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、ついで、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体BBBを生成する。
0℃でのDMF(50mL)中のLLL-1(4g、16.97mmol)の溶液に、ピリジン(5.49mL、67.87mmol)を加え、続けて、LLL-2(2.35mL、18.67mmol)を滴加する。この反応混合物を0℃で1時間撹拌する。この後、この反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体LLLを生成する。MS(ES+):m/z 320.5[M+H]+。
DMSO 1ml中のQQQ(50mg、0.22mmol)の溶液に、TEA(0.06mL、0.45mmol)、続けて、LLL(75mg、0.24mmol)を加える。この混合物を60℃で2時間加熱する。この反応混合物を調製用HPLCで精製して、実施例1を与える。MS(ES+):m/z 320.5[M+H]+。
DCE(10mL)中のKK(907mg、2.16mmol)の溶液に、RRR(0.71mL、6.48mmol)を加え、この反応混合物を80℃で3時間加熱する。この反応混合物をMeOHでクエンチし、シリカゲル上にロードし、ついで、DCM中のMeOH(NH3を含む)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体SSSを生成する。MS(ES+):m/z 330.1[M+H]+。102940-045、102940-047。
実施例4、5、7、8、10、11、12、14、15、16、17、18、20、24、32、43、45、46、48、49、53、54及び55。
純粋なRRR(3mL)中のBBB(315mg、0.98mmol)の溶液をマイクロ波反応器中において170℃で30分間加熱する。この反応混合物をMeOHでクエンチし、シリカゲル上にロードし、ついで、DCM中のMeOH(NH3を含む)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体TTTを生成する。MS(ES+):m/z 308.2[M+H]+。102940-064。
実施例6、9、19、23、28、29、31、32、33、34、35、38、39、41、42、56及び57。
ジオキサン(1.5mL)中の実施例48(100mg、0.18mmol)、FF-2(46.4mg、0.54mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、0.27mL、0.54mmol)の溶液に、UUU(25.5mg、0.036mmol)を加える。この反応混合物をArでパージし、ついで、密封し、130℃で1.5時間加熱する。この後、この反応混合物を水でクエンチし、ついで、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を予備的HPLCにより精製して、実施例50を生成する。MS(ES+):m/z 561.1[M+H]+。
ジオキサン(2mL)中のVVV-1(100mg、0.31mmol)及びVVV-3(54.7mg、0.34mmol)の混合物を60℃で1時間加熱し、ついで、VVV-2(31mg、0.31mmol)を加え、この反応混合物を110℃で一晩加熱する。この反応混合物を水でクエンチし、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をヘプタン中のEtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、VVV-4を与える。
DMF(1.5mL)中のWWW-1(100mg、0.31mmol)の溶液に、HATU(146mg、0.38mmol)、TEA(0.17mL、1.23mmol)及びWWW-2(73mg、0.92mmol)を加える。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、WWW-3を生成する。これを精製せずに使用する。
XXX-1(200mg、0.686mmol)、XXX-2(124.2mg、1.030mmol)及びHATU(287mg、0.755mmol)の混合物に、DMF(8mL)及びDIEA(0.36mL、2.059mmol)を加える。この反応混合物をrtで3時間撹拌する。この溶液に、XXX-3(113.9mg、1.030mmol)及びAcOH(393.3uL、10当量)を加える。この反応混合物を80℃に加熱し、更に3時間撹拌する。この溶液を濃縮し、精製して、XXX-4を与える。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中のXXX-1(9.300g、31.9mmol)の溶液に、鉱油中のNaH(60%、2.553g、63.8mmol)を加え、この懸濁液を0℃で10分間撹拌し、ついで、MeI(6mL、95.8mmol)を加え、1時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をEtOAc/Hex(0~30%)で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、YYY-1を与える。
ジクロロメタン(32.5mL)中のQQQ(1.3g、5.8mmol)の溶液に、NaHCO3(飽和溶液)(32.500ml)、続けて、ホスゲン(トルエン中の20%)(7.7ml、14.6mmol)を加えた。この混合物を40分間撹拌し、その後、水で希釈した。層を分離し、有機物を濃縮して、trans-3,4-ジフェニルピロリジン-1-カルボニルクロリドを与えた。これを更に精製することなく直接使用した。
本発明の化合物は、RORγ(レチノイド酸レセプター関連オーファンレセプターγ)のモデュレーターとしての活性を有する。
ルシフェラーゼレポーターのRORγトランス活性化を阻害する試験化合物の能力を定量するために、核レセプタートランス活性化アッセイを行う。同様のアッセイは、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。この系では、2つのプラスミド(pGL4.3,luc2P/GAL4UAS/Hygro及びpBIND,Gal4DBD hRORC LBD1-3)で同時トランスフェクションされた、一過性にトランスフェクトされたHEK 293細胞を使用する。陽性対照を両方のプラスミドで同時一過性にトランスフェクションし、陰性対照は、pGL4.3プロモーター配列を含有する。アッセイを384ウェルプレートにおいて構築し、ここで、一過性にトランスフェクションされた細胞及び変動する濃度での試験化合物を20~24時間インキュベーションする。翌日、アッセイプレートを取り出し、RTで20~30分間平衡化する。Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、ルシフェラーゼ産生を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートをRTで20分間インキュベーションする。このプレートをEnvisionプラレートリーダーで読み取って、ルミネッセンスシグナルを測定する。RLUシグナルを対照ウェル及びブランクウェルに対してPOCに変換する。
RPMI 1640-Invitrogen #11875135、2.5% FBS-Invitrogen # 26140、1×ペニシリン-ストレプトマイシン-Gibco # 15140
1×HBSS-Invitrogen #14025126
キットに提供されている溶解バッファーを解凍し、溶解バッファー 100mLを基質粉末に加える。
RP-HPLC精製法では、0.1% ギ酸又は0.1% TFAを含有する水中の0~100%のいずれかのアセトニトリルを使用し、下記カラムのうちの1つを使用した:
a)Waters Sunfire OBD C18 5μM 30×150mmカラム
b)Waters XBridge OBD C18 5μM 30×150mmカラム
c)Waters ODB C8 5μM 19×150mmカラム
d)Waters Atlantis ODB C18 5μM 19×50mmカラム
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30×100mmカラム
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30×100mmカラム
それらの生物学的特性に基づいて、本発明の式(I)で示される化合物又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び全ての上記形態の塩は、それらがRORγに対して良好なモデュラトリー効果を示すという点で、自己免疫障害及びアレルギー障害を処置するのに適している。
Claims (8)
- 式I
[式中、
1) R2’は、Hであり、かつ
R1及びR2は、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリニル、[1,2,4]-オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、1H-[1,2,4]トリアゾリル及び2H-[1,2,3]トリアゾリルからなる群から独立して選択される(ただし、R 1 がフェニルの時、R 2 はフェニル以外である);
又は
2) R2とR2’とは、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成しており、かつ
R1は、C1-6アルキル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリニル、[1,2,4]-オキサジアゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、1H-[1,2,4]トリアゾリル及び2H-[1,2,3]トリアゾリルからなる群から選択される;
であり、
ここで、R1及びR2はそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、ハロゲン、-OCF3、-OH、-OCH3及びフェニルから独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
そして
R3は、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、
ここで、R3は、-SO2C1-3アルキル及び-SO2NHC1-3アルキルから選択される基により置換されている]
で示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。 - 1) R2’が、Hであり、かつ
R1及びR2が、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-及び3-ピリジル、チアゾール-2-イル、1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル並びに2H-[1,2,3]トリアゾール-5-イルからなる群から独立して選択される(ただし、R 1 がフェニルの時、R 2 はフェニル以外である);
又は
2) R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成しており、かつ
R1が、イソプロピル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-及び3-ピリジル、チアゾール-2-イル、1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル並びに2H-[1,2,3]トリアゾール-5-イルからなる群から選択される;
であり、
ここで、R1及びR2がそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、Cl、-OCF3、-OH、-OCH3及びフェニルから独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
そして
R3が、フェニル、2-及び3-ピリジル並びに2-ピリミジニルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、
請求項1記載の式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。 - 1) R2’が、Hであり、かつ
R1及びR2が、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-ピリジル並びに1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルからなる群から独立して選択される(ただし、R 1 がフェニルの時、R 2 はフェニル以外である);
又は
2) R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成しており、かつ
R1が、イソプロピル、ベンゾチオフェン-3-イル、イソキノリン-5-イル、フェニル、4-及び5-ピラゾリル、2-ピリジル並びに1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルからなる群から選択される;
であり、
ここで、R1及びR2がそれぞれ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、シクロプロピルメチル、-CF3、Cl、-OCF3、-OH及び-OCH3から独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
そして
R3が、フェニル及び2-ピリジルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、
請求項1記載の式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。 - 1) R2’が、Hであり、かつ
R1及びR2が、フェニル、4-及び5-ピラゾリル並びに2-ピリジルからなる群から独立して選択される(ただし、R 1 がフェニルの時、R 2 はフェニル以外である);
又は
2) R2とR2’とが、スピロベンゾフラン-3-オン環を形成しており、かつ
R1が、イソプロピル及びフェニルからなる群から選択される;
であり、
ここで、R1及びR2がそれぞれ、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、-CF3、Cl及び-OCF3から独立して選択される1~2個の基により場合により置換されており、
そして
R3が、フェニル及び2-ピリジルから選択され、
ここで、R3が、-SO2CH2CH3及び-SO2NHCH3から選択される基により置換されている、
請求項1記載の式Iで示される化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はそのエナンチオマーもしくは塩を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患又はアレルギー性障害を処置するための、請求項6記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患又はアレルギー性障害が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーシス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び非X線撮影性脊椎関節症から選択される、請求項7記載の医薬組成物。
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