CN110072859B - 作为RORγ调节剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式(I)的化合物

Description

作为RORγ调节剂的化合物
技术领域
本发明涉及调节RORγ活性的新颖化合物及其作为药物的用途。
背景技术
RORγ(视黄酸受体相关的孤儿受体伽玛)(也称为“RORγt”)是属于类固醇激素受体超家族的转录因子(参见Jetten 2006.Adv.Dev Biol.16:313-355.)。RORγ已被确定为转录因子，其需要T细胞的分化和分泌白介素17(IL-17)从称为Th17细胞的T细胞子集的分泌(Ivanov,Cell 2006,126,1121-1133)。RORγ靶向疗法治疗慢性炎症性疾病的基本原理是基于新出现的证据，即Th17细胞和细胞因子IL-17有助于一些自身免疫性疾病(包括牛皮癣、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩病)的发病机理的发生和发展(参见Miossec,Nature Drug Discovery 2012,11,763-776；还参见Khan等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013),532-536)。最近在牛皮癣中关于IL-17及其受体IL-17RA(Leonardi 2012,New England Journal of Medicine,366,1190-1199；Papp2012,New England Journal of Medicine 366,1181-1189)的中和抗体的临床试验结果突出了IL-17在牛皮癣发病中的作用。因此，通过抑制RORγ减弱IL-17从活化的Th17T细胞中分泌可以提供类似的治疗益处。
发明内容
本发明包括新颖类别的杂芳香族化合物及其制备和使用方法，所述化合物具有式(I)的一般结构，其中取代基在本文中定义如下：
Figure BDA0002090085920000011
这些化合物可用于治疗自身免疫性和过敏性障碍，因为它们针对RORγ展示出有效的抑制活性。
具体实施方式
在本发明实施方案中，提供了式I的化合物
Figure BDA0002090085920000021
其中：
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自C1-6烷基、苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、卤素、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
其中R3被选自-SO2C1-3烷基和-SO2NHC1-3烷基的基团取代；
或其对映体或盐。
在另一个实施方案中，提供了根据上述实施方案所述的式I的化合物，并且其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、[1,2,4]-噁二唑-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-和3-吡啶基、噻唑-2-基、1H-[1,2,4]三唑-5-基和2H-[1,2,3]三唑-5-基；
或
R2和R2’可形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、[1,2,4]-噁二唑-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-和3-吡啶基、噻唑-2-基、1H-[1,2,4]三唑-5-基和2H-[1,2,3]三唑-5-基；
R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、2-和3-吡啶基和2-嘧啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
在另一个实施方案中，提供了根据上述实施方案所述的式I的化合物，并且其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-吡啶基和1H-[1,2,4]三唑-5-基；
或
R2和R2’可形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-吡啶基和1H-[1,2,4]三唑-5-基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH和-OCH3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
在另一个实施方案中，提供了根据上述实施方案所述的式I的化合物，并且其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
异丙基、苯基、4-和5-吡唑基和2-吡啶基；
或
R2和R2’可形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基和苯基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、-CF3、Cl和-OCF3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
在本发明的另一个方面，提供了根据上述任何实施方案的通用式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于上述和下文所述的治疗方法。
表1展示了本发明的代表性化合物，这些化合物可以通过本发明的一般合成方案中描述的方法、实施例和现有技术中已知的方法制成。
表1
Figure BDA0002090085920000041
Figure BDA0002090085920000051
Figure BDA0002090085920000061
Figure BDA0002090085920000071
Figure BDA0002090085920000081
在一个实施方案中，本发明涉及上述表1所述的化合物1-57及其对映体及其药学上可接受的盐。
除非特别指出，在通篇说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应该包含其互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、E/Z异构体等等)和外消旋体以及不同比例分离对映体的混合物、非对映体的混合物、或任何上述形式的混合物这种异构体和对映体以及盐，包括其药物可接受的盐及其溶剂化物例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。
式(I)的化合物中一些可以以一种以上的互变异构形式存在。本发明包括使用所有此类互变异构体的方法。
本发明的化合物还包括其同位素标记的形式。本发明的组合的活性剂的同位素标记的形式与所述活性剂相同，除了以下：所述活性剂的一个或多个原子已经被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的所述原子的原子质量或质量数的一个或多个原子取代。同位素的例子(其易于商购并且可以根据完善的程序掺入本发明组合的活性剂中)包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的组合的活性剂、其前药、或含有上述一种或多种同位素和/或其他原子的其他同位素的药学上可接受的盐被认为属于本发明的范围。
本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或任何其他化合物，其在给予患者后能够提供(直接或间接)有用于发明的化合物，或药理学活性代谢物或药理学活性残余物。药理学活性代谢物应理解为本发明的任何化合物，该化合物可通过酶或化学方式进行代谢。这包括，例如，式(I)的羟基化或氧化衍生化合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐例子包括碱性残基的矿物质或者有机酸盐类，如胺类；酸性残基如羧酸等的碱性或者有机盐类。例如，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸酯、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、铵、苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。另外的药学上可接受的盐可以与来自铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子形成。(还参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过在水中或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中使这些化合物的游离酸或碱形式与足够数量的适当碱或酸反应而制备。
除上述酸以外的其他酸的盐，例如对提纯或分离本发明的化合物有用的盐(如乙酸三氟盐)也构成本发明的一部分。
此外，在本发明范围内还有式(I)的化合物的前药的用途。前药包括那些经过简单的化学转化而被修饰以产生本发明化合物的化合物。简单的化学转化包括水解、氧化和还原。具体地说，当将前药给予病人时，前药可以转化为上述公开的化合物，从而赋予所需的药理作用。
本发明的化合物只是那些被认为是“化学稳定”的化合物，如本领域普通技术人员所理解的。例如，过氧化物或具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或“负碳离子”的化合物不是本文公开的本发明方法所设想的化合物。
对于本申请中所述的所有化合物，如果命名法与该结构相冲突，则应理解该化合物是由该结构定义的。
除非另有说明，否则本说明书中使用的所有术语应以其本领域已知的普通含义理解。例如，“C1-4烷基”是含有1-4个碳的饱和脂肪烃单价基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基或叔丁基；“C1-4烷氧基”是具有末端氧的C1-4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。所有烷基、烯基和烷基在结构上可能的情况下应被理解为支链或非支链、环化或非环化，除非另有规定。其他更具体的定义如下：
术语“C1-n-烷基”(其中n是从2到n的整数)单独地或与另一个自由基结合地表示一个无环的、饱和的、支链的或线性的具有1到n个C原子的烃自由基。例如术语C1-5-烷基包含自由基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-亚烷基”(其中n是整数1到n)单独地或与另一个自由基结合地表示无环的、直链的或支链的包含1到n个碳原子的二价烷基自由基。例如术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-和–C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是3到n的整数)单独地或与另一个自由基结合地表示环状的、饱和的、非支链的含有3到n个C原子的自由基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“杂原子”应理解为碳以外的原子，如O、N、S和P。
在所有烷基基团或碳链中，一个或多个碳原子可任选地被杂原子O、S或N取代，应当明白，如果N不被取代，则它是NH，也应当明白，杂原子可以替代末端碳原子或支链或非支链碳链内的内部碳原子。这些基团可以如上所述被诸如氧代的基团取代，从而得到诸如但不限于以下的定义：烷氧基羰基、酰基、酰胺和硫氧基。
本文中使用的术语“芳基”，单独地或与另一个自由基结合地表示含有6个碳原子的碳环芳香族单环基团，该单环基团可以进一步与第二个5元或6元的碳环基团(该碳环基团可以是芳香族的、饱和的或不饱和的)融合。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
术语“杂芳基”是指芳香族5到6元单环杂芳基或芳香族7到11元双环杂芳基，其中这些环中的至少一个是芳香族环，其中杂芳基环包含1-4个杂原子，例如N、O和S。5到6元单环杂芳基环的非限制性例子包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基和嘌呤基。7到11元杂芳基双环杂芳基环的非限制性例子包括苯并咪唑基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
术语“杂环基”是指稳定的非芳香族4-8元单环杂环自由基，或稳定的非芳香族6-11元融合双环、桥接双环或螺环杂环自由基。该5-11元杂环由碳原子和一个或多个优选一个至四个从氮、氧和硫中选择的杂原子组成。杂环可以是饱和的或部分不饱和的。非芳香族4-8元单环杂环自由基的非限制性例子包括四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、硫吗啉基、1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚三烯基。非芳香族6-11元融合双环自由基的非限制性例子包括八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基和八氢苯并噻吩基。非芳香族6-11元桥接双环自由基的非限制性例子包括2-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基和3-氮杂二环[3.2.1]辛基。非芳香族6-11元螺环杂环自由基的非限制性例子包括7-氮杂-螺[3,3]庚基，7-螺[3,4]辛基和7-氮杂-螺[3,4]辛基。术语“杂环基”是指所有可能的同分异构体。
该说明书中使用的“卤素”应理解为溴、氯、氟或碘。定义“卤化的”、“部分或完全卤化的”；部分或全部氟化的；“被一个或多个卤素原子取代的”包括例如一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。对于烷基，非限制性例子是-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述的每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基、或其类似物，应理解为任选地被部分或完全卤化。
这里使用的“氮”或N和“硫”或S包括任何氮和硫的氧化形式以及任何碱性氮的季铵盐形式。例如，对于-S-C1-6烷基自由基，除另有规定外，应理解为包括-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基，同样，-S-Ra也可表示为苯基-S(O)m-，当Ra为苯基时，m为0、1或2。
一般合成方法
本发明的化合物可以通过下列方法和实施例以及本领域普通技术人员所知的方法制备。这里描述的方法是作为说明，并用于在不限制其主题、所要求保护的化合物和实施例的范围的情况下实现本发明。在下文描述的合成方法和实施例中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和A应具有式I的化合物的详细描述中上述定义的含义。最佳反应条件和反应时间可根据所用的特定反应物而变化。除非另有规定，溶剂、温度、压力和其他反应条件可以由本领域普通技术人员很容易地选择。具体程序如下。在下面的合成中使用的中间体可以在市场上购买，或者可以用本领域普通技术人员知道的方法容易地制备。反应过程可采用薄层色谱法(TLC)或高压液相色谱法-质谱法(HPLC-MS)等常规方法进行监测。中间体和产物可以用现有技术中已知的方法纯化，包括柱色谱法、HPLC、制备型TLC或重结晶法。采用手性HPLC对消旋产物进行拆分，可得到分离的对映体。
合成实施例中使用的缩写词列表：
Figure BDA0002090085920000121
Figure BDA0002090085920000131
Figure BDA0002090085920000141
合成实施例
下面概述了实施例的一般合成路线。大多数的实施例都是通过常规路线1合成的，其中取代的吡咯烷酮作为关键中间体。大多数吡咯烷中间体是由烯烃通过两种类型的3+2环加成，然后分别去保护苄基或甲基制备的。在大多数情况下，取代的吡咯烷酮与氨基甲酸酯反应形成作为最终产物的尿素，而在一些实施例中需要在这一步之后进一步转化。对于一组三唑类似物，在尿素形成后进行三唑形成，这是为了以平行方式进行合成，如一般合成路线2所示。
一般合成路线1：
Figure BDA0002090085920000142
一般合成路线2：
Figure BDA0002090085920000143
方法1：合成中间体A
Figure BDA0002090085920000151
将A-1(750mg，4.93mmol)、A-2(0.46mL，7.39mmol)和K2CO3(2.72g，19.71mmol)在10mL DMF中的混合物在85℃下加热3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的10％-100％EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体A和B，呈10:1混合物(通过1HNMR)。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000152
方法2：合成中间体D
Figure BDA0002090085920000153
向D-1(500mg，3.67mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加A-2(1.14mL，18.36mmol)和K2CO3(2.538g，18.36mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体D和E。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000161
方法3：合成中间体I
Figure BDA0002090085920000162
向在水浴中的I-1(500mg，2.81mmol)和I-2(0.62mL，2.81mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加t-BuOK(1M在THF中，6.73mL，6.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机物混合并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体I。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000163
Figure BDA0002090085920000171
Figure BDA0002090085920000181
Figure BDA0002090085920000191
Figure BDA0002090085920000201
方法4：合成中间体EE
Figure BDA0002090085920000202
在0℃下向EE-1(10g，144.79mmol)在水(100mL)中的搅拌溶液中滴加EE-2(13.73g，173.75mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌7小时。将反应混合物过滤并经乙醚萃取。将合并的有机物在真空中浓缩，产生EE-3。
在室温下向EE-3(10g，44.08mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(9.158g，66.12mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加EE-4(5.422g，44.08mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将有机物合并并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体EE-5。
向EE-5(200mg，0.74mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加EE-6(110mg，0.74mmol)和K2CO3(154mg，1.12mmol)。将混合物脱气20分钟，然后添加Pd2(dppf)Cl2(61mg，0.074mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机物浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体EE-7。
向EE-7(10g，34.23mmol)在1,4-二噁烷(70mL)中的搅拌溶液中添加EE-8(6.23g，34.23mmol)和K2CO3(7.11g，51.34mmol)。将混合物脱气20分钟，然后添加Pd2(dppf)Cl2(2.79g，3.42mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机物浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体EE。
方法5：合成中间体FF
Figure BDA0002090085920000211
将乙酸铜(133mg，0.73mmol)和2,2'-联吡啶(114mg，0.73mmol)的溶液温热至70℃，并且然后在室温下滴加到FF-1(138mg，0.61mmol)、FF-2(131mg，1.52mmol)和碳酸钠(162mg，1.52mmol)在DCE(6mL)中的悬浮液中。将反应混合物在70℃下加热过夜。此后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用DCM萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体FF。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000212
方法6：合成中间体HH
Figure BDA0002090085920000221
将HH-1(500mg，1.76mmol)、HH-2(0.81mL，7.04mmol)、N,N-二环己基甲基胺(447mg，2.29mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(26mg，0.09mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.09mmol)和氯化锂(224mg，5.28mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物用Ar冲洗，密封，然后在75℃下加热1.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体HH。
方法7：合成中间体II
Figure BDA0002090085920000222
向II-1(320mg，1.68mmol)在DCM(12ml)中的强力搅拌溶液中添加II-2(0.19ml，2.1mmol)和碱性Al2O3(5.1g)。将混合物在微波反应器中在100℃下加热26分钟。将反应混合物过滤，并用DCM洗涤固体残余物。浓缩滤液，得到浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到中间体II。
方法8：合成中间体JJ
Figure BDA0002090085920000223
在室温下向II-1(600mg，3.15mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加JJ-1(335mg，3.15mmol)和哌啶(0.031ml，0.315mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌3小时。然后冷却反应混合物。过滤收集沉淀物，并且用EtOH和MTBE洗涤，得到中间体JJ。
方法9：合成中间体KK
Figure BDA0002090085920000231
向I(752mg，2.62mmol)在甲苯(6mL)中溶液中添加TFA(0.015mL)和KK-1(1.61mL，6.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体KK。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000232
Figure BDA0002090085920000241
Figure BDA0002090085920000251
Figure BDA0002090085920000261
方法10：合成中间体BBB
Figure BDA0002090085920000262
在0℃下向K(367mg，1.39mmol)和BBB-1(156.4mg，2.08mmol)在THF(12mL)中的悬浮液中添加LDA溶液(2M在THF/乙苯/庚烷中，3.12mL，6.25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体BBB。
以类似的方式制备下列中间体：
Figure BDA0002090085920000263
Figure BDA0002090085920000271
Figure BDA0002090085920000281
方法11：合成中间体LLL
Figure BDA0002090085920000282
在0℃下向LLL-1(4g，16.97mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加吡啶(5.49mL，67.87mmol)，然后滴加LLL-2(2.35mL，18.67mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。此后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到中间体LLL。MS(ES+):m/z 320.5[M+H]+。
以类似的方式合成下列中间体：
Figure BDA0002090085920000283
Figure BDA0002090085920000291
方法12：合成实施例1
Figure BDA0002090085920000292
向QQQ(50mg，0.22mmol)在1ml DMSO中的溶液中添加TEA(0.06ml，0.45mmol)，然后添加LLL(75mg，0.24mmol)。将混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物在制备型HPLC上纯化，得到实施例1。MS(ES+):m/z320.5[M+H]+。
方法13：合成实施例48
Figure BDA0002090085920000293
向KK(907mg，2.16mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加RRR(0.71mL，6.48mmol)，并且将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物用MeOH淬灭并加载到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的MeOH(含NH3)洗脱)纯化，得到中间体SSS。MS(ES+):m/z 330.1[M+H]+。102940-045,102940-047。
向SSS(188mg，0.57mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中添加TEA(0.24mL，1.71mmol)和LLL(219mg，0.69mmol)。将反应混合物在60℃下加热1小时。此后，将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的MeOH洗脱)纯化残余物，得到实施例48。MS(ES+):m/z 556.1[M+H]+。
以类似的方式合成下列实施例：
实施例4、5、7、8、10、11、12、14、15、16、17、18、20、24、32、43、45、46、48、49、53、54和55。
方法：手性分离化合物16A
Figure BDA0002090085920000301
ChiralPak IC，21x 250mm，30％(1:1:1MeOH:EtOH:iPA):CO2，90ml/min，120巴，35℃
通过振动圆二色性(VCD)实验，确定了化合物16C的绝对构型为1R,2S-对映体。
所有VCD测量均在ChiralIR光谱仪(BioTools，美国佛罗里达州)上进行。将样品(实施例16C)以30mg/mL的浓度溶于CDCl3溶液中。在200μm路径长度池中光谱采集4小时。通过减去在相同条件下测定的溶剂光谱(CDCl3)，修正最终的VCD光谱。实验结果表明，VCD与1R,2S-对映体具有良好的一致性。
方法14：合成实施例28
Figure BDA0002090085920000302
将BBB(315mg，0.98mmol)在纯RRR(3mL)中的溶液在微波反应器中在170℃下加热30分钟。将反应混合物用MeOH淬灭并加载到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的MeOH(含NH3)洗脱)纯化，得到中间体TTT。MS(ES+):m/z 308.2[M+H]+。102940-064
以与方法13的步骤2类似的方式合成实施例28。MS(ES+):m/z 533.4[M+H]+。
以类似的方式合成下列实施例：
实施例6、9、19、23、28、29、31、32、33、34、35、38、39、41、42、56和57。
方法15：合成实施例50
Figure BDA0002090085920000311
向实施例48(100mg，0.18mmol)、FF-2(46.4mg，0.54mmol)和Na2CO3水溶液(2M，0.27mL，0.54mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加UUU(25.5mg，0.036mmol)。将反应混合物用Ar吹扫，然后密封并在130℃下加热1.5小时。此后，将反应混合物用水淬灭，然后用EA萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例50。MS(ES+):m/z 561.1[M+H]+。
以类似的方式合成以下化合物，实施例54
Figure BDA0002090085920000312
方法16：合成中间体VVV
Figure BDA0002090085920000321
将VVV-1(100mg，0.31mmol)和VVV-3(54.7mg，0.34mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在60℃加热1小时，然后添加VVV-2(31mg，0.31mmol)，并且将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物用水淬灭，并且用EA萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到VVV-4。
向VVV-4(44mg，0.11mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(0.28mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到VVV。
方法17：合成中间体WWW
Figure BDA0002090085920000322
向WWW-1(100mg，0.31mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(146mg，0.38mmol)、TEA(0.17mL，1.23mmol)和WWW-2(73mg，0.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到WWW-3，将其不经纯化而使用。
向WWW-3(100mg，0.31mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加劳森试剂(93mg，0.23mmol)，并且将反应混合物在80℃下加热4.5小时。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化残余物，得到WWW-4。
将WWW-4(42mg，0.12mmol)和WWW-5(20mg，0.12mmol)在EtOH(1mL)中混合，并将混合物在80℃下加热过周末。添加更多CK-5(40mg，0.24mmol)，然后添加吡啶(0.03mL)，并且将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，并且通过硅胶色谱法(用在庚烷中的EtOAc洗脱)纯化，得到WWW-6。
向WWW-6(12mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(4N在二噁烷中，0.074mL，0.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到中间体WWW。
方法18：合成实施例13
Figure BDA0002090085920000331
以与方法13的步骤2类似的方式合成实施例13。MS(ES+):m/z 515.2[M-H]+。
方法19：合成实施例22
Figure BDA0002090085920000332
向XXX-1(200mg，0.686mmol)、XXX-2(124.2mg，1.030mmol)和HATU(287mg，0.755mmol)的混合物中添加DMF(8mL)和DIEA(0.36ml，2.059mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向该溶液中添加XXX-3(113.9mg，1.030mmol)和AcOH(393.3uL 10eq.)。将反应混合物加热至80℃，并且允许再搅拌3小时。将溶液浓缩并纯化，得到XXX-4。
将XXX-4(150mg，0.378mmol)溶于DCM(8mL)中，并且向得到的溶液中添加在二噁烷(0.5mL)中的4N HCl。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液浓缩，经HPLC纯化，得到XXX-5。
以与方法13的步骤2类似的方式合成实施例22。
方法20：合成实施例21、36和42
Figure BDA0002090085920000341
向XXX-1(9.300g，31.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加在矿物油中的NaH(60％，2.553g，63.8mmol)，并将悬浮液在0℃下搅拌10分钟，然后添加MeI(6mL，95.8mmol)并搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(用EtOAc/Hex(0-30％)洗脱)纯化残余物，得到YYY-1。
向YYY-1(9.5g，31.1mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(38.9mL，155.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，得到YYY-2。
向在二甲基亚砜(50.000ml)中的YYY-2(7.5g，31.0mmol)中添加三乙胺(13mL，93.1mmol)和LLL(9.9g，31.0mmol)。将反应混合物在60℃下加热并搅拌1小时。将反应用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机物合并并用水、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(使用100％EtOAc，然后使用MeOH/DCM(0-5％))纯化残余物，得到YYY-3。
向YYY-3(8.5g，19.7mmol)在MeOH(60.000ml)中的溶液中添加3NNaOH水溶液(26.3ml，79mmol)，并且将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用水稀释，并且添加1N HCl水溶液调节pH值至约1，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机物合并，经Mg2SO4干燥，过滤并浓缩，得到YYY-4。
将YYY-4(40mg，0.096mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中。添加HATU(40.3mg，0.106mmol)，并且将混合物搅拌以产生溶液。向所得溶液中添加环丙烷甲脒盐酸盐(17.4mg，144μmol)，然后添加二异丙胺(51.830μL，0.288mmol)。然后将混合物在室温下振荡3小时。
添加叔丁基肼盐酸盐(18mg，144μmol)在DMA(0.5mL)中的溶液，然后添加乙酸(55μL，0.960mmol)。将混合物在80℃下振荡3小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例36。
将YYY-4(40mg，0.096mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中。添加HATU(40.3mg，0.106mmol)，并且将混合物搅拌以产生溶液。向所得溶液中添加2-甲基丙脒盐酸盐(17.7mg，144μmol)，然后添加二异丙胺(51.830μL，0.288mmol)。然后将混合物在室温下振荡3小时。
添加叔丁基肼盐酸盐(18mg，144μmol)在DMA(0.5mL)中的溶液，然后添加乙酸(55μL，0.960mmol)。将混合物在80℃下振荡3小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例42。
将YYY-4(40mg，0.096mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1ml)中。添加HATU(40.3mg，0.106mmol)，并且将混合物搅拌以产生溶液。向所得溶液中添加2-甲基丙脒盐酸盐(17.7mg，144μmol)，然后添加二异丙胺(51.830μL，0.288mmol)。然后将混合物在室温下振荡3小时。
添加环丙基肼(10.4mg，144μmol)在DMA(0.5mL)中的溶液，然后添加乙酸(55μL，0.960mmol)。将混合物在80℃下振荡3小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例21。
方法21：合成实施例2
Figure BDA0002090085920000361
向QQQ(1.3g，5.8mmol)在二氯甲烷(32.5ml)中的溶液中添加NaHCO3(饱和溶液)(32.500ml)，然后添加光气(在甲苯中20％)(7.7ml，14.6mmol)。将混合物搅拌40分钟，然后用水稀释。分离各层，并且浓缩有机物，得到反式-3,4-二苯基吡咯烷-1-碳酰氯，将其不经进一步纯化而直接使用。
将ZZZ(42mg，0.147mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.8ml)中的溶液添加到MMM(52.2mg，220μmol)中，然后添加二异丙基乙胺(106μL，0.588mmol)。将混合物在室温下振荡过夜，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到实施例2。
以与实施例2所述相同的方式制备实施例3。
生物活性评估
本发明的化合物具有作为RORγ(视黄酸受体相关的孤儿受体γ)调节剂的活性。
报告基因测定(RGA)
进行核受体反式激活测定以定量测试化合物抑制RORγ反式激活萤光素酶报告基因的能力。类似的测定方法描述如下：Khan等人,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 23(2013),532-536。该系统使用用两种质粒(pGL4.3,luc2P/GAL4UAS/Hygro和pBIND,Gal4DBD hRORC LBD1-3)共转染的瞬时转染的HEK 293细胞。阳性对照用两种质粒共瞬时转染，阴性对照包含pGL4.3启动子序列。将测定装配在384孔板中，其中将瞬时转染的细胞和不同浓度的测试化合物孵育20-24小时。第二天，取出测定板，在RT条件下平衡20-30分钟。Bright-GloTM萤光素酶检测系统用于检测萤光素酶的产生。添加Bright GLO检测试剂后，将板室温孵育20分钟。在Envision读板器上读板以测量发光信号。相对于对照和空白孔，RLU信号被转换为POC。
细胞接种培养基：
RPMI 1640-Invitrogen#11875135，2.5％FBS-Invitrogen#26140，1x青霉素-链霉素-Gibco#15140
复合稀释缓冲液：
1X HBSS-Invitrogen#14025126
测定板：Greiner#781080-020
Bright Glo萤光素酶测定系统：Promega#E2620
试剂盒中提供解冻裂解缓冲液，向底物粉末中添加100mL裂解缓冲液。
表2显示了在上述测定中测试本发明化合物时获得的结果，证明了它们作为RORγ调节剂的活性。
表2
Figure BDA0002090085920000371
Figure BDA0002090085920000381
分析方法
在任何地方RP-HPLC纯化方法使用含有0.1％甲酸或0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液，并使用下柱之一：
a)Waters Sunfire OBD C18 5μM 30x 150mm柱
b)Waters XBridge OBD C18 5μM 30x 150mm柱
c)Waters ODB C8 5μM 19x 150mm柱
d)Waters Atlantis ODB C18 5μM 19x 50mm柱
e)Waters Atlantis T3OBD 5μM 30x 100mm柱
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30x 100mm柱
UPLC/MS方法：
分析型UPLC/MS分析方法A：
柱：Waters CSH 2.1x 50mm C18 1.7um柱
梯度：
Figure BDA0002090085920000382
分析型LC/MS分析方法B：
柱：Waters BEH 2.1x 50mm C18 1.7um柱
梯度：
Figure BDA0002090085920000391
分析型LC/MS分析方法C：
柱：Waters BEH 2.1x 50mm C18 1.7um柱
梯度：
Figure BDA0002090085920000392
表3显示化合物1-57的停留时间、m/z和LC/MS方法。
表3
Figure BDA0002090085920000393
Figure BDA0002090085920000401
Figure BDA0002090085920000411
治疗用途的方法
基于它们的生物学性质，根据本发明的式(I)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映体、非对映体，它们的混合物和所有上述形式的盐因为它们对RORγ表现出良好的调节作用而适用于治疗自身免疫性和过敏性障碍。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，以及其所有互变异构体、外消旋体、对映体、非对映体、及混合物，它们可用于治疗其中RORγ调节剂的活性具有治疗益处的疾病和/或病症，包括但不限于治疗自身免疫性或过敏性障碍。
本发明化合物可治疗的这类障碍包括：类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythromatosis)、狼疮肾炎、系统性硬化症、血管炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、多发性硬化症、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、I型糖尿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、牛皮癣关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、葡萄膜炎和非放射影像学脊椎关节病。
因此,根据本文所述的任何实施方案的式I的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备治疗由醛固酮合酶介导的疾病或障碍的药物，包括糖尿病肾病、肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病、肾病综合征、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压、肺动脉高血压、康民综合征、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、左室功能障碍、左室硬化和纤维化、左室充盈异常、动脉硬化、动脉粥样硬化和与原发性或继发性醛固酮增多症相关的心血管疾病发病率、肾上腺增生、原发性和继发性高醛固酮增多症。
对于治疗用途，本发明化合物可以任何常规方式通过任何常规药物剂型的药物组合物给药。常规剂型通常包括适合于所选特定剂型的药学上可接受的载体。给药途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、滑膜内、通过输注、舌下、透皮、口服、局部或通过吸入。优选的给药方式是口服和静脉内。
本发明化合物可以单独给药或与佐剂(包括其他活性成分)组合给药，所述佐剂在某些实施方案中增强抑制剂的稳定性，促进含有它们的药物组合物的给药，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供辅助治疗等。在一个实施方案中，例如，可以给予多种本发明化合物。有利地，这种组合疗法使用较低剂量的常规治疗剂，从而避免当这些常规治疗剂用作单一疗法时可能产生的毒性和不良副作用。本发明化合物可以与常规治疗剂或其他佐剂物理组合成单一药物组合物。有利地，这些化合物然后可以以单一剂型一起给予。在一些实施方案中，包含此类化合物组合的药物组合物含有至少约5％，更优选至少约20％的式(I)的化合物(w/w)或其组合。本发明化合物的最佳百分比(w/w)可以变化，并且在本领域技术人员的权限范围内。备选地，本发明化合物和常规治疗剂或其他佐剂可以分开(连续地或平行地)给药。分开的剂量使得给药方案具有更大的灵活性。
如上所述，本发明化合物的剂型可包括本领域普通技术人员已知的并且适合于剂型的药学上可接受的载体和佐剂。这些载体和佐剂包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质以及纤维素基物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、微囊、液体、溶液、悬浮液、乳剂、锭剂、糖浆、可重构的粉末、颗粒剂、栓剂和透皮贴剂。制备这种剂型的方法是已知的(参见例如H.C.Ansel和N.G.Popovish,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第5版,Lea和Febiger(1990))。本领域普通技术人员可从适用于特定患者的可用方法和技术中选择本发明化合物的剂量水平和要求。在一些实施例中，70kg患者的剂量水平范围为约1-1000mg/剂量。虽然一个剂量/天可能是足够的，但每天最多可给5个剂量。对于口服剂量，可能需要高达2000mg/天。如熟练技术人员将理解的，取决于特定因素，可能需要更低或更高的剂量。例如，具体的剂量和治疗方案将取决于患者的总体健康状况、患者的障碍的严重程度和病程或对该障碍的处置、以及治疗医生的判断等因素。

Claims (13)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003611946030000011
其中：
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自C1-6烷基、苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、卤素、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
其中R3被选自-SO2C1-3烷基和-SO2NHC1-3烷基的基团取代；
或其对映体或盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1选自苯基或吡啶基；
R2选自苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自C1-6烷基、苯基、吡啶基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、卤素、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
其中R3被选自-SO2C1-3烷基和-SO2NHC1-3烷基的基团取代；
或其对映体或盐。
3.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、[1,2,4]-噁二唑-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-和3-吡啶基、噻唑-2-基、1H-[1,2,4]三唑-5-基和2H-[1,2,3]三唑-5-基；或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、[1,2,4]-噁二唑-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-和3-吡啶基、噻唑-2-基、1H-[1,2,4]三唑-5-基和2H-[1,2,3]三唑-5-基；
R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、2-和3-吡啶基和2-嘧啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
4.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1选自苯基、2-和3-吡啶基；
R2选自苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、[1,2,4]-噁二唑-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-和3-吡啶基、噻唑-2-基、1H-[1,2,4]三唑-5-基和2H-[1,2,3]三唑-5-基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯基、2-和3-吡啶基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH、-OCH3和苯基的一至两个基团取代；
R3选自苯基、2-和3-吡啶基和2-嘧啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
5.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-吡啶基和1H-[1,2,4]三唑-5-基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-吡啶基和1H-[1,2,4]三唑-5-基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH和-OCH3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
6.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1选自苯基和2-吡啶基；
R2选自苯并噻吩-3-基、异喹啉-5-基、苯基、4-和5-吡唑基、2-吡啶基和1H-[1,2,4]三唑-5-基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基、苯基和2-吡啶基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-5环烷基、环丙基甲基、-CF3、Cl、-OCF3、-OH和-OCH3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
7.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1和R2独立地选自
异丙基、苯基、4-和5-吡唑基和2-吡啶基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基和苯基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、-CF3、Cl和-OCF3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
8.根据权利要求1的式I的化合物，其中
R2’是H；并且
R1选自异丙基、苯基和2-吡啶基；
R2选自异丙基、苯基、4-和5-吡唑基和2-吡啶基；
或
R2和R2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且
R1选自异丙基和苯基；
其中R1和R2各自任选地被独立地选自甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、-CF3、Cl和-OCF3的一至两个基团取代；
R3选自苯基和2-吡啶基；
其中R3被选自-SO2CH2CH3和-SO2NHCH3的基团取代；
或其对映体或盐。
9.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003611946030000041
Figure FDA0003611946030000051
Figure FDA0003611946030000061
Figure FDA0003611946030000071
Figure FDA0003611946030000081
其对映体及其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病或过敏性障碍的药物中的用途。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病或过敏性障碍的药物中的用途，其中该自身免疫性疾病或过敏性障碍选自类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、多发性硬化症、幼年型特发性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠病、移植物抗宿主病、牛皮癣关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎和非放射影像学脊椎关节病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述类风湿性关节炎为幼年型类风湿性关节炎。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007106705A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
WO2012100732A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018089406A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Ror gamma modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007106705A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
WO2012100732A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Retinoid-related orphan receptor gamma t(RORγt) inhibitors from Vitae Pharmaceuticals (WO2015116904) and structure proposal for their Phase I candidate VTP-43742;Christian Gege;《Expert Opinion on Therapeutic Patents》;20160304;第1-23页 *

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