TW202333721A - 作為ＧＬＰ—１受體調節劑之某些八氫呋喃并［３，４—ｂ］吡𠯤 - Google Patents

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喬金 伯格曼
約翰 桑德爾
喬納斯 布雷諾特
喬漢 卡傑納斯
葉卡捷琳娜 拉特科沃
麥格諾斯 喬韓森
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Abstract

揭露了某些八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤及其藥學上可接受的鹽、以及含有它們的組成物和它們在療法中之用途。該等化合物係GLP-1受體調節劑，因此特別可用於治療或預防心血管疾病和代謝病症，例如2型糖尿病。

Description

作為GLP-1受體調節劑之某些八氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤
本技術領域關於某些八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤、它們在治療心血管疾病和代謝病症（例如，2型糖尿病）中之用途、以及含有它們的藥物組成物。
肥胖症和2型糖尿病（T2D）係全世界重大且日益增長的健康問題（ Lancet[柳葉刀], 2014, 9922, 1068-1083）。這兩種疾病彼此密切相關，並且肥胖症繼續導致胰島素抗性和T2D的發展。T2D與幾種合併症相關，該等合併症包括心血管疾病、腎臟疾病、高血壓、中風、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（ Lancet[柳葉刀], 2005, 9468, 1415-1428）。
包括GLP-1（類升糖素肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的腸促胰島素激素係在營養素攝取後分泌並且刺激胰島素分泌的腸肽（ Diabetes Obes Metab. [糖尿病、肥胖症和代謝], 2018, 20( 增刊 1), 5-21）。在肥胖症受試者中腸道的GLP-1分泌受損，這可能表明GLP-1在肥胖症的病理生理學中起作用（ Regulatory Peptides[調節肽], 2004, 122, 209-217）。
回應於食物攝取，腸道下部中的L細胞分泌GLP-1。GLP-1刺激胰腺β細胞以葡萄糖依賴性方式分泌胰島素（ Diabetologia[糖尿病學], 1993, 36, 741-744）。GLP-1還抑制升糖素分泌，降低食欲並減緩胃排空。GLP-1受體還存在於心臟、腎和免疫系統中，並且已證明其活化能降低血壓、增加尿鈉排泄以及減少炎症。
GLP-1為37個胺基酸的肽，其從升糖素原（一種158個胺基酸的先質多肽）（www.uniprot.org，升糖素原條目P01275）翻譯後加工而成。幾種其他的肽（包括升糖素和胃泌酸調節素）也衍生自升糖素原並且以組織特異性方式進行加工。由於會被二肽基肽酶-4（DPP-IV）快速降解，GLP-1在體內具有非常短的半衰期（ Front. Endocrinol. [內分泌學前沿] 2019, 10,文章260, 1-10）。
基於腸促胰島素的降低葡萄糖和體重的藥物包括GLP-1受體促効劑、DPP-IV抑制劑以及最近的GLP-1促効劑和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）促効劑的組合（ Peptides[肽], 2020, 125, 文章170202）。傳統上，GLP-1類似物係肽類激素，它們已被修飾以使DPP-IV切割最小化，並且作為可注射劑投與。第一種口服GLP-1肽最近獲得了批准，但是該藥物生體可用率低並且需要在空腹狀態下（營養素攝取前30 min）投與，這可能限制患者依從性（ JAMA[美國醫學會雜誌], 2017, 318(15), 1460-1470）。與口服肽相比，可注射肽顯示出增加的功效，但受限於投與途徑。幾家公司正在開發小分子GLP-1受體促効劑，並且由於其在治療範例中的早期使用，預期相比於基於肽的療法，該等小分子GLP-1受體促効劑會提供治療益處。
已證明，藥理學刺激GLP-1受體能顯著降低HbA1c水平，提供長期的減重作用並降低血壓。還證明，在患有T2D的高危患者中，GLP-1受體促効劑能減少心血管事件並延長生命，因此被歐洲糖尿病研究協會（EASD）和美國糖尿病協會（ADA）推薦用於具有多種心血管疾病（CVD）風險因素的患者中，而不依賴於患者血糖控制（ Diabetes Care[糖尿病護理], 2020, 43, 487-493）。
對於心血管代謝疾病和相關疾病，仍然需要容易投與的預防和/或治療手段。
WO 2018/109607揭露了作為GLP-1受體促効劑的苯并咪唑和4-氮雜苯并咪唑、5-氮雜苯并咪唑、7-氮雜苯并咪唑以及4,7-二氮雜苯并咪唑的6-甲酸，製備所述化合物之方法，以及包括向有需要的哺乳動物投與所述化合物之方法。
WO 2019/239319和WO 2019/239371揭露了作為GLP-1受體促効劑的苯并咪唑和4-氮雜苯并咪唑、5-氮雜苯并咪唑以及7-氮雜苯并咪唑的6-甲酸，製備所述化合物之方法，以及包括向有需要的哺乳動物投與所述化合物之方法。
WO 2020/103815揭露了GLP1受體促効劑化合物及其藥物組成物，用於例如治療2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
WO 2020/207474揭露了GLP1受體促効劑化合物及其藥物組成物，用於例如治療2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
WO 2020/234726揭露了GLP-1受體促効劑化合物及其藥物組成物與乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑或二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT2）抑制劑、或酮己糖激酶（KHK）抑制劑或菌綠烯醇X受體（FXR）促効劑的組合，用於例如治療2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎以及相關疾病。
WO 2020/263695揭露了類升糖素肽-1受體促効劑以及該等化合物治療II型糖尿病的治療用途。
WO 2021/081207揭露了結合類升糖素肽-1受體（GLP-1R）並充當其促効劑或調節劑的化合物以及充當GLP-1R的促効劑或調節劑的化合物。本揭露進一步關於該等化合物用於藉由所述化合物治療和/或預防疾病和/或病症之用途。
WO 2021/018023揭露了用於調節類升糖素肽-1（GLP-1）受體的化合物及其藥物用途。
WO 2021/096284和WO 2021/096304揭露了充當GLP-1受體促効劑的化合物，該等化合物用作代謝疾病的治療劑。
WO 2021/112538揭露了充當GLP-1受體促効劑並且可用於預防或治療與GLP-1活性相關的疾病的化合物。
WO 2021/154796揭露了GLP-1R促効劑及其組成物、方法和套組（kit）。此類化合物通常可用於治療GLP-1R介導的疾病或病症。
WO 2021/160127揭露了GLP-1促効劑、其藥物組成物和使用方法。
WO 2021116874揭露了用於藥物用途的2-[[4-[(S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基]甲基]-1-[[(S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸, 1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽的固體形式。
CN 113493447 A揭露了可用作GLP-1受體促効劑的化合物。WO 2021197464揭露了稠合咪唑衍生物、製備方法以及作為治療劑（尤其是GLP-1受體促効劑）的醫學用途。
CN 113480534 A揭露了可以活化GLP-1R下游傳訊途徑的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑-6-甲酸酯化合物。
WO 2021154796揭露了作為GLP-1R促効劑的化合物及其組成物、方法和套組。
WO 2021219019揭露了具有式 I的GLP-1促効劑（包括其藥學上可接受的鹽和溶劑化物）、藥物組成物及其使用方法。
WO 2021244645揭露了五員雜芳香族咪唑化合物 I以及它們的醫學用途。
WO 2021249492揭露了甲基取代的苯并二㗁唑化合物及其在製備用於治療相關疾病的藥物中之用途。
CN 113816948 A揭露了在糖尿病的治療中作為GLP-1受體促効劑的稠合咪唑衍生物。
WO 2021254470揭露了6-側氧基-3,6-二氫吡啶衍生物的製備以及含有該衍生物的藥物組成物，該衍生物和藥物組成物用作治療劑（特別是GLP-1受體促効劑）並且在製備用於治療和/或預防糖尿病的藥物中使用。
WO 2022007979揭露了稠合咪唑衍生物、其製備方法、含有該衍生物的藥物組成物及其作為治療劑之用途（特別是其作為GLP-1受體促効劑之用途）。
CN 113831337 A揭露了作為GLP-1受體促効劑的雜環氮化合物。
WO 2022068772揭露了一種苯并咪唑衍生物、其製備方法以及作為GLP-1R促効劑的應用。
WO 2022042691揭露了GLP-1促効劑（包括其藥學上可接受的鹽和溶劑化物）以及包括該GLP-1促効劑的藥物組成物。
WO 2022040600揭露了可用作類升糖素肽-1受體（GLP-1R）促効劑的化合物。
WO 2022028572揭露了GLP-1促効劑（包括其藥學上可接受的鹽和溶劑化物）以及包括該GLP-1促効劑的藥物組成物。
WO 2022031994揭露了化合物及其藥物組成物，用於例如治療2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
CN 114591308 A揭露了含有哌𠯤-咪唑的GLP-1R受體促効劑化合物及其應用。
WO 2022111624揭露了苯并咪唑衍生物，其為類升糖素肽-1受體（GLP-1R）的促効劑。
WO 2022109182揭露了聚雜環苯并咪唑化合物及其製備、以及在治療GLP-1R介導的疾病中之用途。
CN 114478497 A揭露了一種芳基烷基酸GLP-1受體促効劑、其製備方法以及在治療或預防GLP-1介導的疾病和相關疾病中的應用。
WO 2022078380揭露了作為GLP-1促効劑的化合物。
WO 2022078407揭露了作為GLP-1促効劑的化合物。
WO 2022078152揭露了一種苯并咪唑酮化合物、其製備方法以及作為GLP-1受體促効劑的應用。
CN 114716423 A揭露了作為GLP-1受體促効劑的5,6-二氫-1,2,4-三𠯤化合物。
CN 114634510 A揭露了咪唑并吡啶衍生物，其可用於製備用於治療GLP-1受體促効劑介導的疾病的藥物。
CN 114591296 A揭露了作為GLP-1R促効劑的芳香族雜環衍生物。
WO 2022192430揭露了GLP-1R促効劑及其組成物、方法和套組。
WO 2022192428揭露了GLP-1R促効劑及其組成物、方法和套組。
WO 2022184849揭露了GLP-1R促効劑、其用途和藥物組成物。
CN 114907351 A揭露了三環GLP-1受體促効劑。
WO 2022165076揭露了取代的苯并咪唑羧酸，其係GLP-1受體調節劑化合物。
CN 114805336 A揭露了作為GLP-1受體促効劑的稠合咪唑化合物。
CN 114763352 A揭露了苯并咪唑衍生物及其作為GLP-1受體促効劑的應用。
J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 2022, 65, 12, 8208-8226揭露了一種人類升糖素肽-1受體的小分子口服促効劑。
Cell Research [細胞研究] 2020, (39), 1140-1142揭露了對小分子促効劑活化GLP-1R的結構觀察。
一個目的係提供可用於療法的新穎的GLP-1受體調節劑。另一個目的係提供新穎的化合物，該等化合物在體內具有改善的安全性特徵（例如，在對GLP-1受體的選擇性方面超過例如磷酸二酯酶3（PDE3））並且/或者具有改善的代謝穩定性。
提供了作為類升糖素肽-1（GLP1）受體調節劑的化合物、它們作為藥物之用途、含有它們的藥物組成物以及它們的生產合成途徑。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I)的化合物， 其中 X 1 係N或C； X 2 獨立地是N或C，條件係芳香族環 A中不超過兩個原子係N； Z 1 係N或C R 3 ； Z 2 和 Z 3 各自獨立地是N或C R 4 ，條件係當 Z 1 或 Z 3 係N時， Z 2 係C R 4 ； R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； R 7 獨立地選自F、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個獨立地選自F的取代基取代； m係0、1、2或3； n係0或1； p係1、2或3； q係0、1或2； 或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I)的化合物係GLP-1受體調節劑。因此，具有式 (I)的化合物可用作藥物，特別是用於對GLP-1受體的調節有反應的障礙、疾病或病症，以及更特別地心血管疾病和代謝病症的藥物。
在另一個實施方式中，提供了具有式 (I)的化合物，或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽，其中未定義立體化學，例如外消旋物或非鏡像異構物的混合物。
在另一個實施方式中，提供了具有式 (I)的化合物，或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽，其中定義了立體化學。
在另一個實施方式中，提供了藥物配製物，該藥物配製物包含治療有效量的具有式 (I)的化合物、或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載劑。
在另外的實施方式中，提供了包含具有式 (I)的化合物或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽的藥物配製物，用於在治療其中調節GLP-1受體係有益的病症中使用。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (I)的化合物，或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用，尤其是在治療哺乳動物（特別是人）的癌症中使用。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (I)的化合物或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用於治療心血管疾病和代謝病症的藥物之用途。
根據另一方面，提供了用於製備具有式 (I)的化合物或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽之方法，以及在其製備中使用的中間體。
本文所述之具有式 (I)的化合物與先前技術中已知的化合物相比具有以下優點：具有式 (I)的化合物可以是更有效的、毒性更低的、選擇性更高的、更有效力的、產生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的藥物動力學特徵（例如，更高的口服生體可用率和/或更低的清除率）。
本發明之具體實施方式及其特定實例儘管表明了實施方式，但僅旨在用於說明性目的。因此，不局限於在本說明書中描述的說明性實施方式。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的各種特徵進行組合，用來形成單個的實施方式。相反，為了簡潔起見，在單個實施方式的上下文中描述的各種特徵也可以組合以形成其子組合。
下文列出了在本說明書和申請專利範圍中使用的各種術語的定義。
應當理解，在本說明書中，組由「如上定義」限定時，所述組涵蓋最早出現的和最廣泛的定義以及該組的每個和所有其他定義。
在本說明書中，術語「調節劑」用於描述展現出不同受體激動作用（完全激動作用或部分激動作用）的化合物。
應當理解，在本說明書中，「C 1-4」意指具有1、2、3或4個碳原子的碳基團。
應當理解，在本說明書中，「C 1-2」意指具有1或2個碳原子的碳基團。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基基團，並且可以是但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
應當理解，在本說明書中，「(5至6員)雜芳基」意指具有5至6個原子並含有一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的芳香族環。
應當理解，在本說明書中，「(6員)雜芳基」意指具有6個原子並含有一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的芳香族環。
應當理解，在本說明書中，「(6員)雜芳基」意指例如吡啶。
應當理解，在本說明書中，「(5員)雜芳基」意指具有5個原子並含有一個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的芳香族環。
應當理解，在本說明書中，「(4至6員)雜環烷基」意指具有4至6個原子的部分飽和或完全飽和的環系統，並且其中至少一個環碳原子被獨立地選自氮、氧或硫的雜原子替代。
應當理解，在本說明書中，「雜環烷基」取代基可以經由具有適當化合價的氮原子或經由任何環碳原子附接。
應當理解，在本說明書中，「雜環烷基」或「雜芳基」取代基可以進一步被取代。
在本說明書中，除非另有說明，否則術語「藥學上可接受的」用於表徵如根據合理的醫學判斷，適合使用的一個部分（例如，鹽、劑型或賦形劑）。通常，藥學上可接受的部分具有超過該部分可能具有的任何有害作用的一個或多個益處。有害作用可以包括例如過度毒性、刺激、過敏反應以及其他問題和併發症。
提供了具有式 (I)的化合物，其中 X 1 、 X 2 、 Z 1 、 Z 2 、 Z 3 、 R 1 - R 7 、 m、 n、 p和 q係如在式 (I)中所定義的。
在一個實施方式中， X 1 係N或C。
在另外的實施方式中， X 1 係N。
在仍另外的實施方式中， X 1 係C。
R 1 係0、1、2或3個獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3的取代基。
在一個實施方式中， X 2 獨立地是N或C，條件係芳香族環 A中不超過兩個原子係N。
在另外的實施方式中， X 2 係C。
在一個實施方式中， Z 1 係N或C R 3 。
在另外的實施方式中， Z 1 係N。
在仍另外的實施方式中， Z 1 係C R 3 。
R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代。
在一個實施方式中， Z 2 和 Z 3 各自獨立地是N或C R 4 ，條件係當 Z 1 或 Z 3 係N時， Z 2 係C R 4 。
在另外的實施方式中， Z 1 和 Z 2 係N。
在仍另外的實施方式中， Z 1 和 Z 3 係N。
在仍另外的實施方式中， Z 2 和 Z 3 係N。
在仍另外的實施方式中， Z 1 係N， Z 2 和 Z 3 係C R 4 。
在仍另外的實施方式中， Z 2 係N， Z 1 和 Z 3 係C R 4 。
在仍另外的實施方式中， Z 3 係N， Z 1 和 Z 2 係C R 4 。
在仍另外的實施方式中， Z 1 、 Z 2 和 Z 3 係C R 4 。
R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3。
在一個實施方式中， R 1 係0、1、2或3個獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3的取代基。
在另外的實施方式中， R 1 係0、1或2個獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3的取代基。
在仍另外的實施方式中， R 1 係0、1、2或3個獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3的取代基。
在仍另外的實施方式中， R 1 係0、1或2個獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3的取代基。
在仍另外的實施方式中， R 1 係0、1或2個獨立地選自F、Cl和CN的取代基。
在仍另外的實施方式中， R 1 係0或1個選自F、Cl和CN的取代基。
在一個實施方式中， R 2 選自0或1個F、Cl或CN。
在一個實施方式中， R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代。
在另外的實施方式中， R 3 選自H、F、Cl、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代。
在仍另外的實施方式中， R 3 選自H、F、Cl、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3。
在仍另外的實施方式中， R 3 選自H、F、Cl、CH 3和OCH 3。
在一個實施方式中， R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3。
在另外的實施方式中， R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3。
在仍另外的實施方式中， R 4 獨立地選自H、F、Cl、CH 3和OCH 3。
在仍另外的實施方式中， R 4 獨立地選自H、F和Cl。
在一個實施方式中， R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3。
在另外的實施方式中， R 5 選自H和CH 3。
在仍另外的實施方式中， R 5 係CH 3。
在一個實施方式中， R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代。
在另外的實施方式中， R 6 選自C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)和S(C 1-4烷基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代。
在仍另外的實施方式中， R 6 選自環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代。
在仍另外的實施方式中， R 6 選自(4至6員)雜環烷基和(5至6員)雜芳基。
在仍另外的實施方式中， R 6 選自(5至6員)雜芳基。
在仍另外的實施方式中， R 6 選自(4至6員)雜環烷基。
在仍另外的實施方式中， R 6 係氧雜環丁烷-2-基。
在一個實施方式中， R 7 獨立地選自F、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個獨立地選自F的取代基取代。
在另外的實施方式中， R 7 獨立地選自F、C 1-2烷基和OC 1-2烷基。
在仍另外的實施方式中， R 7 獨立地選自F、CH 3和OCH 3。
在一個實施方式中， m係0、1、2或3。
在另外的實施方式中， m係0、1或2。
在仍另外的實施方式中， m係1或2。
在仍另外的實施方式中， m係0或1。
在仍另外的實施方式中， m係1。
在仍另外的實施方式中， m係0。
在一個實施方式中， n係0或1。
在另外的實施方式中， n係1。
在仍另外的實施方式中， n係0。
在一個實施方式中， p係1、2或3。
在另外的實施方式中， p係1或2。
在仍另外的實施方式中， p係1。
在一個實施方式中， q係0、1或2。
在另外的實施方式中，q係0或1。
在仍另外的實施方式中， q係0。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ia)的化合物， 其中 X 1 係N或C； R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； m係0、1、2或3； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (Ia)的化合物， 其中 X 1 係N； R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； m係0、1或2； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在仍另外的實施方式中，提供了具有式 (Ia)的化合物， 其中 X 1 係N； R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基； m係0、1或2； n係0或1； p係1； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ib)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (Ib)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在仍另外的實施方式中，提供了具有式 (Ib)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基； n係0或1； p係1； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Ic)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (Ic)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在仍另外的實施方式中，提供了具有式 (Ic)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基； n係0或1； p係1； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (Id)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (Id)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
在仍另外的實施方式中，提供了具有式 (Id)的化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基； n係0或1； p係1； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物選自： 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( s)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4aS,7aS)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4aS,7aS)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4aS,7aR)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7aS)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸， 及其藥學上可接受的鹽。
應注意，該等特定化合物中的任一種都可以從任何本文提及的實施方式中被放棄。
在一個實施方式中，提供了用於製備具有式 (I)的化合物或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽之方法，以及在其製備中使用的中間體。
另一個實施方式係一種可藉由本文揭露的任何方法或實例獲得的產物。 醫學和藥物用途
據信，具有式 (I)的化合物及其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療哺乳動物（特別是人）的心血管疾病和代謝病症（包括但不限於2型糖尿病（T2D）、肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH））。
為了避免疑問，如本文所用，術語「治療」包括治療性和/或預防性治療。
當本文所述之化合物或鹽作為用於治療障礙的療法投與時，「治療有效量」係足以減少或完全減輕該障礙的症狀或其他有害作用，治癒該障礙，逆轉、完全阻止或減緩該障礙的進展或降低該障礙惡化的風險的量。
因此，本文所述之化合物適用於該等病症的治療性和/或預防性治療兩者。
本文所述之化合物與先前技術中已知的化合物相比具有以下優點：本文所述之化合物可以是更有效的、毒性更低的、選擇性更高的、更有效力的、產生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的藥物動力學特徵（例如，更高的口服生體可用率和/或更低的清除率）。
對於上述治療適應證，所投與的劑量將隨所使用的化合物、投與模式以及所希望的治療而變化。然而通常，當以每天1 mg與2000 mg之間的固體形式的劑量投與該等化合物時，會獲得令人滿意的結果。
具有式 (I)的化合物及其藥學上可接受的衍生物可以單獨使用，或以適當藥物組成物的形式使用，在該等藥物組成物中該化合物或衍生物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載劑混合。因此，另一方面關於藥物組成物，該藥物組成物包含新穎的具有式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載劑混合。可以藉由但不限於，腸內（包括口服、舌下或直腸）、鼻內、吸入、靜脈內、局部或其他腸胃外途徑投與。用於選擇和製備合適的藥物配製物的常規程序描述於，例如， Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs[製藥學-劑型設計科學], M. E. Aulton, Churchill Livingstone [邱吉爾利文斯頓出版社], 第2版. 2002中。在一個實施方式中，該藥物組成物較佳的是包含少於80%、並且在另一個實施方式中少於50%的具有式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了選自具有式 (I)的化合物中的任一個的化合物或具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法（尤其在預防或治療心血管疾病和代謝病症（包括但不限於2型糖尿病（T2D）、肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH））中）中使用。
在下文中更詳細地描述了該等和其他實施方式，其中藉由閱讀本說明書，另外的方面對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。 組合療法
具有式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以與用於治療以上病症的其他化合物結合投與。
在另一個實施方式中，存在組合療法，其中選自具有式 (I)的化合物中的任一個的化合物或其藥學上可接受的鹽和第二活性成分並行地、順序地或混合投與，用於治療一種或多種以上列出的病症。這種組合可以與一種或多種另外的活性成分組合使用。
當在組合療法中使用時，考慮到，可以按單一組成物、完全分開的組成物或其組合投與選自具有式 (I)的化合物中的任一個的化合物或其藥學上可接受的鹽和其他活性成分。還考慮到，可以並行地、同時地、順序地或分開地投與活性成分。組合療法的一種或多種特定組成物以及一個或多個給藥頻率將取決於各種因素，包括例如投與途徑，所治療的病症，患者的物種，當組合為單一組成物時活性成分之間的任何潛在相互作用，當它們被投與至動物患者時活性成分之間的任何相互作用以及醫師（在人患者的背景下）、獸醫（在非人患者的背景下）以及本領域其他技術人員已知的各種其他因素。 藥物組成物
提供了治療其中需要調節GLP-1受體的病症之方法，該方法包括向患有或易患這種病症的人投與治療有效量的化合物，該化合物選自具有式 (I)的化合物中的任一個。
具有式 (I)的化合物通常經由口服、局部、腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或以其他可注射方式、頰、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入，以包含活性成分或其藥學上可接受的鹽的藥物製劑形式、以藥學上可接受的劑型投與。取決於要治療的障礙和患者以及投與途徑，可以以不同的劑量投與該等組成物。用於選擇和製備合適的藥物配製物的常規程序描述於，例如， Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs[製藥學-劑型設計科學], M. E. Aulton, Churchill Livingstone [邱吉爾利文斯頓出版社], 第2版. 2002中。
在一個實施方式中，在人的治療性治療中，具有式 (I)的化合物合適的每日劑量為約0.0001-100 mg/kg體重，在另一個實施方式中，為約0.01-10 mg/kg體重。
投與的最佳劑量和頻率將取決於所治療的特定病症及其嚴重性；患者的物種；特定患者的年齡、性別、體型和體重、飲食以及通常的身體狀況；腦/體重量比；患者可能正在服用的其他藥物；投與途徑；配製物；以及醫師和本領域其他技術人員已知的各種其他因素。
根據另外的方面，因此提供了藥物配製物，該藥物配製物包含選自具有式 (I)的化合物中任一個的化合物或其藥學上可接受的衍生物，該化合物或其藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載劑混合。
具有式 (I)的化合物可以按總配製物的重量計以0.1%至99.5%（如0.5%至95%）的濃度存在於藥物配製物中。 化合物的製備
官能基的保護和去保護描述於 Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 第4版, T.W.Greene和P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience [威利-跨學科出版社] (2006) 和 Protecting Groups[保護基團], 第3版, P.J.Kocienski, Georg Thieme Verlag [喬治蒂姆出版社] (2005)中。
另外的實施方式涵蓋具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽。
選自具有式 (I)的化合物中的任一個的化合物的鹽可以是有利的，這係由於其一個或多個化學或物理特性，如在不同溫度和濕度下的穩定性，或在H 2O、油、或其他溶劑中所希望的溶解度。在一些情況下，鹽可用於輔助分離或純化化合物。在一些實施方式中（特別是其中該鹽旨在向動物（例如人）投與，或係用於在製備旨在向動物投與的化合物或鹽中使用的試劑），鹽係藥學上可接受的。
術語「藥學上可接受的」用於表徵如根據合理的醫學判斷，適合使用的一個部分（例如，鹽、劑型或賦形劑）。通常，藥學上可接受的部分具有超過該部分可能具有的任何有害作用的一個或多個益處。有害作用可以包括例如過度毒性、刺激、過敏反應以及其他問題和併發症。
在該化合物具有足夠鹼性的情況下，藥學上可接受的鹽包括但不限於無機或有機酸加成鹽。
關於合適的鹽的評論，參見Berge等人, J. Pharm.Sci.[藥物科學雜誌], 1977, 66, 1-19或 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用], P.H.Stahl, P.G.Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH [威利-VCH出版社], 2002。
在酸共形成劑（co-former）在室溫下為固體並且在具有式 (I)的化合物與這種酸共形成劑之間不存在質子轉移或僅存在部分質子轉移的情況下，可以產生該共形成劑與具有式 (I)的化合物的共晶體而不是鹽。本文涵蓋具有式 (I)的化合物的所有此類共晶體形式。
還應理解的是，某些具有式 (I)的化合物可以以溶劑化形式（例如，水合物）存在，包括具有式 (I)的化合物的藥學上可接受的鹽的溶劑化物。
在另外的實施方式中，某些具有式 (I)的化合物可以作為外消旋物和外消旋混合物、單一鏡像異構物、單獨非鏡像異構物和非鏡像異構物混合物存在。某些具有式 (I)的化合物還可以含有鍵聯（例如，碳-碳鍵、碳-氮鍵如醯胺鍵），其中鍵旋轉圍繞該特定鍵聯受限制，例如由一個環鍵或雙鍵的存在而產生的限制。可以使用常規技術（例如，層析法或分步結晶）來分離立體異構物，或者可以藉由立體選擇合成來製備立體異構物。
在另外的實施方式中，具有式 (I)的化合物涵蓋具有式 (I)的化合物的任何同位素標記的（或「放射性標記的」）衍生物。這種衍生物係具有式 (I)的化合物的衍生物，其中一個或多個原子被原子質量或質量數與通常見於自然界中的原子質量或質量數不同的原子替代。可以被併入的同位素的實例包括 2H（對於氘還被書寫為「D」）。
在另外的實施方式中，具有式 (I)的化合物可以以前驅藥形式投與，該前驅藥在人或動物體內分解以給出具有式 (I)的化合物。
本領域已知各種形式的前驅藥。對於前驅藥衍生物的實例，參見： Nature Reviews Drug Discovery[自然綜述：藥物發現] 2008, 7, 255以及其中引用的參考文獻。
中間體化合物還可以以鏡像異構物形式存在並且可以作為純化的鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或混合物使用。 實例
以下實例係非限制性實例。 通用條件
(i) 除非另有說明，否則操作在室溫（rt）下（即，在17°C至25°C的範圍內）以及在惰性氣體（如N 2）氣氛下進行；
(ii) 在反應係指脫氣或吹掃時，這可以例如藉由用恒定氮氣流將反應溶劑吹掃合適的時間段（例如，5至10 min）或藉由重複將容器抽真空並用適當的惰性氣氛（例如，氮（g）或氬（g））回填來進行；
(iii) 在反應涉及使用微波反應器時，使用以下微波反應器中的一種：Biotage引發器、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smith creator（Personal Chemistry Smith Creator）或CEM探測器；
(iv) 通常，反應過程之後接著係薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC），其通常偶合至質譜儀（LCMS）；
(v) 必要時，有機溶液經無水MgSO 4或Na 2SO 4、或藉由使用ISOLUTE®相分離器乾燥，並且後處理程式使用傳統的相分離技術進行；
(vi) 應理解，除非另有說明，否則將後處理程序中使用的洗滌溶液或用於酸化的試劑，例如像鹽水、NaHCO 3、NH 4Cl、HCl、NaH 2PO 4，假定為水溶液；
(vii) 藉由在真空中旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中進行蒸發；
(viii) 除非另有說明，否則快速柱層析法使用Grace Reveleris® X2快速系統或類似系統在正相二氧化矽上使用默克公司（Merck）矽膠（Art. 9385）或預填裝筒如Biotage® SNAP筒（40-63 μm二氧化矽，4-330 g）、Biotage® Sfär二氧化矽HC D筒（20 µm，10-100 g）、Interchim puriFlash™筒（25 µm，4-120 g）、Interchim puriFlash™筒（50 µm，25-330 g）、Grace™ GraceResolv™二氧化矽快速筒（4-120 g）或艾傑爾公司（Agela）的快速柱二氧化矽-CS筒（80-330 g），或在反相二氧化矽上使用艾傑爾科技公司（Agela Technologies）的C-18，球形筒（20-35 µm，100A，80-330 g）手動或自動進行；
(ix) 製備型反相HPLC和製備型反相SFC分別使用配備有MS和/或UV觸發級分收集儀器的標準HPLC和SFC儀器，使用如實驗部分中所述之等度或梯度流動相以及如下所述之以下方法之一進行； HPLC製備方法：
製備方法A：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 20 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化。
製備方法B：化合物藉由製備型HPLC在YMC Triart C18柱（5 μm，100 × 20 mm ID）上使用H 2O/MeCN/0.1% NH 4OH的梯度作為流動相來純化。
製備方法C：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（10 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化。
製備方法D：化合物藉由製備型HPLC在SunFire柱（5 μm，100 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O中的梯度作為流動相來純化。
製備方法E：化合物藉由製備型HPLC在SunFire柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在0.15 M TFA（水性）中在pH 3下的梯度作為流動相來純化。
製備方法F：化合物藉由製備型HPLC在SunFire C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在FA（水性）中在pH 3下的梯度作為流動相來純化。
製備方法G：化合物藉由製備型HPLC在Chromatorex C18 SMB100-5T柱（5 μm，100 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O中的梯度作為流動相來純化。
製備方法H：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化。
將相關級分收集、合併並冷凍乾燥，以給出純化的化合物，或將相關級分收集、合併，並在減壓下濃縮、用DCM或EtOAc萃取，並將有機相經Na 2SO 4或藉由使用相分離器乾燥，然後在減壓下濃縮，以給出純化的化合物。
(x) 手性製備型層析法分別使用標準HPLC或SFC儀器上的HPLC或SFC，以及使用如實驗部分所述之流動相等度或梯度運行來進行；
(xi) 在存在的情況下，產率不一定係可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應；
(xii) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量；
(xiii) 通常，具有式 (I) 的終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；質子NMR化學位移值分別使用Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀，在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作以δ標度測量。典型地，該等實驗在25°C下記錄。化學位移以ppm給出，且溶劑作為內標。僅在NMR中檢測到時才報告雜原子上的質子如NH和OH質子，因此可能缺失。在某些情況下，質子可能被溶劑峰遮蔽或部分遮蔽，並因此將缺失且未報告或報告為與溶劑重疊的多重峰。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；p，五重峰（pentet）；h，七重峰；brs，寬單峰。應理解，當NMR光譜含有殘餘雜質和/或一種或多種殘餘溶劑時，一般不報告，除非與中間體和/或具有式 (I) 的結構的峰一致或部分一致，在這種情況下，它們被報告為與所述溶劑或雜質部分重疊的多重峰。在一些情況下，具有式 (I) 的終產物的結構可能在NMR光譜中表現為旋轉異構物，在這種情況下，僅報告了主要旋轉異構物的峰。在一些情況下，具有式 (I) 的終產物的結構可能表現為呈更均等部分的旋轉異構物，在這種情況下，如果所述旋轉異構物的信號部分重疊，此類旋轉異構物的峰被報告為多重峰，或者，如果所述旋轉異構物的信號良好地分離，則報告為單獨的峰。電灑質譜數據使用偶合到沃特斯（Waters）單四極桿質譜儀或類似設備的採集正負離子數據的沃特斯Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子；高解析度電灑質譜數據使用偶合到採集正負離子數據的沃特斯Acquity UPLC的沃特斯XEVO qToF質譜儀或類似設備來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子；
(xiv) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜法來評估；
(xv) 除非另有說明，否則含有不對稱的碳和/或硫原子的化合物未經拆分；
(xvi) 通常，實例和中間體化合物使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）的ChemDraw專業版本20.0.2.51或21.0.0來命名。ChemDraw專業版本20.0.2.51或21.0.0使用立體化學的Cahn-Ingold-Prelog（CIP）規則生成化學結構名稱，並在生成化學名稱時盡可能遵循IUPAC規則。立體異構物藉由名稱中引用的立體描述符相互區分，並根據CIP規則進行分配。
ChemDraw視需要在立體中心的圖形表示中使用標記（如「 &」和「 or」）來描述結構中存在的立體化學中心的組態。
通常，在立體中心處含有標記「 &」的實例和中間體的化學結構意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( R) 和 ( S) 的混合物；並且標記「 or」意指此實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( S) 或 ( R) 。絕對的、未指定的「 &」和「 or」立體中心都可以存在於單一結構中。
通常，對於其中所有立體中心都被指定為「 &」的實例和中間體的結構，該結構以「外消旋-（rac-）」前綴命名。對於其中所有立體中心都被指定為「 or」的實例和中間體的結構，該結構以「 rel-」前綴命名。
通常，使用描述符 ( RS) 和 ( SR) 命名實例和中間體化合物，以表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 &」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 &」。描述符 ( R*) 和 ( S*) 用於表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 or」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 or」。
通常，對於其中存在的所有立體中心皆為外消旋的實例和中間體結構，針對該一個或多個立體中心，不指定標旗（flag），並且該結構在每個立體中心處用直鍵來繪製。
通常，對於其中環中存在兩個或更多個立體中心並且該等立體中心彼此固定且彼此不會獨立變化（例如彼此係順式或反式的）的實例和中間體結構，所述立體中心用表示它們內部關係的立體鍵（stereobond）來繪製。所述立體中心用「 &1」標旗（表示順式組態的混合物或反式組態的混合物）或「 or 1」標旗（表示具有未知絕對立體化學的單一順式異構物或單一反式異構物）標記。通常，如果所述實例或中間體的結構進一步含有一個或多個為外消旋且相對於前面的立體中心不固定的立體中心，所述一個或多個立體中心在所述立體中心處用直鍵來繪製。
通常，描述符 ( r) 和 ( s) 用於描述實例和中間體結構中任何偽不對稱中心的絕對組態。
通常，對於給定的手性HPLC柱和洗脫液，標記「 異構物 1」對應於第一洗脫異構物，並且「 異構物 2」對應於第二洗脫異構物，並且用於區分具有絕對未知組態的含有一個或多個立體中心的兩種異構物；
(xvii) 所有晶體學測量都在175K下、在Bruker Smart Apex II衍射儀（以ω掃描模式運行）上進行。在θ max≤ 26.0°內使用Mo-K α輻射（λ = 0.71078 Å）收集強度數據。藉由直接法解析結構，並且使用布魯克公司（Bruker）SHELXTL套裝程式在非氫原子的各向異性近似中藉由全矩陣最小二乘法技術對結構進行精修。
(xviii) 除了以上提及的各項之外，還使用了以下縮寫和單位： 縮寫AcOH        乙酸 aq              水性 BINAP      外消旋(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，CAS 98327-87-8 Boc            三級丁氧羰基 t-Bu           三級丁基 calcd          計算值 DCM         二氯甲烷 DEA          二乙胺 DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO       二甲亞碸 EC50         半最大有效濃度 ESI            電灑電離 Et 3N           三乙胺 EtOAc       乙酸乙酯 EtOH         乙醇 FA             甲酸 （g）        氣體 HPLC        高效液相層析法 HRMS       高解析度質譜法 IC50          半最大抑制濃度 ID              內徑 IPA            丙-2-醇 （l）         液體 LCMS        液相層析質譜法 MeCN        乙腈 MeOH       甲醇 MS             質譜法 MTBE        甲基三級丁基醚 NMR         核磁共振 Pd 2(dba) 3三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) pTsOH       對甲苯磺酸 rt                室溫 RuPhos      二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷 sat              飽和 SFC           超臨界流體層析法 TEA           三乙胺 TFA           三氟乙酸 THF           四氫呋喃 TLC           薄層層析法 UPLC        超高效液相層析法 UV            紫外線 VCD          振動圓二色光譜 Xantphos   (9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙(二苯基膦) 單位atm            大氣壓 C                攝氏 g                克 h                小時 L                升 M               莫耳/升 mg             毫克 MHz          兆赫 min            分鐘 mL             毫升 mm            毫米 mM            毫莫耳/升 mmol         毫莫耳 µCi            微居裡 µm             微米 µL              微升 nL              納升 nm             奈米 pM             皮莫耳/升 ppm           百萬分率 w/v            重量/體積 中間體 中間體 1( S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將K 2CO 3（5.43 g，39.27 mmol）添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯（3 g，13.09 mmol）和( S)-氧雜環丁烷-2-基甲胺（1.14 g，13.09 mmol）在THF/DMF（5:2，110 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在90°C下攪拌16 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物懸浮於水（250 mL）中。將水層用EtOAc（3 × 250 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（石油醚中10%-20% EtOAc）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（1.8 g，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +297.1。 中間體 2( S)-4-胺基-3-甲氧基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將Pd-C（0.144 g，1.35 mmol）和( S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 1（4.0 g，13.50 mmol）在THF（100 mL）中的懸浮液在H 2（g）氣氛下、在2個大氣壓和15°C下攪拌3 h。將反應混合物經矽藻土過濾並且用MeOH（3 × 300 mL）洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（石油醚中50%-70% EtOAc）純化以給出呈淺黃色固體的標題化合物（3.0 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +267.3。 中間體 3( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTsOH（0.119 g，0.63 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-甲氧基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 2（333 mg，1.25 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（387 mg，2.50 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌30 min。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（155 mg，38%）；MS (ESI) m/z[M+H] +325.0。 中間體 4( S)-5-溴-3-甲氧基-2-硝基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺
將DIPEA（3.73 ml，21.35 mmol）添加至( S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺（1.08 g，10.68 mmol）和5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（2.67 g，10.68 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在57°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中0-20% EtOAc）純化，以給出標題產物（2.39 g，68%）；MS (ESI) m/z[M+H] +333.1。 中間體 5( S)-5-溴-3-甲氧基- N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺
在0°C下，將DIPEA（6.07 mL，34.73 mmol）和HSiCl 3（2.453 ml，24.31 mmol）滴加至( S)-5-溴-3-甲氧基-2-硝基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺 中間體 4（2.3 g，6.95 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌2 min然後在rt下攪拌30 min。滴加NaHCO 3（水性，10 mL）並且將該雙相混合物在rt下攪拌30 min，然後用EtOAc（2 × 5 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出標題化合物（2.0 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +303.1。 中間體 6( S)-4-胺基-3-甲氧基-5-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將DIPEA（8.70 mL，49.80 mmol）添加至( S)-5-溴-3-甲氧基- N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺 中間體 5（1.5 g，4.98 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（292 mg，0.40 mmol）在MeOH（20 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在CO（g）氣氛下、在9個大氣壓和85°C下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並且用MeOH（10 mL）沖洗濾餅。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中20%-60% EtOAc）純化，以給出標題化合物（444 mg，32%）；MS (ESI) m/z[M+H] +281.2。 中間體 7( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTSOH（149 mg，0.78 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-甲氧基-5-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 6（440 mg，1.57 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（485 mg，3.14 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌30 min。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並用NaHCO 3（2 × 3 mL）洗滌。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出標題化合物（450 mg，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +399.0。 中間體 8( S)-5-溴-3-氯-2-硝基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺
將DIPEA（3.45 mL，19.77 mmol）添加至( S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺（1 g，9.89 mmol）和5-溴-1-氯-3-氟-2-硝基苯（2.52 g，9.89 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中0-20% EtOAc）純化，以給出標題化合物（2.70 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +332.8。 中間體 9( S)-5-溴-3-氯- N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺
將Fe（s）（3.59 g，64.37 mmol）添加至( S)-5-溴-3-氯-2-硝基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺 中間體 8（2.7 g，8.05 mmol）和NH 4Cl（3.44 g，64.37 mmol）在水（5 mL）和MeOH（15 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在60°C下加熱1 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液中形成的沈澱物濾出，用水沖洗並在真空中乾燥，以給出標題化合物（2.20 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +305.11。 中間體 10( S)-4-胺基-3-氯-5-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將DIPEA（12.57 mL，71.99 mmol）添加至( S)-5-溴-3-氯- N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺 中間體 9（2.2 g，7.20 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（421 mg，0.58 mmol）在MeOH（20 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在CO（g）氣氛下、在5個大氣壓和80°C下攪拌16 h，然後在9巴和80°C下攪拌72 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將該墊用MeOH（10 mL）沖洗，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中20%-60% EtOAc）純化以給出標題化合物（960 mg，47%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285.0。 中間體 11( S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTsOH（160 mg，0.84 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-氯-5-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 10（480 mg，1.69 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（521 mg，3.37 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌90 min。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（280 mg，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.0。 中間體 123-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（2.34 g，11.75 mmol）、2-(1 H-吡唑-1-基)乙-1-胺（1.30 g，11.70 mmol）和DIPEA（6 mL，34.35 mmol）在MeCN（20 mL）中的混合物在45°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並濃縮，並且將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中0-50% EtOAC）純化。合併並濃縮含有產物的級分，以給出呈橙色粉末的標題化合物（1.82 g，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +281.17。 中間體 133-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基苯甲酸甲酯
將3-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 12（1.82 g，6.27 mmol）和Pd-C（0.133 g，0.06 mmol）在AcOH（50 mL）中的混合物在H 2（g）（1巴）氣氛下、在rt下攪拌2 h。將反應混合物通過注射器過濾器過濾，並且將濾液濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（150 mL）中並且用飽和NaHCO 3（水性，50 mL）和水（50 mL）洗滌。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物（1.59 g，97%），其在靜置時固化；MS (ESI) m/z[M+H] +261.18。 中間體 14( S)-4-硝基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將DIPEA（6.91 mL，39.55 mmol）添加至( S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺（2.0 g，19.8 mmol）和3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.94 g，19.8 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在35°C下攪拌18 h。將反應混合物蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中0-40% EtOAc）純化，以給出標題化合物（4.34 g，78%）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.65 - 1.76 (1H, m), 1.94 - 2.03 (2H, m), 2.11 (1H, td), 3.35 - 3.43 (1H, m), 3.52 (1H, d), 3.79 - 3.86 (1H, m), 3.94 (4H, s), 4.22 (1H, qd), 7.24 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 8.22 (2H, d)。 中間體 15( S)-4-胺基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將Pd-C（5%，0.330 g，3.10 mmol）添加至( S)-4-硝基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 14（4.34 g，15.48 mmol）在MeOH（40 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在H 2（g）（1個大氣壓）氣氛下、在rt下攪拌30 min。將催化劑濾出並將濾液在減壓下濃縮，以給出標題化合物（3.70 g，9%）；MS (ESI) m/z[M+H] +251.25。 中間體 16( S)-2-(氯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTsOH（0.281 g，1.48 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 15（3.7 g，14.78 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（2.74 g，17.74 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌90 min。將溶劑蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（4.30 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +309.0。 中間體 17( S)-3-氟-4-硝基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將DIPEA（8.45 mL，48.36 mmol）添加至3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.50 g，16.12 mmol）和( S)-氧雜環丁烷-2-基甲胺（1.40 g，16.12 mmol）在THF/DMF（125 mL，5:2）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物懸浮於水（300 mL）中。將水層用EtOAc（3 × 500 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：石油醚中10%-20% EtOAc）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（4.50 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285.0。 中間體 18( S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將( S)-3-氟-4-硝基-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 17（4.2 g，14.78 mmol）和10% Pd-C（1.57 g，1.48 mmol）在THF（150 mL）中的懸浮液在H 2（g）氣氛下、在3個大氣壓和25°C下攪拌2 h。將反應混合物經矽藻土過濾並用MeOH（3 × 100 mL）洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：石油醚中70%-80% EtOAc）純化，以給出呈淺紅色固體的標題化合物（3.20 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +254.95。 中間體 19( S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTsOH（0.108 g，0.57 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 18（1.45 g，5.70 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.06 g，6.84 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌18 h。將溶劑在減壓下蒸發，並且將粗化合物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（1.54 g，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +313.26。 中間體 20外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
將Pd 2(dba) 3（454 mg，0.50 mmol）添加至2-(4-溴-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶（ WO 2020234726）（1.62 g，4.96 mmol）、外消旋-(4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯（1.36 g，5.95 mmol）、RuPhos（926 mg，1.98 mmol）和2-甲基丙-2-醇鈉（1.91 g，19.84 mmol）在脫氣甲苯（10 mL）中的懸浮液中。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在35°C下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至rt並通過矽藻土墊過濾，並且用甲苯沖洗濾餅。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中0-20% EtOAc）純化，以給出標題產物（1.38 g，59%）；MS (ESI) m/z[M+H] +474.4。 中間體 21外消旋 -(4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
將Pd 2(dba) 3（0.800 g，0.87 mmol）添加至4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯（ WO 2020234726）（3 g，8.73 mmol）、外消旋-(4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯（1.9 g，8.32 mmol）、RuPhos（0.815 g，1.75 mmol）和2-甲基丙-2-醇鈉（3.36 g，34.93 mmol）在脫氣甲苯（10 mL）中的懸浮液中。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在37°C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt並通過矽藻土墊過濾。將該墊用MeOH（10 mL）沖洗，並且將濾液蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中0-20% EtOAc）純化以給出標題化合物（4.00 g，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +491.3。 中間體 22外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將HCl在1,4-二㗁𠮿（4 M，1.5 mL，6.00 mmol）中的溶液添加至外消旋 -(4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 21（441 mg，0.90 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈HCl鹽的標題化合物（0.417 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +391.33。 中間體 232-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（187 µL，2.43 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 20（230 mg，0.49 mmol）在DCM（3.0 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌20 min。將反應混合物在減壓下蒸發，以給出副標題化合物的TFA鹽；MS (ESI) m/z[M+H] +374.2。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將來自步驟a) 的粗產物溶解於MeCN（3 mL）中，並且添加K 2CO 3（201 mg，1.46 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 3（155 mg，0.48 mmol），並且將反應混合物在75°C下加熱2 h，然後在85°C下加熱1 h。將反應混合物冷卻至rt並且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中30%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（170 mg，53%）；MS (ESI) m/z[M+H] +662.5。 中間體 242-(((4a R*,7a S*)-4-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 252-(((4a R*,7a S*)-4-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 23（170 mg，0.26 mmol）的非鏡像異構物藉由手性層析法在LUX C3（OJ）柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用12% MeOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（125巴）中、以70 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以產生異構物的混合物（52 mg）並且 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 25（35 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +662.3。
將第一洗脫的化合物混合物（52 mg）的立體異構物藉由手性層析法在YMC SA（IA）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用25% MeOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以120 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物1，即 中間體 24（23 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +662.4。 中間體 262-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（171 µL，2.22 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 20（210 mg，0.44 mmol）在DCM（3.0 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌30 min。將反應混合物在減壓下蒸發並與甲苯（10 mL）共蒸發，以給出副標題化合物的TFA鹽；MS (ESI) m/z[M+H] +374.0。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將來自步驟a) 的粗產物溶解於MeCN（3 mL）中，並且添加K 2CO 3（184 mg，1.33 mmol）和(S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 7（150 mg，0.44 mmol），並且將反應混合物在60°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至rt並且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中30%-100% EtOAc，然後EtOAc中4% EtOH）純化，以給出標題化合物（200 mg，67%）；MS (ESI) m/z[M+H] +676.4。 中間體 272-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 282-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 26（200 mg，0.30 mmol）的非鏡像異構物藉由手性層析法在YMC SJ（imob OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用15% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以130 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 27（36 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +676.4。 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 28（22 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +676.4。 中間體 292-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（392 µL，5.09 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 21（500 mg，1.02 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌30 min。將反應混合物蒸發，並且將殘餘物與甲苯（10 mL）、隨後與MeCN（2 × 10 mL）共蒸發，以給出副標題化合物的TFA鹽；MS (ESI) m/z[M+H] +392.9。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將來自步驟a) 的粗產物溶解於MeCN（10 mL）中，並且添加K 2CO 3（422 mg，3.06 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 3（397 mg，1.22 mmol），並且將反應混合物在70°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至rt並添加EtOAc（10 mL），並且將混合物用NaHCO 3（水性，2 × 5 mL）洗滌。將有機層在減壓下蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中10%-100% EtOAc）純化。收集並蒸發含有產物的級分，並且將粗化合物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：30%-95%）純化，以給出標題化合物（265 mg，38%）；MS (ESI) m/z[M+H] +679.5。 中間體 302-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 312-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 322-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 29（265 mg）的非鏡像異構物藉由手性層析法在YMC SA（IA）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用30% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以120 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以產生異構物的混合物（116 mg）並且 收集第二洗脫的化合物混合物並蒸發，以產生異構物的混合物（123 mg）。
將第一洗脫的化合物混合物（116 mg）的立體異構物藉由手性層析法在LUX C3（OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用17%-22% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（120巴）中、以100 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物1，即 中間體 30（58 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +679.4； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物2，即 中間體 31（48 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +679.5。
將第二洗脫的化合物混合物（123 mg）的立體異構物藉由手性層析法在LUX C3（OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用12%-17% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（120巴）中、以100 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測；收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 32（40 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +679.57。 中間體 334-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（293 µL，3.80 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 20（360 mg，0.76 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物蒸發，並且將殘餘物與甲苯（10 mL）、隨後與MeCN（2 × 10 mL）共蒸發；MS (ESI) m/z[M+H] +374.3。 步驟b) 4-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將來自步驟a) 的粗產物溶解於MeCN（10 mL）中，並且添加K 2CO 3（315 mg，2.28 mmol）和( S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 11（280 mg，0.82 mmol），並且將反應混合物在60°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至rt，並且將反應混合物經矽藻土過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由二氧化矽正相快速柱層析法（庚烷中30%-100% EtOAc，然後EtOAc中4% EtOH）純化。收集並蒸發含有產物的級分，並且將粗化合物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：50%-95%）純化，以給出標題化合物（280 mg，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +680.4。 中間體 344-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 354-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將4-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 33（240 mg）的非鏡像異構物藉由手性層析法在YMC SJ（imob OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用20% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（150巴）中、以130 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 34（50 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +680.4；並且 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 35（50 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +682.3。 中間體 362-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸酯 中間體 20（570 mg，1.2 mmol）在DCM（15 mL）中，並且將反應混合物在環境溫度下攪拌8 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈HCl鹽的副標題化合物（300 mg，95%）。MS (ESI) m/z[M+H] +374.0。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將( S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯（385 mg，1.31 mmol）、DIPEA（675 mg，5.22 mmol）和NaI（587 mg，3.92 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽（步驟a）（488 mg，1.31 mmol）在MeCN（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並且將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl（水性）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：40%-50%）純化，以給出標題化合物（0.167 g，43%）；MS (ESI) m/z[M+H] +632.2。 中間體 372-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 382-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 392-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 402-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 36（167 mg）的非鏡像異構物藉由手性層析法在Chiralcel OD-H柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷-IPA-MeOH（80 : 10 : 10）的混合物以14 mL/min的流速洗脫，隨後藉由手性層析法在Chiralcel OD-H柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷-IPA-MeOH（70 : 15 : 15）的混合物以14 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物1，即 中間體 37 ，MS (ESI) m/z[M+H] +632.2；並且 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物2，即 中間體 38 ，MS (ESI) m/z[M+H] +632.2；並且 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 39 ，MS (ESI) m/z[M+H] +632.2；並且 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 40 ，MS (ESI) m/z[M+H] +632.2； 中間體 412-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將( S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯（91 mg，308 µmol）和DIPEA（139 mg，1.08 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（120 mg，308 µmol）在MeCN（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在45°C下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中，並且將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl（水性）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（0.312 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +649.0。 中間體 422-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 432-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 442-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 452-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 41的非鏡像異構物藉由手性層析法在Chiralpak IA柱（250 × 4.6 mm，5 µm）上分離，用己烷-IPA-MeOH（70 : 15 : 15）的混合物以0.6 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以給出兩種異構物的混合物，並且 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 44（29 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +649.4； 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 45（24 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +649.4； 將第一洗脫的化合物混合物的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak IB柱（250 × 4.6 mm，5 µm）上分離，用己烷-IPA-MeOH（70 : 15 : 15）的混合物以0.6 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 42（38 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +649.4； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 43（27 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +649.4。 中間體 46外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(氯甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（155 µL，1.15 mmol）在MeCN（1 mL）中的溶液添加至3-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基苯甲酸甲酯 中間體 13（284 mg，1.09 mmol）和pTsOH（21 mg，0.11 mmol）在MeCN（4 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌2 h。 步驟b) 外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將K 2CO 3（498 mg，3.60 mmol）和外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤二鹽酸鹽 中間體 22（412 mg，0.89 mmol）在MeCN（3 mL）中的溶液添加至步驟a的反應混合物中，並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中，並用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.360 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.54。 中間體 47 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 48 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 49 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3
將外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 46（360 mg）的非鏡像異構物藉由手性層析法在Lux C4柱（250 × 50 mm，5 µm）上分離，用25% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（120巴）中、以400 mL/min的流速洗脫，並在210 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物1，即 中間體 47（128 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.4； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物2，即 中間體 48（35 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.4； 收集第三洗脫的化合物混合物並且蒸發，以產生異構物的混合物；將異構物藉由手性層析法在Chiralpak IH柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用8% MeOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以130 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 49（20 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.3。 中間體 502-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（374 µL，4.85 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 20（460 mg，0.97 mmol）在DCM（3.0 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物蒸發並將殘餘物直接用於下一步驟。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將來自步驟a的粗產物溶解於MeCN（3 mL）中，並且添加K 2CO 3（402 mg，2.91 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 16（330 mg，1.07 mmol），並且將反應混合物在60°C下加熱18 h。使反應混合物冷卻至rt並通過Celite ®墊過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中0-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（0.440 g，70%）；MS (ESI) m/z[M+H] +646.4。 中間體 512-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 522-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 50（440 mg）的非鏡像異構物藉由手性層析法在YMC SA（IA）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用25% EtOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以150 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測；
收集第三洗脫的化合物混合物並且蒸發，以產生異構物的混合物；將異構物藉由手性層析法在Chiralcel OJ柱（250 × 50 mm，5 µm）上分離，用8% MeOH/DEA（100/20 mM）在CO 2（130巴）中、以350 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 51（94 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +646.4； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 52（60 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +646.52。 中間體 532-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將( S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 19（337 mg，1.08 mmol）、Cs 2CO 3（1.22 g，3.7 mmol）和NaI（485 mg，3.24 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤 （中間體 36 ，步驟 a ）（483 mg，1.29 mmol）在DMF（7 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中，並且將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl（水性）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：40%-65%）純化，以給出作為異構物混合物的標題化合物（158 mg，51%產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.2。 中間體 542-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 552-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 562-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 572-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 53的非鏡像異構物藉由手性層析法在Chiral ART Cellulose-SC柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷/IPA/MeOH（80 : 10 : 10）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物1，即 中間體 54（29 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.2； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物2，即 中間體 55（21 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.2； 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物3，即 中間體 56（36 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.2； 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以產生標題化合物異構物4，即 中間體 57（22 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.2。 中間體 58(4a S,7a R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
在30°C下、在N 2（g）氣氛下，將Cs 2CO 3（856 mg，2.63 mmol）添加至4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯 WO 2020234726（361 mg，1.05 mmol）、(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 163（200 mg，0.88 mmol）、2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3',6'-二甲氧基- N2, N2, N6, N6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（14 mg，0.04 mmol）和甲烷磺酸(2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',6'-雙(二甲基胺基)-1,1'-聯苯基)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)（50 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在90°C下攪拌16 h。如上所述製備另一批次並將反應混合物合併。將合併的反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並順序地用飽和鹽水（100 mL）和水（100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，3 : 1）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.890 g，83%），其在靜置時固化；MS (ES+) m/z[M+H] +491。 中間體 59(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
在25°C下將(4a S,7a R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 58（870 mg，1.77 mmol）溶解於DCM（30 mL）和TFA（10 mL）中，並且將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除並將粗產物從EtOAc中沈澱。將懸浮液過濾，並且收集固體並將其在真空下乾燥，以給出呈TFA鹽的標題化合物（890 mg，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +391。 中間體 601-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（0.75 mL，5.58 mmol）添加至3-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基苯甲酸甲酯 中間體 13（1.09 g，4.19 mmol）和pTsOH水合物（0.086 g，0.45 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌1.5 h。添加另外的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（0.2 mL，1.49 mmol），並將混合物加熱1 h。添加EtOAc（200 mL），並將混合物用飽和NaHCO 3（水性，2 × 50 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物（1.27 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +319.2。 中間體 61 N-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氟-2-硝基苯胺
在20°C下將2-(1 H-吡唑-1-基)乙-1-胺（0.934 g，8.40 mmol）添加至在MeCN（25 mL）中的5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯（2.0 g，8.40 mmol）和DIPEA（3.67 mL，21.01 mmol）中，並且將反應混合物在22°C下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋並用飽和鹽水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，5 : 1）純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（2.40 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329/331。 中間體 62 N1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
在20°C下，將Zn（s）（3.66 g，55.91 mmol）添加至在MeOH（80 mL）和水（20 mL）中的 N-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氟-2-硝基苯胺 中間體 61（2.3 g，6.99 mmol）和NH 4Cl（3.74 g，69.88 mmol）中，並且將反應混合物在60°C下攪拌2 h。將反應混合物經矽藻土過濾，並且將濾餅用MeOH（100 mL）洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM（100 mL）稀釋，並順序地用飽和鹽水（100 mL）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，4 : 1）純化，以給出呈白色固體的標題產物（1.50 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +299/300。 中間體 633-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基-5-氟苯甲酸甲酯
將在MeOH（150 mL）中的 N1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氟苯-1,2-二胺 中間體 62（0.5 g，1.67 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（0.122 g，0.17 mmol）和DIPEA（2.92 mL，16.71 mmol）在CO（g）氣氛下、在60個大氣壓和120°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（150 mL）稀釋，並且用飽和鹽水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.30 g，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +279.0。 中間體 641-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(氯甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（0.70 mL，5.21 mmol）添加至3-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基-5-氟苯甲酸甲酯 中間體 63（1.06 g，3.81 mmol）和pTsOH水合物（0.086 g，0.45 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將所得混合物在50°C下攪拌2 h。添加EtOAc（100 mL），並將混合物用飽和NaHCO 3（水性，2 × 50 mL）洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並且將溶劑在減壓下去除，以給出呈棕色固體的標題化合物（1.23 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +377.0。 中間體 65( S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
類似於對 中間體 7的描述，分4步從5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯製備標題化合物，不同之處在於在步驟3中使用MeOH : DMSO（2 : 1）的溶劑混合物。該製備給出了標題化合物（500 mg，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.2。 中間體 663-氟-4-硝基-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯（2.0 g，9.21 mmol）、(吡啶-3-基)甲胺（996 mg，9.21 mmol）和DIPEA（5.95 g，46.06 mmol）在THF（10 mL）中的混合物在45°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt。將混合物用水稀釋並用MTBE萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物（2.5 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +306.2。 中間體 674-胺基-3-氟-5-((吡啶-3-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基-5-((吡啶-3-基)甲基)胺基苯甲酸甲酯 中間體 66（2.5 g，8.19 mmol）溶解於MeOH（15 mL）中，並用Pd/C（10%，250 mg）處理。將所得混合物在H 2（g）氣氛下、在環境壓力和溫度下氫化，直到反應完成。將反應混合物過濾，並且收集濾液並將其濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（DCM : MeCN，1 : 1）純化，以給出標題化合物（1.25 g，53%）； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.64 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.69 (d, 3H)。 中間體 682-(氯甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將4-胺基-3-氟-5-((吡啶-3-基)甲基)胺基苯甲酸甲酯 中間體 67（600 mg，2.18 mmol）溶解於THF（10 mL）中。添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（404 mg，2.61 mmol）和pTsOH水合物（41 mg，218 µmol），並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。添加在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的4 M HCl，並且將反應混合物過濾。收集固體並將其在真空中乾燥，以給出標題化合物的HCl鹽（700 mg，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +334.0。 中間體 69( S)-5-溴-3-氯-2-硝基- N-(氧雜環丁烷-2-基甲基)苯胺
將DIPEA（15.44 mL，88.43 mmol）和5-溴-1-氯-3-氟-2-硝基苯（7.5 g，29.48 mmol）滴加至( S)-氧雜環丁烷-2-基甲胺（2.57 g，29.48 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（300 mL）稀釋，並且用飽和鹽水（4 × 300 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中0%-50% EtOAc）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（9.00 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +321/323。 中間體 70( S)-5-溴-3-氯- N 1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)苯-1,2-二胺
在20°C下，將Fe（s）（24.66 g，441.60 mmol）添加至( S)-5-溴-3-氯-2-硝基- N-(氧雜環丁烷-2-基甲基)苯胺 中間體 69（14.2 g，44.16 mmol）和NH 4Cl（23.62 g，441.60 mmol）在MeOH（400 mL）和水（100 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在60°C下攪拌6 h。將反應混合物過濾並且將沈澱物用MeOH（4 × 100 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮並將粗產物用EtOAc（500 mL）稀釋。將有機層順序地用水（500 mL）和飽和鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中30%-50% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（12.0 g，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +292/291。 中間體 71 (S)-4-胺基-3-氯-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將( S)-5-溴-3-氯- N 1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)苯-1,2-二胺 中間體 70（1.5 g，5.14 mmol）、Pd(dppf)Cl 2•DCM（0.38 g，0.51 mmol）和DIPEA（8.99 mL，51.45 mmol）在MeOH（300 mL）中的混合物在CO（g）氣氛下、在60個大氣壓和120°C下攪拌30 h。將溶劑在減壓下去除並且將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中20%-25% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（1.0 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 72( S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將pTsOH（0.357 g，1.88 mmol）添加至( S)-4-胺基-3-氯-5-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 71（5.08 g，18.77 mmol）和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（3.77 g，24.40 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌30 min。添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.16 g，7.51 mmol）並且將反應混合物在50°C下攪拌20 min。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並用NaHCO 3（水性，2 × 3 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗化合物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中50%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（5.30 g，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.1。 中間體 733-氟-5-((2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.0 g，13.82 mmol）、2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙-1-胺（1.73 g，13.82 mmol）和DIPEA（8.93 g，69.08 mmol）在THF（15 mL）中的混合物在45°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt。將混合物用水稀釋並用MTBE萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物（3.5 g，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +323.0。 中間體 744-胺基-3-氟-5-((2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-氟-5-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 73（3.5 g，10.9 mmol）溶解於MeOH（15 mL）中並用Pd/C（10%，350 mg）處理。將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在環境壓力和溫度下氫化，直到反應完成。將反應混合物過濾，並且收集濾液並將其濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（MeCN中0-95% MeOH）純化，以給出標題化合物（1.4 g，44%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.19 (t, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.75 (d, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.27 (d, 3H)。 中間體 754-氟-2-(羥甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將4-胺基-3-氟-5-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基苯甲酸甲酯 中間體 74（1.4 g，4.79 mmol）溶解於THF（80 mL）中。添加2,2,2-三乙氧基乙-1-醇（2.56 g，14.37 mmol）和pTsOH水合物（91 mg，479 µmol），並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物倒入過量的水中並用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且在真空下濃縮以給出標題化合物（1.5 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +333.2。 中間體 762-(氯甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將亞硫醯氯（2.68 g，22.56 mmol）滴加至4-氟-2-(羥甲基)-1-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 75（1.5 g，4.51 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物懸浮於無水Et 2O（250 mL）中並過濾，以給出標題化合物的二鹽酸鹽（1.0 g，63%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351.0。 中間體 77 3-氯-5-((2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙-1-胺二鹽酸鹽（2.63 g，13.28 mmol）在無水DMF（50 mL）中的溶液緩慢添加至3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.1 g，13.28 mmol）和DIPEA（6.01 g，46.49 mmol）在無水DMF（15 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在60°C下攪拌16 h。將反應混合物倒入水（150 mL）中並用DCM（3 × 60 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈橙色油狀物的標題化合物（3.46 g，77%產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +339.2。 中間體 78 4-胺基-3-氯-5-((2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯
將Pt/C（10%，0.6 g）添加至3-氯-5-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)胺基-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 77（3.46 g，10.2 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和rt下攪拌5天。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽層析法（CHCl 3中10% MeOH）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（3 g，96%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 2H)。 中間體 794-氯-2-(羥甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2,2,2-三乙氧基乙-1-醇（1.85 g，10.36 mmol）和pTsOH（59 mg，345 µmol）添加至4-胺基-3-氯-5-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)胺基苯甲酸甲酯 中間體 78（1.07 g，3.45 mmol）在MeCN（7 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至rt，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水（50 mL）稀釋，並將pH用飽和Na 2CO 3（水性）調節至7。將混合物用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層用鹽水（50 mL）和水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗標題化合物（1.14 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +349.2。 中間體 804-氯-2-(氯甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將催化量的DMF、隨後是亞硫醯氯（3.89 g，32.68 mmol）滴加至4-氯-2-(羥甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 79（1.14 g，3.27 mmol）在DCM（15 mL）中的劇烈攪拌溶液中。將反應混合物在40°C下攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物的HCl鹽（0.95 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +367.0。 中間體 813-氯-4-硝基-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（4.2 g，17.97 mmol）、(1,3-㗁唑-4-基)甲胺鹽酸鹽（2.42 g，17.97 mmol）和DIPEA（5.81 g，44.94 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物加熱至50°C，持續16 h。將反應混合物倒入水（100 mL）中並過濾，以給出呈深黃色固體的粗標題化合物（4.45 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +312.0。 中間體 824-胺基-3-氯-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將濕Pt/C（10%，0.8 g）添加至3-氯-4-硝基-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 81（4.45 g，14.94 mmol）在MeOH（100 mL）中的黃色懸浮液中，並且將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和20°C下攪拌16 h。將反應混合物過濾，並且將濾餅用MeOH（50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮並且將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（己烷中0-99% MTBE）純化，以給出標題化合物（2.13 g，68%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (q, 1H), 4.51 - 4.00 (m, 5H), 3.85 (s, 3H)。 中間體 834-氯-2-(氯甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.36 g，8.77 mmol）和pTsOH（137 mg，797 µmol）添加至4-胺基-3-氯-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 82（2.13 g，7.97 mmol）在MeCN（30 mL）中的攪拌溶液中，並且將反應混合物在60°C下加熱18 h。將反應混合物在減壓下蒸發，並將殘餘物用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層用NaHCO 3洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽柱層析法（CHCl 3: EtOAc，60 : 40）純化，以給出標題化合物（1.1 g，43%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 - 8.04 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 3H)。 中間體 843-氟-4-硝基-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯（1.5 g，6.91 mmol）、(1,3-㗁唑-4-基)甲胺鹽酸鹽（930 mg，6.91 mmol）和DIPEA（2.68 g，20.73 mmol，3.61 mL）在THF（10 mL）中的混合物在45°C下攪拌2 h，然後冷卻至rt。將混合物用水稀釋並用MTBE（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出標題化合物（2.3 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +297.2。 中間體 854-胺基-3-氟-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 84（2.3 g，5.45 mmol）溶解於無水THF（10 mL）中並用Pd/C（10%，0.2 g）處理。將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和環境溫度下氫化，直到反應完成。將反應混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（CHCl 3中0-40% MeOH）純化，以給出標題化合物（1.5 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +266.0。 中間體 862-(氯甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.05 g，6.79 mmol）和pTsOH水合物（54 mg，283 µmol）添加至4-胺基-3-氟-5-((㗁唑-4-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 85（1.5 g，4.81 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物倒入水中並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且在真空下濃縮以給出標題化合物（1.6 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +324.2。 中間體 873-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
將3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯（5.0 g，23.03 mmol）、2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽（3.38 g，23.03 mmol）和DIPEA（12.0 mL，69.08 mmol）在THF（20 mL）中的混合物在60°C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt並用水稀釋。用MTBE（3 × 50 mL）萃取水相，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出標題化合物（5.1 g，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +308.0。 中間體 884-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-5-氟苯甲酸甲酯
將Pd/C（10%，0.5 g）添加至3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 87（5.1 g，12.45 mmol）在無水MeOH（20 mL）中的溶液中，並且在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和環境溫度下攪拌反應混合物直到反應完成。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（己烷中0-99% MTBE）純化，以給出標題化合物（2.8 g，77%）；MS (ESI) m/z[M+H] +278.2。 中間體 892-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.34 mL，9.92 mmol）和pTsOH（155 mg，902 µmol）添加至4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-5-氟苯甲酸甲酯 中間體 88（2.5 g，9.02 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且在真空下濃縮以給出標題化合物（2.25 g，67%）；MS (ESI) m/z[M+H] +336.2。 中間體 902-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
如針對 中間體 89所述，標題化合物從3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯和1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽分三步製備，以給出標題化合物（2.35 g，69%）；MS (ESI) m/z[M+H] +322.0。 中間體 913-氯-5-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽（1.76 g，13.24 mmol）和DIPEA（5.13 g，39.72 mmol）緩慢添加至3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.09 g，13.24 mmol）在DMF（70 mL）中的無色溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌16 h。將反應混合物倒入水（250 mL）中並用DCM（3 × 80 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出粗標題化合物（3.6 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +310.0。 中間體 92 4-胺基-3-氯-5-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將濕Pt/C（10%，0.12 g）添加至粗3-氯-5-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 91（3.6 g）在MeOH（180 mL）中的黃色懸浮液中，並且將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和20°C下攪拌36 h。將反應混合物過濾，並且將濾餅用MeOH（100 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮並且將粗殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（己烷中0-99% MTBE）純化，以給出標題化合物（0.68 g，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +280.2。 中間體 934-氯-2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（327 mg，2.11 mmol）和pTsOH（33 mg，192 µmol）添加至4-胺基-3-氯-5-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 92（538 mg，1.92 mmol）在MeCN（50 mL）中的攪拌溶液中，並且將反應混合物在60°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至rt並在減壓下蒸發。將殘餘物用EtOAc（70 mL）稀釋，並用NaHCO 3（30 mL）和水（30 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，以給出標題化合物（0.6 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +280.2。 中間體 943-氯-5-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（5.05 g，21.62 mmol）、2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽（3.17 g，21.62 mmol）和DIPEA（8.38 g，64.87 mmol）在THF（200 mL）中的混合物在50°C下加熱14 h。將反應混合物在減壓下蒸發，並將殘餘物用EtOAc（150 mL）稀釋。將有機層用水（2 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出粗標題化合物（5.73 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +324.0。 中間體 954-胺基-3-氯-5-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將濕Pt/C（10%，0.2 g）添加至3-氯-5-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 94（5.73 g，17.7 mmol）在MeOH（200 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和20°C下攪拌64 h。將反應混合物過濾，並且將催化劑用MeOH（100 mL）小心地洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗化合物藉由二氧化矽快速層析法（己烷中0-99% MTBE）純化，以給出標題化合物（3.7 g，71%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.76 (s, 4H)。 中間體 964-氯-2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（435 mg，2.81 mmol）和pTsOH（44 mg，256 µmol）添加至4-胺基-3-氯-5-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 95（751 mg，2.56 mmol）在MeCN（100 mL）中的攪拌溶液中，並且將反應混合物在60°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至rt，然後在減壓下蒸發。將殘餘物用EtOAc（70 mL）稀釋，並將混合物用NaHCO 3（30 mL）和水（30 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並在減壓下蒸發，以給出粗標題化合物（0.72 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +352.0。 中間體 973-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（3.44 g，17.28 mmol）、2-[1-(胺基甲基)環丙基]乙腈鹽酸鹽（2.53 g，17.28 mmol）和DIPEA（6.7 g，51.85 mmol）在MeCN（50 mL）中的混合物在50°C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至rt，然後用水稀釋並用DCM（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物（5.0 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +290.0。 中間體 984-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 中間體 97（5.02 g，17.35 mmol）溶解於無水MeOH（50 mL）中並用Pt/C（1% wt，0.2 g，5.21 mmol）處理。將反應混合物在H 2（g）氣氛下、在1個大氣壓和環境溫度下氫化，直到反應完成。將反應混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮，以給出標題化合物（4.5 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +260.2。 中間體 992-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（1.07 g，6.92 mmol）和pTsOH（54.19 mg，315 µmol）添加至4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 中間體 98（1.63 g，6.29 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用DCM（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且在真空中濃縮以給出標題化合物（1.8 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +318.0。 中間體 1002-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
如針對 中間體 99所述，標題化合物從3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽分三步製備，以給出標題化合物（700 mg，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +304.2。 中間體 101 N-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氯-2-硝基苯胺
將5-溴-1-氯-3-氟-2-硝基苯（2.03 g，7.98 mmol）、2-(1 H-吡唑-1-基)乙-1-胺（0.89 g，8.01 mmol）和DIPEA（2.79 mL，15.96 mmol）在MeCN（5 mL）中的混合物在45°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt並在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（庚烷中0-50% EtOAC）純化，以給出呈黃色粉末的標題化合物（2.55 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +344.9。 中間體 102 N1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氯苯-1,2-二胺
將三氯矽烷（1.721 mL，17.06 mmol）在MeCN（5 mL）中的溶液經15 min、並且在N 2（g）氣氛下滴加至 N-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氯-2-硝基苯胺 中間體 101（1.67 g，4.83 mmol）和DIPEA（4.5 mL，25.76 mmol）在MeCN（30 mL）中的冰冷溶液中。去除冷卻浴，並且將反應混合物在rt下攪拌過夜。將飽和NaHCO 3（水性，30 mL）滴加至反應混合物中，然後將其用水稀釋並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，並且將粗殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法H（梯度30%-70%）純化，以給出呈深色油狀物的標題化合物（0.750 g，49%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.20。 中間體 1033-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基-5-氯苯甲酸甲酯
將Pd(dppf)Cl 2（152 mg，0.21 mmol）添加至 N1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-5-溴-3-氯苯-1,2-二胺 中間體 102（0.75 g，2.38 mmol）和DIPEA（4.15 mL，23.76 mmol）在MeOH : DMSO（4 : 1，5 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在CO（g）氣氛（9個大氣壓）下、在85°C下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，並將該墊用MeOH沖洗直到洗滌液無色。將濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法H（梯度：20%-60%）純化，以給出呈淺棕色固體的標題化合物（0.372 g，53%）；MS (ESI) m/z[M+H] +295.1。 中間體 1041-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(氯甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（0.247 mL，1.84 mmol）添加至3-((2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)胺基)-4-胺基-5-氯苯甲酸甲酯 中間體 103（0.361 g，1.22 mmol）和pTsOH水合物（0.025 g，0.13 mmol）在MeCN（6 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌2 h，然後在rt下攪拌2天。添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（0.100 mL，0.74 mmol），並且將反應混合物在50°C下加熱2 h。將EtOAc（50 mL）添加至反應混合物中，並且將混合物用飽和NaHCO 3（水性，2 × 30 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈淺棕色固體的標題化合物（0.402 g，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +353.2。 中間體 105外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤二鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（0.625 g，1.26 mmol）、1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 60（0.407 g，1.28 mmol）和K 2CO 3（0.76 g，5.50 mmol）在MeCN : H 2O（20 : 1，10.5 mL）中的混合物在70°C下攪拌24 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中。將有機層用水（2 × 50 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（EtOAc）純化，以給出呈淺棕色油狀物的標題化合物（0.665 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +656.4。 中間體 106外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤二鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（0.402 g，0.81 mmol）、1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(氯甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 64（0.275 g，0.82 mmol）和K 2CO 3（0.552 g，3.99 mmol）在MeCN : H 2O（20 : 1，6.3 mL）中的混合物在70°C下攪拌2天。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中。將有機層用水（2 × 50 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（EtOAc）純化，以給出呈固體泡沫的標題化合物（0.425 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +674.62。 中間體 1072-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 步驟a) 外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將TFA（279 µL，3.62 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 20（343 mg，0.72 mmol）在DCM（3.0 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌30 min。將反應混合物在減壓下蒸發並與甲苯共蒸發，以給出副標題化合物的TFA鹽；MS (ESI) m/z[M+H] +374.3。將粗標題化合物用於下一步驟。 步驟b) 2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤三氟乙酸鹽 中間體 107 步驟 a)溶解於MeCN（3 mL）中，並且添加K 2CO 3（300 mg，2.17 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 65（284 mg，0.87 mmol），並且將反應混合物在60°C下加熱18 h，然後在70°C下加熱24 h。將反應混合物冷卻至rt並且經矽藻土過濾。收集濾液並將其在減壓下蒸發，並且將粗殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（EtOAc : 庚烷，30 : 70，然後庚烷中30%-100% EtOAc）純化，以給出標題化合物（0.443 g，92%，分兩步）；MS (ESI) m/z[M+H] +664.4。 中間體 108外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯二鹽酸鹽 中間體 68（429 mg，1.05 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（412 mg，1.05 mmol）、DIPEA（817 mg，6.32 mmol）和NaI（632 mg，4.22 mmol）在DMF（25 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（20 mL）稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（83 mg，11%）；MS (ESI) m/z[M+H] +688.2。 中間體 1094-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
在20°C下，將DIPEA（620 mg，4.8 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（449 mg，1.2 mmol）、( S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 72（395 mg，1.2 mmol）和NaI（540 mg，3.6 mmol）在MeCN（5 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下加熱過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物懸浮於EtOAc（10 mL）中。將有機層用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度40%-50%）純化，以給出標題化合物（123 mg，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +666.2。 中間體 1104-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
在20°C下，將Cs 2CO 3（1.5 g，4.61 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（515 mg，1.32 mmol）、( S)-4-氯-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 72（433 mg，1.32 mmol）和NaI（395 mg，2.63 mmol）在MeCN（5 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下加熱過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物懸浮於EtOAc（10 mL）中。將有機層用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：40%-65%）純化，以給出標題化合物（158 mg，17%）；MS (ESI) m/z[M+H] +683.3。 中間體 1112-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將( S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 19（375 mg，1.20 mmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（469 mg，1.2 mmol）、Cs 2CO 3（1.36 g，4.2 mmol）和NaI（360 mg，2.4 mmol）在DMF（6 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並將獲得的混合物用EtOAc（3 × 30 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（114 mg，17%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667.2。 中間體 112外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 76（300 mg，709 µmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（277 mg，709 µmol）、DIPEA（550 mg，4.25 mmol）和NaI（425 mg，2.84 mmol）在DMF（20 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 × 8 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：30%-80%）純化，以給出標題化合物（136 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +705.0。 中間體 113外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將4-氯-2-(氯甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯二鹽酸鹽 中間體 80（263 mg，717 µmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（280 mg，717 µmol）、DIPEA（556 mg，4.3 mmol）和NaI（430 mg，2.87 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水和水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度10%-50%）純化，以給出標題化合物（76 mg，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +721.2。 中間體 114外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
將4-氯-2-(氯甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 83（248 mg，759 µmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（297 mg，759 µmol）、DIPEA（343 mg，2.66 mmol）和NaI（455 mg，3.04 mmol）在DMF（20 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（316 mg，56%）；MS (ESI) m/z[M+H] +694.0。 中間體 115外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 86（252 mg，779 µmol）添加至外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 22（304 mg，779 µmol）、DIPEA（352 mg，2.73 mmol）和NaI（467 mg，3.12 mmol）在DMF（20 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（108 mg，20%）；MS (ESI) m/z[M+H] +678.2。 中間體 116外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 89（0.246 g，0.73 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（0.3 g，0.73 mmol）和DIPEA（0.473 g，4.10 mmol）在DMF（5 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 5 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（252 mg，50%）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.0。 中間體 117外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋-(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（0.3 g，0.8 mmol）添加至2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 90（0.258 g，0.8 mmol）和DIPEA（0.519 g，4 mmol）在MeCN（10 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，用水（70 mL）稀釋並用DCM（2 × 150 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（220 mg，43%）；MS (ESI) m/z[M+H] +659.0。 中間體 118外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（476 mg，1.27 mmol）添加至4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 93（431 mg，1.2 mmol）、DIPEA（988 mg，7.64 mmol）和NaI（764 mg，5.1 mmol）在MeCN（150 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水（50 mL）稀釋，並將混合物用DCM（2 × 85 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：40%-95%）純化，以給出標題化合物（84 mg，10%）；MS (ESI) m/z[M+H] +677.2。 中間體 119外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（792 mg，2.12 mmol）添加至粗4-氯-2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 96（746 mg）、DIPEA（1.64 g，12.71 mmol）和NaI（1.27 g，8.47 mmol）在MeCN（250 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌18 h。將反應混合物在真空中濃縮，用水（70 mL）稀釋並用DCM（2 × 150 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度20%-45%）純化，以給出標題化合物（76 mg，4%）；MS (ESI) m/z[M+H] +689.2。 中間體 120外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 99（503 mg，1.58 mmol）添加至外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（650 mg，1.58 mmol）、DIPEA（819 mg，6.34 mmol）和NaI（1.19 g，7.92 mmol）在MeCN（10 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在60°C下攪拌12 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（10 mL）稀釋並用DCM（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：10%-50%）純化，以給出標題化合物（500 mg，50%）；MS (ESI) m/z[M+H] +655.2。 中間體 121外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 100（492 mg，1.62 mmol）、外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（665 mg，1.62 mmol）、DIPEA（838 mg，6.48 mmol）和NaI（1.21 g，8.1 mmol）在MeCN（10 mL）中的混合物在60°C下攪拌12 h。將反應混合物在真空中濃縮，然後用水（5 mL）稀釋並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：40%-50%）純化，以給出標題化合物（400 mg，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +641.0。 中間體 122外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將外消旋 -(4a R,7a S)-1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤二鹽酸鹽 中間體 36 步驟 a)（0.55 g，1.11 mmol）、1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(氯甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 104（0.39 g，1.10 mmol）和K 2CO 3（0.836 g，6.05 mmol）在MeCN : H 2O（20 : 1，10.5 mL）中的混合物在70°C下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中，並且將有機層用水（2 × 50 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（EtOAc）純化，以給出呈灰白色固體泡沫的標題化合物（0.642 g，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +690.4。 中間體 1232-(((4a S,7a R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸
將K 2CO 3（1.204 g，8.72 mmol）添加至在MeCN（30 mL）中的(4a R,7a S)-1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤三氟乙酸鹽 中間體 59（880 mg，1.74 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 7（600 mg，1.77 mmol）中，並且將反應混合物在25°C下攪拌8 h。將反應混合物經矽藻土過濾，並且將濾餅用MeCN（3 × 50 mL）洗滌。收集濾液並將其在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法在C18柱（水中0-100% MeCN）上純化，以給出呈白色固體的標題化合物（1.02 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +679。 中間體 124 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1
將外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 105（828 mg，1.26 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Lux C4柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用40%（EtOH，20 mM DEA）在CO 2（120巴）中、以120 mL/min的流速洗脫，並在266 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以給出異構物的混合物，將該等異構物藉由手性層析法在YMC SJ（imob OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用15%（EtOH，20 mM DEA）在CO 2（125巴）中、以135 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 124（131 mg，16%）；MS (ESI) m/z[M+H] +656.4。 中間體 125 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1
將外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 106（425 mg，0.63 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak-IBN柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用30%（EtOH，20 mM DEA）在CO 2（130巴）中、以125 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以給出異構物的混合物，將該等異構物藉由手性層析法在YMC SA（IA）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用15%（EtOH，20 mM DEA）在CO 2（130巴）中、以120 mL/min的流速洗脫，並在230 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 125（92 mg，22%）。 中間體 1262-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 1272-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 107（495 mg，0.75 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在YMC SA（IA）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用15%（EtOH，20 mM DEA）在CO 2（125巴）中、以140 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第二洗脫的化合物混合物並且蒸發，以給出異構物的混合物，將該等異構物藉由手性層析法在YMC SJ（imob OJ）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用17%-22%（MeOH，20 mM NH 3）在CO 2（120巴）中、以100 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 126（81 mg，16%）；MS (ESI) m/z[M+H] +664.6；並且 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 127（83 mg，17%）；MS (ESI) m/z[M+H] +664.4。 中間體 128 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 129 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 130 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 108（83 mg，0.12 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak IC柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用MeCN以12 mL/min的流速洗脫，並且在205 nm、215 nm和254 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 128（20 mg，24%）；MS (ESI) m/z[M+H] +688.2； 收集第二洗脫的化合物並蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 129（5 mg，6%）；MS (ESI) m/z[M+H] +688.2；並且 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 130（8 mg，10%）；MS (ESI) m/z[M+H] +688.2。 中間體 1314-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 1324-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 1334-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 1344-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將4-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 109（129 mg，0.194 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在YMC Chiral Art柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（70 : 15 : 15）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 131（39 mg，30%）；MS (ESI) m/z[M+H] +668.2； 收集第二洗脫的化合物混合物並且蒸發，以給出異構物的混合物；並且 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 134（23 mg，18%）；MS (ESI) m/z[M+H] +666.4。
將第二洗脫的化合物混合物的立體異構物藉由手性層析法在Chiralcel OD-H柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（70 : 15 : 15）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 132（35 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +666.2；並且 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 133（29 mg，22%）；MS (ESI) m/z[M+H] +666.2。 中間體 1354-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 1364-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 1374-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 1384-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將4-氯-2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 110（158 mg，0.23 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在YMC Chiral Art柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（95 : 5 : 5）以13 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 135（44 mg，28%）；MS (ESI) m/z[M+H] +685.2； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 136（14 mg，9%）；MS (ESI) m/z[M+H] +685.0； 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 137（46 mg，29%）；MS (ESI) m/z[M+H] +685.2； 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 138（13 mg，8%）；MS (ESI) m/z[M+H] +683.2； 中間體 1392-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 1402-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 1412-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 1422-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將2-(((4a RS,7a SR)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 111（114 mg，0.17 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在ChiralART YMC柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（95 : 5 : 5）以13 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 139（31 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667.2； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 140（12 mg，10%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667.2； 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 141（28 mg，24%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667.2；並且 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 142（11 mg，10%）；MS (ESI) m/z[M+H] +667.2。 中間體 143 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 112（136 mg，0.19 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak IC-III柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（75 : 15 : 15）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 143（26 mg，19%）；MS (ESI) m/z[M+H] +705.2。 中間體 144 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 113（76 mg，0.11 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在ChiralArt YMC柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用IPA : MeOH（50 : 50）以10 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 144（16 mg，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +721.4。 中間體 145 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 114（316 mg，0.45 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak IA III柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（90 : 5 : 5）以18 mL/min的流速洗脫； 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 145（50 mg，16%）；MS (ESI) m/z[M+H] +694.2。 中間體 146 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 147 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 115（108 mg，0.16 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralcel OJ-H柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用30% MeOH在CO 2中以50 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 146（23 mg，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +678.2；並且 收集第四洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物4，即 中間體 147（10 mg，9%）；MS (ESI) m/z[M+H] +678.2。 中間體 148 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 116（252 mg，0.37 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALART YMC柱（250 × 21 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（50 : 25 : 25）以14 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 148（79 mg，31%）；MS (ESI) m/z[M+H] +673.2。 中間體 149 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 150 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 151 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 117（220 mg，0.33 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALPAK IB柱（250 × 21 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（90 : 5 : 5）以17 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 149（61 mg，28%）；MS (ESI) m/z[M+H] +659.0； 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 150（43 mg，19%）；MS (ESI) m/z[M+H] +659.0；並且 收集第三洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物3，即 中間體 151（68 mg，31%）；MS (ESI) m/z[M+H] +659.0。 中間體 152 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 153 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物2
將外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 118（84 mg，0.12 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALPAK IB柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（80 : 10 : 10）以14 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 152（20 mg，24%）；MS (ESI) m/z[M+H] +675.2；並且 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 153（14 mg，17%）；MS (ESI) m/z[M+H] +675.2。 中間體 154 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 119（76 mg，0.11 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALPAK IC柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（50 : 25 : 25）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 154（19 mg，25%）；MS (ESI) m/z[M+H] +691.0。 中間體 155 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 120（500 mg，0.76 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralcel OD-H柱（250 × 20 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（70 : 15 : 15）以12 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 155（137 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +655.4。 中間體 156 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 121（400 mg，0.62 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALPAK IC柱（250 × 21 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（75 : 15 : 15）以14 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 156（101 mg，27%）；MS (ESI) m/z[M+H] +641.2。 中間體 157 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1
將外消旋-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 122（630 mg，0.91 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在Chiralpak IA柱（250 × 50 mm，5 µm）上分離，用35%（IPA，20 mM DEA）在CO 2（120巴）中、以350 mL/min的流速洗脫，並在225 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物混合物並且蒸發，以產生異構物的混合物（405 mg）。將第一洗脫的化合物混合物的立體異構物藉由手性層析法在YMC SZ（imob C2）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用35%（MeOH、20 mM DEA）在CO 2（120巴）中、以150 mL/min的流速洗脫，並在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 157（130 mg，20%）；MS (ESI) m/z[M+H] +692.5。 中間體 158((3 R,4 S)-4-((2,4,5-三甲氧基苄基)胺基)四氫呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯
將2,4,5-三甲氧基苯甲醛（9.70 g，49.44 mmol）添加至((3 R,4 S)-4-胺基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（10 g，49.44 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在80°C下攪拌15 min。添加TFA（3.81 mL，49.44 mmol）和NaBH 3CN（2.55 g，40.54 mmol），並將反應混合物在30°C下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物用水（100 mL）稀釋。將水層用DCM（3 × 100 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中60%-70% EtOAc）純化，以給出呈淡黃色膠狀物的標題化合物（16.00 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +383。 中間體 159(3 S,4 R)- N 3-(2,4,5-三甲氧基苄基)四氫呋喃-3,4-二胺
將在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（52.3 mL，209.17 mmol）添加至((3 R,4 S)-4-((2,4,5-三甲氧基苄基)胺基)四氫呋喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯 中間體 158（16 g，41.83 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在30°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（11.5 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。將產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 中間體 160(4a R,7a S)-1-(2,4,5-三甲氧基苄基)四氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-2,3(1 H,4 H)-二酮
將草酸二甲酯（7.21 g，61.10 mmol）添加至(3 S,4 R)- N 3-(2,4,5-三甲氧基苄基)四氫呋喃-3,4-二胺 中間體 159（11.5 g，40.73 mmol）和Et 3N（17.03 mL，122.19 mmol）在MeOH（150 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在80°C下攪拌18 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（DCM中70%-80% MeOH）純化，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物（12.50 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +337。 中間體 161(4a R,7a S)-1-(2,4,5-三甲氧基苄基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
在0°C下將在THF中的2.5 M LiAlH 4（47.6 mL，118.93 mmol）滴加至(4a R,7a S)-1-(2,4,5-三甲氧基苄基)四氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-2,3(1 H,4 H)-二酮 中間體 160（12.5 g，37.16 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中。將反應混合物在15°C下攪拌8 h。將反應混合物用Na 2SO 4十水合物（40 g）淬滅，並將混合物過濾。收集濾液並將其在減壓下蒸發，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（11.00 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +309。將產物不經進一步純化直接用於下一步驟。 中間體 162(4a S,7a R)-4-(2,4,5-三甲氧基苄基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
在30°C下將二碳酸二三級丁酯（15.57 g，71.34 mmol）添加至(4a R,7a S)-1-(2,4,5-三甲氧基苄基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤 中間體 161（11 g，35.67 mmol）在EtOH（110 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在15°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除，並且將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中60%-70% EtOAc）純化，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物（11.00 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +409。 中間體 163(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
在30°C下將Pd/C（10%，1.303 g，1.22 mmol）添加至(4a S,7a R)-4-(2,4,5-三甲氧基苄基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 162（5 g，12.24 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中，並且將所得混合物在H 2（g）氣氛（1個大氣壓）下、在15°C下氫化30 h。將反應混合物經矽藻土過濾並用MeOH（3 × 300 mL）洗滌。將溶劑在減壓下去除，將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（石油醚中70%-80% EtOAc）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（2.0 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +229。 中間體 164( S)-2-(4-溴-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶
將2-(4-溴-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶 WO 2020234726（6 g，18.37 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在LUX A1（AD）柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用3%（IPA，20 mM DEA）在CO 2（120巴）中、以150 mL/min的流速洗脫，並且在220 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物，即 中間體 164（2 g，33%）；[α] D 20+152 (c 1.00, MeCN)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.07 (3H, d), 6.83 (1H, td), 6.97 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 8.04 (1H, dd), 8.74 (1H, d)。
中間體 164的絕對組態藉由振動圓二色光譜（VCD）光譜學來確定。將在CDCl 3中記錄的實驗光譜與使用密度泛函理論在理論的B3PW91/cc-pVTZ水平上計算的 ( S) 鏡像異構物的模擬光譜進行比較。基於實驗光譜和模擬光譜之間大量的一致的點，將標題化合物分配為( S) 鏡像異構物。 中間體 165外消旋-1-苄基 4-(三級丁基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯
將TEA（26.6 g，0.262 mol）、隨後是氯甲酸苄酯（29.8 g，0.175 mol）在無水DCM（70 mL）中的溶液添加至外消旋 -(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯（40 g，0.175 mol）在無水DCM（150 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，並用10%檸檬酸（70 mL）、飽和NaHCO 3（70 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法（己烷 : MTBE，1 : 1）純化，以給出標題化合物（63 g，98%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.17 (m, 5H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 4H), 3.35 (ddt, 2H), 1.42 (d, 9H)。 中間體 166 rel-1-苄基 4-(三級丁基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯異構物1 中間體 167 rel-1-苄基 4-(三級丁基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯異構物2
將外消旋-1-苄基 4-(三級丁基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯 中間體 165的立體異構物藉由手性層析法在CHIRALPAK IA柱（250 × 30 mm，5 µm）上分離，用己烷 : IPA : MeOH（70 : 15 : 15）以25 mL/min的流速洗脫； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物1，即 中間體 166（24.95 g）；MS (ESI) m/z[(M- t-Bu)+H] +307.2 [(M-Boc)+H] +263.2。 收集第二洗脫的化合物並且蒸發，以給出標題化合物異構物2，即 中間體 167；（24.68 g）MS (ESI) m/z[(M- t-Bu)+H] +307.2 [(M-Boc)+H] +263.2。 中間體 168(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
將 rel-1-苄基 4-(三級丁基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯異構物2 中間體 167（24.68 g，0.068 mol）和Pd/C（10%，2.4 g）在MeOH（100 mL）中的溶液在真空下脫氣，然後用H 2（g）（×3）吹掃。然後將反應混合物在rt下、在H 2（g）氣氛（2個大氣壓）下攪拌，直到完全反應（藉由NMR監測）。將催化劑藉由過濾小心地去除並用MeOH（2 × 20 mL）洗滌。將濾液在真空中濃縮，以給出標題化合物 中間體 168（14.5 g，93%）；[α] D 20+74.12 (c 0.5, MeOH)； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.48 (d, J = 89.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.64 (m, 4H), 3.26 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 46.6 Hz, 2H), 2.72 (td, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
如在下文對 中間體 169和 中間體 170的實驗性描述中所述，藉由將標題化合物分兩步轉化為4-氯苯甲醯基衍生物 中間體 170，來確定標題化合物的絕對組態。基於 中間體 170的X-射線數據，將標題化合物 中間體 168分配為 (4a S, 7a R) 鏡像異構物。 中間體 169 rel-1-(三級丁基) 4-(4-氯苄基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯異構物2
將TEA（115 mg，1.1 mmol）、隨後是4-氯苄基氯甲酸酯（173 mg，0.75 mmol）在無水DCM（5 mL）中的溶液添加至(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 168（173 mg，0.75 mmol）在無水DCM（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（5 mL）稀釋，並用10%檸檬酸（10 mL）、飽和NaHCO 3（20 mL）和鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由快速層析法（己烷 : EtOAc，1 : 1）純化，以給出標題化合物（175 mg，58%）；MS (ESI) m/z[M-Boc+H] +297.0。 中間體 1704-(4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸氯苄酯，異構物2
將在Et 2O（2 mL）中的2 M HCl添加至 rel-1-(三級丁基) 4-(4-氯苄基) (4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯異構物2 中間體 169（99 mg，0.249 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌8 h，然後在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物的HCl鹽（85 mg，定量產率）；MS (ESI) m/z[M+H] +297.2。
來自標題化合物的、用於X射線衍射研究的晶體從EtOAc : MeCN（2 : 1）的混合物中生長。 中間體 170的分子結構示於 圖 1中。
晶體學數據：C 14H 18ClN 2O 3，Cl，M= 396.87，單斜晶系，空間群P2 1，晶胞長度： а= 7.6548(3)， b= 7.4219(2)， c= 14.0539(5) Å，晶胞角度： α90 β97.735(2) γ90，晶胞體積：V = 791.182，晶體尺寸約0.1 х 0.23 х 0.49 mm，R因子（%）3.85。 中間體 171(4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯
將( S)-2-(4-溴-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶 中間體 164（40.8 g，124.84 mmol）、(4a S,7a R)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 168（30 g，131.41 mmol）、BINAP（4.91 g，7.88 mmol）和氯化鈀(π-肉桂基)二聚體（2.042 g，3.94 mmol）在環戊基甲基醚（700 mL）中的混合物抽真空並用N 2（g）（×5）回填。添加三級丁醇鈉（25.3 g，262.82 mmol），並且將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在45°C下、在N 2（g）氣氛下攪拌24 h。將反應混合物用鹽水（2 × 100 mL）洗滌，並且將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由快速層析法（庚烷中5%-30% EtOAc）純化。收集含有產物的級分並將其在減壓下濃縮，並且將粗化合物藉由快速層析法（庚烷中5%-30% EtOAc）純化。將產物溶解於EtOAc（300 mL）中，添加SiliaMetS硫醇（30 g，40-63 µm），並將混合物在rt下攪拌2 h，然後經矽藻土過濾。收集濾液並將其在減壓下濃縮，以給出標題化合物（38.0 g，61%）；[α] D 20+126 (c 1.0, MeCN)；MS (ESI) m/z[M+H] +474.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C) δ 1.41 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.69-2.78 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.4-3.47 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.69-3.8 (3H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.90 (1H, dd), 4.5-4.6 (1H, m), 6.43-6.49 (1H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 6.78 (1H, t), 7.61-7.65 (1H, m), 8.01 (1H, dd), 8.71 (1H, d)。 中間體 172(4a R,7a S)-1-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤
將pTsOH水合物（32.7 g，171.75 mmol）添加至(4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸三級丁酯 中間體 171（37 g，78.07 mmol）在EtOAc（80 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在55°C下攪拌90 min。將反應混合物冷卻至rt，用EtOAc（100 mL）稀釋並滴加飽和K 2CO 3（水性，10 mL）。將有機層用飽和K 2CO 3（水性，3 × 50 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物（23.60 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +374.2。 中間體 1732-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯
將K 2CO 3（8.72 g，63.13 mmol）和( S)-2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 3（10.76 g，33.14 mmol）添加至(4a R,7a S)-1-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)八氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤 中間體 172（11.8 g，31.56 mmol）在MeCN（100 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在60°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至rt並添加EtOAc（50 mL）。將有機層用NaHCO 3（水性，2 × 50 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗化合物藉由製備型HPLC、製備方法H（梯度：35%-100%）純化。合併相關級分，並將混合物在減壓下濃縮。將水層用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並將濾液與SiliaMetS硫醇（13 g，40-63 µm）在rt下攪拌20 h。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗化合物藉由快速層析法（庚烷中30%-100% EtOAc）純化，以給出呈無色油狀物的標題化合物（15.00 g，71.8%）；MS (ESI) m/z[M+H] +662.3。 實例 實例 1a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 24（23 mg，0.03 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（10 mg，0.07 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（12 mg，52%）；對於C 33H 35ClN 5O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：648.2220，實測值：648.2234； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD, 25°C) δ 2.04 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.72-2.82 (2H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.39 (1H, t), 3.53 (1H, d), 3.77-3.84 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.03 (3H, s), 4.38-4.5 (2H, m), 4.54 (1H, d), 4.57-4.63 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 4.79-4.84 (1H, m), 5.16-5.25 (2H, m), 6.42 (1H, dd), 6.51 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.61 (1H, dd)。 實例 1b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-((R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 25（35 mg，0.05 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（15 mg，0.11 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，溶解於DMSO中，過濾並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（19 mg，57%）；對於C 33H 35ClN 5O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：648.2220，實測值：648.2224； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 2.03 (3H, s), 2.36 (1H, dq), 2.48 (1H, td), 2.66 - 2.73 (1H, m), 2.73 - 2.82 (1H, m), 3.05 (1H, s), 3.11 - 3.2 (2H, m), 3.36 (1H, t), 3.60 (1H, d), 3.73 (1H, t), 3.86 (1H, dd), 4.05 (3H, s), 4.17 (1H, dt), 4.23 (1H, d), 4.55 (3H, td), 4.72 (1H, td), 5.04 (1H, dd), 5.23 - 5.32 (1H, m), 6.39 (1H, d), 6.50 (1H, d), 6.73 (1H, t), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.59 (1H, d)。 實例 1b ，替代性製備2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸
將LiOH（1.356 g，56.63 mmol）在水（20 mL）中的溶液經5 min緩慢添加至2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 中間體 173（15 g，22.65 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中，並且將所得混合物在35°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將水（300 mL）和EtOAc（100 mL）添加至粗產物中並攪拌混合物。藉由添加1 M檸檬酸將溶液的pH調節至pH 4.1。將各層分離並用EtOAc（2 × 50 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（2 × 20 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥並過濾。收集濾液並將其濃縮至一半體積，並且將混合物在rt下攪拌。1 h後，形成固體並繼續攪拌3天。將固體藉由過濾分離並在真空中乾燥72 h，以給出標題化合物（11.00 g，74.9%）；[α] D 20+72 (c 1.0, MeCN)；對於C 33H 35ClN 5O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：648.2220，實測值：648.2240； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, 25°C) δ 2.02 (3H, s), 2.2-2.3 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.02-3.15 (3H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.05-4.09 (1H, m), 4.1-4.17 (1H, m), 4.36-4.48 (2H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 5.1-5.18 (1H, m), 6.37-6.43 (1H, m), 6.5-6.55 (1H, m), 6.73 (1H, t), 7.25-7.29 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 8.67-8.71 (1H, m), 12.82 (1H, s)。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD, 25°C) δ 2.03 (3H, s), 2.35 (1H, ddt), 2.47 (1H, ddd), 2.63-2.8 (2H, m), 3.04 (1H, ddd), 3.11-3.17 (2H, m), 3.35 (1H, t), 3.59 (1H, d), 3.68-3.76 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 4.04 (3H, s), 4.16 (1H, dt), 4.24 (1H, dd), 4.51-4.6 (3H, m), 4.73 (1H, ddd), 5.05 (1H, dd), 5.28 (1H, tdd), 6.39 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.73 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.59 (1H, dd)。
藉由比較 1H NMR圖譜和生物測定數據，推斷標題化合物2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3相同。 實例 2a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 27（36 mg，0.05 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（15 mg，0.11 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）填充，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（24 mg，69%）；對於C 34H 37ClN 5O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：662.2376，實測值：662.2384； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 1.54-1.63 (1H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.42-2.5 (1H, m), 2.73-2.8 (1H, m), 3.04-3.2 (3H, m), 3.37 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.65-3.75 (2H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.89 (1H, dd), 4.02 (3H, s), 4.23-4.33 (2H, m), 4.36 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.65-4.72 (1H, m), 4.93 (1H, dd), 6.34-6.42 (1H, m), 6.47-6.51 (1H, m), 6.72 (1H, t), 7.4-7.45 (1H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.85 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 8.56-8.61 (1H, m)。 實例 2b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 28（22 mg，0.03 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（9 mg，0.07 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（15 mg，68%）；對於C 34H 37ClN 5O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：662.2376，實測值：662.2372； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 1.56-1.67 (1H, m), 1.7-1.79 (1H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.10 (1H, d), 2.43-2.52 (1H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.64 (1H, d), 3.68-3.77 (2H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 4.39 (1H, dd), 4.45 (1H, d), 4.61-4.68 (1H, m), 4.97 (1H, dd), 6.39-6.45 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 6.73 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.59 (1H, dd)。 實例 3a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 30（58 mg，0.09 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（24 mg，0.17 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（44 mg，77%）；對於C 34H 35ClFN 4O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：665.2172，實測值：665.2212； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD): 2.05 (3H, s), 2.3-2.41 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.72 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 4.05 (3H, s), 4.13-4.2 (1H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 4.52-4.61 (3H, m), 4.73-4.81 (1H, m), 5.05 (1H, dd), 5.24-5.32 (1H, m), 6.37 (1H, d), 6.47-6.53 (1H, m), 6.72 (1H, t), 7.17-7.23 (1H, m), 7.28 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.94 (1H, d)。 實例 3b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，異構物2
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 31（48 mg，0.07 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（20 mg，0.14 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（35 mg，75%）；對於C 34H 35ClFN 4O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：665.2172，實測值：665.2174； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 2.02 (3H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.02-3.08 (1H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, t), 3.82-3.92 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.13-4.21 (1H, m), 4.24-4.3 (1H, m), 4.53-4.59 (3H, m), 4.59-4.66 (1H, m), 5.06 (1H, dd), 5.25-5.33 (1H, m), 6.37-6.43 (1H, m), 6.43-6.49 (1H, m), 6.71 (1H, t), 7.15-7.21 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.94 (1H, d)。 實例 3c2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 32（40 mg，0.06 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（16 mg，0.12 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（27 mg，69%）；對於C 34H 35ClFN 4O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：665.2172，實測值：665.2192； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 2.03 (3H, s), 2.45-2.54 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.7-2.76 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.17-3.3 (2H, m), 3.55 (1H, d), 3.81 (1H, t), 3.92-4 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.41-4.44 (1H, m), 4.49 (1H, dd), 4.54 (1H, d), 4.57-4.64 (1H, m), 4.64-4.75 (2H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.43 (1H, dd), 6.47 (1H, dd), 6.73 (1H, t), 7.16-7.22 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.94 (1H, d)。 實例 4a4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將密封燒瓶中的4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 34（50 mg，0.07 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（20 mg，0.15 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（52 mg，105%）；對於C 33H 34Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：666.1880，實測值：666.1908； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 1.49-1.6 (1H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 2.01 (2H, s), 2.07 (5H, s), 2.57-3.46 (5H, m), 3.54-3.67 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.47-4.59 (1H, m), 4.65-4.76 (1H, m), 4.94-5.09 (1H, m), 6.35 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.74 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.87-8.13 (2H, m), 8.58-8.62 (1H, m)。 實例 4b4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將密封燒瓶中的4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 35（50 mg，0.07 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（20 mg，0.15 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物（32 mg，66%）；對於C 33H 34Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：666.1886，實測值：666.1913；1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 1.57-1.68 (1H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.09-2.19 (1H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.80 (1H, dt), 3.11-3.16 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.69-3.79 (3H, m), 3.8-3.94 (3H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 4.39-4.53 (2H, m), 4.67 (1H, td), 5.05 (1H, dd), 6.44 (1H, dd), 6.49 (1H, dd), 6.75 (1H, t), 7.64-7.7 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.60 (1H, dd)。 實例 5a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 37（34 mg，53 mmol）和LiOH•H 2O（2.5 eq）在THF : H 2O（v/v，1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（25 mg）；對於C 32H 33ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：618.2119，實測值：618.2138；1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 2H), 4.68 - 4.35 (m, 5H), 4.23 (d, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.22 - 2.97 (m, 3H), 2.67 (d, 3H), 2.01 (s, 3H)。 實例 5b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物2
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 38（33 mg，52 mmol）和LiOH•H 2O（2.5 eq）在THF : H 2O（v/v，1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（24 mg）；對於C 32H 33ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：618.2119，實測值：618.2157；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (brs, 1H)  8.67 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.73 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.00 (s, 3H)。 實例 5c2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 39（32 mg，51 mmol）和LiOH•H 2O（2.5 eq）在THF : H 2O（v/v，1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（27 mg）；對於C 32H 33ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：618.2119，實測值：618.2151；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (t, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.51 (m, 5H), 4.26 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。 實例 5d2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 40（32 mg，51 mmol）和LiOH•H 2O（2.5 eq）在THF : H 2O（v/v，1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（24 mg）；對於C 32H 33ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：618.2119，實測值：618.2153；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H) 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.45 (dd, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.61 - 4.31 (m, 3H), 4.23 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.59 (m, 4H), 3.21 (d, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)。 實例 6a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將LiOH•H 2O（2 eq）添加至2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 42（38 mg，0.059 mmol）在THF-H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由NaH 2PO 4（水性）酸化並用水稀釋。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，以提供標題化合物（9.6 mg）；對於C 33H 33ClFN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：635.2068，實測值：635.2084；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.56 (td, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (dt, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 3H), 2.73 (dt, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.26 (dq, 1H), 2.02 (s, 3H)。 實例 6b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物2
將LiOH•H 2O（2 eq）添加至2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 43（27 mg，0.042 mmol）在THF-H 2O（2 : 1，5 mL）的混合物中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由NaH 2PO 4（水性）酸化並用水稀釋。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，以提供標題化合物（5 mg）；對於C 33H 33ClFN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：635.2068，實測值：635.2064；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.50 (td, 1H), 4.44 (td, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 3H), 2.26 (tt, 1H), 1.98 (s, 3H)。 實例 6c2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將LiOH•H 2O（2 eq）添加至2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 44（29 mg，0.044 mmol）在THF-H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由NaH 2PO 4（水性）酸化並用水稀釋。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，以提供標題化合物（5 mg）；對於C 33H 33ClFN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：635.2068，實測值：635.2074；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (brs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.65 (td, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。 實例 6d2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將LiOH•H 2O（2 eq）添加至2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 45（25 mg，0.038 mmol）在THF-H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由NaH 2PO 4（水性）酸化並用水稀釋。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，以提供標題化合物（5 mg）；對於C 33H 33ClFN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：635.2068，實測值：635.2066；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (brs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.46 (dd, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.66 - 4.38 (m, 5H), 4.28 (d, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。 實例 7a rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 47（129 mg，0.19 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（59 mg，0.42 mmol）在MeCN（1 mL）和水（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法E（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（34 mg，27%）；對於C 34H 33ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：659.2180，實測值：659.2178；1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 2.02 (3H, s), 2.35 - 2.38 (1H, m), 2.71 - 2.75 (1H, m), 3.02 - 3.05 (1H, m), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 3.60 (1H, t), 3.74 - 3.84 (2H, m), 4.16 (1H, d), 4.53 - 4.62 (3H, m), 4.72 - 4.85 (2H, m), 6.06 - 6.18 (1H, m), 6.38 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.72 (1H, t), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.90 (1H, s)。v 實例 7b rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，異構物2
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物2 中間體 48（33 mg，0.05 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（19 mg，0.14 mmol）在MeCN（1 mL）和水（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶解於DMSO中並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：40%-80%）純化，以給出呈白色粉末的標題化合物（22 mg，68%）；對於C 34H 33ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：659.2180，實測值：659.2198；1H NMR (500 MHz, DMSO) 2.00 (3H, s), 2.34 - 2.44 (1H, m), 2.67 - 2.77 (1H, m), 2.98 - 3.03 (1H, m), 3.12 (1H, t), 3.29 - 3.33 (2H, m), 3.69 - 3.76 (2H, m), 3.76 - 3.81 (1H, m), 3.84 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.51 (1H, td), 4.61 (2H, t), 4.73 - 4.92 (2H, m), 6.11 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.73 (1H, t), 7.33 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.51 - 7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 12.74 (1H, s)。 實例 7c rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物3 中間體 49（16 mg，0.02 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（10 mg，0.07 mmol）在MeCN（1 mL）和水（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶解於DMSO中並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：40%-80%）純化，以給出呈白色粉末的標題化合物（0.011 g，70%）；對於C 34H 33ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：659.2180，實測值：659.2188；1H NMR (500 MHz, DMSO) 2.00 (3H, s), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.69 - 2.79 (1H, m), 3.01 (1H, t), 3.05 - 3.17 (1H, m), 3.3 - 3.32 (2H, m), 3.69 - 3.76 (2H, m), 3.79 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.51 (1H, td), 4.61 (2H, t), 4.7 - 4.88 (2H, m), 6.11 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.73 (1H, t), 7.33 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.49 - 7.59 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 12.74 (1H, s)。 實例 8a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 51（94 mg，0.15 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（40 mg，0.29 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法F（梯度：20%-70%）純化，以給出標題化合物（54 mg，58%）；對於C 33H 35ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：632.2270，實測值：632.2284；1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 1.48-1.58 (1H, m), 1.7-1.81 (2H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 2.5-2.51 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 3.10 (3H, q), 3.37 (1H, t), 3.55-3.66 (3H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 4.11 (1H, dd), 4.19-4.27 (1H, m), 4.27-4.42 (2H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.76 (1H, dd), 6.40 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.7-6.76 (1H, m), 7.60 (1H, dd), 7.62-7.66 (1H, m), 7.80 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.17-8.22 (1H, m), 8.68 (1H, dd)。 實例 8b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將密封燒瓶中的2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 52（60 mg，0.09 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（26 mg，0.19 mmol）的混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法F（梯度：20%-70%）純化，以給出標題化合物（39 mg，67%）；對於C 33H 35ClN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：632.2270，實測值：632.2292；1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) 1.54 (1H, dq), 1.68-1.81 (2H, m), 1.97-2.06 (4H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.7-2.78 (1H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.21 (1H, dt), 3.58-3.65 (2H, m), 3.68 (1H, t), 3.71-3.77 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 4.1-4.16 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.5-4.56 (1H, m), 4.79 (1H, dd), 6.42 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 7.58-7.67 (2H, m), 7.80 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.21-8.25 (1H, m), 8.7-8.73 (1H, m)。 實例 9a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物1
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 54和LiOH•H 2O（3 eq）在THF : H 2O（1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（28 mg）；對於C 32H 32ClFN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：636.2025，實測值：636.2036；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.17 (dt, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 3H), 2.72 (dt, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。 實例 9b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物2
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 55和LiOH•H 2O（3 eq）在THF : H 2O（1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（21 mg）；對於C 32H 32ClFN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：636.2025，實測值：636.2036；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.52 (td, 1H), 4.44 (dt, 2H), 4.16 (dt, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.22 (dt, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)。 實例 9c2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物3
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 56和LiOH•H 2O（3 eq）在THF : H 2O（1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（35 mg）；對於C 32H 32ClFN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：636.2025，實測值：636.2064；1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 實例 9d2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，異構物4
將2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 57和LiOH•H 2O（3 eq）在THF : H 2O（1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用檸檬酸酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物（23 mg）；對於C 32H 32ClFN 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：636.2025，實測值：636.2051；1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 5H), 4.26 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.09 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。 實例 10 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 124（131 mg，0.20 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（60 mg，0.43 mmol）在MeCN（1 mL）和水（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並將粗化合物藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：35%-75%）純化，以給出呈白色粉末的標題化合物異構物1（97 mg，76%）；對於C 33H 33ClN 7O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：642.2226，實測值：642.2230； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 2.03 (s, 3H), 2.44 - 2.52 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.73 (t, 1H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.63 - 4.75 (m, 3H), 4.78 (dt, 1H), 4.97 (ddd, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H)。 實例 11 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 125（92 mg，0.14 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（42 mg，0.30 mmol）在MeCN（1 mL）和水（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物在DCM（2 mL）與1 M HCl（水性，2 mL）之間分配。將水相用另一份DCM（2 mL）萃取，並且將合併的有機層濃縮並在減壓下乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物異構物1（87 mg，97%）；對於C 33H 32ClFN 7O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：660.2132，實測值：660.2160； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 2.02 (s, 3H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.7 - 3.79 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.65 - 4.78 (m, 3H), 4.79 - 4.85 (m, 1H), 4.92 - 5.00 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H)。 實例 12a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物3
將具有2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 126（81 mg，0.12 mmol）的密封燒瓶抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後添加1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶（34 mg，0.24 mmol）。將MeCN（3 mL）和水（0.6 mL）的混合物藉由N 2（g）鼓泡脫氣15 min，然後添加。將反應混合物抽真空並用N 2（g）（×3）回填，然後在rt下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：20%-90%）純化，以給出標題化合物異構物3（64 mg，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +650.53； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 1.51 (dq, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.9 (m, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 4H), 2.54 (dt, 1H), 2.79 (d, 1H), 3.09 - 3.2 (m, 3H), 3.50 (t, 1H), 3.62 - 3.79 (m, 4H), 3.90 (dd, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 4.64 (td, 1H), 4.97 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)。 實例 12b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如針對 實例 12a所述，標題化合物從2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 127（83 mg，0.12 mmol）開始製備，以給出標題化合物異構物4（63 mg，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +648.5； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 1.59 (dq, 1H), 1.77 (td, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.05 -  2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (dt, 1H), 2.76 - 2.83 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.63 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.94 (m, 2H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.64 (td, 1H), 5.01 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.44 - 6.5 (m, 1H), 6.69 - 6.76 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (dt, 1H), 8.05 - 8.1 (m, 1H), 8.55 (d, 1H)。 實例 13a rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH一水合物（3.2 mg，72 µmol）添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 128（20 mg，29 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：0-40%）純化，以給出標題化合物異構物1的鋰鹽（13.7 mg，73%）；對於C 35H 31ClF 2N 5O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：674.1976，實測值：674.1972； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 - 8.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.64 (d, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。 實例 13b rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如針對 實例 13a所述，標題化合物從 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 129（5.3 mg，7.7 µmol）製備，以給出標題化合物異構物2的鋰鹽（4.6 mg，82%）；對於C 35H 31ClF 2N 5O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：674.1976，實測值：674.1988； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.64 (d, 2H), 4.42 (td, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 2.01 (s, 3H)。 實例 13c rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如針對 實例 13a所述，標題化合物從 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 130（7.5 mg，11 µmol）製備，以給出標題化合物異構物4的鋰鹽（3.9 mg，56%）；MS (ESI) m/z[M+H] +674.0； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ 8.41 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.41 (q, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。 實例 14a4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 131（39 mg，58 µmol）和LiOH一水合物（7.6 mg，0.17 mmol）在THF : H 2O（1 : 3，4 mL）中的混合物在20°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並用1 M檸檬酸（水性）酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物異構物1（19 mg，51%）；對於C 32H 32Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：652.1724，實測值：652.1796； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.13 (q, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.53 (q, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.70 (d, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (p, 1H), 2.00 (s, 3H)。 實例 14b4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如 實例 14a中所述，標題化合物從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 132（35 mg，53 µmol）製備，以給出標題化合物異構物2（14 mg，42%）；對於C 32H 32Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：652.1724，實測值：652.1742； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.66 - 4.40 (m, 5H), 4.24 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.38 (d, 與溶劑部分重疊), 2.01 (s, 3H)。 實例 14c4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物3
如 實例 14a中所述，標題化合物從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 133（29 mg，44 µmol）製備，以給出標題化合物異構物3（24 mg，85%）；對於C 32H 32Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：652.1724，實測值：652.1722； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.15 (q, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.50 (m, 4H), 3.22 (d, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.24 (p, 1H), 1.98 (s, 3H)。 實例 14d4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如 實例 14a中所述，標題化合物異構物4從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 134（23 mg，35 µmol）製備，以給出標題化合物異構物4（21 mg，94%）；對於C 32H 32Cl 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：652.1724，實測值：652.1770； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.14 - 4.91 (m, 2H), 4.68 - 4.41 (m, 5H), 4.26 (d, 1H), 3.93 - 3.66 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。 實例 15a4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（4.2 mg，96 µmol，1.5 eq）添加至4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 135（44 mg，64 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用1 M檸檬酸（水性）酸化。將產物藉由過濾收集，用水（3 × 75 mL）洗滌，然後在真空中、在60°C下乾燥，以給出標題化合物異構物1（32 mg，74%）；對於C 33H 32Cl 2FN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：669.1678，實測值：669.1708； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.57 (td, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.16 (dt, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 3H), 2.71 (dt, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (td, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。 實例 15b4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如 實例 15a中所述，標題化合物從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 136（14 mg，20 µmol）製備，以給出標題化合物異構物2（12 mg，90%）。對於C 33H 32Cl 2FN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：669.1678，實測值：669.1712； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.16 (q, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 4.15 (dt, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.44 (t, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。 實例 15c4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物3
如 實例 15a中所述，標題化合物從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 137（46 mg，67 µmol）製備，以給出標題化合物異構物3（28 mg，62%）；對於C 33H 32Cl 2FN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：669.1678，實測值：669.1712； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.00 (ddd, 2H), 4.67 (td, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 4H), 4.27 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。 實例 15d4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如 實例 15a中所述，標題化合物異構物4從4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 138（13 mg，19 µmol）製備，以給出標題化合物異構物4（10 mg，86%）；對於C 33H 32Cl 2FN 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：669.1678，實測值：669.1698； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.66 - 4.42 (m, 5H), 4.28 (d, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.08 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.67 (dd, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。 實例 16a2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（5.1 mg，0.12 mmol）一次性添加至2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 139（31 mg，46 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，5 mL）的混合物中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物使用1 M檸檬酸（水性，4 mL）酸化。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。將獲得的固體濾出並在真空中乾燥2 h，以給出標題化合物異構物1（29 mg，96%）；對於C 33H 32ClF 2N 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：653.1972，實測值：653.1988； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (p, 1H), 2.02 (s, 3H)。 實例 16b2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如針對 實例 16a所述，標題化合物從2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 140（12 mg，18 µmol）製備，以給出標題化合物異構物2（11 mg，97%）；對於C 33H 32ClF 2N 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：653.1972，實測值：653.1954； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.05 (s, 1H) 8.15 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.16 (q, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 3H), 4.16 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.71 (d, 1H), 2.61 (d, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.25 (p, 1H), 1.99 (s, 3H)。 實例 16c2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物3
如針對 實例 16a所述，標題化合物從2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 141（28 mg，42 µmol）製備，以給出標題化合物異構物3（24 mg，88%）；對於C 33H 32ClF 2N 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：653.1972，實測值：653.1996； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.66 (td, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 4H), 4.26 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.02 (s, 3H)。 實例 16d2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如針對 實例 16a所述，標題化合物從2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 142（11 mg，16 µmol）製備，以給出標題化合物異構物4（10 mg，86%）；對於C 33H 32ClF 2N 4O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：653.1972，實測值：653.1996； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 6H), 4.28 (d, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。 實例 17 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH一水合物（3.2 mg，74 µmol）添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 143（26 mg，37 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用1 M NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3並用水稀釋。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空中乾燥，以給出標題化合物異構物1（10 mg，47%）；對於C 35H 34ClF 2N 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：691.2242，實測值：691.2302； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.57 (q, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 實例 18 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（2.4 mg，54 µmol）一次性添加至 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 144（16 mg，22 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶解於DMSO（5 mL）中並藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：60%-85%）純化，以給出標題化合物異構物1的鋰鹽（8 mg，50%）；對於C 35H 34Cl 2FN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：707.1946，實測值：707.1946 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.52 (td, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.09 (td, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.33 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實例 19 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
將LiOH水合物（7.9 mg，0.18 mmol）一次性添加至 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 145（50 mg，72 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物藉由添加1 M檸檬酸（水性，4 mL）酸化並在環境溫度下攪拌8 h。將獲得的固體濾出並在真空中乾燥2 h，以給出標題化合物異構物4（44 mg，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +682.0； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.79 - 5.57 (m, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.02 (s, 3H)。 實例 20a rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（3.7 mg，0.084 mmol）一次性添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 146（23 mg，34 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物溶解於DMSO（5 mL）中並藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：30%-50%）純化，以給出標題化合物的鋰鹽（7.3 mg，36%）；對於C 33H 29ClF 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：664.1768，實測值：664.1780； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.98 (s, 3H)。 實例 20b rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物4
如針對 實例 20a所述，標題化合物從 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物4 中間體 147（10 mg，15 µmol）製備，以給出標題化合物異構物4（4.9 mg，47%）；對於C 33H 29ClF 2N 5O 6，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：664.1768，實測值：664.1766； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 3H), 4.20 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.02 (s, 3H)。 實例 21 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（11.4 mg，260 µmol）添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 148（79 mg，104 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，7 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。使用10% NaH 2PO 4（水性）將反應混合物酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物異構物1（70 mg，92%）；對於C 34H 33ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：659.2180，實測值：659.2134； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.74 - 0.63 (m, 4H)。 實例 22a rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（10.2 mg，0.23 mmol）添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物1 中間體 149（61 mg，93 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用10% NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物異構物1（40 mg，67%）；對於C 33H 31ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：645.2022，實測值：645.2012； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 4H)。 實例 22b rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如針對 實例 22a所述，標題化合物從 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物2 中間體 150（43 mg，0.65 mmol）製備，以給出呈白色固體的標題化合物異構物2（27 mg，64%）；對於C 33H 31ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：645.2022，實測值：645.2040； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 與溶劑部分重疊), 3.19 -  3.07 (m, 與溶劑部分重疊), 2.73 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.48 - 1.27 (m, 4H)。 實例 22c rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物3
如針對 實例 22a所述，標題化合物從 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯，異構物3 中間體 151（67 mg，101 µmol）製備，以給出呈白色固體的標題化合物異構物3（41 mg，67%）；對於C 33H 31ClFN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：645.2022，實測值：645.2014； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.73 (d, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 4H)。 實例 23a rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（3.3 mg，74 µmol）添加至 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 152（20 mg，30 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，4 mL）的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物用10% NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出呈白色粉末的標題化合物異構物1（20 mg，98%）；對於C 33H 31Cl 2N 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：661.1728，實測值：661.1746； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (q, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 2.72 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H)。 實例 23b rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物2
如針對 實例 23a所述，標題化合物從 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物2 中間體 153（14 mg，21 µmol）製備，以給出標題化合物異構物2（13 mg，95%）；對於C 33H 31Cl 2N 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：661.1728，實測值：661.1752； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.53 (q, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 4H), 2.70 (t, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 4H)。 實例 24 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（3.0 mg，67 µmol）添加至 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 154（19 mg，27 µmol）在THF : H 2O（2 : 1，4 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用10% NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物異構物1（16 mg，92%）；對於C 34H 33Cl 2N 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：675.1884，實測值：675.1918； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.48 (q, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 0.76 - 0.63 (m, 4H)。 實例 25 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（27.7 mg，0.63 mmol）一次性添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 155（137 mg，0.21 mmol）在THF : H 2O（1 : 1，2 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮，用水（3 mL）稀釋並用10% NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出標題化合物異構物1（101 mg，87%）；對於C 34H 34ClN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：641.2274，實測值：641.2308； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.80 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.46 (q, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 2.84 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.73 - 0.62 (m, 4H)。 實例 26 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將LiOH水合物（17.3 mg，394 µmol）一次性添加至 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 156（101 mg，158 µmol）在THF : H 2O（1 : 1，2 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將反應混合物用10% NaH 2PO 4（水性）酸化至pH 3。將形成的沈澱物濾出並在真空中乾燥，以給出呈米色固體的標題化合物異構物1（82 mg，87%）；對於C 33H 32ClN 6O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：627.2118，實測值：627.2176； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (t, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 4H)。 實例 27 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸
將 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯異構物1 中間體 157（130 mg，0.19 mmol）和1,3,4,6,7,8-六氫-2 H-嘧啶并[1,2- a]嘧啶（53 mg，0.38 mmol）在MeCN（1 mL）和H 2O（0.2 mL）的混合物中的溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物在DCM（2 mL）與1 M HCl（水性，2 mL）之間分配。將水相用另一份DCM（2 mL）萃取，並且將合併的有機層在減壓下濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物（122 mg，96%）；對於C 33H 32Cl 2N 7O 5，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：676.1836，實測值：676.1866； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 2.04 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.62-4.74 (m, 2H), 4.74-4.84 (m, 2H), 4.94-5.04 (m, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H)。 實例 282-(((4a S,7a R)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1
將2-(((4a S,7a R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸異構物1 中間體 123（700 mg，1.03 mmol）的立體異構物藉由手性層析法在CHIRAL ART Cellulose-SA柱（250 × 20 mm ID，5 µm）上分離，用在己烷 : DCM（3 : 1，0.1% FA）中的5% IPA、以20 mL/min的流速洗脫，並在220 nm和254 nm處檢測； 收集第一洗脫的化合物並且蒸發，以給出呈白色固體的標題化合物異構物1（148 mg，21%）；對於C 35H 37ClFN 4O 7，HRMS (ESI) m/z[M+H] +計算值：679.2330，實測值：679.2372； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.81 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.56 (q, 1H), 4.34 (dd, 2H), 4.23 (q, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.08 (d, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (dd, 1H), 1.73 (q, 1H), 1.52 (dq, 1H)。 藥理學活性 CHOK1 GLP-1R cAMP測定
使用CHO-K1（ATCC® CCL-61™）中穩定表現人GLP-1R受體（NM_002062.5，包括天然存在的變體Leu260Phe）的細胞系進行測定。
在基於細胞的測定中確定GLP-1受體介導的促効劑活性，該測定使用均相時間分辨螢光（HTRF）cAMP檢測套組（浠思生物公司（CisBio），目錄號62AM4PEC，cAMP Gs動態範圍套組）測量細胞中的cAMP水平。cAMP檢測方法基於競爭性免疫測定，其中由細胞產生的cAMP和用染料d2標記的cAMP競爭結合銪-穴狀化合物標記的抗cAMP抗體。特異性HTRF信號與cAMP的濃度成反比。
使用Echo（LabCyte公司）分配器將來自10 mM儲備溶液的化合物添加至384孔測定板（格瑞納公司（Greiner），編號784076）上的單個孔中。將不同濃度的化合物添加至孔中，並且使用二甲亞碸將各個孔相對於100納升的體積歸一化。每次運行都包括GLP1(7-36)NH2（巴亨公司（Bachem），H-6795）的劑量反應曲線。將5 µL的cAMP濃度反應標準品應用於測定板中的指定孔中。
將冷凍保存的細胞解凍，並且重懸於預熱至37°C的測定緩衝液（20 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]乙磺酸（HEPES）pH 7.4，補充有0.1%（w/v）牛血清白蛋白（西格瑪公司（Sigma），A-7030）的1x漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s Balanced Salt Solution（HBSS），生命科技公司（Life Technologies），編號14065））中。將細胞在室溫下以250*g離心5 min，並重懸於在室內回溫的（room tempered）測定緩衝液中至最終密度為0.16*10 6個細胞/mL，以遞送800個細胞/孔。使用multidrop combi（賽默科技公司（Thermo Scientific））將5 µL含有1 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌啉（IBMX；西格瑪公司，目錄I-7018）的測定緩衝液分配至測定板中的每個孔中，隨後使用multidrop分配器將5 µL的細胞懸浮液分佈至測定中的相關孔中。將測定板在室溫下孵育20 min。
在由製造商提供的裂解緩衝液中稀釋檢測試劑、銪-穴狀化合物標記的抗cAMP抗體和用染料d2標記的cAMP。使用multidrop分配器向每個測定孔中補充5 µL各檢測試劑。將測定板在黑暗中孵育至少一小時。使用Pherastar FSX（BMG萊伯泰科公司（BMG Labtech））中的HTRF模組（激發：337 nm，發射A：665 nm以及發射B：620 nm）測量HTRF信號。
使用包括在每次運行中的cAMP標準曲線將原始數據轉化為pM cAMP。將轉化的數據在Genedata Screener（基因數據公司（Genedata））中進一步分析並且從促効劑劑量-反應曲線確定EC50，該等曲線係用曲線擬合程式使用4參數邏輯斯諦（logistic）劑量反應方程（方程y = A + ((B-A)/1 + ((C/x)^D)))，其中A為無刺激，B為完全刺激，C為EC50並且D為希爾（Hill）斜率）來分析的。相對於完全GLP-1R促効劑（在此測定設置中，GLP1(7-36)NH2具有100%的效應）的飽和濃度，確定效應百分比。
實例化合物的GLP-1R EC 50值列於下文 表 1中。 [ 表 1]
實例編號 GLP-1R EC50（nM）
1a 140
1b 1.8
2a 3.8
2b 110
3a 1.2
3b 61
3c 150
4a 5.1
4b 80
5a 180
5b 2.2
5c 100
5d 330
6a 1.5
6b 54
6c 39
6d 520
7a 46
7b 380
7c 110
8a 15
8b 530
9a 1.5
9b 180
9c 570
9d 320
10 160
11 96
12a 8
12b 61
13a 55
13b 680
13c 730
14a 1.5
14b 170
14c 180
14d 190
15a 1.1
15b 71
15c 150
15d 190
16a 1.2
16b 120
16c 170
16d 160
17 14
18 26
19 25
20a 150
20b 7.2
21 3
22a 2.7
22b 170
22c 140
23a 1.8
23b 77
24 3.1
25 5.1
26 3.6
27 81
28 2
EndoC cAMP累積測定
使用HTRF（均相時間分辨螢光）cAMP測定（cAMP Gs動態套組；浠思生物公司，目錄號62AM4PEJ）在胰腺胰島素瘤細胞系（EndoC-βH1）中鑒定內源性人類升糖素肽-1受體（GLP-1R）的促効劑。EndoC-βH1細胞系來源於Univercell Biosolutions公司，並且是基因工程化的人胰腺β細胞系，其展現出葡萄糖誘導的胰島素分泌。EndoC-βH1細胞具有可檢測的GLP-1R mRNA，如藉由qPCR 1所檢測的。EndoC-βH1中GLP-1R傳訊的功能性已被毒晰外泌肽-4（Exendin-4）治療（導致胰島素分泌增強）證明；由於shRNA介導的GLP-1R敲低，這種效應會減弱。EndoC-βH1細胞系係人β細胞的有效模型並且適用於為鑒定新穎的藥物靶標候選物進行的篩選（ Mol. Metab.[分子代謝], 2018, 8, 144-157）。
浠思生物公司HTRF cAMP套組基於使用穴狀化合物標記的抗cAMP抗體和d2標記的cAMP的競爭性免疫測定。該檢測套組旨在直接定量測定cAMP。特異性信號（即，能量轉移）與標準品或樣本中的cAMP的濃度成反比。將測試化合物（10 mM在DMSO中）稀釋至96孔U型底板（格瑞納公司，編號650201）中的測定緩衝液（補充有（在測定當天新添加）25 mM HEPES（吉博科公司（Gibco），編號15630，pH 7.4）、0.1% BSA（西格瑪公司，編號A3059）和0.5 mM IBMX（西格瑪公司，編號I7018）的HBSS（西格瑪公司，編號H8264））中。將稀釋的化合物轉移至ECHO源PP板（Labcyte公司，編號P-05525）中，並且使用ECHO 550，按照劑量反應曲線，聲學分配至黑色淺孔u型底384孔HTRF測定板（康寧公司（Corning）4514）中。
直接使用EndoC-H1的冷凍管（以1 x 10e 7個細胞/瓶提供）進行篩選。將冷凍管從LN2中取出並在37°C水浴中快速解凍。將細胞重懸於測定緩衝液中並且以300 g離心5 min。以適當的濃度將細胞重懸於測定緩衝液中，典型地以12e5個細胞/mL（3000個細胞/孔，取決於細胞批次）並且藉由Multidrop combi試劑分配器（賽默飛世爾公司（Thermofisher））將2.5 µL稀釋的細胞添加至目標板的所有孔中。將板在室溫下孵育30 min。藉由用Combi drop向所有孔中添加2.5 µL抗cAMP穴狀化合物溶液並且向1-22列添加2.5 µL cAMP-d2溶液（二者均以1 : 20在裂解緩衝液中稀釋）停止測定。藉由多通道移液管將2.5 µL體積的cAMP-d2溶液添加至孔E23至P24中並將2.5 µL裂解緩衝液添加至孔A23至D24中。將板在室溫下孵育1 hr，並且使用320 nm的激發波長以及590 nm和660 nm的發射波長在Envision讀板儀上讀數。
根據製造商的說明，將來自Envision的原始數據轉化為%ΔF。經由4參數邏輯斯諦分析和獲得的測定板Z’值來分析劑量反應曲線。將樣本繪製為與GIP（1-42，巴亨公司H-5645）相比的活化百分比（%）圖，測定窗口由如下定義：作為基底細胞cAMP水平的陰性對照和由最大GIP（82.5 nM）信號定義的陽性對照。GLP1（7-36醯胺，巴亨公司H-6795）劑量反應曲線包括在所有板中。
實例化合物的EndoC EC 50值列於下文 表 2中。 [ 表 2]
實例編號 EndoC EC50（nM）
1a 210
1b 3.1
2a 3.1
2b 86
3a 1.7
3b 270
3c 130
4a 4.6
4b 130
5a 1300
5b 9.5
5c 610
5d 2100
6a 0.92
6b 300
6c 150
6d 1100
7a 19
7b   
7c 3900
8a 17
8b 1100
9a 3.9
9b 660
9c 1100
9d 2100
10 76
11 35
12a 7.6
12b 91
13a 13
13b 290
13c 340
14a 3.3
14b 600
14c 230
14d 480
15a 1.9
15b 120
15c 560
15d 160
16a 2.3
16b 270
16c 440
16d 270
17 4.5
18 6.1
19 7.4
20a 410
20b 10
21 3
22a 3.2
22b 240
22c 580
23a 5
23b 190
24 4.3
25 8
26 11
27 20
28 1.2
已證明PDE3的抑制導致在臨床試驗中心血管疾病的死亡率升高（Movsesian M.A., Kukreja R.C.(2011) Phosphodiesterase Inhibition in Heart Failure [心臟衰竭中的磷酸二酯酶抑制].在：Francis S., Conti M., Houslay M. (編輯) Phosphodiesterases as Drug Targets [作為藥物靶標的磷酸二酯酶]. Handbook of Experimental Pharmacology [實驗藥理學手冊], 第204卷. Springer [施普林格出版社] （柏林，海德堡）. https://doi.org/10.1007/978-3-642-17969-3_10）。已證明長期使用PDE3抑制劑進行治療導致死亡率升高，這主要是由於心率失常和猝死（ Expert Opinion on Investigational Drugs[關於研究藥物的專家意見], 2002, 11, 1529-1536; J. of Cardiovasc.Trans. Res.[心血管轉化研究雜誌], 2010, 3, 507-515），並且因此，盡可能避免PDE3的抑制活性可能是有利的。 PDE3測定
藉由使用在Sf9細胞中表現的人重組酶測量5’AMP從cAMP的形成來定量化合物對人磷酸二酯酶-3A的活性的效應評估。
將測試化合物、參考化合物或水（對照）添加至含有40 mM Tris/HCl（pH 7.4）和8 mM MgCl 2、450 nM cAMP和0.25 µCi [ 3H]cAMP的緩衝液中。
此後，藉由添加酶（約1U）引發反應並且將混合物在22°C下孵育20 min。
對於基礎對照測量，在反應混合物中不加入酶。
孵育後添加SPA珠。在22°C下振盪30 min後，用閃爍計數器（Topcount，普克公司（Packard））定量[ 3H]5’AMP的量。
將結果表示為對照酶活性的抑制百分比。標準抑制參考化合物係米力農（milrinone）（CAS號78415-72-2），在每個實驗中在幾種濃度下對該化合物進行測試以獲得抑制曲線，可以從該曲線計算該化合物的IC 50值。
實例化合物和參考化合物的PDE3 IC 50值列於下文 表 3中。 [ 表 3]
實例編號 PDE3 IC50（µM）
1b ＞ 100
2a ＞ 100
5b ＞ 100
6a ＞ 100
8a ＞ 100
9a ＞ 100
9d ＞ 100
21 ＞ 100
22a ＞ 100
23a ＞ 100
25 ＞ 100
參考化合物A* 4
參考化合物B** 11
參考化合物C*** 2
參考化合物D**** 5
*可以如在WO 2020103815（實例19）中所揭露，製備參考化合物A **可以如在WO 2018109607（實例4A-01）中所揭露，製備參考化合物B ***可以如在WO 2021112538（實例73）中所揭露、或如在WO 2021081207（實例67）中所揭露、或如在WO 2020263695（實例3）中所揭露，製備參考化合物C。 ***可以如在WO 2020263695（實例2）中所揭露，製備參考化合物D
無
[ 圖 1]示出了 中間體 170，即4-氯苄基(4a R,7a S)-六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-甲酸酯之分子結構。
無

Claims (14)

  1. 一種具有式 (I)的化合物 其中 X 1 係N或C； X 2 獨立地是N或C，條件係芳香族環 A中不超過兩個原子係N； Z 1 係N或C R 3 ； Z 2 和 Z 3 各自獨立地是N或C R 4 ，條件係當 Z 1 或 Z 3 係N時， Z 2 係C R 4 ； R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； R 7 獨立地選自F、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個獨立地選自F的取代基取代； m係0、1、2或3； n係0或1； p係1、2或3； q係0、1或2； 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，其具有式 (Ia) 其中 X 1 係N或C； R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； m係0、1、2或3； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項2所述之化合物， 其中 X 1 係N； R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； m係0、1或2； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1所述之化合物，其具有式 (Ic)， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl、Br、CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3、CFH 2、CF 2H、CF 3、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H和OCF 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基、(5至6員)雜芳基、CN、C 1-4烷基、O(C 1-4烷基)、S(C 1-4烷基)、環丙基、環丁基、O(環丙基)或S(環丙基)，其中所述C 1-4烷基被0或1個選自CN或OCH 3的取代基和0、1、2或3個F取代，並且其中所述環丙基和環丁基被0或1個選自CN、OCH 3、OCFH 2、OCF 2H、OCF 3和CH 2CN的取代基和0、1、2或3個F取代； n係0或1； p係1、2或3； 或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項4所述之化合物， 其中 R 1 獨立地選自F、Cl和CN； R 2 選自F、Cl或CN； R 3 選自H、F、Cl、N(CH 3) 2、C 1-2烷基和OC 1-2烷基，其中所述C 1-2烷基被0、1、2或3個F取代； R 4 獨立地選自H、F、Cl、OH、CH 3和OCH 3； R 5 選自H、CH 3、CFH 2、CF 2H和CF 3； R 6 選自(4至6員)雜環烷基； n係0或1； p係1； 或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1所述之化合物，其選自： 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R*,7a S*)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(㗁唑-4-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸， 或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項1所述之化合物，其選自： 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( s)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ 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S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-氟-1-(2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-(2-(2-甲基-1 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S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 4-氯-2-(((4aS,7aS)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-4-氯-2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 rel-2-(((4aS,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4a R,7a S)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 1-(2-(1 H-吡唑-1-基)乙基)-4-氯-2-(((4aS,7aR)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸、 2-(((4a R,7aS)-4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸， 或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1所述之化合物，其選自： 2-(((4a S,7a R)-4-(( S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)六氫呋喃并[3,4- b]吡𠯤-1(2 H)-基)甲基)-4-甲氧基-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸， 或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。
  10. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，視需要與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載劑混合。
  11. 一種治療心血管疾病或代謝病症或者降低該心血管疾病或代謝病症的風險之方法，該方法包括向患有所述疾病或病症或者處於所述疾病或病症的風險的人投與治療有效量的如請求項1-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項11所述之方法，其中所述疾病係2型糖尿病。
  13. 如請求項1-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療2型糖尿病中使用。
  14. 如請求項1-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療或預防心血管疾病或代謝病症的藥物中之用途。
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