JP7372686B2 - Ｔｒｋ阻害剤としてのヘテロ環化合物 - Google Patents

Ｔｒｋ阻害剤としてのヘテロ環化合物 Download PDF

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Description

本発明は、ＴＲＫ阻害剤としての、化合物、それを含む医薬組成物、およびそれらの使用、に関する。より詳細には、本発明は、ＴＲＫ阻害剤としての新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、および腫瘍などのＴＲＫ媒介性疾患を治療または予防するために化合物を適用する方法、を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物の製造方法に関する。
ＴＲＫ（トロポミオシン受容体キナーゼ（tropomyosin receptor kinase））は、多くの組織に存在する神経栄養受容体のチロシンキナーゼであり、細胞の増殖と生存におけるさまざまなダウンストリームプロセスを活性化する。ＴＲＫプロトオンコジーンファミリーには、ＴＲＫ Ａ、ＢおよびＣの３つのメンバーがあり、それぞれ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３によってコードされる。神経栄養因子とＴＲＫタンパク質の結合は、受容体の二量体化、リン酸化、および、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、およびＰＬＣγ経路などのダウンストリームシグナル伝達経路の活性化をもたらし、これらは、細胞の増殖、分化、代謝、アポトーシスを調節する（Brodeur G. M., Minturn J. e., Ho R, et al. Clinical cancer research, 2009, 15, 3244-50)。キナーゼ融合のゲノム解析により、ＮＴＲＫ遺伝子融合は、神経膠腫、肝胆道癌、甲状腺乳頭癌、結腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、肉腫。および黒色腫などのさまざまな癌で発生することが確認されている（Khotskaya, Y. B. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173, 58-66）。ＴＲＫ阻害剤は、ＮＴＲＫ融合タンパク質によって引き起こされるさまざまな腫瘍の治療に使用することができ、ＴＲＫ阻害剤の研究開発は、大きな可能性を秘め、幅広い市場予想がある。ＴＲＫ阻害剤ラロトレクチニブ（ｌｏｘｏ－１０１）の初期の臨床試験では、３８人の患者（７６％）に客観的効果がみられ、６人の患者（１２％）が完全寛解して、既存の方法では腫瘍を検出できなかった。これらの患者のうち、３０人の患者が１年以上寛解していた（米国臨床腫瘍学会年次総会２０１７）。しかしながら、継続的な薬剤投与による標的変異は薬剤耐性をもたらす。ＮＴＲＫ１ Ｇ５９５ＲおよびＧ６６７Ｃ変異など、ＮＴＲＫ変異を伴う症例が臨床的に発見されている（Russo, M. et al., Cancer discovery, 2016, 6 (1), 36-44）。したがって、副作用が少なく、ＴＲＫ変異に対しても有効な、より活性の高いＴＲＫ阻害剤の開発が必要とされている。
本発明の目的は、ＴＲＫ阻害剤として使用可能な、式Ｉ：
Figure 0007372686000001
 Ｉ
［式中、
Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍ－、および－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；好ましくは、Ｌ１は、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；さらに好ましくは、Ｌ１は、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン、Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、およびＣ３－Ｃ８シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレンおよびシクリレンは、任意に１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、およびＣ２－Ｃ６アルケニレンから選択され、これらは任意に１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；より好ましくは、Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、これらは任意に１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３は、単結合、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒｘ）－から選択され；好ましくは、Ｌ３は、単結合、および－Ｏ－から選択され；さらに好ましくは、Ｌ３は－Ｏ－であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、および－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、該アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員のヘテロシクリル、－ＯＲ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１４、および－ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２およびＲ３はともに、水素であり；より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はすべて、水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、－ＯＲ１０、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、および－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９から選択され；好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲンから選択され；より好ましくは、Ｒ４は、水素、またはフッ素であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、－ＯＲ１０、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、および－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９から選択され；好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；より好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；さらに好ましくは、Ｒ５は、水素、およびハロゲンから選択され；もっと好ましくは、Ｒ５は、フッ素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員の単環式ヘテロシクリル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され；好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；さらに好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｇ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、－ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、および－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９から選択され；好ましくは、Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ８Ｒ９から選択され；より好ましくは、Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＯＲ１６、－ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；２つのＧ１が、同じ炭素原子または隣接の２つの炭素原子と結合する場合、２つのＧ１が、結合した該炭素原子と一緒に３～８員のシクリル、好ましくは３～６員のシクロアルキルを形成してもよく、形成した該シクロアルキルは、任意に、ハロゲン、ＯＲ１６、および－ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクリル、３～８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、単環式アリール、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ８、およびＲ９、Ｒ１３、およびＲ１４は、３～７員のヘテロシクリルを形成してもよく；および、
ｍは、１または２であり；
ただし、以下の化合物（１）～（７）：
Figure 0007372686000002
 は、除かれる。］
により示される化合物、およびその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供することである。
本発明の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍ－、および－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６アルキニレン、およびＣ３－Ｃ６シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、単結合、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクリル、３～６員のヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクリル、および３～６員のヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；および、
ｍは、１または２であり；
ただし、以下の化合物（１）～（７）：
Figure 0007372686000003
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、ここで、ＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６アルキニレン、およびＣ３－Ｃ６シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、単結合、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ４－Ｃ６シクリル、４～６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ただし、以下の化合物（１）～（７）：
Figure 0007372686000004
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン、およびＣ３－Ｃ４シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、単結合、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され；
ただし、以下の化合物（１）～（５）：
Figure 0007372686000005
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、およびＣ２－Ｃ４アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレン、およびアルケニレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、単結合、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
ただし、以下の化合物（１）～（５）：
Figure 0007372686000006
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、－Ｏ－であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
ただし、以下の化合物（１）～（４）：
Figure 0007372686000007
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、
Ｌ１が、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
Ｌ３が、－Ｏ－であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、および、Ｌ３のパラ位に配置され；
Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
ただし、以下の化合物（１）～（４）：
Figure 0007372686000008
 は、除かれる、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明の他の好ましい実施形態において、化合物が、下記の化合物：
Figure 0007372686000009
 から選択されることを特徴とする、上記の一般式Ｉで示される化合物、その異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が提供される。
本発明は、さらに、上記の実施形態のいずれか１つの化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、を含む、医薬組成物、に関する。
本発明はまた、ＴＲＫ媒介性疾患、例えば癌、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫など、の治療または予防のための医薬の製造における、上記の実施形態のいずれか１つの化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、の使用、または本発明による医薬組成物の使用、に関する。
本発明はまた、それを必要とする患者に、上記の実施形態のいずれか１つの治療有効量の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫ媒介性疾患（例えば腫瘍、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫）の治療または予防方法、に関する。
本発明の他の態様は、ＴＲＫ媒介性疾患、例えば癌、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫など、の治療または予防に使用するための、本発明の実施形態のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表される化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物、に関する。
本発明の他の態様は、腫瘍およびその他の疾患の治療および／または予防のための医薬としての、本発明の実施形態のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、に関する。
本発明の好ましい化合物は、これに限定されるものではないが、以下のもの、およびその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、が挙げられる：
Figure 0007372686000010
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、ＴＲＫ阻害剤であり、そのため、本発明の一般式Ｉで表される化合物は、ＴＲＫ媒介性疾患、例えば腫瘍、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、脳神経膠腫、を治療または予防するために、用いることができる。
本発明は、さらに、本発明の一般式Ｉで表される化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、を含む、医薬組成物、に関する。
本発明の他の態様は、ＴＲＫ媒介性疾患、例えば腫瘍、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫、を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の実施形態のいずれか１つに記載された一般式Ｉで表される化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物の、使用に関する。
本発明の他の態様は、腫瘍の治療および／または予防のための医薬の製造における、一般式Ｉで表される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物、の使用、に関する。
本発明によれば、医薬は、これに限定されるものではないが、錠剤、カプセル、溶液、凍結乾燥製剤、注射剤などの剤形であり得る。
本発明の医薬製剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含む単位投与剤形で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される病気、投与方法、患者の年齢、体重および一般的症状、に応じて、例えば、０．５ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇの本発明の化合物を含み得る。製剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含む単位投与剤形で投与することができる。好ましい単位投与製剤は、上記のように、１日量、または分割された量、あるいはそれに対応する分割量で、有効成分を含むものである。さらに、そのような医薬製剤は、医薬分野で知られている方法を用いて製造することができる。
本発明の医薬製剤は、所望の適切な方法、例えば、経口（経口または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（経口、舌下または経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）などによる投与に適し得る。そのような製剤を、例えば、有効成分を１つ以上の賦形剤または１つ以上の補助剤と組み合わせることによって製造するために、医薬分野で知られているすべての方法を用いることができる。
本発明はまた、それを必要とする患者に、本発明の治療有効量の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫ媒介性疾患（例えば腫瘍、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫）の治療または予防方法、に関する。
本発明の他の態様は、ＴＲＫ媒介性疾患、例えば腫瘍、特に、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫など、の治療または予防に使用するための、一般式Ｉで表される化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物、に関する。
本発明の他の態様は、腫瘍およびその他の疾患の治療および／または予防における使用のための、一般式Ｉで表される化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、に関する。
製造スキーム
本発明はさらに、該化合物の製造方法を提供する。
スキーム１
Figure 0007372686000011
これに対応して、各置換基は次のように定義される：
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクリルから選択され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択される。
工程１：
置換反応は、ｎ－ブタノールまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実施し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などを加え、マイクロウェーブまたは油浴などの加熱条件下、６０～８０℃で反応を行い、化合物（ＩＩ）を得た。
工程２：
ＬＧ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、または、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓなどの脱離基である。置換反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で実施し、炭酸セシウムなどの塩基を加えた。反応は、マイクロウェーブまたは油浴などの加熱条件下、５０～１００℃で行い、化合物（ＩＩＩ）を得た。
工程３：
ＬＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、または、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓなどの脱離基である。置換反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実施し、同時に水素化ナトリウムなどの塩基を加え、０～２５℃で反応を行って、化合物（ＩＶ）を得た。
工程４：
亜鉛粉末を、ニトロ基の還元における還元剤として使用した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中で０～２５℃で反応を行って、化合物（Ｖ）を得た。
工程５：
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護反応において、酸として、トリフルオロ酢酸を使用した。ジクロロメタンなどの溶媒中で０～２５℃で反応を行って、化合物（ＶＩ）を得た。
工程６：
ジアミン（ＶＩ）のウレア形成反応において、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）を使用した。トリエチルアミンなどの塩基を加えることもあり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、室温、または油浴などの加熱条件下２０～５０℃で反応を行って、化合物（ＶＩＩ）を得た。
定義
特に断りがない限り、明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に記載する意味を有する。
本明細書において、「Ｃｘ－Ｃｙ」との表現は、炭素原子の数の範囲を表し、ここで、ｘおよびｙの両方が整数である。例えば、Ｃ３～Ｃ８シクリルは、３～８個の炭素原子を有するシクリル基を表し、Ｃ０～Ｃ２アルキルは、０～２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ここで、Ｃ０アルキルは、単結合を意味する。
本明細書において、「アルキル」との用語は、１～２０個の炭素原子、例えば、１～１８個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子または１～４個の炭素原子、を有する直鎖および分枝の基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、およびその様々な分岐異性体など、が挙げられる。アルキルは、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「アルケニル」との用語は、２～２０個の炭素原子、例えば２～１８個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子、を有する直鎖および分岐の基を含む、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。ここで、１～３個の炭素－炭素二重結合が存在してよく、好ましくは、１個の炭素－炭素二重結合が存在し得る。「Ｃ２～４アルケニル」との用語は、２～４個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、ビニル、プロペニル、ブテニル、ブテン－２－イル、２－メチルブテニルが挙げられる。アルケニル基は、任意に、置換されていてもよい。
本明細書において、「アルキニル」との用語は、２～２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐の基、例えば、２～１８個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を有する直鎖および分岐の基、を含む、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。それらの中で、１～３個の炭素－炭素三重結合が存在してもよく、好ましくは、１個の炭素－炭素三重結合が存在し得る。「Ｃ２～４アルキニル」との用語は、２～４個の炭素原子を有するアルキニルを意味し、これに限定されるものではないが、アセテニル、プロピニル、ブチニル、ブチン－２－イル、および３－メチル－１－ブチニルが挙げられる。
本明細書において、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」との用語は、それぞれ、２つの末端一価基コアを有する、置換または非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味し、これらは、２つの末端炭素原子のそれぞれから１つの水素原子を除去することによって生成され；「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、通常、１～８個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子を有する。「アルキレン」としては、これに限定されるものではないが、例えば、置換または非置換の、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げられ、「アルケニレン」としては、これに限定されるものではないが、例えば、置換または非置換の、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンなどが挙げられる。「アルキニレン」としては、これに限定されるものではないが、例えば、置換または非置換の、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどが挙げられる。
本明細書において、「シクリル」との用語は、３～１２の環状炭素原子、例えば、３～１２、３～１０、３～８または３～６の環状炭素原子、を含む、あるいは３、４、５、６員環であり得る、全炭素飽和または部分的不飽和の単環式または多環式のヒドロカルビル基を意味する。単環式シクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクリルは、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「シクリレン」との用語は、２つの末端一価基コアを有する置換または非置換の環状基を意味し、環状基は、上記の定義を有する。「シクリレン」としては、これに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロヘプタトリエニレン、シクロオクチレンなどが挙げられる。シクリレン基は、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「ヘテロシクリル」との用語は、３～２０個の環原子、例えば、３～１６個、３～１２個、３～１０個、３～８個、または３～６個の環原子、を含み、１つ以上の環原子は、窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０～２の整数）から選択されるヘテロ原子であり、ただし－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、または－Ｓ－Ｓ－の環部分は除外され、残りの環原子は炭素である、飽和または部分的不飽和の単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。好ましくは、３～１２個の環原子（そのうちの１～４個がヘテロ原子である）が挙げられ、より好ましくは、ヘテロシクリル環は、３～１０個の環原子、より好ましくは３～８個の環原子、さらにより好ましくは３～６個の環原子を含み、最も好ましくは５員環または６員環であり、ここで、１～４員がヘテロ原子であり、より好ましくは１～３員がヘテロ原子であり、最も好ましくは１～２員がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。二環式および多環式ヘテロ環基には、スピロ環式、縮合および架橋環式ヘテロ環基が含まれる。
本明細書において、「スピロヘテロシクリル」との用語は、単環式環間で共有される１つの原子（スピロ原子と称する）を有し、環原子の１つ以上は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０～２の整数）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、５～２０員の多環式ヘテロ環基を意味する。これらは１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環はない。これらは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロ環基は、モノ－スピロヘテロ環基、ビ－スピロヘテロ環基またはポリ－スピロヘテロ環基に分類され、好ましくはモノ－スピロ環基およびビ－スピロ環基、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ－スピロ環基である。スピロヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、
Figure 0007372686000012
 が挙げられる。
本明細書において、「縮合ヘテロシクリル」との用語は、系内の各環が系内の他の環と隣接する原子のペアを共有し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全な共役π電子系を有する環はなく、１つ以上の環原子は、窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０～２の整数）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、５～２０員の多環式ヘテロ環基を意味する。これらは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環の数に応じて、これらは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロ環基に分類することができ、縮合ヘテロ環基は、好ましくは、二環式または三環式であり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロ環基である。縮合ヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、
Figure 0007372686000013
 が挙げられる。
ヘテロ環は、親構造に結合した環がヘテロ環基となって、アリール、ヘテロアリールまたはシクリル環に縮合してもよく、これに限定されるものではないが、例えば、
Figure 0007372686000014
 などが、挙げられる。
ヘテロシクリルは、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「アリール」との用語は、共役π電子系を有する、６～１４員の、全て炭素の単環式または縮合多環式（すなわち、環が隣接する炭素原子のペアを共有する）基、および多環式（すなわち、環が隣接する炭素原子のペアを有する）基を意味する。アリール基は、単環式または多環式であり得る（すなわち、複数の環を含み得る）。多環芳香環の場合、多環系の１つの環が芳香環であることを要し、残りの環は、飽和、部分飽和または不飽和の環であり得る。アリール基は、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニルおよびナフチル、そして最も好ましくはフェニルである。アリール環は、親構造に結合する環がアリール環となって、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクリル環に縮合していてもよく、これに限定されるものではないが、例えば、
Figure 0007372686000015
 が挙げられる。
アリールは、置換または非置換であり得る。
「アリーレン」との用語は、それぞれ２つの一価基コアを有する置換または非置換のアリール基を意味し、アリール基の定義は上記と同じである。アリーレン基としては、これに限定されるものではないが、例えば、フェニレン、ナフチレンなどが挙げられる。アリーレン基は、任意に、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「ヘテロアリール」との用語は、１～４個のヘテロ原子および５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を意味し、ここで、ヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員であり、より好ましくは５員または６員であり、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラジル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルなどがある。ヘテロアリール環は、親構造に結合した環がヘテロアリール環となって、アリール、ヘテロシクリルまたはシクリル環に縮合していてもよく、これに限定されるものではないが、例えば、
Figure 0007372686000016
 が挙げられる。
ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「ヘテロアリーレン」との用語は、それぞれ２つの一価基コアを有する置換または非置換のヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリール基の定義は上記と同じである。ヘテロアリーレン基としては、これに限定されるものではないが、例えば、フラニレン、チエニレン、ピリジレン、ピロリレン、Ｎ－アルキルピロリレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、イミダゾリリデン、テトラゾリリデン、オキサゾリリデン、イソキサゾリリデンなどが挙げられる。ヘテロアリーレン基は、任意に、置換または非置換であり得る。
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基としては、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が挙げられる。ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、１－ブロモエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および１，１，１－トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、（特に断りのない限り）それらのハロゲン基は同じであっても異なっていてもよいと理解される。
本明細書において、「ホルミル」は、－ＣＨＯを意味する。
本明細書において、「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを意味する。
本明細書において、「シアノ」は、－ＣＮを意味する。
本明細書において、「ヘテロアルキル」との用語は、特定の数の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。それらの中で、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化していてもよく、酸素、窒素および硫黄などのヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置していても、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合する位置に配置していてもよい。２つを超えるヘテロ原子は、独立していてもよいし、連続していてもよい。
本明細書において、「任意の」および「任意に」は、続いて記載される事象または状況が必要に応じ発生しても発生しなくてもよいことを意味し、事象または状況が発生する場合または発生しない場合を含む。例えば、「任意にアルキルにより置換されたヘテロシクリル」は、アルキルが必要に応じ存在しても存在しなくてもよく、ヘテロシクリルが、アルキルにより置換されている場合と、アルキルにより置換されていない場合を含む。
本明細書において、「置換され」との用語は、基中の１つ以上の水素原子、好ましくは最大５つ、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換されることを意味する。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ配置され、当業者は、過度の労力なしに（実験的または理論的に）可能なまたは不可能な置換を決めることができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と組み合わせられた場合、不安定になり得る。
置換基としては、上記の基が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書において、「医薬組成物」との用語は、本明細書に記載の化合物の１つまたは複数、またはその生理学的／薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物への薬物の投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物学的活性を発揮することである。
本発明において、「室温」との用語は、１５～３０℃を意味する。
本発明の化合物はまた、その異性体、プロドラッグ、溶媒複合体、または安定同位体誘導体として存在し得る。これらの異性体、プロドラッグ、溶媒複合体、または安定同位体誘導体は、一般に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の活性と同様の活性を有し、したがって、本発明の保護範囲に包含されることは、当業者によって理解される。
本明細書において、「安定同位体誘導体」および「安定同位体誘導体類」との用語には、式Ｉの任意の水素原子を１～５個の重水素原子で置き換えることによって得られる誘導体、式Ｉの任意の炭素原子を１～３個の炭素１４原子で置き換えることによって得られる誘導体、または、式Ｉの任意の酸素原子を１～３個の酸素１８原子で置き換えることによって得られる同位体置換の誘導体などの、同位体で置き換えられた誘導体、が含まれる。
本発明で記載される「薬学的に許容される塩」は、Ｂｅｒｇｅらの「Pharmaceutically acceptable salts」、J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)、において述べられており、その塩は、本質的に無毒であり、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収、分散、代謝または排泄などを提供できることは、医薬化学者にとって明らかである。
本発明による「薬学的に許容される塩」は、一般的な化学的方法によって合成することができる。
一般に、塩の調製は、遊離塩基または酸の形態の化合物を、適切な溶媒または溶媒組成物中で、等しい化学量または過剰量の酸（無機酸または有機酸）または塩基と反応させることによって得ることができる。
本発明で記載される「プロドラッグ」は、インビボで代謝された後に元の活性化合物に変換することができる化合物を意味する。代表的に言えば、プロドラッグは不活性物質であるか、または活性な親化合物よりも低い活性を有するが、簡便な操作、投与、または代謝特性の向上を提供することができる。
本発明の「異性体」は、本発明による式Ｉの化合物が、１つ以上の不斉中心を有し得て、ラセミ体、ラセミ混合物、および単一のジアステレオマーであり得ることを意味する。立体異性体および幾何異性体などの異性体はすべて本発明に含まれる。幾何異性体としては、シス異性体およびトランス異性体が挙げられる。
本発明には、化合物またはその塩の多形、および任意の種類の水和物またはその他の溶媒和物が含まれる。
本明細書において、「腫瘍」との用語には、良性腫瘍および癌などの悪性腫瘍が含まれる。
本明細書において、「癌」との用語には、ＴＲＫにより媒介される様々な腫瘍が含まれ、これに限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫が含まれる。
「治療有効量」との用語は、ＴＲＫにより媒介される関連疾患を効果的に治療または予防することができる本発明の化合物を含む量を意味する。
以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明は記載された実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において、特定の条件が記載されていない実験方法は、従来の方法および条件に従って、または製品の指示に従って選択される。
本発明によるすべての化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および／または質量分析測定（ＭＳ）によって同定することができる。
１Ｈ ＮＭＲの化学シフト（δ）は、ＰＰＭ（単位：１０－６ＰＰＭ）として記録される。ＮＭＲは、Bruker AVANCE-400分光計によって実施される。適切な溶媒としては、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、および重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）が挙げられ、テトラメチルシランが内部標準（ＴＭＳ）として用いられる。
低分解能質量分析（ＭＳ）は、Agilent ZORBAX XDB-C18、4.6×50ｍｍ、3.5μｍを使用し、グラジエント溶出条件Ｉ：０：９５％溶媒Ａ１および５％溶媒Ｂ１、１～２：５％溶媒Ａ１および９５％溶媒Ｂ１；２．０１～２．５０：９５％溶剤Ａ１および５％溶剤Ｂ１において、Agilent 1260HPLC/6120質量分析計によって測定される。パーセンテージは、溶媒の総容量を基準とした特定の溶媒の容量パーセントである。溶媒Ａ１：０．０１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ１：０．０１％ギ酸のアセトニトリル溶液であり、パーセンテージは、溶液を基準とした溶質の容量パーセントである。
薄層シリカゲルプレートは、Yantai Yellow Sea HSGF254、またはQingdao Haiyang GF254のシリカゲルプレートである。Yantai Yellow Seaの１００～２００または２００～３００メッシュのシリカゲルが、一般的にカラムクロマトグラフィーの支持剤として使用される。
使用する分取液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）は、Waters SQD2質量分析ガイド付き高速液体クロマトグラフィーセパレーター、XBridge-C18、３０×１５０ｍｍ分取カラム、５ｕｍであり；方法１：アセトニトリル－水（０．２％ギ酸）、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；方法２：アセトニトリル－水（０．８％重炭酸アンモニウム）、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、である。
本発明の公知の出発原料は、当分野で知られている方法により、またはその方法に準して合成することができ、あるいは、例えば、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Shanghai Bide Pharmatech、Shanghai Aladdin Chemistry、Shanghai Meryer Chemistry、Accelerating Chemistry、Energy Chemistry、などの会社から購入することができる。
実施例において、特に断りのない限り、反応に使用する溶媒は、すべて無水の溶媒である。無水テトラヒドロフランは、市販のテトラヒドロフランを脱水剤として金属ナトリウム片、指示薬としてベンゾフェノンで処理することにより得た。溶液をアルゴンガス下で青紫色になるまで還流し、次に無水テトラヒドロフランを蒸留して収集し、窒素ガスの保護下、室温で保存した。その他の無水溶媒は、Energy Chemistry、およびAccelerating Chemistryから購入した。特に断りのない限り、すべての無水溶媒の移動と使用はアルゴン下で行った。
実施例において、特に断りのない限り、反応はすべて、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施される。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが、約１Ｌの体積のアルゴンまたは窒素のバルーンに接続されていることを意味する。
水素雰囲気は、反応フラスコが、約１Ｌの体積の水素バルーンに接続されていることを意味する。
水素化反応は、一般に、反応容器が真空にされ、水素ガスで満たされ、そのような操作が３回繰り返されることを要する。
特に断りのない限り、反応は室温で実施され、その温度範囲は、１５℃～３０℃である。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、実施例の反応プロセスをモニタリングするために使用される。反応に使用する展開液系としては、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系、および、Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィー用の溶出液系および薄層クロマトグラフィー用の展開液系としては、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系、および、Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、少量のトリエチルアミンおよび酸性または塩基性の試薬などを添加して調整することもできる。
中間体Ｉの合成（ＩＮＴ１）
Figure 0007372686000017
工程１
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタン－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １－３
５－フルオロ－２－メトキシニコチンアルデヒド １－１（２．５０ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解した。インジウム粉末（２．４０ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．３３ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）、およびテトラエトキシチタニウム（５．５０ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応物を、７０℃で２時間、撹拌し、０℃に冷却した後、３－ブロモプロペン １－２（３．１０ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、７０℃で１６時間、続けた。その後、反応混合物を氷冷中で冷却し、水１５０ｍＬを加え、反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタン－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １－３（４．６０ｇ、黄色の油）を得た（収率：９５．２％）。
MS m/z (ESI): 301 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)；
工程２
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－アミン塩酸塩 １－４
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタン－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド １－３（４．６０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を、塩酸を含むジオキサン溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で２時間、反応が終わるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－アミン塩酸塩 １－４（５ｇ、白色の固体）を、粗生成物として得た（理論収量：３．５６ｇ）。
MS m/z (ESI): 197 [M + 1]；
工程３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタ－３－エン－１－イル）アセトアミド １－５
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）ブタ－３－エン－１－アミン塩酸塩 １－４（３．５６ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．８６ｇ，３８．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、無水酢酸（２．３４ｇ，２３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、撹拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタ－３－エン－１－イル）アセトアミド １－５（３．４６ｇ、黄色の固体）を得た（収率：９５．０％）。
MS m/z (ESI): 239 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 2H), 5.06-5.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)；
工程４
（５Ｒ）－５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イルアセテート １－６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ブタ－３－エン－１－イル）アセトアミド １－５（３．４６ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（１１．０８ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応物を、室温で１８時間、撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、０．５時間、撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、（５Ｒ）－５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イルアセテート １－６（３．６８ｇ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 255 [M + 1]；
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－４－アセトキシ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－７
（５Ｒ）－５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イルアセテート １－６（３．６８ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．１６ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応物を、室温で１８時間、撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を希釈した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－４－アセトキシ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－７（６．０ｇ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 377 [M + 23]；
工程６
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－８
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－４－アセトキシ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－７（５．１３ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ×２）および食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－８（２．４５ｇ、黄色の固体）を得た。３工程の合計収率は５４．１％である。
MS m/z (ESI): 335 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 1H), 5.12-4.93 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.52 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.18 (s, 5H)；
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート １－９
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－８（２．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温でデス・マーチンペルヨージナン（４．１６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて希釈した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート １－９（２．４０ｇ、黄色の油）を得た（収率：９９．０％）。
MS m/z (ESI): 333 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.38 (s, 5H)；
工程８
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－１０
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート １－９（２．４０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ×２）および食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－１０（２．２７ｇ、黄色の油）を得た（収率：９３．７％）。
MS m/z (ESI): 335 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.24 (s, 5H)；
工程９
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－１１
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート １－１０（２．２７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．９４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いで、１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）および食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－１１（１．４０ｇ、無色の油）、を得た（収率：５１．８％）。
MS m/z (ESI): 337 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.28-5.03 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)；
工程１０
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン塩酸塩 １－１２
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート １－１１（１．４０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、塩酸を含むメタノール（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、目的の化合物、５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン塩酸塩 １－１２（１．１２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た（収率：１００％）。
MS m/z (ESI): 215 [M + 1]；
工程１１
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール塩酸塩 ＩＮＴ１
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）－２－メトキシピリジン塩酸塩 １－１２（１．１２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（１．８ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄して不純物を除去し、得られた水相を濃縮して、５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール塩酸塩 ＩＮＴ１（０．９５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、赤褐色の油）を得た（収率：９０．１％）。
MS m/z (ESI): 201 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, z, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H).
実施例１
（２２Ｒ，２４Ｓ，５Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－５－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン
Figure 0007372686000018
Figure 0007372686000019
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート
（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール １ｃ－１（１．１１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、その溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５５ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、混合物をそのまま濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート １ｃ－２（２．６０ｇ、無色の液体）を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；
工程２
（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル ４－メチルベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート １ｃ－２（３．９０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５０ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）、および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、反応混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル ４－メチルベンゼンスルホネート １ｃ（７．００ｇ、黄色の油、冷却後に黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 352 [M + 23]；
工程３
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール １ｂ
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール塩酸塩 ＩＮＴ１（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および５－クロロ－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン １ａ（０．４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ブタン－１－オール（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（０．７８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。固体を乾燥し、５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール １ｂ（０．６６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た（収率：９１％）。
MS m/z (ESI): 363 [M + 1]；
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｄ
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール １ｂ（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル－４－メチルベンゼンスルホネート（０．６８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、目的の化合物、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）カルバメート １ｄ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た（収率：２８％）。
MS m/z (ESI): 542 [M + 23]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.77-7.74 (m, 0.5H), 7.12-7.11 (m, 0.5H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.40-5.55 (m, 1H), 5.42-5.27 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｅ
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｄ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（５．０ｍＬ）および亜鉛粉末（０．１８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｅ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、黄色の油）を得た（収率：９９％）。
MS m/z (ESI): 490 [M + 1]；
工程６
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン １ｆ
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｅ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミンを反応系に加え、中和した。溶媒を減圧下で除去し、目的の化合物、５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン １ｆ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、黄色の油）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 390 [M + 1]；
工程７
（２２Ｒ，２４Ｓ，５Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－５－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン １ｆ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、目的の化合物、（２２Ｒ，２４Ｓ，５Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－５－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン １（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た（収率：１４％）。
MS m/z (ESI): 416 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例２
（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン
Figure 0007372686000020
Figure 0007372686000021
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｂ
５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール １ｂ（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を油浴中５０℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート ２ａ（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１９：１～３：２）で精製して、目的の化合物、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｂ（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た（収率：３０％）。
MS m/z (ESI): 506 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 8.28-8.27 (m, 1H), 7.94 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.75-7.74 (m, 0.5H), 7.14-7.12 (m, 0.5H), 6.39-6.38 (m, 0.5H), 6.10-6.08 (m, 0.5H), 5.57 (s, 1H), 5.52-5.51 (m, 0.5H), 5.31-5.29 (m, 0.5H), 4.92-4.76 (m, 1.5H), 4.53-4.34 (m, 2.5H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 0.5H), 2.75-2.75 (m, 0.5H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)；
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｂ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍＬ）、および亜鉛粉末（６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、目的の化合物、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｃ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 476 [M + 1]；
工程３
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ２ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｃ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物、５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ２ｄ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 376 [M + 1]；
工程４
（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ２ｄ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、目的の化合物、（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン ２（８．０ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：２５％）。
MS m/z (ESI): 402 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.67-5.42 (m, 2H), 4.18-3.88 (m, 5H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H).
実施例３
（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－７－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン
Figure 0007372686000022
Figure 0007372686000023
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート ２ｂ（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中で分散）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル ３ａ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｂ（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、黄色の固体）を得た。生成物をさらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
MS m/z (ESI): 520 [M + 1];
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍＬ）および亜鉛粉末（０．１３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｃ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 490 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.15-3.48 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.25 (s, 9H)；
工程３
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ３ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート ３ｃ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、目的の化合物、５－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ３ｄ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、黄色の固体）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 390 [M + 1]；
工程４
（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－７－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン ３
５－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン ２，２，２－トリフルオロアセテート ３ｄ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、目的の化合物、（２２Ｒ，２４Ｓ）－２４，３５－ジフルオロ－７－メチル－４－オキサ－７，９－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロノナン－８－オン ３（６．７ｍｇ、白色の固体）を得た（収率：２１％）。
MS m/z (ESI): 416 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74-5.52 (m, 3H), 4.15-3.48 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H).
実施例４
（２２Ｒ，５Ｓ）－３５－フルオロ－５－メチル－４－オキサ－８，１０－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロデカン－９－オン ４
Figure 0007372686000024
Figure 0007372686000025
工程１
（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル ４－メチルベンゼンスルホネート ４ｇ－２
（３Ｒ）－ブタン－１，３－ジオール ４ｇ－１（２．００ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．３７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．４６ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を－２０℃でゆっくり加え、添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１：１）で精製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル－４－メチルベンゼンスルホネート ４ｇ－２（３．８０ｇ、黄色の液体）を得た（収率：７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.76 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；
工程２
（Ｒ）－４－アミノブタン－２－オール ４ｇ－３
（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル－４－メチルベンゼンスルホネート ４ｇ－２（３．５０ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）をアンモニア水（２５％、５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、（Ｒ）－４－アミノブタン－２－オール ４ｇ－３（１．２８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 90 [M + 1]；
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（３－ヒドロキシブチル）カルバメート ４ｇ－４
（Ｒ）－４－アミノブタン－２－オール ４ｇ－３（１．２８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をそのまま濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（３－ヒドロキシブチル）カルバメート ４ｇ－４（２．７１ｇ、無色の液体）を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.82 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；
工程４
（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル－４－メチルベンゼンスルホネート ４ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（３－ヒドロキシブチル）カルバメート ４ｇ－４（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６５：３５）で精製して、（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン－２－イル－４－メチルベンゼンスルホネート ４ｇ（０．１０ｇ、黄色の油）を得た（収率：１５％）。
MS m/z (ESI): 366 [M + Na]；
工程５
（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｂ
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド ４ａ（１０．００ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４２．００ｇ、１２９．００ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．２６ｇ、６７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を３０℃で４時間撹拌し、反応終了後、ろ過した。ろ液をそのまま濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｂ（１７．５０ｇ、黄色の油）を得て、さらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。；
MS m/z (ESI): 259 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)；
工程６
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｃ
マグネシウムチップ（３．３０ｇ、１３６．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。混合物を５０℃で１５分間撹拌し、次いで、２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキサン（２６．５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を混合物に滴下して加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をさらに－４０℃にゆっくり冷却し、（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｂ（１７．５０ｇ、６８．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、－４０℃で１時間撹拌し、ゆっくり室温に温め、さらに１時間撹拌し、クエン酸水溶液（１０％）でクエンチし、その後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｃ（２０．０ｇ、白色の固体）を得た（収率：７９％）。
MS m/z (ESI): 375 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)；
工程７
（Ｒ）－５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン ４ｄ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４ｃ（２０．００ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（８０ｍＬ）を加え、２０℃で１６時間撹拌を続けた。溶媒をエバポレートし、残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。４０％水酸化ナトリウム水溶液で水相のｐＨ値を約１３に調整し、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をエバポレートして、（Ｒ）－５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン ４ｄ（９．００ｇ、明るい黄色の油）を得た（収率：８６％）。
MS m/z (ESI): 197 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.57-1.55(m, 1H)；
工程８
（Ｒ）－５－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｅ
（Ｒ）－５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン ４ｄ（１．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（３．７０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリメチルクロロシラン（２．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を濃縮して、固体を得て、これをジクロロメタン：メタノール＝５：１で洗浄し、ろ過し、ろ液を濃縮して、（Ｒ）－５－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｅ（１．６ｇ、粗生成物、黄色の固体）を得た。
MS m/z (ESI): 183 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H)；
工程９
（Ｒ）－５－フルオロ－３－（１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｆ
実施例１の第１の工程に記載されたのと同様の方法を用い、５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール塩酸塩 ＩＮＴ１の代わりに、（Ｒ）－５－フルオロ－３－（ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｅを使用して、目的生成物、（Ｒ）－５－フルオロ－３－（１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｆ、を得た。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 8.63 (s, 0.56H), 8.56 (s, 0.44H), 7.56-7.55 (m, 0.56H), 7.45-7.44 (m, 0.44H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H)；
工程１０
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート ４ｈ
実施例１の第２の工程に記載されたのと同様の方法を用い、５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール １ｂの代わりに、（Ｒ）－５－フルオロ－３－（１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－オール ４ｆを使用して、目的生成物、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート ４ｈを得た。
MS m/z (ESI): 516 [M + 1]；
工程１１
ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート
実施例１の第３の工程に記載されたのと同様の方法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）カルバメート １ｃの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート ４ｈを使用して、目的生成物、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート ４ｉを得た。
MS m/z (ESI): 488 [M + 1]；
工程１２
５－（（Ｒ）－２－（２－（（（Ｓ）－４－アミノブタン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン トリフルオロアセテート ４ｊ
実施例１の第４の工程に記載されたのと同様の方法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－２－（（５－フルオロ－３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）イソプロピル）カルバメート １ｄの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル （（Ｓ）－３－（（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）カルバメート ４ｉを使用して、目的生成物、５－（（Ｒ）－２－（２－（（（Ｓ）－４－アミノブタン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン トリフルオロアセテート ４ｊを得た。
MS m/z (ESI): 386 [M + 1]；
工程１３
（２２Ｒ，５Ｓ）－３５－フルオロ－５－メチル－４－オキサ－８，１０－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロデカン－９－オン ４
実施例１の第５の工程に記載されたのと同様の方法を用い、５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（（（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン １ｅの代わりに、５－（（Ｒ）－２－（２－（（（Ｓ）－４－アミノブタン－２－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン トリフルオロアセテート ４ｊを使用して、目的生成物、（２２Ｒ，５Ｓ）－３５－フルオロ－５－メチル－４－オキサ－８，１０－ジアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３（３，２）－ピリジン－２（１，２）－ピロリジンシクロデカン－９－オン ４（１１．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、淡黄色の固体）を得た（収率：３１％）。
MS m/z (ESI): 412 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.41-5.23 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.50 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
生物学的実験
ＴＲＫＡ活性阻害試験
ＴＲＫＡ活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した：
ＴＲＫＡのインビトロ活性は、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイキット（Cisbio、NO. 62TK0PEC）を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた：キット内の酵素反応バッファ（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ；ヒト化組換えＴＲＫＡタンパク質は、清華大学（中国）の精製および同定プラットフォームによって発現および精製され、反応バッファによってキナーゼ溶液（３ｎｇ／μｌ）に希釈された。基質反応溶液は、０．２３μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と８．４μＭのＡＴＰを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Ｅｕ３＋で標識された０．１ｎｇ／μＬケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された１４．３７５ｎＭのＸＬ６６５を含み、これらは反応バッファで希釈された。
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１００または１０μＭに希釈し、次いで、ＤＭＳＯで４倍段階希釈で最小濃度６．１または０．６１ｎＭに希釈し、各濃度ポイントにおいて反応バッファでさらに４０倍に希釈した。
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｎｏ．４５１２）に、試験化合物の溶液４μｌ、およびＴＲＫＡキナーゼ溶液２μｌをそれぞれ加え、次いで十分に混合し、室温で１５分間インキュベートした。次に、４μｌの基質溶液を加え、反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。次に、反応混合物と同じ容量の１０μｌの検出バッファを加え、混合物を十分に混合し、室温で３０分間放置した。反応プロセスは、Envision board reader（Perkin Elmer）によって、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの波長でモニタリングした。６６５／６２０の比率は、基質のリン酸化レベルと正の相関があり、ＴＲＫＡキナーゼ活性が測定された。この実験では、ＴＲＫＡキナーゼを含まない群をネガティブコントロールとして使用し、ＴＲＫＡキナーゼを含むが試験化合物を含まない群をポジティブコントロール（０％阻害）として使用した。ＴＲＫＡ活性に対する試験化合物の阻害率は、以下の式で計算できる：
化合物のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用して、次の式で８つの濃度ポイントで計算された。
Ｙ ＝ ボトム＋（トップ－ボトム）／（1＋10^（（logIC50－Ｘ)×勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり；Ｘは、試験する化合物の濃度の対数であり；ボトムは最大阻害率であり；トップは最小阻害率であり；勾配係数は、曲線の勾配係数である。
ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ活性阻害試験
ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒの活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した。
ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒのインビトロ活性は、ＨＴＲＦキナーゼアッセイキット（Cisbio、No. 62TK0PEC）を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた：キット内の酵素反応バッファ（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ。ヒト化組換えＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒタンパク質（No. N16-12BG、Signal Chem Life Sciencesから購入）を、反応バッファで０．２５ｎｇ／μｌのキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、０．５１μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と、２．９μＭのＡＴＰを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Ｅｕ３＋で標識された０．１５ｎｇ／Ｌケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された３１．８７５ｎＭのＸＬ６６５を含み、これらは反応バッファで希釈された。
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１ｍＭまたは１００μＭに希釈し、次いで、ＤＭＳＯで４倍段階希釈で最小濃度６１または６．１ｎＭに希釈し、各濃度ポイントにおいて反応バッファでさらに４０倍に希釈した。
試験化合物の溶液４μｌ、およびＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒキナーゼの溶液２μｌを、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｎｏ．４５１２）に加え、よく混合し、室温で１５分間インキュベートした。次に、４μｌの基質溶液を加え、反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。次に、反応混合物と同じ容量の１０μｌの検出バッファを加え、反応混合物を十分に混合し、室温で３０分間放置した。反応プロセスは、Envision board reader（Perkin Elmer）によって、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの波長でモニタリングした。６６５／６２０の比率は、基質のリン酸化レベルと正の相関があり、ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒキナーゼ活性が測定された。この実験では、ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒキナーゼを含まない群をネガティブコントロール（１００％阻害）として使用し、ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒを含むが試験化合物を含まない群をポジティブコントロール（０％阻害）として使用した。ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ活性に対する試験化合物の阻害率は、次の式で計算できる：
阻害率＝ 100－100×（特定濃度での試験化合物のシグナル値－ネガティブコントロールのシグナル値）／（ポジティブコントロールのシグナル値－ネガティブコントロールのシグナル値）
試験化合物のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（ID Business Solutions Ltd. UK）ソフトウェアを使用して、次の式で８つの濃度ポイントで計算された。
Ｙ ＝ ボトム＋（トップ－ボトム）／（1＋10^（（logIC50－Ｘ)×勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｘは、試験する化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害率であり、トップは最小阻害率であり、勾配係数は、曲線の勾配係数である。
ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃ活性阻害試験
ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃの活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した。
ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃのインビトロ活性は、ＨＴＲＦキナーゼアッセイキット（Cisbio、No. 62TK0PEC）を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた：キット内の酵素反応バッファ（１×）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ。ヒト化組換えＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃタンパク質（No. N16-12 CG、Signal Chem Life Sciences）を、反応バッファで０．０９ｎｇ／μｌのキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、０．２１μＭのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と、２．７μＭのＡＴＰを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Ｅｕ３＋で標識された０．１ｎｇ／Ｌケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された１３．１２５ｎＭのＸＬ６６５を含み、これらは反応バッファで希釈された。
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、２００μＭに希釈し、次いで、ＤＭＳＯで４倍段階希釈で最小濃度１２．２ｎＭに希釈し、各濃度ポイントにおいて反応バッファでさらに４０倍に希釈した。
試験化合物の溶液４μｌ、およびＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃキナーゼの溶液２μｌを、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｎｏ．４５１２）に加え、よく混合し、室温で１５分間インキュベートした。次に、４μｌの基質溶液を加え、反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。次に、反応混合物と同じ容量の１０μｌの検出バッファを加えた。反応混合物を十分に混合し、室温で３０分間放置した。反応プロセスは、Envision board reader（Perkin Elmer）によって、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの波長でモニタリングした。６６５／６２０の比率は、基質のリン酸化レベルと正の相関があり、ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃキナーゼ活性が測定された。この実験では、ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃキナーゼを含まない群をネガティブコントロール（１００％阻害）として使用し、ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃキナーゼを含むが試験化合物を含まない群をポジティブコントロール（０％阻害）として使用した。ＴＲＫＡ Ｇ６６７Ｃ活性に対する試験化合物の阻害率は、次の式で計算できる：
阻害率＝ 100－100×（特定の濃度での試験化合物のシグナル値－ネガティブコントロールのシグナル値）／（ポジティブコントロールのシグナル値－ネガティブコントロールのシグナル値）
化合物のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（ID Business Solutions Ltd. UK）ソフトウェアによって、次の式で８つの濃度ポイントで計算された。
Ｙ ＝ ボトム＋（トップ－ボトム）／（1＋10^（（logIC50－Ｘ)×勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｘは、試験する化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害率であり、トップは最小阻害率であり、勾配係数は、曲線の勾配係数である。
ＫＭ１２細胞における有効阻害濃度中央値ＧＩ５０の測定
ＫＭ１２細胞の増殖に対する本発明の化合物の効果は、発光細胞生存試験（luminescent cell viability test）によって評価した。
実験方法を以下に要約した：
ＣｅｌｌＴｉｌｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）検出キットを使用した。特異的で安定なルシフェラーゼを使用して、生細胞代謝の指標であるＡＴＰを検出した。実験で生じた発光シグナルは、培地中の生細胞数に比例していたため、ＫＭ１２細胞の増殖が検出された。
ＫＭ１２細胞（Shanghai Xinyu biological Co.から購入）を、１０％ＦＢＳ（GBICO、10099-141）および１００ユニット／ｍｌのペニシリンストレプトマイシン混合物（Thermofisher、15140122）を含む、ＩＭＤＭ完全培地（Thermo Fisher、12440053）で培養した。培養容器内の細胞被覆率が８０～９０％に達したとき、０．２５％トリプシン（ＥＤＴＡを含む）（Thermofisher、25200056）を使用して、細胞を処理および分散させ、白色の３８４ウェルプレート（１６４６１０）に播いた。１０００個の細胞を含む各ウェルに、２７μＬのＩＭＤＭ完全培地を加えた。次に、３８４ウェルプレートを５％ＣＯ２を含むインキュベーターで３７℃で一晩培養した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１ｍＭに希釈し、ＤＭＳＯで４回段階希釈して最低濃度０．０６１μＭに希釈した。各濃度ポイントをＩＭＤＭ培地でさらに５０倍に希釈した。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合は、化合物の初期濃度を下げることができる。３μｌの希釈化合物を各ウェルに加え、遠心分離し、おだやかによく混合した。細胞を含まない培地をネガティブコントロール（１００％阻害）として使用し、０．２％ＤＭＳＯを含む群をポジティブコントロール（０％阻害）として使用した。
３８４ウェルプレートを３７℃の５％ＣＯ２のインキュベーターに入れてさらにインキュベートした。９６時間後、プレートを取り出し、室温で３０分間放置した。また、ＣＴＧ試薬を取り出して、室温に平衡化させた。１５μｌのＣＴＧ試薬を各ウェルに加え、十分な細胞溶解を確実に行うために、振とう器で５分間穏やかに振とうした。１０分間放置した後、冷光シグナルは安定していた。その後、冷光シグナルを、Envision（Perkin Elmer）によって読み取った。さらに、細胞数を補正するために、それと同時に、培地のみを含むブランクコントロールと、添加した細胞を含むコントロールが含まれる、Ｔ０コントロールを設定した。この２つの差を、化合物を添加する前にＣＴＧ試薬を添加することによって得られた、Ｔ０コントロールとして設定した。
化合物によるＫＭ１２細胞増殖の阻害率は、以下の式によって計算することができる：
阻害率＝ 100－100×{[（シグナル化合物－シグナルネガティブコントロール）－Ｔ０コントロール]／[（シグナルポジティブコントロール－シグナルネガティブコントロール）－Ｔ０コントロール]}
化合物のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（ID Business Solutions Ltd.、UK）ソフトウェアによって、次の式で８つの濃度ポイントで計算された。
Ｙ ＝ ボトム＋（トップ－ボトム）／（1＋10^（（LogIC50－Ｘ)×勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、ボトムは曲線の下部プラトー（Ｓ曲線の下部プラットフォーム値）であり、トップは曲線の上部プラトー（Ｓ曲線の上部プラットフォーム値）であり、Ｘは、測定する化合物の濃度の対数である。
表Ｉに、生物学的実験の結果を示した。
Figure 0007372686000026
上記の実験結果から、本発明の実施例の化合物は、Ｇ５９５ＲおよびＧ６６７Ｃ変異を有するＴＲＫＡおよびＴＲＫＡキナーゼの活性を効果的に阻害でき、ＮＴＲＫ遺伝子融合、例えば、神経膠腫、肝胆道癌、乳頭状甲状腺癌、結腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、肉腫、黒色腫、によって引き起こされる様々な癌を治療するために使用できることが分かる（Khotskaya, Y. B. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173, 58-66）。いくつかの化合物は、ＫＭ１２結腸癌細胞の増殖を阻害することもできる。ＮＴＲＫ遺伝子融合によって引き起こされる結腸癌に対して強力な阻害効果がある。
当業者にとって、本開示は、上記の実施例に限定されるものではなく、本開示の実質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができることは明らかである。したがって、これらの実施形態は、すべての面において例示的で非限定的であることが期待され、上記の実施形態ではない追加の請求の範囲が参照されるべきであり、したがって、特許請求の範囲およびそれと均等なすべての変更がそこに含まれる。

Claims (8)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0007372686000027
     Ｉ

    ［式中、
    Ｌ１ は、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
    Ｌ２ は、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
    Ｌ３ は、－Ｏ－であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ４ は、水素、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され；
    Ｒ５ は、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ６、Ｒ７ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
    Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ１０から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
    ただし、以下の化合物（１）～（４）：
    Figure 0007372686000028
    は、除かれる。］
    により示される化合物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｌ１が、－ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ７）－から選択され、このＮＲ６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し；
    Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、１つ以上のＧ１により置換されていてもよく；
    Ｌ３が、－Ｏ－であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、およびハロゲンから選択され；
    Ｒ４が、水素、およびハロゲンから選択され；
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、および、Ｌ３のパラ位に配置され；
    Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＲ１６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ハロアルキルから選択され；
    ただし、以下の化合物（１）～（４）：
    Figure 0007372686000029
     は、除かれる、
    請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 化合物が、下記の化合物：
    Figure 0007372686000030
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤、を含む、医薬組成物。
  5. ＴＲＫ媒介性疾患の治療または予防のための、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ＴＲＫ媒介性疾患が、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫からなる群から選択される、がんである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. ＴＲＫ媒介性疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の使用。
  8. ＴＲＫ媒介性疾患が、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫からなる群から選択される、がんである、請求項７に記載の使用。
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