JP7372686B2 - Trk阻害剤としてのヘテロ環化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
L1は、-NR6C(O)-、-NR6CON(R7)-、-NR6S(O)m-、および-NR6S(O)mN(R7)-から選択され、このNR6は、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;好ましくは、L1は、-NR6C(O)-、および-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6は、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;さらに好ましくは、L1は、NR6CON(R7)-から選択され、このNR6は、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2は、C1-C8アルキレン、C2-C8アルケニレン、C2-C8アルキニレン、およびC3-C8シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレンおよびシクリレンは、任意に1つ以上のG1により置換されていてもよく;好ましくは、L2は、C1-C6アルキレン、およびC2-C6アルケニレンから選択され、これらは任意に1つ以上のG1により置換されていてもよく;より好ましくは、L2は、C1-C4アルキレンから選択され、これらは任意に1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3は、単結合、-O-、および-N(Rx)-から選択され;好ましくは、L3は、単結合、および-O-から選択され;さらに好ましくは、L3は-O-であり;
R1、R2、R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクリル、3~8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、-NR8R9、-C(O)R10、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、-OR10、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR11C(O)R10、-NR11C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9、および-NR11S(O)mNR8R9から選択され、ここで、該アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクリル、3~8員のヘテロシクリル、-OR12、-NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-C(O)R12、-C(O)NR13R14、-NR15C(O)R12、-NR15C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR15S(O)mR12、-SR12、-S(O)mNR13R14、および-NR15S(O)mNR13R14から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;好ましくは、R2およびR3はともに、水素であり;より好ましくは、R1、R2、R3はすべて、水素であり;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクリル、3~8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、-C(O)R10、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、-OR10、-NR8R9、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R10、-NR10C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR8S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9、および-NR10S(O)mNR8R9から選択され;好ましくは、R4は、水素、ハロゲンから選択され;より好ましくは、R4は、水素、またはフッ素であり;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクリル、3~8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、-C(O)R10、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、-OR10、-NR8R9、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R10、-NR10C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR8S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9、および-NR10S(O)mNR8R9から選択され;好ましくは、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;より好ましくは、R5は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;さらに好ましくは、R5は、水素、およびハロゲンから選択され;もっと好ましくは、R5は、フッ素であり;
R6、R7、Rxは、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C8シクリル、3~8員の単環式ヘテロシクリル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され;好ましくは、R6、R7、Rxは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;より好ましくは、R6、R7、Rxは、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され;さらに好ましくは、R6、R7、Rxは、それぞれ独立して、水素、およびC1-C4アルキルから選択され;
G1は、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクリル、3~8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、-NR8R9、-C(O)R10、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、-OR10、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR10、-C(O)NR8R9、-NR11C(O)R10、-NR11C(O)NR8R9、-S(O)mR10、-NR11S(O)mR10、-SR10、-S(O)mNR8R9、および-NR11S(O)mNR8R9から選択され;好ましくは、G1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、-OR10、-NR8R9から選択され;より好ましくは、G1は、ハロゲン、C1-C4アルキル、-OR10、-NR8R9から選択され、ここで該アルキルは、任意に、ハロゲン、-OR16、-NR13R14から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;2つのG1が、同じ炭素原子または隣接の2つの炭素原子と結合する場合、2つのG1が、結合した該炭素原子と一緒に3~8員のシクリル、好ましくは3~6員のシクロアルキルを形成してもよく、形成した該シクロアルキルは、任意に、ハロゲン、OR16、および-NR13R14から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、ヘテロアルキル、C3-C8シクリル、3~8員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、単環式アリール、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、ここで、R8、およびR9、R13、およびR14は、3~7員のヘテロシクリルを形成してもよく;および、
mは、1または2であり;
ただし、以下の化合物(1)~(7):
により示される化合物、およびその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、安定同位体誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供することである。
L1が、-NR6C(O)-、-NR6CON(R7)-、-NR6S(O)m-、および-NR6S(O)mN(R7)-から選択され、このNR6は、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、およびC3-C6シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、単結合、および-O-から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C6シクリル、3~6員のヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクリル、および3~6員のヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C6アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;および、
mは、1または2であり;
ただし、以下の化合物(1)~(7):
L1が、-NR6C(O)-、および-NR6CON(R7)-から選択され、ここで、NR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、およびC3-C6シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、単結合、および-O-から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C4-C6シクリル、4~6員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクリル、およびヘテロシクリルは、任意に、ハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C6アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(7):
L1が、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C4アルキレン、C2-C4アルケニレン、C2-C4アルキニレン、およびC3-C4シクリレンから選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、およびシクリレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、単結合、および-O-から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C6アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(5):
L1が、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C4アルキレン、およびC2-C4アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレン、およびアルケニレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、単結合、および-O-から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C4アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(5):
L1が、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C4アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、-O-であり;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C4アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(4):
L1が、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C4アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、-O-であり;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、およびハロゲンから選択され;
R4が、水素、およびハロゲンから選択され;
R5が、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、および、L3のパラ位に配置され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、およびC1-C4アルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(4):
本発明はさらに、該化合物の製造方法を提供する。
R1,R2,R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、およびC3-C6シクリルから選択され;
R17は、水素、C1-C4アルキルから選択され;
L2は、C1-C4アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、ハロゲン、C1-C4アルキル、-OR10、-NR8R9から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択される。
工程1:
置換反応は、n-ブタノールまたはN,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実施し、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたは1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)などを加え、マイクロウェーブまたは油浴などの加熱条件下、60~80℃で反応を行い、化合物(II)を得た。
工程2:
LG1は、Cl、Br、Iなどのハロゲン、または、OTf、OTs、OMsなどの脱離基である。置換反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で実施し、炭酸セシウムなどの塩基を加えた。反応は、マイクロウェーブまたは油浴などの加熱条件下、50~100℃で行い、化合物(III)を得た。
工程3:
LG2は、Cl、Br、Iなどのハロゲン、または、OTf、OTs、OMsなどの脱離基である。置換反応は、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実施し、同時に水素化ナトリウムなどの塩基を加え、0~25℃で反応を行って、化合物(IV)を得た。
工程4:
亜鉛粉末を、ニトロ基の還元における還元剤として使用した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中で0~25℃で反応を行って、化合物(V)を得た。
工程5:
tert-ブトキシカルボニル基の脱保護反応において、酸として、トリフルオロ酢酸を使用した。ジクロロメタンなどの溶媒中で0~25℃で反応を行って、化合物(VI)を得た。
工程6:
ジアミン(VI)のウレア形成反応において、N,N’-カルボニルジイミダゾールまたはN,N’-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール)を使用した。トリエチルアミンなどの塩基を加えることもあり、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、室温、または油浴などの加熱条件下20~50℃で反応を行って、化合物(VII)を得た。
特に断りがない限り、明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に記載する意味を有する。
ヘテロシクリルは、置換または非置換であり得る。
アリールは、置換または非置換であり得る。
ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。
本発明の公知の出発原料は、当分野で知られている方法により、またはその方法に準して合成することができ、あるいは、例えば、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Shanghai Bide Pharmatech、Shanghai Aladdin Chemistry、Shanghai Meryer Chemistry、Accelerating Chemistry、Energy Chemistry、などの会社から購入することができる。
(S)-N-((R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 1-3
5-フルオロ-2-メトキシニコチンアルデヒド 1-1(2.50g、16.10mmol)を、テトラヒドロフラン(35mL)に溶解した。インジウム粉末(2.40g、20.90mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.33g、19.30mmol)、およびテトラエトキシチタニウム(5.50g、24.20mmol)を、撹拌しながら加えた。反応物を、70℃で2時間、撹拌し、0℃に冷却した後、3-ブロモプロペン 1-2(3.10g、26.00mmol)を加えた。反応を、70℃で16時間、続けた。その後、反応混合物を氷冷中で冷却し、水150mLを加え、反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン(200ml×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製して、(S)-N-((R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 1-3(4.60g、黄色の油)を得た(収率:95.2%)。
MS m/z (ESI): 301 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.23 (s, 9H);
(R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-1-アミン塩酸塩 1-4
(S)-N-((R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 1-3(4.60g、15.30mmol)を、塩酸を含むジオキサン溶液(4M、25mL)およびメタノール(25mL)に溶解した。反応混合物を、室温で2時間、反応が終わるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、(R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-1-アミン塩酸塩 1-4(5g、白色の固体)を、粗生成物として得た(理論収量:3.56g)。
MS m/z (ESI): 197 [M + 1];
(R)-N-(1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)アセトアミド 1-5
(R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-1-アミン塩酸塩 1-4(3.56g,15.30mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.86g,38.00mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、無水酢酸(2.34g,23.00mmol)を加え、室温で3時間、撹拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え、反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、(R)-N-(1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)アセトアミド 1-5(3.46g、黄色の固体)を得た(収率:95.0%)。
MS m/z (ESI): 239 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 2H), 5.06-5.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.01 (s, 3H);
(5R)-5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イルアセテート 1-6
(R)-N-(1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)アセトアミド 1-5(3.46g、14.50mmol)を、テトラヒドロフラン(80mL)および水(20mL)に溶解し、ヨウ素(11.08g、43.60mmol)を撹拌しながら加えた。反応物を、室温で18時間、撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム溶液(100mL)を加え、0.5時間、撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、(5R)-5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イルアセテート 1-6(3.68g、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 255 [M + 1];
tert-ブチル (2R)-4-アセトキシ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-7
(5R)-5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イルアセテート 1-6(3.68g、14.50mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)および水(15mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、10mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(4.16g、18.90mmol)を撹拌しながら加えた。反応物を、室温で18時間、撹拌し、水(100mL)を加え、混合物を希釈した。反応混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL×2)および食塩水(100mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、tert-ブチル (2R)-4-アセトキシ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-7(6.0g、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 377 [M + 23];
tert-ブチル (2R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-8
tert-ブチル (2R)-4-アセトキシ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-7(5.13g、14.50mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、20mL)を撹拌しながら加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。水(100mL)を加え、反応混合物を希釈し、次いで、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL×2)および食塩水(100mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製して、tert-ブチル (2R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-8(2.45g、黄色の固体)を得た。3工程の合計収率は54.1%である。
MS m/z (ESI): 335 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 1H), 5.12-4.93 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.52 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.18 (s, 5H);
tert-ブチル (R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート 1-9
tert-ブチル (2R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-8(2.45g、7.85mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、室温でデス・マーチンペルヨージナン(4.16g、9.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタン(50ml)を加えて希釈した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(30mL)および食塩水(50mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、tert-ブチル (R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート 1-9(2.40g、黄色の油)を得た(収率:99.0%)。
MS m/z (ESI): 333 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.38 (s, 5H);
tert-ブチル (2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-10
tert-ブチル (R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート 1-9(2.40g,7.70mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.29g,7.70mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL×2)および食塩水(100mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、tert-ブチル (2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-10(2.27g、黄色の油)を得た(収率:93.7%)。
MS m/z (ESI): 335 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.24 (s, 5H);
tert-ブチル (2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-11
tert-ブチル (2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート 1-10(2.27g、7.30mmol)をジクロロメタン(45mL)に溶解し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2.94g、18.25mmol)を-78℃で加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、次いで、16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えて反応をクエンチし、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL×2)および食塩水(100mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~15:1)で精製して、tert-ブチル (2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-11(1.40g、無色の油)、を得た(収率:51.8%)。
MS m/z (ESI): 337 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.28-5.03 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 6H);
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メトキシピリジン塩酸塩 1-12
tert-ブチル (2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート 1-11(1.40g、4.46mmol)を、塩酸を含むメタノール(4M、20mL)溶液に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、目的の化合物、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メトキシピリジン塩酸塩 1-12(1.12g、4.46mmol、黄色の固体)を得た(収率:100%)。
MS m/z (ESI): 215 [M + 1];
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール塩酸塩 INT1
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メトキシピリジン塩酸塩 1-12(1.12g、4.46mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、ヨードトリメチルシラン(1.8g,9.92mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル(30mL×2)で洗浄して不純物を除去し、得られた水相を濃縮して、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール塩酸塩 INT1(0.95g、4.02mmol、赤褐色の油)を得た(収率:90.1%)。
MS m/z (ESI): 201 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, z, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H).
(22R,24S,5S)-24,35-ジフルオロ-5-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン
tert-ブチル (R)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート
(R)-1-アミノプロパン-2-オール 1c-1(1.11g、14.80mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、その溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.55g、16.30mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、混合物をそのまま濃縮して、tert-ブチル (R)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート 1c-2(2.60g、無色の液体)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
(R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート
tert-ブチル (R)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート 1c-2(3.90g、22.00mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.50g、34.50mmol)、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(4.18g、22.00mmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.39g、3.20mmol)を反応混合物に加え、次いで、反応混合物を30℃で18時間撹拌した。反応混合物を食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート 1c(7.00g、黄色の油、冷却後に黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 352 [M + 23];
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 1b
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール塩酸塩 INT1(0.50g、2.00mmol)、および5-クロロ-3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン 1a(0.40g、2.00mmol)を、ブタン-1-オール(25mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエタンアミン(0.78g、6.00mmol)を加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。固体を乾燥し、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 1b(0.66g、1.82mmol、黄色の固体)を得た(収率:91%)。
MS m/z (ESI): 363 [M + 1];
tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1d
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 1b(0.25g、0.69mmol)、および(R)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホネート(0.68g、2.10mmol)を、アセトニトリル(15.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.68g、2.10mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をPrep-TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、目的の化合物、tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)カルバメート 1d(0.10g、0.19mmol、黄色の固体)を得た(収率:28%)。
MS m/z (ESI): 542 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.77-7.74 (m, 0.5H), 7.12-7.11 (m, 0.5H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.40-5.55 (m, 1H), 5.42-5.27 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1e
tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1d(0.10g、0.19mmol)をメタノール/ジクロロメタン(5.0mL/5.0mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(5.0mL)および亜鉛粉末(0.18g、2.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1e(93mg、0.19mmol、黄色の油)を得た(収率:99%)。
MS m/z (ESI): 490 [M + 1];
5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-アミノプロパン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 1f
tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1e(93mg、0.19mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタン(5.0mL)で希釈した。トリエチルアミンを反応系に加え、中和した。溶媒を減圧下で除去し、目的の化合物、5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-アミノプロパン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 1f(73mg、0.19mmol、黄色の油)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 390 [M + 1];
(22R,24S,5S)-24,35-ジフルオロ-5-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン
5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-アミノプロパン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 1f(73mg、0.19mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、N,N-カルボニルジイミダゾール(62mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をPrep-TLC(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して、目的の化合物、(22R,24S,5S)-24,35-ジフルオロ-5-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン 1(11mg、0.03mmol、黄色の固体)を得た(収率:14%)。
MS m/z (ESI): 416 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2b
5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 1b(0.25g、0.70mmol)、および炭酸セシウム(0.65g、2.00mmol)を、アセトニトリル(10mL)に加えた。反応混合物を油浴中50℃で10分間撹拌し、次いで、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート 2a(0.22g、1.00mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=19:1~3:2)で精製して、目的の化合物、tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2b(0.11g、0.20mmol、黄色の固体)を得た(収率:30%)。
MS m/z (ESI): 506 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 8.28-8.27 (m, 1H), 7.94 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.75-7.74 (m, 0.5H), 7.14-7.12 (m, 0.5H), 6.39-6.38 (m, 0.5H), 6.10-6.08 (m, 0.5H), 5.57 (s, 1H), 5.52-5.51 (m, 0.5H), 5.31-5.29 (m, 0.5H), 4.92-4.76 (m, 1.5H), 4.53-4.34 (m, 2.5H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 0.5H), 2.75-2.75 (m, 0.5H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.55 (s, 9H);
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2c
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2b(40mg、0.08mmol)、ジクロロメタン(2.0mL)、メタノール(2.0mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(4.0mL)、および亜鉛粉末(65mg、1.00mmol)を混合した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして、目的の化合物、tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2c(40mg、0.08mmol、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 476 [M + 1];
5-((2R,4S)-2-(2-(2-アミノエトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 2d
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2c(40mg、0.08mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物、5-((2R,4S)-2-(2-(2-アミノエトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 2d(30mg、0.08mmol、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 376 [M + 1];
(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン
5-((2R,4S)-2-(2-(2-アミノエトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 2d(30mg、0.08mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.2mL)およびN,N’-カルボニルジイミダゾール(10mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、食塩水(5mL×3)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、Prep-TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、目的の化合物、(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン 2(8.0mg、黄色の固体)を得た(収率:25%)。
MS m/z (ESI): 402 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.67-5.42 (m, 2H), 4.18-3.88 (m, 5H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H).
(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-7-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3b
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート 2b(20mg、0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(12mg、0.3mmol、60%、鉱油中で分散)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル 3a(42mg、0.3mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、水(10mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3b(61mg、0.12mmol、黄色の固体)を得た。生成物をさらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
MS m/z (ESI): 520 [M + 1];
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3c
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3b(60mg、0.12mmol)、ジクロロメタン(2.0mL)、メタノール(2.0mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(4.0mL)および亜鉛粉末(0.13g、2.00mmol)を混合し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、有機相を水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物、tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3c(60mg、0.12mmol、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 490 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.15-3.48 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.25 (s, 9H);
5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 3d
tert-ブチル (2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート 3c(60mg、0.12mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、目的の化合物、5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 3d(40mg、0.10mmol、黄色の固体)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 390 [M + 1];
(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-7-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン 3
5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 2,2,2-トリフルオロアセテート 3d(40mg、0.10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.2mL)およびN,N-カルボニルジイミダゾール(16mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、目的の化合物、(22R,24S)-24,35-ジフルオロ-7-メチル-4-オキサ-7,9-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナン-8-オン 3(6.7mg、白色の固体)を得た(収率:21%)。
MS m/z (ESI): 416 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74-5.52 (m, 3H), 4.15-3.48 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H).
(22R,5S)-35-フルオロ-5-メチル-4-オキサ-8,10-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロデカン-9-オン 4
(R)-3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート 4g-2
(3R)-ブタン-1,3-ジオール 4g-1(2.00g、22.22mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.37g、33.33mmol)を加えた。次いで、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(4.46g、23.33mmol)を-20℃でゆっくり加え、添加後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~1:1)で精製して、(R)-3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート 4g-2(3.80g、黄色の液体)を得た(収率:70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.76 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
(R)-4-アミノブタン-2-オール 4g-3
(R)-3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート 4g-2(3.50g、14.34mmol)をアンモニア水(25%、50mL)に溶解し、得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、(R)-4-アミノブタン-2-オール 4g-3(1.28g、14.34mmol)を粗生成物として得た。
MS m/z (ESI): 90 [M + 1];
tert-ブチル (R)-(3-ヒドロキシブチル)カルバメート 4g-4
(R)-4-アミノブタン-2-オール 4g-3(1.28g、14.34mmol)をテトラヒドロフラン30mLに溶解し、トリエチルアミン(2.20g、21.51mmol)を加え、次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.30g、15.06mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をそのまま濃縮して、tert-ブチル (R)-(3-ヒドロキシブチル)カルバメート 4g-4(2.71g、無色の液体)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.82 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
(R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホネート 4g
tert-ブチル (R)-(3-ヒドロキシブチル)カルバメート 4g-4(0.38g、2.01mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.30g、3.01mmol)、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.36g、1.91mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(25mg、0.20mmol)を加えた。添加後、反応混合物を30℃で18時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~65:35)で精製して、(R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホネート 4g(0.10g、黄色の油)を得た(収率:15%)。
MS m/z (ESI): 366 [M + Na];
(R)-N-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4b
5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド 4a(10.00g、64.5mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、炭酸セシウム(42.00g、129.00mmol)、および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.26g、67.70mmol)を加えた。添加後、反応混合物を30℃で4時間撹拌し、反応終了後、ろ過した。ろ液をそのまま濃縮して、(R)-N-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4b(17.50g、黄色の油)を得て、さらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。;
MS m/z (ESI): 259 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H);
(R)-N-((R)-3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4c
マグネシウムチップ(3.30g、136.00mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(200mL)に加え、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(0.3mL、1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。混合物を50℃で15分間撹拌し、次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(26.50g、60mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を混合物に滴下して加え、得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物をさらに-40℃にゆっくり冷却し、(R)-N-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4b(17.50g、68.00mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下して加え、-40℃で1時間撹拌し、ゆっくり室温に温め、さらに1時間撹拌し、クエン酸水溶液(10%)でクエンチし、その後、混合物をメチルtert-ブチルエーテル(400mL)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、(R)-N-((R)-3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4c(20.0g、白色の固体)を得た(収率:79%)。
MS m/z (ESI): 375 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H);
(R)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン 4d
(R)-N-((R)-3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド 4c(20.00g、53.48mmol)をトリフルオロ酢酸(100mL)および水(10mL)に溶解した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、トリエチルシラン(80mL)を加え、20℃で16時間撹拌を続けた。溶媒をエバポレートし、残渣を水(300mL)に溶解し、メチルtert-ブチルエーテル(300mL)で抽出した。40%水酸化ナトリウム水溶液で水相のpH値を約13に調整し、混合物をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をエバポレートして、(R)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン 4d(9.00g、明るい黄色の油)を得た(収率:86%)。
MS m/z (ESI): 197 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.57-1.55(m, 1H);
(R)-5-フルオロ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4e
(R)-5-フルオロ-2-メトキシ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン 4d(1.20g、11.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ヨウ化カリウム(3.70g、44.0mmol)を加え、次いで、トリメチルクロロシラン(2.30g、22.0mmol)を滴下して加えた。反応混合物を50℃で24時間撹拌し、その後、ろ過し、ろ液を濃縮して、固体を得て、これをジクロロメタン:メタノール=5:1で洗浄し、ろ過し、ろ液を濃縮して、(R)-5-フルオロ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4e(1.6g、粗生成物、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 183 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H);
(R)-5-フルオロ-3-(1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4f
実施例1の第1の工程に記載されたのと同様の方法を用い、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール塩酸塩 INT1の代わりに、(R)-5-フルオロ-3-(ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4eを使用して、目的生成物、(R)-5-フルオロ-3-(1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4f、を得た。
MS m/z (ESI): 345 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 8.63 (s, 0.56H), 8.56 (s, 0.44H), 7.56-7.55 (m, 0.56H), 7.45-7.44 (m, 0.44H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H);
tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート 4h
実施例1の第2の工程に記載されたのと同様の方法を用い、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 1bの代わりに、(R)-5-フルオロ-3-(1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-オール 4fを使用して、目的生成物、tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート 4hを得た。
MS m/z (ESI): 516 [M + 1];
tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート
実施例1の第3の工程に記載されたのと同様の方法を用い、tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-ニトロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)カルバメート 1cの代わりに、tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート 4hを使用して、目的生成物、tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート 4iを得た。
MS m/z (ESI): 488 [M + 1];
5-((R)-2-(2-(((S)-4-アミノブタン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン トリフルオロアセテート 4j
実施例1の第4の工程に記載されたのと同様の方法を用い、tert-ブチル ((S)-2-((5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロ-1-(3-アミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)イソプロピル)カルバメート 1dの代わりに、tert-ブチル ((S)-3-((5-フルオロ-3-((R)-1-(3-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)カルバメート 4iを使用して、目的生成物、5-((R)-2-(2-(((S)-4-アミノブタン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン トリフルオロアセテート 4jを得た。
MS m/z (ESI): 386 [M + 1];
(22R,5S)-35-フルオロ-5-メチル-4-オキサ-8,10-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロデカン-9-オン 4
実施例1の第5の工程に記載されたのと同様の方法を用い、5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-アミノプロパン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン 1eの代わりに、5-((R)-2-(2-(((S)-4-アミノブタン-2-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-アミン トリフルオロアセテート 4jを使用して、目的生成物、(22R,5S)-35-フルオロ-5-メチル-4-オキサ-8,10-ジアザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロデカン-9-オン 4(11.8mg、0.031mmol、淡黄色の固体)を得た(収率:31%)。
MS m/z (ESI): 412 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.41-5.23 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.50 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
TRKA活性阻害試験
TRKA活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した:
TRKAのインビトロ活性は、均一系時間分解蛍光(HTRF)キナーゼアッセイキット(Cisbio、NO. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた:キット内の酵素反応バッファ(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT;ヒト化組換えTRKAタンパク質は、清華大学(中国)の精製および同定プラットフォームによって発現および精製され、反応バッファによってキナーゼ溶液(3ng/μl)に希釈された。基質反応溶液は、0.23μMのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と8.4μMのATPを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Eu3+で標識された0.1ng/μLケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された14.375nMのXL665を含み、これらは反応バッファで希釈された。
化合物のIC50値は、XLfitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd. UK)を使用して、次の式で8つの濃度ポイントで計算された。
Y = ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
式中、Yは阻害率であり;Xは、試験する化合物の濃度の対数であり;ボトムは最大阻害率であり;トップは最小阻害率であり;勾配係数は、曲線の勾配係数である。
TRKA G595Rの活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した。
TRKA G595Rのインビトロ活性は、HTRFキナーゼアッセイキット(Cisbio、No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた:キット内の酵素反応バッファ(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT。ヒト化組換えTRKA G595Rタンパク質(No. N16-12BG、Signal Chem Life Sciencesから購入)を、反応バッファで0.25ng/μlのキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、0.51μMのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と、2.9μMのATPを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Eu3+で標識された0.15ng/Lケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された31.875nMのXL665を含み、これらは反応バッファで希釈された。
阻害率= 100-100×(特定濃度での試験化合物のシグナル値-ネガティブコントロールのシグナル値)/(ポジティブコントロールのシグナル値-ネガティブコントロールのシグナル値)
試験化合物のIC50値は、XLfit(ID Business Solutions Ltd. UK)ソフトウェアを使用して、次の式で8つの濃度ポイントで計算された。
Y = ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
式中、Yは阻害率であり、Xは、試験する化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害率であり、トップは最小阻害率であり、勾配係数は、曲線の勾配係数である。
TRKA G667Cの活性に対する本発明の化合物の効果は、インビトロキナーゼアッセイによって評価した。
実験方法を以下に要約した。
TRKA G667Cのインビトロ活性は、HTRFキナーゼアッセイキット(Cisbio、No. 62TK0PEC)を使用して、キナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを検出することにより測定した。反応バッファは、次の成分を含んでいた:キット内の酵素反応バッファ(1×)、5mMのMgCl2、1mMのDTT。ヒト化組換えTRKA G667Cタンパク質(No. N16-12 CG、Signal Chem Life Sciences)を、反応バッファで0.09ng/μlのキナーゼ溶液に希釈した。基質反応溶液は、0.21μMのビオチン標識チロシンキナーゼ基質と、2.7μMのATPを含み、これらは反応バッファで希釈された。検出バッファは、Eu3+で標識された0.1ng/Lケージ抗体と、ストレプトアビジンで標識された13.125nMのXL665を含み、これらは反応バッファで希釈された。
阻害率= 100-100×(特定の濃度での試験化合物のシグナル値-ネガティブコントロールのシグナル値)/(ポジティブコントロールのシグナル値-ネガティブコントロールのシグナル値)
化合物のIC50値は、XLfit(ID Business Solutions Ltd. UK)ソフトウェアによって、次の式で8つの濃度ポイントで計算された。
Y = ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((logIC50-X)×勾配係数))
式中、Yは阻害率であり、Xは、試験する化合物の濃度の対数であり、ボトムは最大阻害率であり、トップは最小阻害率であり、勾配係数は、曲線の勾配係数である。
KM12細胞の増殖に対する本発明の化合物の効果は、発光細胞生存試験(luminescent cell viability test)によって評価した。
CellTilter-Glo(CTG)検出キットを使用した。特異的で安定なルシフェラーゼを使用して、生細胞代謝の指標であるATPを検出した。実験で生じた発光シグナルは、培地中の生細胞数に比例していたため、KM12細胞の増殖が検出された。
384ウェルプレートを37℃の5%CO2のインキュベーターに入れてさらにインキュベートした。96時間後、プレートを取り出し、室温で30分間放置した。また、CTG試薬を取り出して、室温に平衡化させた。15μlのCTG試薬を各ウェルに加え、十分な細胞溶解を確実に行うために、振とう器で5分間穏やかに振とうした。10分間放置した後、冷光シグナルは安定していた。その後、冷光シグナルを、Envision(Perkin Elmer)によって読み取った。さらに、細胞数を補正するために、それと同時に、培地のみを含むブランクコントロールと、添加した細胞を含むコントロールが含まれる、T0コントロールを設定した。この2つの差を、化合物を添加する前にCTG試薬を添加することによって得られた、T0コントロールとして設定した。
阻害率= 100-100×{[(シグナル化合物-シグナルネガティブコントロール)-T0コントロール]/[(シグナルポジティブコントロール-シグナルネガティブコントロール)-T0コントロール]}
化合物のIC50値は、XLfit(ID Business Solutions Ltd.、UK)ソフトウェアによって、次の式で8つの濃度ポイントで計算された。
Y = ボトム+(トップ-ボトム)/(1+10^((LogIC50-X)×勾配係数))
式中、Yは阻害率であり、ボトムは曲線の下部プラトー(S曲線の下部プラットフォーム値)であり、トップは曲線の上部プラトー(S曲線の上部プラットフォーム値)であり、Xは、測定する化合物の濃度の対数である。
Claims (8)
- 式I:
[式中、
L1 は、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2 は、C1-C4アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3 は、-O-であり;
R1、R2、R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R4 は、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10から選択され;
R5 は、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され;
R6、R7 は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルから選択され;
G1は、ハロゲン、C1-C4アルキル、-NR8R9、-OR10から選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR16 は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(4):
は、除かれる。]
により示される化合物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - L1が、-NR6CON(R7)-から選択され、このNR6が、R1、R2、R3により置換された窒素含有ヘテロアリールに結合し;
L2が、C1-C4アルキレンから選択され、ここで、該アルキレンは、任意に、1つ以上のG1により置換されていてもよく;
L3が、-O-であり;
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、およびハロゲンから選択され;
R4が、水素、およびハロゲンから選択され;
R5が、水素、ハロゲン、およびC1-C4アルキルから選択され、および、L3のパラ位に配置され;
R6、R7が、それぞれ独立して、水素、およびC1-C4アルキルから選択され;
G1が、ハロゲン、C1-C4アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、任意に、ハロゲン、-NR11R12、-OR16から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R11、R12、およびR16が、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから選択され;
ただし、以下の化合物(1)~(4):
請求項1に記載の化合物、その溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤、を含む、医薬組成物。
- TRK媒介性疾患の治療または予防のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- TRK媒介性疾患が、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫からなる群から選択される、がんである、請求項5に記載の医薬組成物。
- TRK媒介性疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の使用。
- TRK媒介性疾患が、血液悪性腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、および神経膠腫からなる群から選択される、がんである、請求項7に記載の使用。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506446A (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-15 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | TRKキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物 |
JP2013530142A (ja) | 2010-05-20 | 2013-07-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 |
WO2019094143A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Angex Pharmaceutical, Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof |
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- 2020-12-22 PH PH12020552244A patent/PH12020552244A1/en unknown
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JP2013530142A (ja) | 2010-05-20 | 2013-07-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 |
WO2019094143A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Angex Pharmaceutical, Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof |
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