WO2021042890A1

WO2021042890A1 - 杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用

Info

Publication number: WO2021042890A1
Application number: PCT/CN2020/103197
Authority: WO
Inventors: 董加强; 冯加权; 王铁林
Original assignee: 罗欣药业(上海)有限公司; 山东罗欣药业集团股份有限公司
Priority date: 2019-09-04
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2021-03-11

Abstract

一种式I所示的杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用。

Description

杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用

本申请要求申请日为2019/09/04的中国专利申请2019108321944的优先权和申请日为2020/01/19的中国专利申请2020100598966的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase,Trk)，又名神经营养因子酪氨酸激酶受体(Neurotrophic tyrosine kinase receptor,NTRK)，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。Trk激酶胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路如MAPK、AKT、PKC等，产生相应的生物学功能；其中，NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。

Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通途的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点。此外，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，如NTRK1 G595R和G667C的突变(Russo M.等,Cancer Discovery,2016,6(1),36-44)、NTRK3 G623R的突变(Drilon A.等,Annals of Oncology 2016,27(5),920-926)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有全新母核结构的杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用。

本发明提供了一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁶和Z ⁷各自独立地为C(R ⁸)或N；

Z ⁴和Z ⁵各自独立地为C或N；

每个R ⁸独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-O(C ₁-C ₆烷基)、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂或-CN；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

R ⁷、R ^7a和R ^7b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^1a和R ^1b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、 -OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ^1b以及它们连接的碳原子(该处的R ^1a和R ^1b可以分别连接于同一碳原子上，也可以分别连接于不同的碳原子上)一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基(例如5元杂环烷基，例如

)，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和X ³以及它们连接的原子一起共同形成C ₄-C ₇环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述C ₄-C ₇环烷基和4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

X ³、R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ⁴和R ⁵以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₅-C ₈环烷基或5-8元杂环烷基，其中所述C ₅-C ₈环烷基和5-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、 -OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ²为-C(O)OR ^10b、-OC(O)R ^10a、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、-C(S)OR ^10b、-OC(S)R ^10a、-C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)R ^10b、-N(R ^10a)C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)OR ^10bR ^10c、C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；所述C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

每个R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

或者，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代；

或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基(例如5元杂环烷基)，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代；

每个R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、 -P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，X ²与X ³相互连接形成

其中与R ⁹连接的氮原子连接于X ²连接的位置，X ⁷连接于X ³连接的位置；

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ⁹为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁷为单键、-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、 -P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

每个R ^2a和R ^2b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子(该处的R ^2a和R ^2b可以分别连接于同一碳原子上，也可以连接于不同的碳原子上)一起共同形成C ₃-C ₆环烷基(例如

)或4-6元杂环烷基(例如

)，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、 -NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^3a以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ²⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、- NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S，杂原子的个数为1、2、3或4个；

前提是满足以下条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)：

(i)当X ²与X ³相互连接形成

时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)或N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

并且，当Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C，且m为0时，所述的

为

其中X ⁷为-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

(ii)当X ²与X ³不相互连接时，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷的定义选自如下任一组：

(a)Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(b)Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(c)Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C；和

(d)Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(iii)当X ²与X ³不相互连接，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、

或-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c；并且，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c时，R ^1a和R ⁷不相互连接；

L ³为

w为1、2、3或4；

每个R ^25a和R ^25b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁵为C(R ^13b)或N；

R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b、R ^13b、R ^14a、R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^11a和R ^12a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

q为1、2或3；

(iv)所述的如式I所示的化合物不为如下结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物结构如下：

其中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁶和Z ⁷各自独立地为C(R ⁸)或N；

Z ⁴和Z ⁵各自独立地为C或N；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

R ⁷、R ^7a和R ^7b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆ 炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^1a和R ^1b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基(例如5元杂环烷基)，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

X ³、R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、 -SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ⁴和R ⁵以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₅-C ₈环烷基或5-8元杂环烷基，其中所述C ₅-C ₈环烷基和5-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ²为-C(O)OR ^10b、-OC(O)R ^10a、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；所述C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

每个R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、 -P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，X ²与X ³相互连接形成

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、- P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子(该处的R ^2a和R ^2b可以分别连接于同一碳原子上，也可以连接于不同的碳原子上)一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、 3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

前提是满足以下条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)：

(i)当X ²与X ³相互连接形成

为

(a)Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(b)Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(c)Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C；和

(d)Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

L ³为

w为1、2、3或4；

X ⁵为C(R ^13b)或N；

q为1、2或3；

(iv)所述的如式I所示的化合物不为如下结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物结构如下：

其中，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；

Z ²为C(R ⁸)或N；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

或者，R ^1a和R ^1b以及它们连接的碳原子(该处的R ^1a和R ^1b可以分别连接于同一碳原子上，也可以连接于不同的碳原子上)一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂- C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、 -NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、 -OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子(该处的R ^2a和R ^2b可以分别连接于同一碳原子上，也可以连接于不同的碳原子上)一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、- S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、 -NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

前提是满足以下条件(i)和(iv)：

(i)当Z ²为C(R ⁸)且m为0时，

为

(iv)所述的如式I所示的化合物不为如下结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物结构如下：

其中，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；

Z ²为C(R ⁸)或N；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂；

或者，R ^1a和X ³以及它们连接的原子一起共同形成C ₄-C ₇环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述C ₄-C ₇环烷基和4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、 C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ⁴和R ⁵以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₅-C ₈环烷基或5-8元杂环烷基，其中所述C ₅-C ₈环烷基和5-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、 -P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、- NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^3a以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、- NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁- C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S，杂原子的个数为1、2、3或4个。

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物结构如下：

其中，

Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷的定义选自如下任一组：

(a)Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(b)Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(c)Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C；和

(d)Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂- C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

X ³、R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、 -NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ²为-C(O)OR ^10b、-OC(O)R ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；所述C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代；

每个R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、 C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂取代；

前提是满足以下条件(iii)：

L ³为

w为1、2、3或4；

X ⁵为C(R ^13b)或N；

R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b、R ^13b、R ^14a、R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、 -P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂取代；

q为1、2或3。

如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₁-C ₁₀烷基可以独立地为C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₁-C ₆烷基(包括C ₁-C ₆卤代烷基和-(C ₁-C ₆烷基)OH等各种基团中含有的C ₁-C ₆烷基)可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₁-C ₄烷基(包括C ₁-C ₄卤代烷基、-(C ₁-C ₄烷基)OH和-(C ₁-C ₄烷基)-OH等各种基团中含有的C ₁-C ₄烷基)可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₃-C ₁₀环烷基可以独立地为C ₃-C ₆环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₃-C ₁₀ 环烷基可以独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C ₃-C ₆环烷基可以独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的3-6元杂环烷基可以独立地为3、4、5或6元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的3-8元杂环烷基可以独立地为3、4、5、6、7或8元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的3-10元杂环烷基可以独立地为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的4-6元杂环烷基可以独立地为4、5或6元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的4-7元杂环烷基可以独立地为4、5、6或7元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的4-8元杂环烷基可以独立地为4、5、6、7或8元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的C _6-10芳基可以独立地为苯基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的5-12元杂芳基可以独立地为5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的卤素(包括卤代烷基等基团中的卤素)可以独立地为氟、氯、溴或碘。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的杂环烷基可以独立地为饱和或部分不饱和的杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，所述的环烷基可以独立地为饱和或部分不饱和的环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ¹为C(R ⁸)时，Z ¹为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ²为C(R ⁸)时，Z ²为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ³为C(R ⁸)时，R ⁸为氢或C ₁-C ₆烷基(例如甲基)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ³为C(R ⁸)时，R ⁸为氢或甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ³为C(R ⁸)时，Z ³为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ⁶为C(R ⁸)时，Z ⁶为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ⁵为C，Z ³和Z ⁶为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²与X ³相互连接形成

时，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为CH，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为CH，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为CH，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为CH，Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²不与X ³相互连接时，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²不与X ³相互连接时，Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²不与X ³相互连接时，Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²不与X ³相互连接时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³不与X ²相连接时，X ³为氢、-OR ^c或卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³不与X ²相连接时，X ³为氢或卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³不与X ²相连接时，X ³为卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³为-OR ^c，所述的-OR ^c为甲氧基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³为卤素时，所述的卤素为氟。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³不与X ²相连接时，X ³为氟。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ⁵为氢或卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ⁵为卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁵为卤素时，所述的卤素为氟。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ⁵为氟。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M ²为C(R ⁵)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ³为氢或卤素(例如氟)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ³为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M为CH或N。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M为N。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ⁴为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M ¹为C(R ⁴)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M ¹为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁶为氢或卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁶为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M ³为C(R ²⁶)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，M ³为CH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ³不与X ²相连接时，

为

为

为

为

时，

为

其中波浪线e端连接于M ¹连接的位置，波浪线f端连接于X ³连接的位置。

时，

为

时，

为

时，

为

时，

为

时，

为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，X ¹为N(R ⁷)。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₃-C ₆环烷基和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，p为1。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R ^1b独立地为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a为C ₁-C ₆烷基时，所述的C ₁-C ₆烷基为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢或甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成

R ³²和R ³³各自独立地为氢、卤素(例如氟)、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂；或者，R ³²和R ³³以及它们连接的碳原子一起共同形成环丙基。

R ³²和R ³³各自独立地为氢、卤素(例如氟)、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e；或者，R ³²和R ³³以及它们连接的碳原子一起共同形成环丙基。

R ³²和R ³³各自独立地为氢、卤素或C ₁-C ₆烷基；或者，R ³²和R ³³以及它们连接的碳原子一起共同形成环丙基。

(例如

)，每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被前述取代基取代。

每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代。

R ³²为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-OR ^e。

R ³²为卤素。

每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被前述取代基取代。

每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代。

R ³²为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-OR ^e。

R ³²为卤素。

优选地，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成

(R ³²的定义如前述任一方案中所述)，进一步优选

(例如

)。

R ³²和R ³³的定义如本发明中所述。

环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ³²为氢或卤素。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ³³为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C，且X ²与X ³相互连接形成

时，R ^1a和R ⁷不相互连接。

时，R ^1a和R ⁷不相互连接。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a和R ^1b连接的碳原子具有手性时，其可以独立地为R构型或S构型。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a和R ^1b连接的碳原子具有手性时，其独立地为R构型。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1a和R ^1b连接的碳原子具有手性时，其独立地为S构型。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^1b为氢且p为1时，

为

为

为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，m为0。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，m为1。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当m为0时，t为2或3。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当m为1时，t为1或2。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，y为1。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当m为1时，t为2。

时，

为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

时，

为

时，

为

时，

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

时，

为

例如

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ⁷存在时，每个X ⁷独立地为-C(R ^3a)(R ^3b)-或-O-。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁷为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁷为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ²⁷为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^3a为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^3b为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个X ⁷独立地为-CH ₂-或-O-。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₃-C ₆环烷基和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2b为C ₁-C ₆烷基时，所述的C ₁-C ₆烷基为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a为C ₁-C ₆烷基时，所述的C ₁-C ₆烷基为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基(例如环丙基)，所述C ₃-C ₆环烷基任选被前述取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成环丙基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基(例如

)或4-6元杂环烷基(例如

)，所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基任选被前述取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基任选被前述取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成环丁基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a和R ^2b连接的碳原子具有手性时，其可以独立地为R构型或S构型。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成

时，

为

时，

为

时，

为

时，

为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ⁵为C，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)时，m为0。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，前提条件(i)中，当

为

时，X ⁷为-C(R ^3a)(R ^3b)-或-O-。

为

时，

为

为

时，

为

为

时，

为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、-C(S)OR ^10b、-C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)R ^10b、-N(R ^10a)C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)OR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、-C(S)NR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代。

在一些实施方案中，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代。

在一些实施方案中，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R ²⁰独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R ²⁰独立地为C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a存在且其不与其他变量相连接时，R ^10a为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a存在且其不与其他变量相连接时，R ^10a为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成

每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被R ²²取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成

环上的一个或多个氢原子独立地任选被R ²³取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)OR ^10b时，-C(O)OR ^10b中，R ^10b为C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₆环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)OR ^10b，R ^10b为C ₁-C ₆烷基时，所述的C ₁-C ₆烷基为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)OR ^10b时，-C(O)OR ^10b为-C(O)OCH ₃。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的C ₁-C ₆烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的C ₃-C ₆环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²¹取代。

(例如

)、

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的3-8元杂环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²¹取代。

环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²¹取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为- C(O)NR ^10bR ^10c时，-C(O)NR ^10bR ^10c中，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、

环丙基、环戊基、

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c时，-C(O)NR ^10bR ^10c中，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、

环丙基、环戊基、

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，-C(S)NR ^10bR ^10c为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c中至少有一个为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c中至少有一个为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b不相互连接时，R ^10a为氢，R ^10b为C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b不相互连接时，-N(R ^10a)C(O)R ^10b为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，- N(R ^10a)C(O)R ^10b为

环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²²取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，X ²为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为

每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²²取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^10c为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^10c为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时， R ^10c为氢、

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为

环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²³取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c时，X ²为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为任选被取代的5-12元杂芳基时，X ²为

每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²⁰取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为5-12元杂芳基时，X ²为

环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²⁰取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基和3-6元杂环烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₆环烷基，所述C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₆环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，w为1。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^25a为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R ^25b为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，L ³为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，R ^e为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基，所述的4-8元杂环烷基为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成

环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代。

环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自- OH取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，X ²为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为3-10元杂环烷基时，X ²为

各变量的定义如前所述。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成

环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^12a和R ^13a 以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成

环上的一个或多个氢原子独立地任选被-OH取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ⁵存在时，X ⁵为N。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当q存在时，q为1或2。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当X ²为

时，X ²为

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或C ₁-C ₆烷基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14a为C ₁-C ₆烷基时，所述的C ₁-C ₆烷基为甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或甲基。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14b或R ^14c存在时，R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14b或R ^14c存在时，R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14b存在时，R ^14b为氢。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当R ^14c存在时，R ^14c为甲基、-OH、甲氧基或氰基。

时，X ²为

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

各变量的定义如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述。

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

R ⁷为氢；

或者，R ⁷和R ^1a以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂- C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

各变量的定义进一步如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述。

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

m为0或1；

当m为0时，

为

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

其中，X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下结构：

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其选自如下任一方案：

方案1包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与X ²-H在缩合剂(例如丙基磷酸三环酸酐，即T3P)存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²为-C(O)OR ^10b或-C(O)NR ^10bR ^10c；各变量的定义如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述；

方案2包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式III所示的化合物与X ²-[B]在钯催化剂、碱存在的条件下进行如下所示的偶联反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ² 为C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基或

所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；[B]为硼酸基团(例如

)；X ⁶为卤素(例如溴)；各变量的定义如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述；

方案3包括如下步骤：在有机溶剂中，将如IV所示的化合物在碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²与X ³相互连接形成

y为1，m为1；各变量的定义如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述；

方案4包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式V所示的化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²与X ³相互连接形成

m为0，y为1；各变量的定义如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中所述；

本发明还提供了一种化合物，其选自如下任一结构：

各变量的定义均如前所述。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式II所示的化合物中，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式II所示的化合物中，Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N；Z ²和Z ³为C(R ⁸)；Z ⁴为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式III所示的化合物中，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式III所示的化合物中，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式IV所示的化合物中，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式IV所示的化合物中，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式V所示的化合物中，Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式V所示的化合物中，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N；Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)；Z ⁵为C。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及药用辅料。

本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或如上所述的药物组合物在制备治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病或炎症的药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病或炎症的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或如上所述的药物组合物。

所述的癌症可以为非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤或乳腺。

所述的癌症可以为与Trk相关的下列癌症：非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病、肉瘤、小儿神经胶质瘤、肝内胆管癌、毛细胞性星形细胞瘤、低级神经胶质瘤、肺腺癌、唾液腺癌、分泌型乳腺癌、纤维肉瘤、肾瘤、乳腺。

本发明还提供了一种抑制Trk激酶活性的方法，其包括将含有Trk激酶的细胞与有效量的如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物接触，所述的接触在体内或体外进行。

本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备Trk激酶抑制剂的应用。

所述的Trk激酶可以为TrkA激酶，例如野生型TrkA激酶、G595R突变的TrkA激酶和G667C突变的TrkA激酶中的一种或多种。

术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。

除非另有说明，术语“多个”可以是2个、3个、4个或5个。

除非另有说明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

除非另有说明，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃基。C ₁-C ₆烷基是指具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如C ₁烷基(即甲基)、C ₂烷基(即乙基)、C ₃烷基、C ₄烷基、C ₅烷基或C ₆烷基。C ₁-C ₄烷基是指具有1、2、3或4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

除非另有说明，术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链的烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基等。

除非另有说明，术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链的烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基等。

除非另有说明，术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素所取代形成的基团，其中卤素的个数可以为一个或多个；当卤素的个数为多个时，卤素相同或不同。卤代烷基的例子包括但不限于2-氯-1,1,2-三氟乙基、三氟甲基和二氟甲基。

除非另有说明，术语“环烷基”是指非芳香族的饱和或部分不饱和的环状的烃基。环烷基可以为单环或多环(例如二环和三环)，可以为并环、螺环和桥环结构。环烷基内任选包含一个或多个双键或三键。C ₃-C ₆环烷基是指环上碳原子数为3、4、5或6的环烷基，例如，C ₅环烷基是指环上碳原子数为5的环烷基。C ₃-C ₆环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

除非另有说明，术语“杂环烷基”是指环烷基环上的至少一个碳原子被杂原子(例如N、O或S)代替形成的基团。3-6元杂环烷基是指环上的原子数为3、4、5或6个，并且其中至少有一个原子为杂原子的杂环烷基。3-6元杂环烷基的例子包括但不限于氮杂环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等。4元杂环烷基例如氮杂环丁基。5元杂环烷基例如四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基等。6元杂环烷基例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。

除非另有说明，术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环。芳基的实例包括不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

除非另有说明，术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环并且含有至少一个选自O、N和S的杂原子。杂芳基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基(例如，吡咯-1-基即

吡咯-2-基即

)、四氢喹啉基。可以理解，在杂芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳香环进行的。5-6元杂芳基是指环上的原子数为5或6个，其中至少一个环原子为杂原子，其余环原子为碳原子的杂芳基。5-6元杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和吡唑基等。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(X) ₀-，表示该连接基团为单键。当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。例如，在-M ₁-(M ₂) _y-M ₃-中，当y为0时，-M ₁-(M ₂) _m-M ₃-实际上是-M ₁-M ₃-。

术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。例如，术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项；再例如，-N(C ₁-C ₄烷基) ₂中所包含的两个C ₁-C ₄烷基可以相同或不同，例如-N(C ₁-C ₄烷基) ₂可以为-N(CH ₃) ₂或-N(CH ₃)(CH ₂CH ₃)。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

本文所述的“化合物”、“药学上可接受的盐”等可以以溶剂合物的形式存在。术语“溶剂合物”是指化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

本文所述的“化合物”、“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”等可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。

本文所述的“化合物”、“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”等如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。

本文所述的“化合物”、“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”等如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在。其中，烯醇式-酮式互变是典型的互变异构体形式。

本文所述的“化合物”、“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”等中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度((即同位素衍生物))的形式存在。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 ¹⁸F-氟标记( ¹⁸F同位素)代替氟，或者用 ¹¹C-， ¹³C-，或者 ¹⁴C-富集的碳( ¹¹C-， ¹³C-，或者 ¹⁴C-碳标记； ¹¹C-， ¹³C-，或者 ¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。在一些实施方案中，所述的同位素衍生物为氘代物。在一些实施方案中，所述的同位素衍生物为R ^2a和/或R ^2b位置的氢被氘代替得到的衍生物。

术语“患者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。

术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：提供了一种具有全新母核结构的杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

中间体1：(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶

步骤A：合成(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛(50克，0.3摩尔)溶于二氯甲烷(500毫升)中，然后加入R-叔丁基亚磺酰胺(41克，0.3摩尔)，再向反应液中分批加入碳酸铯(73克，0.2摩尔)，将反应液在室温下搅拌4小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(50毫升)洗涤，合并有机相。有机相经减压浓缩得到80克(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：259[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-N-((R)-3-(1,3-二氧六环-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将镁屑(15克，0.6摩尔)加入装有无水四氢呋喃(200毫升)的圆底烧瓶中，氮气置换后，将反应液加热至40℃。之后缓慢滴加2-(2-溴乙基)-1,3-二氧六环(90克，0.4摩尔)，使反应液温度保持在60℃左右。滴加完之后40℃继续反应2小时。将上述格氏试剂降温至0℃，将(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80克，0.3摩尔)的无水四氢呋喃(200毫升)溶液缓慢滴加至上述格氏试剂中，使反应液温度保持在5℃左右。滴加完之后，使反应液在室温下反应16小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到117(R)-N-((R)-3-(1,3-二氧六环-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：375[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶

在0℃下，将(R)-N-((R)-3-(1,3-二氧六环-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(117克，0.3摩尔)分批加入到三氟醋酸(300毫升)和水(100毫升)的混合溶液中，之后室温反应2小时。然后再加入三乙基硅烷(100毫升)，室温反应16小时。将上层液分离，下层液先减压浓缩除去大部分三氟醋酸，剩余液用2M的氢氧化钠水溶液调节PH值为10左右，然后用二氯甲烷萃取多次，最后有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到50克(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶。

MS(ESI)m/z：197[M+H ⁺]。

中间体2：(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷

步骤A：合成(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

1)取100毫升圆底烧瓶，将(R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(9.5克，0.094摩尔)溶于DMF(100毫升)中，冰浴下缓慢加入TBDMSCl(15.6克，0.1摩尔)和咪唑(9.5克，0.14摩尔)，然后将反应液升至室温反应3小时。监测反应完毕，将反应液倒入水中，有固体洗出，将固体过滤，经真空干燥得到18克白色固体(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：216[M+H ⁺]。

2)将(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮(18克，83毫摩尔)溶于乙腈(200毫升)中，0℃下加入三乙胺(18克，180毫摩尔)和DMAP(5克，40毫摩尔)。氮气保护下，缓慢滴加(Boc) ₂O(27克，120毫摩尔)加完之后，将反应液升至室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。浓缩后得到21.5克白色固体(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-碳酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：316[M+H ⁺]。

步骤B：合成((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基碳酸叔丁酯。

将2,5-二氟溴苯(16克，81.68毫摩尔)溶于超干四氢呋喃(100毫升)中，冷却至-78℃，加入异丙基氯化镁(2M，41毫升)，室温反应2小时；然后再冷却至-78℃，向体系中加入(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(21.5克，68毫摩尔)的四氢呋喃溶液(70毫升)，再次升温至室温反应2小时；加入甲醇(50毫升)，随后加入硼氢化钠(3.8克，102毫摩尔)，室温搅拌过夜。：反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。浓缩后得到23克白色固体((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基碳酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：332[M+H ⁺]。

步骤C：合成(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯。

将((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基碳酸叔丁酯(23克，53.36毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)，冷却至-60℃，滴加三乙胺(16克，160毫摩尔)和甲磺酰氯(6.75克，58.7毫摩尔)。保持该温度搅拌2小时，加入DBU(12克，80毫摩尔)，升温至室温搅拌过夜。将反应液浓缩后，固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20)。浓缩后得到13.5克白色固体(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：385[Boc-55]。

步骤D：合成(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

将(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(13.5克，33毫摩尔),溶于四氢呋喃(10毫升)，室温加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(50毫升)，搅拌一小时。减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。浓缩后得到7克白色固体((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：301[M+H ⁺]。

步骤E：合成(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯

-78℃下，向((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(7克，23毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中滴加DAST(5.6克，35毫摩尔)，保持该温度反应2小时，然后室温搅拌过夜。：冰浴下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，将有机相减压浓缩，所得固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：20)，浓缩后得到1.3克白色目标固体(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯和0.9克(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯。

(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯：

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃)δ6.97(ddd,J＝23.5,14.9,11.1Hz,3H),5.18(dd,J＝45.8,30.0Hz,2H),4.10(dd,J＝22.6,13.4Hz,1H),3.68(dd,J＝38.3,12.7Hz,1H),2.73(d,J＝14.3Hz,1H),2.16–1.79(m,1H),1.45(s,3H),1.23(d,J＝18.4Hz,6H).

(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯:

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(ddd,J＝33.5,16.7,12.3Hz,3H),5.26(d,J＝52.5Hz,2H),4.21–3.61(m,2H),2.55(dd,J＝33.2,18.0Hz,1H),2.39–2.18(m,1H),1.54–1.22(m,9H).

步骤F：合成(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷

将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(1.3克)溶于二氯甲烷(25毫升)，向其中加入三氟醋酸(10毫升)。室温反应1小时，将反应液减压浓缩后得到1克粗品(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷。

MS(ESI)m/z：202[M+H ⁺]。

中间体3：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷

步骤A:合成(R，E)-N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将2,5-二氟苯甲醛(100克，600毫摩尔)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(90克，70毫摩尔)和碳酸铯(160克，500毫摩尔)溶于四氢呋喃(1000毫升)，加热至40摄氏度反应3小时，停止反应，过滤，滤饼用二氯甲烷(500毫升)洗涤，滤液减压浓缩得到170克黄色液体(R，E)-N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：246[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将镁屑(18克，734毫摩尔)悬浮于四氢呋喃(300毫升),氮气保护加热至40摄氏度，随后加入二异丁基氢化铝(2.5毫升，2.5毫摩尔)，40摄氏度下搅拌1小时，随后将2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷(67克，342毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)缓慢加入到反应液中，并于40摄氏度下搅拌2小时。反应液冷却至-30摄氏度，将(R，E)-N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60克，245毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)缓慢加入到反应液中，室温反应3小时，停止反应，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(200毫升)，加入乙酸乙酯(1000毫升)萃取，有机相干燥减压浓缩得到80克黄色固体(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：362[M+H ⁺]。

步骤C:合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷

将(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二恶烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80克，221毫摩尔)溶于三氟乙酸/水(4：1，200毫升)，室温反应3小时，冷却至0摄氏度，依次加入三氟乙酸(400毫升)、三乙基硅烷(106毫升，663毫摩尔)，室温搅拌过夜，停止反应，浓缩，加入饱和碳酸钠调节pH约为8，加入乙酸乙酯(1000毫升x 2)萃取，有机相干燥浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(15％，500毫升)洗涤，得到39 克白色固体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。

MS(ESI)m/z：184[M+H ⁺]。

中间体4：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

步骤A：合成(R)-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯

将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(5.50克，30.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中，加入异硫氰酸乙氧羰酯(3.93克，30.0毫摩尔)，室温反应2小时。反应液在减压下浓缩后用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：5)纯化得到6.8克白色固体(R)-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯。

MS(ESI)m/z：315.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R，Z)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙氧羰基)吡咯烷-1-氨基硫代甲酸甲酯

将(R)-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯(5.40克，17.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中，加入碳酸钠(2.73克，25.8毫摩尔)和碘甲烷(4.87克，34.4毫摩尔)，室温反应2天。过滤所得到的滤液在减压下浓缩，剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：3)，浓缩后得到4.70克白色固体(R，Z)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙氧羰基)吡咯烷-1-氨基硫代甲酸甲酯

MS(ESI)m/z：328.1[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-亚胺硫代甲酸甲酯

将(R)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙氧羰基)吡咯烷-1-亚胺硫代甲酸甲酯(2.3克，7.0毫摩尔)溶于浓盐酸(25毫升)中，然后将反应液升温至80℃反应12小时。待反应物冷却到室温后，用1M氢氧化钠水溶液调节反应液PH至9，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后得到1.5克产物(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-亚胺硫代甲酸甲酯。

MS(ESI)m/z：257[M+H+]。

步骤D：合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)-N,-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲脒

将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-亚胺硫代甲酸甲酯(1.0克，3.4毫摩尔)溶于正丁醇(5毫升)中，加入5-氨基吡唑(5.7克，69毫摩尔)。然后将反应液升温至110摄氏度反应5小时。减压除去正丁醇，向反应液中倒入冰水(50毫升),然后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用水(30mL×3)和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得到1.0克粗品(R)-2-(2,5-二氟苯基)-N,-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲脒，无须纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：292[M+H+]。

步骤E：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将1.0克粗品(R)-2-(2,5-二氟苯基)-N,-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲脒溶于DMF-DMA(5毫升)中，然后将反应液升温至100摄氏度反应1小时。减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)。浓缩后得到500毫克产物(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z：302[M+H+]。

步骤F：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(500毫克，1.66毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中(2.0毫升)，冰水浴条件下加入三氯氧磷(0.5毫升)并在此温度下反应1小时。冰水浴条件下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液于反应液中，调节pH至弱碱性。加入乙酸乙酯稀释(100毫升)，用水(10毫升×2次)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并所得到的有机相并用无水硫酸钠干燥。有机相减压下浓缩，得到的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：8)纯化得到570毫克淡黄色固体(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛。

MS(ESI)m/z：330.1[M+H ⁺]。

步骤G：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8- 羧酸

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛溶于叔丁醇(15.0毫升)和水(15.0毫升)中。冰水浴条件下加入2-甲基丁-2-烯(2.2毫升)，磷酸二氢钠(2.50克，17.6毫摩尔)和亚氯酸钠(1.8克，19.9毫摩尔)，室温反应两天。将反应液浓缩除去叔丁醇后，加入水(10.0毫升)，二氯甲烷萃取(10毫升×3次)。合并所得到有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到600毫克淡黄色固体粗产品(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸。

MS(ESI)m/z：346[M+H ⁺]。

中间体5：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺

合成方案

步骤A:合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇盐

将5-胺基-1H-吡唑(22克，265毫摩尔)和1,3-二甲基脲嘧啶(39克，278毫摩尔)溶于无水乙醇(600毫升)，随后加入乙醇钠(45克，662毫摩尔)，90摄氏度反应过夜，停止反应，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(300毫升)洗涤，减压干燥得到37克白色固体吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇盐。

MS(ESI)m/z：158[M+Na ⁺]。

步骤B:合成3-硝基吡唑并[1,5-A]嘧啶-5(4H)-酮

将吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇盐(15克，95毫摩尔)溶于浓硫酸(50毫升)，冷却至-5 摄氏度，随后缓慢滴加浓硝酸(150毫升)，60摄氏度反应2小时，停止反应，冷却至室温，缓慢倒入冰水(300毫升)中，过滤，滤饼用冷水(200毫升)洗涤，减压干燥得到13.7克白色固体3-硝基吡唑并[1,5-A]嘧啶-5(4H)-酮。

MS(ESI)m/z：181[M+H ⁺]。

步骤C:合成5-氯-3-硝基吡唑[1,5-A]嘧啶

将3-硝基吡唑并[1,5-A]嘧啶-5(4H)-酮(16.5克，91毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(16毫升，137毫摩尔)溶于乙腈(200毫升)，加热至50摄氏度，随后缓慢滴加氧氯化磷(26毫升)，80摄氏度反应2小时，停止反应，浓缩，缓慢倒入冰水(200毫升)中，过滤，滤饼用冷水(100毫升)洗涤，减压干燥得到16克白色固体5-氯-3-硝基吡唑[1,5-A]嘧啶。

MS(ESI)m/z：189[M+H ⁺]。

步骤D:合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(8.3克，451毫摩尔)，5-氯-3-硝基吡唑[1,5-A]嘧啶(7.5克，38毫摩尔)和三乙胺(26毫升，189毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，80摄氏度反应3小时，停止反应，浓缩，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，浓缩后得到2.6克棕色固体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：346[M+H ⁺]。

步骤E:合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.6克，7.5毫摩尔)和钯/碳(10％，3克)溶于甲醇(100毫升)，氢气球置换三次，室温反应3小时，停止反应，过滤，浓缩后得到2.4克黄色固体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。

MS(ESI)m/z：316[M+H ⁺]。

中间体6：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶

合成方案

步骤A:合成(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

取5-氟-2-甲氧基烟醛(20克，129.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(150毫升)加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(20.3克，167.7毫摩尔)，冰浴下加入钛酸四异丙酯(50毫升，167.7毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全，加入饱和食盐水(100毫升)，抽滤，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品37.0克产品(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z:259[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

取(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18.0克，69.8毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)加入氯化锂(5.9克，139.5毫摩尔)，锌粉(9.1克，139.5毫摩尔)，滴加3-溴丙烯(16.9克，139.5毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。抽滤，加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到19.7克产品(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z:301[M+H ⁺]。

步骤C:合成(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-胺

取(R)-N-((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(19.7克，65.7毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(50.0毫升，197.0毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)，乙酸乙酯(150ml)，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品11.7克产品(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-胺。

MS(ESI)m/z:197[M+H ⁺]。

步骤D:合成(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺

取(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-胺(11.2克，57.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)，加入醋酐(5.0毫升，57.3毫摩尔)，加入三乙胺(10.5毫升，68.76毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(90毫升)，二氯甲烷(100ml)，分相，有机相饱和食盐水洗(50ml)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品13.3克产品(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺。

MS(ESI)m/z:239[M+H ⁺]。

步骤E:合成(5R)-5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基乙酸酯

取(R)-N-(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺(17.3克，72.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(90毫升)，加入水(22.5毫升)，加入碘(45.5毫升，177.7毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)和亚硫酸钠溶液(90毫升)，乙酸乙酯(150ml)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品10.5克产品(5R)-5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基乙酸酯。

MS(ESI)m/z:255[M+H ⁺]。

步骤F:合成叔-丁基(2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯

取(5R)-5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(10.3克，40.3毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(90毫升)，加入二-叔-丁基草酸酯(13.5毫升，60.3毫摩尔)，加入2N氢氧化钠溶液调节ph至9，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。加入水(50毫升)，乙酸乙酯(150ml)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品13.7克产品叔-丁基(2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯。

MS(ESI)m/z:355[M+H ⁺]。

步骤G:合成叔-丁基(2R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯

取叔-丁基(2R)-4-乙酰氧基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(13.5克，38.1毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)，加入2N氢氧化钠溶液(21.5克，42.1毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。减压浓缩，加入水(50毫升)，乙酸乙酯(150ml)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品11.1克产品叔-丁基(2R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯。

MS(ESI)m/z:313[M+H ⁺]。

步骤H:合成叔-丁基(R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯

取草酰氯(9.0毫升，105.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)，-70℃加入二甲基亚砜(15.0毫升，211.5毫摩尔)，加入叔-丁基(2R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(11.0克，35.3毫摩尔)，搅拌30分钟，加入三乙胺(44.0毫升，317.5毫摩尔)，升至室温搅拌30分钟，LCMS检测反应完全。将反应液倒入二氯甲烷(100毫升)和饱和氯化铵(50毫升)的混合溶液中，分相，有机相水(50毫升)洗，饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到粗产品8.8克产品叔-丁基(R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯。

MS(ESI)m/z:311[M+H ⁺]。

步骤I:合成叔-丁基(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯

取叔-丁基(R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(8.7克，28.1毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，分批加入硼氢化钠(750.0毫克，20.1毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。将反应液倒入二氯甲烷(100毫升)和饱和氯化铵(50毫升)的混合溶液中，分相，有机相水(50毫升)洗，饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到产品7.1克产品叔-丁基(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯。

MS(ESI)m/z:313[M+H ⁺]。

步骤J:合成叔-丁基(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯

取叔-丁基(2R,4R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(7.1克，22.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)，-70摄氏度加入二乙胺基三氟化硫(6.0毫升，45.5毫摩尔)，室温搅拌16小时，LCMS检测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)和二氯甲烷(100毫升)中，分相，有机相水(50毫升)洗，饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到产品5.1克产品叔-丁基(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯。

MS(ESI)m/z:315[M+H ⁺]。

步骤K:合成5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶

取叔-丁基(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0克，16.0毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20毫升)，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(24.0毫升，96.0毫摩尔)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完全。抽滤，石油醚洗减压得到产品4.2克产品5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐

MS(ESI)m/z:215[M+H ⁺]。

实施例1：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸(35毫克，0.1毫摩尔),甲胺盐酸盐(14毫克，0.2毫摩尔)和三乙胺(20毫克，0.2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1毫升)中。向反应液中滴加T ₃P(127毫克，0.2毫摩尔)。然后室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。浓缩后得到10毫克产物(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺。

MS(ESI)m/z：359[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ9.39(m,1H),8.25(m,1H),7.38–7.24(m,1H),7.22–7.05(m,2H),7.00–6.82(m,1H),5.58–5.27(m,1H),4.08–3.73(m,2H),2.89–2.71(m,3H),2.21–1.83(m,4H)。

实施例2：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成步骤同实施例1，只是乙胺代替甲胺。

MS(ESI)m/z：373.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ8.95–8.76(m,1H),8.47–8.43(m,1H),7.09–7.02(m,3H),6.78–6.68(m,1H),5.59–5.44(m,1H),4.06–3.94(m,2H),3.56–3.49(m,1H),3.36–3.28(m,1H),2.54–2.45(m,1H),2.15–2.04(m,3H),1.06(t,J＝8.0Hz,2H)。

实施例3：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成步骤同实施例1。

MS(ESI)m/z：387[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ9.42(m,1H),8.25(m,1H),7.58–6.31(m,4H),5.51-5.42(m,1H),4.07-3.42(m,3H),2.02-1.93(m,3H),1.23–0.80(m,7H).

实施例4：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成步骤同实施例1。

MS(ESI)m/z：388.9[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ9.40(m,1H),8.25(m,1H),7.34–6.89(m,4H),5.56–5.28(m,1H),4.81(dt,J＝68.7,5.1Hz,1H),4.12–3.70(m,2H),3.66–3.47(m,1H),3.48–3.38(m,2H),2.12–1.82(m,4H).

实施例5：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成步骤同实施例1。

MS(ESI)m/z：385[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ9.38(m,1H),8.23(m,1H),7.47(s,1H),7.47–6.74(m,4H),5.30-5.15(m,1H),3.83-3.47(m,1H),2.64-2.35(m,1H),1.85–1.72(m,3H),1.13-1.01(m,1H),0.59–0.34(m,4H).

实施例6：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

步骤A：合成(R)-8-溴-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(90.0毫克，0.300毫摩尔)溶于乙腈(3.0毫升)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(53.0毫克，0.300毫摩尔)，室温反应1小时。反应液在减压下浓缩后用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：5)纯化得到100毫克白色固体(R)-8-溴-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z：380.0/382.0[M+H+]。

步骤B：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将(R)-8-溴-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100毫克，0.260毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(3.0毫升)和水(0.60毫升)中，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(110毫克，0.53毫摩尔)，Cs ₂CO ₃(173毫克，0.53毫摩尔)和Pd(dppf)Cl ₂(19.0毫克，0.026毫摩尔)，然后90℃反应过夜。过滤所得到的滤液在减压下浓缩，剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：3)，浓缩后得到505毫克白色固体合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3，5]三嗪。

MS(ESI)m/z：382.1[M+H+]。

¹H NMR(400MHz,CD ₃OD,ppm):δ7.98-7.86(m,4H),7.13-7.10(m,1H),7.07-6.86(m,2H),5.76–5.60(m,1H),4.75–4.50(m,1H),4.46–4.42(m,1H),3.25(s,3H),2.50–2.47(m,1H),2.08–2.00(m,3H)。

实施例7：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

步骤A：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸(34.5毫克，0.10毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2.0毫升)中，冰水浴下加入(1-氨基环丙基)甲醇(13.1毫克，0.15毫摩尔)，二异丙基乙基胺(0.10毫升)和50％丙基磷酸三环酸酐乙酸乙酯溶液(0.15毫升)，室温反应两天。向反应体系中加二氯甲烷(30毫升)稀释，用水洗涤(2毫升×2次)。有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤所得的有机相在减压下浓缩。剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：2)，浓缩后得到10.3毫克白色固体(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺(收率25％)。

MS(ESI)m/z：415.2[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm)：δ8.95–8.75(m,1H),8.38–8.33(m,1H),7.08–6.95(m,3H),6.78–6.68(m,1H),5.44–5.42(m,1H),4.06–3.94(m,2H),3.59–3.45(m,2H),2.54–2.40(m,1H),2.22–2.09(m,3H),0.95–0.78(m,4H)。

实施例8：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-羧酸甲酯

步骤A：合成(R)-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶

将4-氯嘧啶(1.00克，8.70毫摩尔)，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(1.92克，10.4毫摩尔)，三乙胺(2.65克，26.0毫摩尔)溶于乙醇(125毫升)，七十摄氏度下加热搅拌五小时。在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，浓缩后得到1.00克黄色固体(R)-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶。

MS(ESI)m/z：262.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-1-氨基-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-1-鎓

将三氟乙酸(7.00毫升)置于单口瓶内，冷却至零摄氏度。在氮气保护下，分批加入叔丁基((均三甲苯磺酰基)氧基)氨基甲酸酯(1.80克，5.70毫摩尔)，在零摄氏度下搅拌一小时，之后加入冷水淬灭(10.0毫升)，有白色固体析出，抽滤得到的白色固体用冷水洗涤(5.00毫升)，之后立刻将白色固体冷却至零摄氏度，加入二氯甲烷(5.00毫升)，用4A分子筛干燥，将所得溶液在零摄氏度下加入到(R)-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶(1.00克，3.80毫摩尔)的二氯甲烷溶液(2.00毫升)，冰浴下搅拌两小时。在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，浓缩后得到800毫克黄色固体(R)-1-氨基-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-1-鎓。

MS(ESI)m/z：277.1[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-羧酸甲酯

将丙炔酸甲酯(180毫克，2.10毫摩尔)，二氧化锰(600毫克，6.89毫摩尔)，碳酸钾(210毫克，1.52毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(18.0毫升)，之后在室温下快速加入(R)-1-氨基-4-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-1-鎓(300毫克，1.08毫摩尔)，加热至五十摄氏度搅拌四到五个小时。过滤掉二氧化锰后用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，浓缩得到10毫克黄色固体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-羧酸甲酯。

MS(ESI)m/z：359.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ8.83(s,1H),8.23(s,1H),7.09–6.57(m,4H),5.54–5.25(m,1H),3.85(s,3H),3.71–3.49(m,2H),2.53–2.36(m,1H),2.17–1.84(m,3H)

实施例9:(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺

步骤A:合成乙基(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-羧酸酯

将乙基6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-羧酸酯(0.25克，1.1毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(1毫升，5.5毫摩尔)和(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(0.40克，2.0毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加热至80摄氏度反应3小时，停止反应，冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，浓缩后得到0.40克(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺。

MS(ESI)m/z：374[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酰胺

将乙基(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-羧酸酯(0.10克，0.27毫摩尔)和乙胺(1毫升)溶于甲醇(3毫升)，加热至40摄氏度反应3小时，停止反应，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，浓缩后得到80毫克白色固体产物7-羟基-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮。

MS(ESI)m/z：373[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)：δ8.43(br,s，1H),8.19(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.06(s，1H),5.38(d,J＝8.0Hz，1H),4.03(s，1H),3.66(q,J＝8.0Hz，1H),3.33-3.28(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.07(t,J＝8.0Hz，3H)。

实施例10：(S)-N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-磺胺

步骤A：合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.50克，8.00毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60.0毫升)，在零摄氏度下滴加三氯氧磷(15.0毫升)，室温下搅拌两小时。用1N氢氧化钠水溶液调PH至碱性，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤所得到的滤液在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，浓缩后得到1.6克黄色固体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。

MS(ESI)m/z：329.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(600毫克，1.80毫摩尔)，叔丁基亚磺酰胺(266毫克，2.20毫摩尔)和四异丙氧基钛(155.8毫克，0.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)，在六十摄氏度下搅拌至原料反应完全，之后在冰浴下加入硼氢化钠(140毫克，3.60毫摩尔)，搅拌至原料反应完全。在冰浴下用水(10.0毫升)淬灭反应，用硅藻土过滤，过滤后所得溶液用乙酸乙酯(2*50.0毫升)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤所得到的滤液在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝4:1)，浓缩后得到600毫克黄色固体N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：434.1[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲胺

将N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600毫克，1.38毫摩尔)溶于二氯甲烷6.00毫升，在室温下滴加4N盐酸/1,4-二氧六环溶液(1.00毫升)，搅拌一小时。在减压下浓缩得到500毫克黄色固体(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲胺。

MS(ESI)m/z：313.1[M+H ⁺]。

步骤D：合成(R)-N-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺

将2-溴乙醇(225毫克，1.80毫摩尔)慢慢滴加到氯磺酰异氰酸酯(250毫克，1.80毫摩尔)的二氯甲烷5.00毫升溶液中，反应体系保持在零摄氏度以下搅拌一个小时，之后用注射器取出加入到(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲胺(500毫克，1.50毫摩尔)和三乙胺(303.0毫克，3.00毫摩尔)的二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，在冰浴下反应半个小时。用水(10.0毫升)淬灭反应，二氯甲烷(50.0毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤所得到的滤液在减压下浓缩得到黄色油状(R)-N-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺，无需进一步的纯化，直接用于下一步。

MS(ESI)m/z：479.1[M+H ⁺]。

步骤E：合成(S)-N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-磺胺

将R)-N-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺，(S)-吡咯烷-3-醇(1.30克，15.0毫摩尔)，三乙胺(1.50克，15.0毫摩尔)溶于乙腈(30.0毫升)，在一百摄氏度下加热三小时。在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)，浓缩得到30.0毫克白色固体(S)-N-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-磺胺。

MS(ESI)m/z：479.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm):δ8.68–8.40(m,1H),7.84(s,1H),7.27–6.91(m,3H),6.45–5.99(m,1H),5.58–5.20(m,1H),4.98(s,1H),4.33–3.83(m,4H),3.66(s,2H),3.26–2.85(m,4H),2.48–2.35(m,1H),2.09–1.50(m,5H)。

实施例11：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡咯烷-2-酮

步骤A:合成(R)-4-氯-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丁酰胺

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(100毫克，0.3毫摩尔)和三乙胺(130微升，0.9毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)，随后冰水浴下加入4-氯丁酰氯(50毫克，0.3毫摩尔)，室温反应3小时，停止反应，冷却至室温，减压浓缩得到130毫克(R)-4-氯-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丁酰胺。

MS(ESI)m/z：420[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡咯烷-2-酮

将(R)-4-氯-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丁酰胺(130毫克，0.3毫摩尔)和叔丁醇钾(50毫克，0.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)，0摄氏度反应3小时，停止反应，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，浓缩后得到90毫克黄色固体产物(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡咯烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：384[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CD ₃OD,ppm)：δ8.23(s，1H),8.04-8.01(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.80-6.72(m，1H),6.52-6.46(m，1H),5.36-5.32(m，1H),3.87-3.82(m，1H),3.68-3.62(m,2H),2.41-2.35(m,3H),2.02-1.88(m,6H)。

实施例12：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮

步骤A:合成(R)-(2-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(200毫克，0.6毫摩尔),(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(900毫克，4.0毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺(1.2毫升，6.7毫摩尔)和碘化钠(500毫克，0.4毫摩尔)溶于无水二氧六环(5毫升)，随后微波150摄氏度反应1小时，停止反应，冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析分离 (洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，浓缩后得到300毫克(R)-(2-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：459[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-N 1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙烷-1,2-二胺

将(R)-(2-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300毫克，0.6毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)，0摄氏度下加入三氟乙酸(5毫升)，反应30分钟，停止反应，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，加入乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机相浓缩后得到200毫克黄色固体产物(R)-N 1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙烷-1,2-二胺。

MS(ESI)m/z：359[M+H ⁺]。

步骤C:合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮

将(R)-N 1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙烷-1,2-二胺(50毫克，0.1毫摩尔)和羰基二咪唑(35毫克，0.2毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)，55摄氏度反应6小时，停止反应，加入乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和食盐水(30毫升)洗涤，有机相浓缩用硅胶柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，浓缩后得到后得到30毫克黄色固体产物(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：385[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CD ₃OD,ppm)：δ8.17(s，1H),7.84(d,J＝8.0Hz 1H),7.06-7.01(m,1H),6.85-6.74(m,2H),6.37-6.26(m，1H),5.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.82–3.34(m，6H),2.49-2.32(m,1H),2.05-1.88(m,3H)。

实施例13：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮

步骤A：合成苯基(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(1克，3.2毫摩尔)和碳酸钾(1.3克，9.6毫摩尔)溶于2-甲基四氢呋喃(16毫升)和水(4毫升)的混合溶剂中，加入苯基氯甲酸酯(590毫克，3.8毫摩尔)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩。再将所得油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1.3克苯基(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：436[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)脲

将苯基(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯(1.3克，3.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，搅拌下加入三乙胺(2毫升，15毫摩尔)和2-氨基乙-1-醇(550毫克，9.0毫摩尔)，升温至40摄氏度搅拌过夜。减压浓缩反应液。再将棕色油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇)，浓缩后得到700毫克(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)脲。

MS(ESI)m/z：403[M+H ⁺]

步骤C：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮

将(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)脲(700毫克，1.7毫摩尔)，偶氮二甲酸二乙酯(590毫克，3.4毫摩尔)，三苯基膦(895毫克，3.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液。再将黄色油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇)，浓缩后得到300毫克(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：385[M+H ⁺]。

步骤D：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮

将(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑烷-2-酮(300毫克，0.8毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，冰浴条件下加入60％氢化钠(63毫克，1.6毫摩尔)，0摄氏度下搅拌半小时，再加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(370毫克，1.6毫摩尔)。缓慢升至室温，继续搅拌4小时。将反应液溶于二氯甲烷(100毫升)中，再用饱和氯化钠(30毫升)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制备得到3毫克(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：467[M+H ⁺]

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃)δ8.12(m,2H),7.01(m,1H),6.89(m,1H),6.74(m,1H),6.35–5.75(m,1H),5.59–4.82(m,1H),4.67–3.73(m,5H),3.72–3.08(m,3H),2.58–2.36(m,1H),2.22–1.95(m,3H).

实施例14：1-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮

步骤A：合成(R)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲

将苯基(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯(95毫克，0.22毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中，搅拌下加入三乙胺(0.2毫升，1.5毫摩尔)和2,2'-氮烷双(乙基-1-醇)(105毫克，1.0毫摩尔)，升温至40摄氏度搅拌过夜。减压浓缩反应液。再将棕色油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇)，浓缩后得到40毫克(R)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲。

MS(ESI)m/z：447[M+H ⁺]

步骤B：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮

将3-(5-((2S)-2-(2,5-二氟苯基)环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲(40毫克，0.09毫摩尔)，偶氮二甲酸二乙酯(35毫克，0.2毫摩尔)，三苯基膦(53毫克，0.2毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中，室温下搅拌过夜。

后处理：减压浓缩反应液。再将黄色油状物溶于乙酸乙酯(20毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。制备后得到2.4毫克(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：429[M+H ⁺]

1H NMR(400MHz,CDCl ₃)δ8.09(s,2H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.68(m,1H),5.99(s,1H),5.28(s,1H),4.56-3.60(m,5H),3.61-2.77(m,5H),2.41(m,1H),1.99(m,3H).

实施例15：1-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑-2-酮

步骤A：合成5-((2R,4S)-2-(2,5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(304毫克，1.5毫摩尔)、5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200毫克，1毫摩尔)和三乙胺(202毫克，2毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中。然后将反应液升温至50摄氏度反应4小时。减压浓缩，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到270毫克产物5-((2R,4S)-2-(2,5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：364[M+H ⁺]。

步骤B：合成5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺

将5-((2R,4S)-2-(2,5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(250毫克，0.68毫摩尔)溶于无水甲醇(30毫升)中，加入钯碳(250毫克)，氢气球置换三次，氢气氛围下室温反应2小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤2次，有机相减压浓缩后，得160毫克产物5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。

MS(ESI)m/z：334[M+H ⁺]。

步骤C：合成3-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲

将5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(90毫克，0.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，加入CDI(150毫克,0.96毫摩尔)和催化量的DMAP，室温反应1小时；然后加入二乙醇胺(100毫克，0.96毫摩尔)，继续室温反应1小时。将反应液减压浓缩后，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得220毫克产物3-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲。

MS(ESI)m/z：465[M+H ⁺]。

步骤D：合成1-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑-2-酮

将3-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-双(2-羟乙基)脲(220毫克，0.47毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(8毫升)中，加入三苯基膦(250毫克,0.94毫摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(160毫克，0.94毫摩尔)，室温反应8小时。将反应液减压浓缩后，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得61毫克产物1-(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑-2-酮。

MS(ESI)m/z：447[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.24-7.20(m,2H),7.10(s,1H),6.52(s,1H),5.52(d,J＝53.1Hz,1H),5.40–5.28(m,1H),4.77-4.74(t,J ₁＝8Hz,J ₂＝16Hz 1H),4.17-4.08(m,2H),3.56–3.44(m,5H),3.34–3.24(m,1H),3.21-3.18(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.23-2.12(m,1H).

实施例16：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮

步骤A：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(3-羟基丙基)脲

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(200毫克，0.63毫摩尔)和二乙丙级乙基胺(246毫克，1.91毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.00毫升)，在零摄氏度下加入苯基氯甲酸酯(99.0毫克，0.63毫摩尔)，冰浴下搅拌半个小时。之后，滴加3-氨基丙-1-醇(71.0毫克，0.90毫摩尔)，室温下搅拌24个小时。在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝4:1)，浓缩后得到160毫克黄色固体(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(3-羟基丙基)脲。

MS(ESI)m/z：417.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮

将(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-(3-羟基丙基)脲(130毫克，0.30毫摩尔)和三正丁基膦(316毫克，1.5毫摩尔)溶于四氢呋喃13.0毫升，在室温下加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(269毫克，1.50毫摩尔)，氮气保护下室温搅拌16小时。在减压下浓缩，用乙酸乙酯(50.0毫升)稀释，有机相用饱和食盐水(20.0毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤所得到的滤液在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝17:3)，浓缩后得到20.0毫克白色固体(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮。

MS(ESI)m/z：399.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ8.31–8.08(m,1H),7.94(s,1H),7.01–6.70(m,3H),6.42–5.99(m,1H),5.71–5.04(m,2H),3.89–3.40(m,6H),2.52–2.00(m,6H)。

实施例17：(6S,7aS)-2-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-羟基六氢-3氢-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮

步骤A：合成(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸

将(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(500毫克，3.82毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(1.76毫升)和三乙胺(0.98毫升)溶于甲醇(9.00毫升)，加热回流两小时。将溶剂减压浓缩并用水(30毫升)稀释后，加入磷酸二氢钠，混合物用稀盐酸调PH至2，用乙酸乙酯/异丙醇(100毫升/20毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后所得滤液在减压下浓缩得到900毫克黄色油状(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ4.51–4.36(m,2H),3.65–3.43(m,2H),2.40–2.07(m,2H),1.53–1.36(m,9H)。

步骤B：合成(2R，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(900毫克，3.89毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.00毫升)，冰浴下加入硼烷四氢呋喃溶液(20.0毫升)，搅拌一小时。用冰水(10.0毫升)淬灭反应，用乙酸乙酯(20.0毫升)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤所得到的滤液在减压下浓缩得到600毫克白色油状(2R，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ4.47–4.30(m,1H),4.21–4.09(m,1H),3.79–3.65(m,1H),3.60–3.50(m,2H),3.47–3.37(m,1),2.09–1.99(m,2H),1.47(s,9H)。

步骤C：合成(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇

将(2R，4S)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600毫克，2.76毫摩尔)溶于4N的盐酸/1,4二氧六环溶液(7.00毫升)，并在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩除掉盐酸/1,4二氧六环溶液，之后加入甲苯(40毫升)继续在减压下浓缩得到500毫克白色固体(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm):δ9.40(s,1H),9.01–8.59(m,1H),5.85–4.61(m,2H),4.39(s,1H),3.85–3.34(m,2H),3.26–3.13(m,1H),3.06–2.90(m,1H),1.97–1.66(m,2H)。

步骤D：合成(2R,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(200毫克，0.63毫摩尔)，N，N-二异丙基乙基胺(245毫克，1.89毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.00毫升)，在零摄氏度下加入苯甲酰氯(99.4毫克，0.63毫摩尔)，在零摄氏度下搅拌半个小时，之后加入(3S，5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇(150毫克，1.28毫摩尔)的乙腈溶液(5.00毫升)，五十摄氏度加热十六个小时。在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:3)，浓缩后得到200毫克黄色油状(2R,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺。

MS(ESI)m/z：459.1[M+H ⁺]。

步骤E：合成(6S,7aS)-2-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-羟基六氢-3氢-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮

将(2R,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(200毫克，0.44毫摩尔)和三丁基膦(440毫克，2.17毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20.0毫升)，在室温下加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(380毫克，2.20毫摩尔)，室温下搅拌一个小时。

后处理：在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1),浓缩后得到40.0毫克白色固体(6S,7aS)-2-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-6-羟基六氢-3氢-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮。

MS(ESI)m/z：441.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ8.53–8.27(m,1H),8.22(s,1H),7.09–7.00(m,1H),6.95–6.86(m,1H),6.74–6.67(m,1H),6.46–5.16(m,1H),4.60(s,1H),4.29–3.35(m,6H),3.21–2.91(m,1H),2.58–2.41(m,1H),2.20–1.92(m,7H)。

实施例18：(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮

步骤A：合成3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑

将1-甲基-1H-吡唑-3-醇(1.00克，10.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)，并用冰浴冷却至零摄氏度，然后分批加入氢化钠(406毫克，10.2毫摩尔)，搅拌15分钟后加入氯化苄(1.10毫升)，温度升至60摄氏度加热1小时。倒入水(100毫升)中淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(50.0毫升×3次)，合并所得到的有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤所得到的滤液在减压下浓缩。剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：7)，浓缩后得1.50克黄色油状3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑。

MS(ESI)m/z：189.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑

将3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑(1.50克，7.98毫摩尔)溶于乙腈(30.0毫升)中，加入硝酸铈铵(1.56克，2.85毫摩尔)和碘(0.68克，2.67毫摩尔)，加料完成后，在室温下搅拌一小时。将反应液浓缩，之后用二氯甲烷(50.0毫升)溶解，在冰浴条件下加入百分之五的亚硫酸氢钠水溶液(10.0毫升)，二氯甲烷萃取后所得到的有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤所得到的滤液在减压下浓缩。剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3：7)，浓缩后得1.10克白色固体3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑。

MS(ESI)m/z：315.0[M+H ⁺]。

步骤C：合成3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

将3-(苄氧基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑(400毫克，1.27毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(8.00毫升)，冷却至-10摄氏度，加入异丙基溴化镁溶液(1.00毫升)，加完之后，反应液在-10摄氏度到10摄氏度之间继续反应45分钟，之后冷却至-10摄氏度，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.40毫升)，室温下继续搅拌一小时。用乙酸乙酯(50.0毫升)稀释反应液后，分别用饱和氯化铵(20毫升)和饱和氯化钠(20.0毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，浓缩后得到130毫克白色油状3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。

MS(ESI)m/z：314.9[M+H ⁺]。

步骤D：合成(R)-3-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

将3-(苄氧基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100毫克，0.26毫摩尔),(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(110毫克，0.26毫摩尔)和碳酸钾(73.0毫克，0.53毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00毫升)和水(1.00毫升)中,快速加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(40.0毫克，0.05毫摩尔)，并在100摄氏度下搅拌六小时。用乙酸乙酯(50.0毫升)稀释反应液后，用饱和氯化钠(20.0毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2:3-4:1)，浓缩后得到80毫克黄色固体(R)-3-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：487.1[M+H ⁺]。

步骤E：合成(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮

将(R)-3-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(80.0毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇(10.0毫升)中，加入10％的钯碳(8.00毫克)，在一个大气压的氢气下搅拌至原料反应完全。硅藻土过滤，所得滤液浓缩后用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：10)，浓缩后得到20毫克黄色固体(R)-4-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。

MS(ESI)m/z：397.2[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ11.75(brs,1H),8.21-8.04(m,1H),7.89(s,1H),7.31(s,1H),7.11-7.06(m,1H),7.00-6.89(m,1H),6.76-6.66(m,1H),5.90-5.66(m,1H),5.33-5.12(m,1H),4.11-3.66(m,5H),2.58–2.42(m,1H),2.18–1.99(m,3H).

实施例19：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)-3-(1-甲基l-1H-吡唑-4-yl)吡唑[1,5-a]嘧啶

步骤A：合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(300毫克，1.96毫摩尔)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(400毫克，1.96毫摩尔)和三乙胺(500毫克，3.92毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中。然后将反应液升温至80摄氏度反应16小时。减压浓缩，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到200毫克产物(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：301[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(90毫克，0.3毫摩尔)溶于乙腈(2毫升)中，冰浴下加入NBS(56毫克，0.315毫摩尔)，然后反应液在室温下反应1小时。减压浓缩，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到60毫克产物(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：379[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

将(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(60毫克，0.16毫摩尔)、1-甲基-1氢-吡唑-4-硼酸频那醇酯(5毫克，0.24毫摩尔)、四三苯基膦钯(10毫克，0.008 毫摩尔)和碳酸钠(34毫克，0.32毫摩尔)溶于二氧六环和水的混合液(1毫升)中，氮气置换三次。然后将反应液升温至90℃反应4小时。减压浓缩，将剩下的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到17毫克产物(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。

MS(ESI)m/z：381[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.08(s,1H),7.55(s,2H),7.36-7.32(m,1H),7.13(s,2H),6.53(s,1H),5.97(s,1H),5.47(s,1H),3.95-3.90(m,2H),2.07-2.01(m,4H).

实施例20：2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成方案

步骤A:合成化合物3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

原料3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(10克，70.4毫摩尔)，脲(8.5克，88.3毫摩尔)置于500毫升反应釜中，加入甲苯(250毫升)，于150℃闷罐反应过夜。冷却至室温，浓缩，得产物6克3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。

MS(ESI)m/z：112.0[M+H] ⁺

步骤B:合成化合物4-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮

将1,4-二氟-2-溴苯(13克，67.5毫摩尔)加入氮气保护的三口瓶中，体系降温至-50℃，加入异丙基氯化镁(52毫升，67.5毫摩尔)，升至零度下继续反应1小时。体系温度降至-78℃，3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3克，27.0毫摩尔)溶于10毫升四氢呋喃中，滴加入该反应体系中，缓慢升至室温并过夜。于室温下加入氰基硼氢化钠(2克，32.4毫摩尔)和盐酸(8.2毫升，98毫摩尔)后继续反应1小时。再加入浓度为2.4摩尔每升的氢氧化钠溶液(160毫升)搅拌。饱和氯化钠溶液洗三次，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相，粗品经过柱纯化得1克产物4-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。

MS(ESI)m/z：209.9[M+H] ⁺

步骤C:合成化合物2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(25毫升，1摩尔每升)加入单口瓶中，然后，将4-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(1克，5毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)中，并缓慢加入该溶液中，回流反应5小时。降至室温，向反应混合物中依次加入水(5毫升)，15％的氢氧化钠溶液(3毫升)和水(15毫升)后，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到750毫克产物2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

MS(ESI)m/z：195.9[M+H] ⁺

步骤D:合成化合物2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-硫杂酰)氨基甲酸乙酯

将2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(粗品，700毫克，3.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，加入异硫氰酸乙氧羰酯(470毫克，3.6毫摩尔)，室温反应2小时。浓缩后，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)得到720毫克2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-硫杂酰)氨基甲酸乙酯。

MS(ESI)m/z：326.8[M+H] ⁺

步骤E:合成化合物(Z)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯

将2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-硫杂酰)氨基甲酸乙酯(600毫克，1.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，加入碳酸钠(292毫克，2.7毫摩尔)和碘甲烷(522毫克，3.6毫摩尔)，室温反应16小时。过滤，浓缩，粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到340毫克(Z)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷- 3-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯。

MS(ESI)m/z：340.8[M+H] ⁺

步骤F:合成化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯

将(Z)-2-(2,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯(340毫克，1毫摩尔)溶于浓盐酸(15毫升)中，然后将反应液升温至80℃反应12小时。待反应物冷却到室温后，用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液调节反应液PH至9，乙酸乙酯萃取(40毫升)三次。有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩得到240毫克产物2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯。

MS(ESI)m/z：268.8[M+H] ⁺

步骤G:合成化合物(E)-2-(2,5-二氟苯基)-N'-(1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂氧杂脒

2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯(240毫克，0.9毫摩尔)和5-氨基吡唑(1.4克，17毫摩尔)置于单口瓶中，在110摄氏度下，反应5小时。冷却至室温，向反应液中倒入冰水(10毫升),然后用乙酸乙酯萃取(10毫升)三次，有机相用水和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品(E)-2-(2,5-二氟苯基)-N'-(1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂氧杂脒(240毫克)，无须纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：303.3[M+H] ⁺

步骤H：合成2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将粗品(E)-2-(2,5-二氟苯基)-N'-(1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-碳杂氧杂脒(240毫克，0.8毫摩尔)溶于DMF-DMA(8毫升)中，然后将反应液升温至100摄氏度，反应2小时。减压浓缩除去溶剂。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)浓缩后得到160毫克2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z：313.8[M+H] ⁺

步骤I：合成2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100毫克，0.33毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中(2毫升)，冰水浴条件下加入三氯氧磷(0.1毫升)，并在此温度下反应1小时。冰水浴条件下，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性。然后用乙酸乙酯萃取(10毫升)三次，有机相用水和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，固体用甲醇洗涤得到40毫克粗品2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛。

MS(ESI)m/z：341.8[M+H] ⁺

步骤J：合成2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(粗品，40毫克)悬浮于叔丁醇(1毫升)和水(1毫升)中。冰水浴条件下加入2-甲基丁-2-烯(0.15毫升)，磷酸二氢钠(170毫克，1.4毫摩尔)和亚氯酸钠(120毫克，1.4毫摩尔)，室温反应过夜。将反应液浓缩除去叔丁醇后，加入水(4毫升)，二氯甲烷萃取(10毫升)三次。合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到粗品(200毫克)，再经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得40毫克2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸。

MS(ESI)m/z：357.8[M+H] ⁺

步骤K：合成2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

将2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸(40毫克，0.11毫摩尔),乙胺盐酸盐(18毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(23毫克，0.22毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1毫升)中。向反应液中滴加1-丙基磷酸酐(71毫克，0.22毫摩尔)。然后室温反应1小时。减压浓缩。粗品制备纯化(色谱柱:Gemini-C18 150×21.2mm，5μm流动项:ACN-H ₂O(0.1％TFA)，梯度:35-70)得2.5毫克产物2-(2-(2,5-二氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺。

MS(ESI)m/z：384.9[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃)ppm：9.52(s,0.7H),9.29(s,0.3H),8.3(s,0.3H),8.23(s,0.7H),7.36-7.02(m,3H),6.6(s,0.5H),5.6-5.3(m,1H),4.05(s,1.67H),3.11-2.89(m,1.33H),2.2(s,1H),1.94(s,1H),1.30-1.19(m,2H),0.92-0.86(1.66H),0.68-0.6(m,0.8H),0.43(s,0.73H).

实施例21：(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

合成方案

步骤A:合成化合物(R,E)-N-(3,5二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

原料3,5-二氟苯甲醛(10克，143.8毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17.3克，70.4毫摩尔)，碳酸铯(8.5克，70.4毫摩尔)置于100毫升单口瓶中，加入二氯甲烷(30毫升)，室温反应4小时。过滤，滤液浓缩，得16.5克产物(R,E)-N-(3,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：245.9[M+H] ⁺

步骤B:合成化合物(R)-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将镁屑(4.2克，171毫摩尔)加入装有无水四氢呋喃(140毫升)的圆底烧瓶中，氮气置换后，将反应液加热至40℃。随后加入二异丁基氢化铝(0.6毫升，0.6毫摩尔)，然后缓慢滴加2-(2-溴乙基)-1,3-二氧六环(15.6克，80毫摩尔)，在滴加过程中，反应液温度保持在60℃左右。滴加完毕后，在40℃下继续反应1小时。将上述格氏试剂降温至-30℃，将(R,E)-N-(3,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14克，57毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液缓慢滴加至上述格氏试剂中。滴加完之后，该反应液在室温下反应16小时。然后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到24克粗品(R)-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

MS(ESI)m/z：383.7[M+H] ⁺

步骤C:合成化合物(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷

(R)-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(粗品，5克，13.8毫摩尔)溶于浓盐酸(20毫升)，室温反应1小时，冷却至0摄氏度，分批加入硼氢化钠(2克，52.9毫摩尔)，室温搅拌1小时。水相用碳酸钠调至PH＝8，乙酸乙酯萃取(30毫升)四次。有机相用水(30毫升)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得4.4克产物(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷。

MS(ESI)m/z：195.9[M+H] ⁺.

步骤D:合成化合物(R)-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫杂酰)氨基甲酸乙酯

将(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷(1克，5.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)中，加入异硫氰酸乙氧羰酯(720毫克，5.5毫摩尔)，室温反应2小时。浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)得到620毫克(R)-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫杂酰)氨基甲酸乙酯。

MS(ESI)m/z：314.8[M+H] ⁺

步骤E:合成化合物(R,Z)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯

将(R)-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-硫杂酰)氨基甲酸乙酯(1.5克，4.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中，加入碳酸钠(760毫克，7.2毫摩尔)和碘甲烷(1.4克，9.6毫摩尔)，室温反应16小时。过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到583毫克(R,Z)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯。

MS(ESI)m/z：328.8[M+H] ⁺

步骤F:合成化合物(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯

将(R,Z)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(乙酯基<乙氧羰基>)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯(530毫克，1.6毫摩尔)溶于浓盐酸(20毫升)中，该反应液升温至80℃，并反应3小时。待反应物冷却到室温后，用1M氢氧化钠水溶液调节反应液PH至9，乙酸乙酯萃取(20毫升)三次。有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩得到480毫克产物(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯。

MS(ESI)m/z：256.9[M+H] ⁺

步骤G:合成化合物(R,E)-2-(3,5-二氟苯基)-N'-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-碳杂氧杂脒

(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-碳杂酰亚胺基硫酸甲酯(430毫克，1.7毫摩尔)和5-氨基吡唑(2.8克，33.6毫摩尔)于单口瓶中，在110摄氏度下反应5小时。冷却至室温，向反应液中倒入冰水(50毫升),然后用乙酸乙酯萃取(10毫升)三次，有机相用水和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得到1.2克粗品(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z：292.2[M+H] ⁺

步骤H：合成(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(1.2克)溶于DMF-DMA(30毫升)中，然后将反应液升温至100摄氏度，反应2小时。减压浓缩除去溶剂。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)浓缩后得到300毫克(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z：301.8[M+H] ⁺

步骤I：合成(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(250毫克，0.83毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中(10毫升)，冰水浴条件下加入三氯氧磷(0.5毫升)并在此温度下反应1小时。冰水浴条件下，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性。然后用乙酸乙酯萃取(10毫升)三次，有机相用水和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。浓缩，固体用甲醇洗涤得到200毫克粗品((R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛。

MS(ESI)m/z：329.8[M+H] ⁺

步骤J：合成(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

粗品((R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(150毫克，0.45毫摩尔)悬浮于叔丁醇(2毫升)和水(2毫升)中。冰水浴条件下加入2-甲基丁-2-烯(0.45毫升)，磷酸二氢钠(510毫克，4.3毫摩尔)和亚氯酸钠(360毫克，4.3毫摩尔)，室温反应过夜。将反应液浓缩除去叔丁醇后，加入水(10毫升)，二氯甲烷萃取(10毫升)三次。合并所得有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到290毫克粗产品(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸。

MS(ESI)m/z：345.8[M+H] ⁺

步骤K：合成(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺

将(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸(240毫克， 0.70毫摩尔),乙胺盐酸盐(114毫克，1.4毫摩尔)和三乙胺(142毫克，1.4毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中。向反应液中滴加1-丙基磷酸酐(445毫克，1.4毫摩尔)。然后室温反应1小时。减压浓缩。粗品制备纯化(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm，5um流动项:ACN--H2O(0.1％TFA)，梯度:35-70％乙腈/水)，得40毫克产物(R)-2-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺。

MS(ESI)m/z：372.8[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃)ppm:8.97(s,0.6H),8.78(s,0.4H),8.45(s,0.4H),8.39(s,0.6H),6.87(m,0.5H),6.77-6.70(m,3H),5.43-5.41(d,J＝8Hz,0.4H),5.18-5.15(dd,J＝4Hz,8Hz,0.6H),4.07-3.95(m,1.7H),3.86-3.80(m,0.5H),3.56-3.51(m,1H),3.35-3.28(m,1.2H),2.57-2.45(m,1H),2.18-2.01(m,3.4H),1.32(t,J＝6Hz,1.7H)，1.06(t,J＝6Hz,1.8H).

实施例22：(1 ³E,1 ⁴E,3R,6S)-4 ⁵-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并-4(1,2)-苯并环癸蕃-9-酮

步骤A:合成叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯

将5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200毫克，1.0毫摩尔)和((S)-2-(2-((R)-1-氨乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(250毫克，0.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升),加入乙基二异丙基胺(2毫升)加热至60摄氏度反应4小时，停止反应，冷却至室温，乙酸乙酯(80毫升×2次)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：甲醇：二氯甲烷＝1：20)，浓缩后得到100毫克叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯

MS(ESI)m/z:475[M+1]。

步骤B:合成叔-丁基((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯

将叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(100毫克，0.21毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)，加入10％的钯碳(300毫克)，罩上氢气球，置换氢气3次，室温下反应6小时，停止反应，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液减压浓缩干燥，得到100毫克叔-丁基((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯

MS(ESI)m/z：445[M+H ⁺]。

步骤C:合成叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-(苯氧羰基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯

将叔-丁基((S)-2-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(100毫克，0.23毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，冰浴冷却至0摄氏度，将氯甲酸苯酯(47毫克，0.30毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)，滴加入上述溶液中，再加入乙基二异丙基胺(0.3毫升)，冰浴下反应30分钟，LCMS检测原料反应完全，停止反应，加入乙酸乙酯(60毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50毫升x2次)饱和氯化钠溶液(50毫升x1次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到120毫克粗产品叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-(苯氧羰基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯。

MS(ESI)m/z:565[M+1]。

步骤E:合成苯基(5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨丙基-2-基)氧)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯

将叔-丁基((S)-2-(4-氟-2-((R)-1-((3-(苯氧羰基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(120毫克，0.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，加入4摩尔每升的盐酸/1，4-二氧六环溶液(1.0毫升)，室温下搅拌2小时，LCMS检测反应完全，减压蒸干，得到110毫克粗产品苯基(5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨丙基-2-基)氧)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯。

MS(ESI)m/z:465[M+1]。

步骤F:合成(1 ³E,1 ⁴E,3R,6S)-4 ⁵-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并-4(1,2)-苯并环癸蕃-9-酮

将苯基(5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨丙基-2-基)氧)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯(110毫克，0.24毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)，加入乙基二异丙基胺(0.5毫升)，加热至45摄氏度搅拌过夜，LCMS检测原料反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(60毫升)稀释，用饱和氯化钠溶液(60毫升x1次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶制备板分离(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝20：1，洗脱剂：乙酸乙酯)，浓缩后得到15.0毫克产品(1 ³E,1 ⁴E,3R,6S)-4 ⁵-氟-3,6-二甲基-5-氧杂-2,8,10-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]吡咯并-4(1,2)-苯并环葵蕃-9-酮。

MS(ESI)m/z:371[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,ppm):δ8.35(d,J＝7.6Hz，1H),8.26(d,J＝6.4Hz，1H),8.11–8.08(m，2H),7.50(s,1H),7.08(dd,J ₁＝9.2Hz,J ₂＝3.2Hz,1H),7.03(dd,J ₁＝8.8Hz,J ₂＝4.4Hz,1H),6.97-6.92(m，1H),6.21(d,J＝7.6Hz，1H),5.51-5.46(m,1H),4.52–4.48(m,1H),3.55–3.49(m,1H),3.20–3.13(m,1H),1.39-1.35(m,6H)。

实施例23：(1 ³E,1 ⁴E,6R)-5 ⁴氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-2(1,4-咪唑-5(1,2)-苯基环庚蕃-22-酮

步骤A：合成(1-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将叔丁基(1-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(900毫克，2.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，搅拌下加入碘(100毫克，0.4毫摩尔)和水(3毫升)，加热至50摄氏度搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加三乙胺调pH为8–9之间，再加入乙酸乙酯(60毫升)和水(20毫升)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得720毫克(1-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。

MS(ESI)m/z：329[M+H ⁺]

步骤B：合成叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙烷-2基)氨基甲酸酯

将(1-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(720毫克，2.1毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，搅拌下加入5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(420毫克，2.1毫摩尔)和三乙胺(0.9毫升，6.3毫摩尔)，升温至80摄氏度搅拌3小时。将反应液溶于乙酸乙酯(100毫升)中，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇)，浓缩后得到200毫克叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙烷-2基)氨基甲酸酯

MS(ESI)m/z：491[M+H ⁺]

步骤C：合成叔丁基(1-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙-2-酮基)氨基甲酸

将叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙烷-2基)氨基甲酸酯(200毫克，0.4毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，加入Pd/C(40毫克)，置换氢气三次，升温至50摄氏度搅拌6小时。将反应液直接过滤，所得溶液减压蒸馏得到165毫克叔丁基(1-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙-2-酮基)氨基甲酸。

MS(ESI)m/z：461[M+H ⁺]

步骤D：合成叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-((苯氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸

将叔丁基(1-(2-((R)-1-((3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)-3-羟基丙-2-酮基)氨基甲酸(165毫克，0.36毫摩尔)和碳酸钾(130毫克， 0.96毫摩尔)溶于2-甲基四氢呋喃(16毫升)和水(4毫升)的混合溶剂中，加入苯基氯甲酸酯(59毫克，0.38毫摩尔)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩。再将所得油状物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到181毫克叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-((苯氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸

MS(ESI)m/z：581[M+H ⁺]

步骤E：合成苯基(5-(((1R)-1-(2-(2-氨基-3-羟基丙氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯

将叔丁基(1-(4-氟-2-((R)-1-((3-((苯氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸(181毫克，0.31毫摩尔)溶于4MHCl/二氧六环中，室温下搅拌3小时。反应液直接减压浓缩，得到135毫克苯基(5-(((1R)-1-(2-(2-氨基-3-羟基丙氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：481[M+H ⁺]

步骤F：合成(1 ³E，1 ⁴E，3R)-4 ⁵氟-7-(羟甲基)-3-甲基-5-氧杂2,8,10三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-4(1,2)-苯基环癸蕃-9-酮

将苯基(5-(((1R)-1-(2-(2-氨基-3-羟基丙氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸酯(135毫克，0.28毫摩尔)溶液乙腈(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(110毫克，0.84毫摩尔)，升温至45摄氏度搅拌过夜。

后处理：减压浓缩反应液。再将棕色油状物溶于乙酸乙酯(30毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇)，浓缩后得到70毫克(1 ³E，1 ⁴E，3R)-4 ⁵氟-7-(羟甲基)-3-甲基-5-氧杂2,8,10三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-4(1,2)-苯基环癸蕃-9-酮。

MS(ESI)m/z：387[M+H ⁺]

步骤G：合成(1 ³E,1 ⁴E,6R)-5 ⁴氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-2(1,4-咪唑-5(1,2)-苯基环庚蕃-22酮

将(1 ³E，1 ⁴E，3R)-4 ⁵氟-7-(羟甲基)-3-甲基-5-氧杂2,8,10三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-4(1,2)-苯基环癸蕃-9-酮(70毫克，0.18毫摩尔)，偶氮二甲酸二乙酯(104毫克，0.36毫摩尔)，三苯基膦(95毫克，0.36毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，室温下搅拌过夜。

后处理：减压浓缩反应液。再将黄色油状物溶于乙酸乙酯(20毫升)，水洗，饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。制备得到3.37毫克(1 ³E，1 ⁴E，6R)-5 ⁴氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,5)-吡唑并[1,5-α]嘧啶-2(1,4-咪唑-5(1,2)-苯基环庚蕃-22酮。

MS(ESI)m/z：369[M+H ⁺]

1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.94(dd,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz,1H),6.90-6.76(m,2H),6.13(d,J＝4.0Hz,1H),5.49–5.32(m,1H),4.58-4.35(m,3H),4.20(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),3.84-3.89(m,1H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H)。

实施例24：(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁烷环癸蕃-5-酮(I)；

实施例25：(3 ¹R,3 ³R,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮(Ⅱ)

步骤A:合成3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯

将叔丁基(3-羟基环丁基)氨基甲酸酯(10克，53.4毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，然后加入三乙胺(23毫升，160.0毫摩尔)，冷却至冰浴，滴加甲基磺酰氯(7.3克，64.0毫摩尔)/二氯甲烷(50毫升)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌过夜。直接减压蒸馏浓缩，得到黄色固体再用二氯甲烷(100毫升)带两次。所得固体3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(14克)直接用于下一步反应。

步骤B：合成(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚盐酸盐

将N-((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11克，43毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)中，加入4M HCl/Dioxane(20毫升)，室温密封搅拌2小时。直接减压蒸馏浓缩，得到7.5克黄色固体，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：156[M+H ⁺]。

步骤C：合成乙基(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

将(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟苯-2-醇盐酸盐(2.0克，11毫摩尔)和三乙胺(7毫升，55毫摩尔)溶于乙醇(50毫升)中，搅拌下加入乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.4克，11毫摩尔)，升温至80摄氏度搅拌过夜。将反应液减压浓缩。再将所得黄色固体溶于乙酸乙酯(100毫升)中，饱和氯化钠(80毫升*2)洗两遍，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯)，浓缩后得到2.1克乙基(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

MS(ESI)m/z：346[M+H ⁺]

步骤D：合成(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

将(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.5克，4.4毫摩尔)和碳酸铯(11.4克，35.2毫摩尔)溶于无水氮，氮-二甲基甲酰胺(60毫升)中，再加入3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(4.6克，17.6毫摩尔)，室温下搅拌十分钟，再升温至110摄氏度搅拌过夜。加入饱和食盐水(50毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并所得到的有机相并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到1.4克黄色固体乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：514[M+H ⁺]

步骤E：合成(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸

将乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.4克，2.7毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，搅拌下加入4M氢氧化钠溶液(10毫升)，升温至50摄氏度搅拌过夜。减压浓缩反应液。再将黄色油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，加入饱和食盐水(30毫升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.2克黄色油状物(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：486[M+H ⁺]

步骤F：合成(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐

将(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.2克，2.5毫摩尔)溶于4M盐酸二氧六环中，室温下搅拌两个小时。反应液直接减压浓缩，得到0.9克棕色固体(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：386[M+H ⁺]

步骤G：合成(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-14-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮(I)和(3 ¹R,3 ³R,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮(Ⅱ)

将(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐(0.9克，2.3毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰/二氯甲烷(10毫升/2毫升)中，搅拌下加入五氟苯基二苯基磷酸酯(1.1克，2.8毫摩尔)，室温下搅拌过夜。将反应液溶于乙酸乙酯(150毫升)中，再用饱和氯化钠(50毫升)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，Pre-HPLC分离得到12毫克(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-14-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮(I)和20毫克(3 ¹R,3 ³R,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮(Ⅱ)

(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮

MS(ESI)m/z：368[M+H ⁺]

¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm)：δ9.73(d,J＝12.0Hz,1H),8.35(dd,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz，1H),8.10(s,1H),7.12(dd,J ₁＝12.0Hz,J ₂＝4.0Hz,1H),6.89(td,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz,1H),6.58(dd,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz，1H),6.40(dd,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz，1H),5.94-5.89(m,1H),4.95-4.92(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.49(d,J＝4.0Hz,1H).

(3 ¹R,3 ³R,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁴-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-苯-3(1,3)-环丁基环癸蕃-5-酮

¹H NMR(400MHz,MeOD,ppm)：δ8.31(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J ₁＝12.0Hz,J ₂＝4.0Hz,1H),7.03(m,1H),6.93-6.81(m,2H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(m,1H),4.99(t,J＝4.0Hz,1H),2.60(m,1H),2.54-2.40(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.81(m,1H),1.44(d,J＝8.0Hz,3H).

实施例26：(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-1 ⁵-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-吡啶-3(1,3)-环丁基环辛蕃-5-酮

步骤A：合成(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-醇盐酸盐

将(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-胺(2克，12毫摩尔)溶于4M HCl/二氧六环中，升温至55摄氏度搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，得到2克(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-醇盐酸盐，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：157[M+H ⁺]

步骤B：合成乙基(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

将(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-醇盐酸盐(2.0克，11毫摩尔)和三乙胺(7毫升，55毫摩尔)溶于乙醇(50毫升)中，搅拌下加入乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.4克，11毫摩尔)，升温至80摄氏度搅拌过夜。将反应液减压浓缩。再将所得黄色固体溶于乙酸乙酯(100毫升)中，饱和氯化钠(80毫升*2)洗两遍，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯)，浓缩后得到2.1克乙基(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

MS(ESI)m/z：346[M+H ⁺]

步骤C：合成(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯

将乙基(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.1克，6.1毫摩尔)，(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.3克，12.2毫摩尔)，三苯基膦(8克， 30毫摩尔)，偶氮二甲酸二叔丁酯(6.9克，30毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，微波，60摄氏度条件下反应4小时。反应液溶于乙酸乙酯(200毫升)中，再加入饱和氯化钠(100毫升)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯)，浓缩后得到1.5克乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯。

MS(ESI)m/z：515[M+H ⁺]

步骤D：合成(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸

将乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.5克，2.7毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，搅拌下加入4M氢氧化钠溶液(10毫升)，升温至50摄氏度搅拌过夜。减压浓缩反应液。再将黄色油状物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，加入饱和食盐水(30毫升)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.0克黄色油状物(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：487[M+H ⁺]

步骤E：合成(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐

将(R)-5-((1-(2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.0克，2.0毫摩尔)溶于4M盐酸二氧六环中，室温下搅拌两个小时。反应液直接减压浓缩，得到0.8克棕色固体(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐，直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：387[M+H ⁺]

步骤F：合成(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-15-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-吡啶-3(1,3)-环丁基环辛蕃-5-酮

将(R)-5-((1-(2-(3-氨基环丁氧基)-5-氟吡啶基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐(0.8克，2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰/二氯甲烷(10毫升/2毫升)中，搅拌下加入五氟苯基二苯基磷酸酯(1.0克，2.6毫摩尔)，室温下搅拌过夜。将反应液溶于乙酸乙酯(150毫升)中，再用饱和氯化钠(50毫升)洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制备得到30毫克(3 ¹S,3 ³S,6 ³E,6 ⁴E,8R)-15-氟-8-甲基-2-氧杂-4,7-二氮杂-6(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-1(1,2)-吡啶-3(1,3)-环丁基环辛蕃-5-酮。

MS(ESI)m/z：369[M+H ⁺]

1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(dd,J ₁＝8.0Hz,J ₂＝4.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.89-5.49(m,1H),5.10(m,1H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.17(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.42(d,J＝8.0Hz,3H)。

实施例27：(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,5S)-3 ⁵-氟-5-甲基-4-氧-7-氮-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷环辛蕃-8-酮

步骤A:合成(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(3.4克，10.83毫摩尔)和溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升),冰浴冷却至零摄氏度，加入三氯氧磷(2.5毫升)，室温下搅拌1小时，LCMS检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)，乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩后得到粗产品3.2克(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

MS(ESI)m/z:343[M+H ⁺]。

步骤B:合成(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪 -8-甲酸

将R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(3.2克，9.36毫摩尔)溶于叔丁醇(40毫升)，加入2-甲基丁-2-烯(2.5毫升)，加入磷酸二氢钠(10.0克，70.42毫摩尔)水溶液(20毫升)，加入亚氯酸钠(9.5克，105.09毫摩尔)水溶液(20毫升)，室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全，停止反应，加入乙酸乙酯(150毫升)稀释，用饱和氯化钠溶液(100毫升x1次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3.1克粗产品(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸。

MS(ESI)m/z：359[M+H ⁺]

步骤C:合成2-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺

将(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸(2.0克，5.59毫摩尔)和(R)-1-氨基丙-2-醇(1.68克，22.35毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25毫升),加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.55克，6.71毫摩尔)和三乙胺(3.0毫升)，室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全，停止反应，加入乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和氯化钠溶液(80毫升x2次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到1.1克产品2-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺。

MS(ESI)m/z:416[M+H ⁺]。

步骤D:合成2-((R)-2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺

将2-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺(1.1克，2.41毫摩尔)溶于乙腈(25毫升)，加入4加入碘化钠(1.5克，10.0毫摩尔)和三甲基氯硅烷(0.7毫升，5.48毫摩尔)室温下搅拌过夜，LCMS检测反应完全，加入二氯甲烷(100毫升)稀释，用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(甲醇：乙酸乙酯＝1：10)，得到0.7克产品2-((R)-2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺。

MS(ESI)m/z:402[M+H ⁺]。

步骤E:合成(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,5S)-3 ⁵-氟-5-甲基-4-氧-7-氮-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪- 3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷环辛蕃-8-酮

将2-((R)-2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-酰胺(700毫克，1.75毫摩尔)溶于四氢呋喃(35毫升)，加入三苯基膦(2.0克，7.63毫摩尔)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.75克，7.63毫摩尔)，室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和氯化钠溶液(80毫升×3次)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到400毫克产品(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,5S)-3 ⁵-氟-5-甲基-4-氧-7-氮-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷环辛蕃-8-酮。

MS(ESI)m/z:384.1[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ9.36(s,1H),8.93(s,1H),8.43(s,1H),7.90(d,J＝2.8Hz，1H),7.32(dd,J ₁＝8.4Hz,J ₂＝2.8Hz,1H),5.58–5.54(m，1H),5.45–5.40(m，1H),4.21–4.16(m，1H),4.13–4.08(m，1H),4.00–3.93(m，1H),3.41-3.34(m,1H),2.67–2.63(m,1H),2.42–2.38(m,1H),2.19–2.03(m,2H),1.54(d,J＝6.4Hz，3H)。

实施例28：(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,6R)-3 ⁵-氟-6-甲基-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯环辛蕃-8-酮

步骤A：合成(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(314.3毫克1.0毫摩尔)溶于无水DMF(1.0毫升)中，零摄氏度条件下加入三氯氧磷(0.20毫升)，室温反应1小时。反应液在减压浓缩后用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：2)纯化得到320毫克白色固体(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

MS(ESI)m/z：343.1[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-2-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛

将(R)-2-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(320毫克，0.93毫摩尔)溶于无水乙腈(15.0毫升)中，加入三甲基氯硅烷(0.74毫升，5.84毫摩尔)和碘化钠(750毫克，5.84毫摩尔)，室温反应1.5小时。向反应液中加入三乙胺，调节pH至碱性，然后反应液过滤，所得到的滤液在减压下浓缩，剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：1)，浓缩后得到170毫克白色固体(R)-2-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛。

MS(ESI)m/z：329.0[M+H ⁺]。

步骤C：合成(R)-5-氟-3-(1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯

将(R)-2-(2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(170毫克，0.52毫摩尔)溶于无水DMF(2.0毫升)中，然后加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(371.54毫克，1.04毫摩尔),DMAP(7.6毫克，0.062毫摩尔)和DIPEA(0.4毫升)，室温反应5小时。向反应液中加入0.5毫升水淬灭反应，减压浓缩反应液，剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1：2)，浓缩后得到167毫克白色固体(R)-5-氟-3-(1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯。

MS(ESI)m/z：461.0[M+H+]。

步骤D：合成叔丁基((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基)氨基甲酸

将(R)-5-氟-3-(1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2- 基三氟甲磺酸酯(167毫克，0.70毫摩尔),(R)-叔丁基丁-3-炔-2-基氨基甲酸酯(237毫克，1.4毫摩尔)，Pd(dppf)Cl ₂(98毫克，0.14毫摩尔)和碘化亚铜(53毫克，0.28毫摩尔)加入反应瓶中后，然后加入DMF(2.0毫升)和DIPEA(0.2毫升),氮气置换三次并保持氮气氛围下90摄氏度反应过夜。待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/3)。浓缩后得到120毫克白色固体((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基)氨基甲酸。

MS(ESI)m/z：480.1[M+H+]。

步骤E：合成叔丁基((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基)氨基甲酸(120毫克，0.25毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)，然后加入20％的钯碳(150毫克)，氢气置换三次并保持氢气氛围下室温反应过夜。硅藻土抽滤，减压浓缩除去溶剂。将剩下的固体残渣用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。浓缩后得到82毫克产物白色固体((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

MS(ESI)m/z：484.3[M+H+]。

步骤F：合成2-((R)-2-(2-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

将((R)-4-(5-氟-3-((R)-1-(8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-吡啶-2-基)吡啶-2-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(82毫克，0.17毫摩尔)溶于叔丁醇(1.5毫升)和水(1.5毫升)中，冰水浴条件下加入2-甲基丁-2-烯(0.2毫升)，磷酸二氢钠(200毫克，1.41毫摩尔)和亚氯酸钠(146毫克，1.61毫摩尔)，室温反应两天。将反应液浓缩除去叔丁醇后，加入水(10.0毫升)，二氯甲烷萃取(10毫升×3次)。合并所得到有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到70毫克白色固体粗产品2-((R)-2-(2-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸。无需纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z：500.1[M+H ⁺]。

步骤G：合成2-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

将2-((R)-2-(2-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸(70毫克，0.14毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中，然后加入HCl的1，4-二氧六环溶液(0.80毫升)，室温反应10分钟。将反应液在减压下浓缩得到90毫克白色固体2-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸，无需纯化直接用于下一步。

MS(ESI)m/z：400.0[M+H ⁺]。

步骤H：合成(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,6R)-3 ⁵-氟-6-甲基-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯环辛蕃-8-酮

将2-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-羧酸

(90毫克，0.225毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86毫克，0.450毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(55毫克，0.450毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.3毫升)溶于二氯甲烷(10毫升)中。于25摄氏度下搅拌2天。加入饱和食盐水(10毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)，合并所得到的有机相并用无水硫酸钠干燥。有机相减压下浓缩，得到的固体残渣用高效薄层层析制备板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1：20)，浓缩后加入水(5毫升)低温减压冻干，得到4.0毫克白色固体(1 ¹Z,1 ⁸E,2 ²R,6R)-3 ⁵-氟-6-甲基-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯环辛蕃-8-酮。

MS(ESI)m/z：382.0[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,ppm)：δ8.91(s,1H),8.34(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.20–8.18(m,1H),7.17(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.43–5.39(m,1H),4.35–4.25(m,1H),4.24–4.19(m,1H),4.03–3.96(m,1H),2.91–2.85(m,2H),2.64–2.59(m,1H),2.38–2.33(m,1H),2.18–2.12(m,2H),2.00–1.91(m,2H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H)。

实施例29：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

步骤A：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(300毫克，1.00毫摩尔)溶于乙腈(12.0毫升)，加入N-碘代丁二酰亚胺(222毫克，1.00毫摩尔)，室温搅拌半个小时。在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱层析分离(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝10/1),浓缩后得到440毫克黄色油状(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z:427.9[M+H ⁺]。

步骤B：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(350毫克，0.82毫摩尔)，吡唑(223毫克，3.28毫摩尔)，碳酸钾(452毫克，3.28毫摩尔)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(37.0毫克，0.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)，通氮气十分钟，加入碘化亚铜(62.0毫克，0.32毫摩尔)，立刻在120摄氏度下加热16小时。用乙酸乙酯(50.0毫升)萃取，饱和氯化钠溶液(20.0毫升)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1),浓缩后得到1.25毫克黄色固体(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-8-(1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-A][1,3,5]三嗪。

MS(ESI)m/z:368.0[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃，ppm):δ9.04–8.64(m,1H),8.52–8.23(m,1H),7.96–7.58(m,1H),7.53–7.34(m,1H),7.09–7.00(m,1H),6.94–6.65(m,2H),6.63–6.32(m,1H),5.74–5.37(m,1H),4.23–3.64(m,2H),2.58–2.40(m,1H),2.20–1.96(m,3H).

参照实施例27合成方法，合成了以下化合物：

实施例44合成(11Z，18E，22R，5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2-2(1,2)-吡咯烷环辛蕃-8-硫酮

合成方案

步骤A:合成(11Z，18E，22R，5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2-2(1,2)-吡咯烷基环辛蕃-8-硫酮

将(11Z，18E，22R，5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶2-2,1,2-吡咯烷基环辛烷8-酮(30.0毫克，0.078毫摩尔)和劳森试剂(75.0毫克，0.18毫摩尔)溶于甲苯(3.00毫升)，微波下60摄氏度反应5小时。在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，浓缩后得到20.0毫克白色固体(11Z，18E，22R，5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(2,8)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-3(3,2)-吡啶-2-2(1,2)-吡咯烷基环辛蕃-8-硫酮。

MS(ESI)m/z:400.1[M+H ⁺]。

¹HNMR(400MHz,CDCl ₃,ppm):δ10.78(s,1H),8.82(s,1H),8.42(s,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.47–5.39(m,2H),4.45–4.39(m,1H),4.14–4.08(m,1H),3.91–3.84(m,1H),3.65–3.59(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.35–2.27(m,1H),2.13–1.94(m,2H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H)。

实施例45合成(R)-2-(2-(2-，2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲硫酰胺

步骤A：合成(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲硫酰胺

将(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺(37.2毫克，0.10毫摩尔)和劳森试剂(101.1毫克，0.25毫摩尔)溶于甲苯(4.0毫升)，微波条件下80摄氏度反应5小时。反应液在减压下浓缩，得到的残渣用薄层层析硅胶制备板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，浓缩后得到25.2毫克白色固体(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酰胺。

MS(ESI)m/z:384[M+H ⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃,互变异构体):δ9.44(bs,0.34H),8.94(s,0.63H),8.85(bs,0.66H),8.74(s,0.37H),8.66(s,0.36H),8.62(s,0.64H),7.10–7.03(m,1H),6.97–6.91(m,1H),6.76–6.61(m,1H),5.62–5.60(m,0.37H),5.45–5.43(m,0.63H),4.08–3.87(m,2H),3.85–3.61(m,2H),2.64–2.41(m,1H),2.17–2.02(m,3H),1.43(t,J＝8.0Hz,1H),1.11(t,J＝8.0Hz,2H)。

参照实施例1的合成方法，合成了以下化合物

生物活性实验

1.NTRK激酶抑制活性检测

采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkA、TrkB、TrkC的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从250μM开始，用100％DMSO进行4倍梯度稀释(第2-10个浓度)，第11个浓度不含化合物(共11个浓度)，每个浓度取0.5μL加入到49.5μL的反应缓冲液中(含5mM MgCl ₂，1mM DTT，12.5nM SEB)，混匀，作为2.5*化合物待用。使用反应缓冲液配制5*TrkA、5*TrkB、5*TrkC激酶(购买于Thermo，终浓度分别为0.2ng/μL、0.03ng/μL、0.03ng/μL)和2.5*底物混合物(ATP+TK peptide)，(其中ATP终浓度分别为22μM、7μM、6.6μM；TK peptide终浓度为1μM，

KinEASE ^TM-TK，购买于Cisbio)待用。取4μL的化合物加入到384孔板(购买于Thermo)，加入4μL底物混合物，然后加入2μL的激酶，离心混匀，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中30℃分别孵育30min、40min、45min，然后加入5μL Eu ³⁺穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody,

KinEASE ^TM-TK)，5μL XL-665标记的链霉亲和素(Streptavidin-XL-665,

KinEASE ^TM-TK)停止反应。然后在酶标仪(Tecan Spark)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，使用Graphpad Prism7计算数据，得到该化合物的IC ₅₀值。

2.TrkA ^G595R、TrkA ^G667C激酶抑制活性检测

采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkA ^G595R、TrkA ^G667C的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从250μM开始，用100％DMSO进行4倍梯度稀释(第2-10个浓度)，第11个浓度不含化合物(共11个浓度)，每个浓度取0.5μL加入到49.5μL的反应缓冲液中(含5mM MgCl ₂，1mM DTT，12.5nM SEB)，混匀，作为2.5*化合物待用。使用反应缓冲液配制5*TrkA ^G595R、5*TrkA ^G667C激酶(购买于SignalChem，终浓度均为0.002ng/μL)和2.5*底物混合物(ATP+TK peptide)(其中ATP终浓度分别为3.1μM、3.5μM；TK peptide终浓度为1μM，

KinEASE ^TM-TK，购买于Cisbio)待用。取4μL的化合物加入到384孔板(购买于Thermo)，加入4μl底物混合物，然后加入2μL的激酶，离心混匀，启动反应(总反应体积为10μl)。将384孔板放于孵育箱中30℃分别孵育60min，然后加入5μL Eu ³⁺穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody，

KinEASE ^TM-TK)，5μL XL-665标记的链霉亲和素(Streptavidin-XL-665,

3.细胞学活性测定方法

使用

发光法细胞活力检测(Luminescent Cell Viability Assay)试剂盒(购买于上海普洛麦格生物产品有限公司)检测化合物对细胞增殖活性的抑制作用。所用细胞系为稳定转染表达TPM3-NTRKA的Ba/F3细胞。细胞复苏并培养3-5天，细胞活率达到>95％后可以用于细胞增殖实验。使用Countstar(上海睿钰生物有限公司)计数细胞活率及浓度，然后按照每孔4000个细胞/100μL接种于Costar 96孔白色微孔板(购买于康宁公司)。接种时，细胞只接种于内部的60个微孔，周边孔中加入100μL的磷酸盐缓冲液(PBS)以降低边缘效应。细胞接种后，置37℃ CO ₂培养箱中培养过夜。第二天，将化合物从6mM开始，用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共9个浓度)，最后一个孔为无化合物的DMSO对照。然后将每个浓度取1μL加入到99μL的细胞培养基中，混匀，作为6*化合物溶液。用多通道移液器将20μL的6*化合物溶液加入到含100μL培养基的细胞孔中，轻微振荡混匀后，置37℃ CO ₂培养箱中孵育72小时。化合物处理结束后，将细胞培养板取出，放置于实验室桌面，室温静置30分钟。根据厂家提供的试剂盒说明书准备

发光法细胞活力检测(Luminescent Cell Viability Assay)相关的试剂，然后向每个含细胞的孔中加入60μL

试剂。将培养板放在水平摇床上震荡30min，摇床转速为220rpm；孵育过程中避光。用酶标仪(Tecan SPARK)读取化学发光值(Integration Time＝0.25s)。每个浓度的抑制率(inh％)的计算公式为：inh％＝(1-化合物处理孔读数/DMSO对照孔读数)*100％。然后使用Graphpad Prism7计算数据，得到该化合物的IC ₅₀值

缩略语说明：

上述活性实验中，如无特殊指定，以下术语具有如下的含义：

(1)“*”是指乘，表示倍数。

(2)“4倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入3体积的稀释溶液，得到原溶液2；再取1体积的原液2，加入3体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。

(3)“3倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入2体积的稀释溶液，得到原溶液2；再取1体积的原液2，加入2体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。

(4)“终浓度”是指启动反应体系中的浓度，是基于反应总体积的浓度。

(5)“DTT”是指二硫苏糖醇,“DMSO”是指二甲基亚砜。

根据本申请所述的生物学方法对上述实施例制备的化合物进行测试，其结果如表1所示：

表1化合物对野生型和突变型TRKA激酶和Ba/F3-TMP3-NTRKA细胞的抑制活性

Claims

一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁶和Z ⁷各自独立地为C(R ⁸)或N；

Z ⁴和Z ⁵各自独立地为C或N；

每个R ⁸独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-O(C ₁-C ₆烷基)、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂或-CN；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

R ⁷、R ^7a和R ^7b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^1a和R ^1b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ^1b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和X ³以及它们连接的原子一起共同形成C ₄-C ₇环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述C ₄-C ₇环烷基和4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、 -P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

X ³、R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ⁴和R ⁵以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₅-C ₈环烷基或5-8元杂环烷基，其中所述C ₅-C ₈环烷基和5-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ²为-C(O)OR ^10b、-OC(O)R ^10a、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、-C(S)OR ^10b、-OC(S)R ^10a、-C(S)NR ^10bR ^10c、 -N(R ^10a)C(S)R ^10b、-N(R ^10a)C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)OR ^10bR ^10c、C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；所述C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

每个R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

或者，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代；

或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代；

每个R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，X ²与X ³相互连接形成
其中与 R ⁹连接的氮原子连接于X ²连接的位置，X ⁷连接于X ³连接的位置；

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ⁹为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁷为单键、-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、 -P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

每个R ^2a和R ^2b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^3a以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂ 的取代基取代；

或者，R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ²⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S，杂原子的个数为1、2、3或4个；

前提是满足以下条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)：

(i)当X ²与X ³相互连接形成
时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)或N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

并且，当Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C，且m为0时，所述的
为
其中X ⁷为-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

(ii)当X ²与X ³不相互连接时，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷的定义选自如下任一组：

(a)Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(b)Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(c)Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C；

(d)Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(iii)当X ²与X ³不相互连接，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时， X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、
或-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c；并且，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c时，R ^1a和R ⁷不相互连接；

L ³为

w为1、2、3或4；

每个R ^25a和R ^25b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁵为C(R ^13b)或N；

R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b、R ^13b、R ^14a、R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、- NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^11a和R ^12a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

q为1、2或3；

(iv)所述的如式I所示的化合物不为如下结构：
如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物定义如下：

其中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁶和Z ⁷各自独立地为C(R ⁸)或N；

Z ⁴和Z ⁵各自独立地为C或N；

每个R ⁸独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-O(C ₁-C ₆烷基)、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂或-CN；

X ¹为单键、C(R ^7a)(R ^7b)、S、S(O)、S(O) ₂、O或N(R ⁷)；

R ⁷、R ^7a和R ^7b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^1a和R ^1b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ^1b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^1a和X ³以及它们连接的原子一起共同形成C ₄-C ₇环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述C ₄-C ₇环烷基和4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、 -P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

p为1、2、3或4；

M为C(R ³)或N；

M ¹为C(R ⁴)或N；

M ²为C(R ⁵)或N；

M ³为C(R ²⁶)或N；

X ³、R ³、R ⁴、R ⁵和R ²⁶各自独立地为氢、卤素、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(＝NR ⁱ)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ⁴和R ⁵以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₅-C ₈环烷基或5-8元杂环烷基，其中所述C ₅-C ₈环烷基和5-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ²为-C(O)OR ^10b、-OC(O)R ^10a、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、 C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基；所述C ₁-C ₁₀烷基、C ₂-C ₁₀烯基、C ₂-C ₁₀炔基、C ₃-C ₁₀环烷基、3-10元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

每个R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

或者，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代；

或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代；

每个R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，X ²与X ³相互连接形成
其中与R ⁹连接的氮原子连接于X ²连接的位置，X ⁷连接于X ³连接的位置；

m为0或1；y为0或1；前提是m和y中至少有一个为1；

R ⁹为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁷为单键、-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

每个R ^2a和R ^2b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^cR ^d、-NR ^aS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂；其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ^3a以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^2a和R ²⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ⁶为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

t为1、2、3、4或5；

每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁- C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

或者，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基、3-6元杂环烷基、C _6-10芳基和5-12元杂芳基的取代基取代；

所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S，杂原子的个数为1、2、3或4个；

前提是满足以下条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)：

(i)当X ²与X ³相互连接形成
时，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)或N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

并且，当Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²为C(R ⁸)，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C，且m为0时，所述的
为
其中X ⁷为-C(R ^3a)(R ^3b)-、-O-、-S-、-N(R ²⁷)-、-S(O)-或-S(O) ₂-；

(ii)当X ²与X ³不相互连接时，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷的定义选自如下任一组：

(a)Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(b)Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ¹、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(c)Z ¹、Z ⁵、Z ⁶和Z ⁷为N，Z ²和Z ³为C(R ⁸)，Z ⁴为C；

(d)Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C；

(iii)当X ²与X ³不相互连接，Z ¹、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ²、Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时， X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、
或-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c；并且，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c时，R ^1a和R ⁷不相互连接；

L ³为

w为1、2、3或4；

每个R ^25a和R ^25b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

X ⁵为C(R ^13b)或N；

R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b、R ^13b、R ^14a、R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、- NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或-NO ₂；其中，所述C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素、＝O、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

或者，R ^11a和R ^12a以及它们连接的原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、-(C ₁-C ₆烷基)OH、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、-S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂的取代基取代；

q为1、2或3；

(iv)所述的如式I所示的化合物不为如下结构：
如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述的C ₁-C ₁₀烷基独立地为C ₁-C ₆烷基；

和/或，所述的C ₁-C ₆烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，所述的C ₁-C ₄烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，所述的C ₃-C ₁₀环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，所述的C ₃-C ₆环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，所述的3-6元杂环烷基独立地为3、4、5或6元杂环烷基；

和/或，所述的3-8元杂环烷基独立地为3、4、5、6、7或8元杂环烷基；

和/或，所述的3-10元杂环烷基独立地为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基；

和/或，所述的4-6元杂环烷基独立地为4、5或6元杂环烷基；

和/或，所述的4-7元杂环烷基独立地为4、5、6或7元杂环烷基；

和/或，所述的4-8元杂环烷基独立地为4、5、6、7或8元杂环烷基；

和/或，所述的C _6-10芳基独立地为苯基；

和/或，所述的5-12元杂芳基独立地为5-6元杂芳基；

和/或，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，所述的杂环烷基独立地为饱和或部分不饱和的杂环烷基；

和/或，所述的环烷基独立地为饱和或部分不饱和的环烷基。
如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当Z ¹为C(R ⁸)时，每个Z ¹独立地为CH；

和/或，当Z ²为C(R ⁸)时，每个Z ²独立地为CH；

和/或，当Z ³为C(R ⁸)时，R ⁸为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当Z ⁶为C(R ⁸)时，每个Z ⁶独立地为CH；

和/或，当X ³不与X ²相连接时，X ³为氢、-OR ^c或卤素；

和/或，M ²为C(R ⁵)；

和/或，M ³为C(R ²⁶)；

和/或，R ²⁶为氢或卤素；

和/或，R ⁵为氢或卤素；

和/或，R ³为氢；

和/或，R ⁴为氢；

和/或，X ¹为N(R ⁷)；

和/或，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₃-C ₆环烷基和-OR ^e的取代基取代；

和/或，p为1；

和/或，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成
每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代；

和/或，当R ^1a和R ^1b连接的碳原子具有手性时，其独立地为R构型或S构型；

和/或，y为1；

和/或，当m为0时，t为2或3；

和/或，当m为1时，t为1或2；

和/或，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，R ²⁷为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2a独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基任选被取代；

和/或，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基任选被取代；

和/或，当X ²不与X ³连接时，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)R ^10b、-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(O)OR ^10bR ^10c、-C(S)OR ^10b、-C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)R ^10b、-N(R ^10a)C(S)NR ^10bR ^10c、-N(R ^10a)C(S)OR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

和/或，每个R ²⁰独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

和/或，当R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成

每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被R ²²取代；

和/或，当R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被R ²³取代；

和/或，每个R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)、-(C ₁-C ₄烷基)-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-(C ₁-C ₄烷基)-NH ₂、C ₃-C ₆环烷基和3-6元杂环烷基的取代基取代；

和/或，当R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^c和R ^d与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代；

和/或，当R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代；

和/或，w为1；

和/或，R ^25a为氢；

和/或，R ^25b为氢；

和/或，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代；

和/或，当X ⁵存在时，X ⁵为N；

和/或，当q存在时，q为1或2；

和/或，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或C ₁-C ₆烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^14b或R ^14c存在时，R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、-OR ^e或-CN，其中所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代。
如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当Z ³为C(R ⁸)时，R ⁸为氢或甲基；

和/或，当X ³不与X ²相连接时，X ³为-OR ^c或卤素；

和/或，R ⁵为卤素；

和/或，M为CH或N；

和/或，M ¹为C(R ⁴)；

和/或，R ²⁶为氢；

和/或，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，每个R ⁷独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成
每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₃-C ₆环烷基和-OR ^e的取代基取代；

和/或，R ²⁷为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2a独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基，

和/或，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基或4-6元杂环烷基，所述C ₃-C ₆环烷基和4-6元杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基和-OR ^e的取代基取代；

和/或，当R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成C ₃-C ₆环烷基时，所述的C ₃-C ₆环烷基为
每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代；

和/或，当R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，所述的4-6元杂环烷基为
每个环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代；

和/或，当R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^2a和R ⁹以及它们连接的原子一起共同形成

和/或，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，X ²为-C(O)OR ^10b、-C(O)NR ^10bR ^10c、C ₆-C ₁₀芳基或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

和/或，每个R ²⁰独立地为C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基时，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成

和/或，每个R ²¹、R ²²和R ²³各自独立地为C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₆环烷基，所述C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₆环烷基各自独立地任选被一个或多个独立选自卤素、-CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代；

和/或，L ³为

和/或，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，R ^e为氢；

和/或，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成任选被取代的4-8元杂环烷基；

和/或，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代；

和/或，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^14b或R ^14c存在时，R ^14b和R ^14c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、卤素、-CN、C ₁-C ₆卤代烷基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)和-(C ₁-C ₆烷基)OH。
如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当Z ³为C(R ⁸)时，Z ³为CH；

和/或，当X ³不与X ²相连接时，X ³为氟；

和/或，R ⁵为氟；

和/或，M ¹为CH；

和/或，M ³为CH；

和/或，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^1b不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成
R ³²为卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-OR ^e；

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，R ²⁷为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，R ^3a和R ^3b各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2a独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当连接于同一个碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的同一个碳原子一起共同形成

和/或，当连接于不同碳原子的R ^2a和R ^2b相互连接时，R ^2a和R ^2b以及它们连接的碳原子一起共同形成

和/或，当R ^10a、R ^10b或R ^10c存在且它们不相互连接时，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c时，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；

和/或，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；或者，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a、R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R ²¹取代；或者，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²²取代；或者，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被一个或多个R ²³取代；

和/或，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自-OH、-O(C ₁-C ₄烷基)和-(C ₁-C ₄烷基)-OH的取代基取代；

和/或，当R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b或R ^13b存在且它们不与其他变量相连接时，R ^11a、R ^11b、R ^12a、R ^12b和R ^13b各自独立地为氢；

和/或，当R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成4-6元杂环烷基时，R ^12a和R ^13a以及它们连接的原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被-OH取代；

和/或，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当R ^14a存在时，R ^14a为氢或甲基；

和/或，当R ^14b存在时，R ^14b为氢；

和/或，当R ^14c存在时，R ^14c为甲基、-OH、甲氧基或氰基。
如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当X ³不与X ²相连接时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为
其中波浪线e端连接于M ¹连接的位置，波浪线f端连接于X ³连接的位置；

和/或，当R ⁷存在且其不与其他变量相连接时，R ⁷为氢；

和/或，每个R ^1b独立地为氢；

和/或，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为氢或甲基；

和/或，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成
R ³²和R ³³各自独立地为氢、卤素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₃-C ₆环烷基、3-8元杂环烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基、-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^gR ^h、-OC(＝NR ⁱ)NR ^gR ^h、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^gR ^h、-OS(O) ₂NR ^gR ^h、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^gR ^h、 -S(O) ₂NR ^gR ^h、-NR ^gR ^h、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^gR ^h、-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^gR ^h、-PR ^gR ^h、-P(O)R ^gR ^h、-P(O) ₂R ^gR ^h、-P(O)NR ^gR ^h、-P(O) ₂NR ^gR ^h、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN和-NO ₂；或者，R ³²和R ³³以及它们连接的碳原子一起共同形成环丙基；

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，R ²⁷为氢；

和/或，R ^3a为氢；

和/或，R ^3b为氢；

和/或，每个X ⁷独立地为-C(R ^3a)(R ^3b)-或-O-；

和/或，当R ^2b存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2b独立地为氢或甲基；

和/或，当R ^2a存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^2a独立地为氢或甲基；

和/或，当R ^2a和R ^2b连接的碳原子具有手性时，其独立地为R构型或S构型；

和/或，前提条件(i)中，当
为
时，
为

和/或，当R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ存在且其不与其他变量相连接时，每个R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h和R ⁱ各自独立地为氢或C ₁-C ₆烷基；

和/或，当R ^10a存在且其不与其他变量相连接时，R ^10a为氢；

和/或，当X ²为-C(O)OR ^10b时，-C(O)OR ^10b中，R ^10b为C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₆环烷基；

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c时，-C(O)NR ^10bR ^10c中，R ^10b和R ^10c各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、
环丙基、环戊基、

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的C ₃-C ₆环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为
每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²¹取代；

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的3-8元杂环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为
每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²¹取代；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b不相互连接时，R ^10a为氢，R ^10b为C ₁-C ₆烷基；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)R ^10b为
环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²²取代；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为
每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²²取代；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^10c为氢或C ₁-C ₆烷基，所述C ₁-C ₆烷基任选被一个或多个独立选自卤素、-OR ^e和-CN的取代基取代；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为
环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²³取代；

和/或，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^g和R ^h与它们连接的氮原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被选自-OH取代；

和/或，当R ^13a存在且其不与其他变量相连接时，R ^13a为氢、
如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当X ³不与X ²相连接时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为
其中波浪线e端连接于M ¹连接的位置，波浪线f端连接于X ³连接的位置；

和/或，当R ^1a不与其他变量相连接时，每个R ^1a独立地为甲基；

和/或，当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成

和/或，当R ^1b为氢且p为1时，
为

和/或，当R ⁶存在时，每个R ⁶独立地为氢；

和/或，每个X ⁷独立地为-CH ₂-或-O-；

和/或，前提条件(i)中，当
为
时，
为

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的C ₁-C ₆烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的C ₃-C ₆环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c为任选被取代的3-8元杂环烷基时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，R ^10a和R ^10b不相互连接时，-N(R ^10a)C(O)R ^10b为

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，R ^10c为氢、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆卤代烷基或-(C ₁-C ₆烷基)OH；

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c以及它们连接的氮原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为任选被取代的5-12元杂芳基时，X ²为
每个环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²⁰取代；

和/或，当X ²为-L ³-NR ^eS(O) ₂NR ^gR ^h时，X ²为
如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成4-7元杂环烷基时，R ^1a和R ⁷以及它们连接的原子一起共同形成
环上的一个或多个氢原子独立地任选被取代；

和/或，当R ^1b为氢且p为1时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，前提条件(i)中，当
为
时，
为

和/或，当X ²为-C(O)OR ^10b时，-C(O)OR ^10b为-C(O)OCH ₃；

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c时，-C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为-C(S)NR ^10bR ^10c，-C(S)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)R ^10b时，X ²为

和/或，当X ²为-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10a和R ^10b以及它们连接的原子一起共同形成4-8元杂环烷基时，-N(R ^10a)C(O)NR ^10bR ^10c为

和/或，当X ²为任选被取代的5-12元杂芳基时，X ²为

和/或，当X ²为
时，X ²为

和/或，当X ²为
时，X ²为
如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当X ²与X ³相互连接形成
时，
为

和/或，前提条件(i)中，当
为
时，
为
如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ⁵为C，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)时，m为0；

和/或，当Z ¹、Z ²、Z ⁴和Z ⁷为N，Z ³和Z ⁶为C(R ⁸)，Z ⁵为C时，X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c或5-12元杂芳基，所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；

和/或，当X ²为-C(O)NR ^10bR ^10c，R ^10b和R ^10c中至少有一个为氢；

和/或，当X ²为5-12元杂芳基时，X ²为
环上的一个或多个氢原子各自独立地任选被R ²⁰取代。
如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物结构如下：
如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物选自如下任一结构：
如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物选自如下任一结构：
一种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其选自如下任一方案：

方案1包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与X ²-H在缩合剂存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²为-C(O)OR ^10b或-C(O)NR ^10bR ^10c；各变量的定义如权利要求1-14中任一项所述；

方案2包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式III所示的化合物与X ²-[B]在钯催化剂、碱存在的条件下进行如下所示的偶联反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²为C ₆-C ₁₀芳基、5-12元杂芳基或
所述C ₆-C ₁₀芳基和5-12元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R ²⁰取代；[B]为硼酸基团；X ⁶为卤素；各变量的定义如权利要求1-14中任一项所述；

方案3包括如下步骤：在有机溶剂中，将如IV所示的化合物在碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²与X ³相互连接形成
y为1，m为1；各变量的定义如权利要求1-14中任一项所述；

方案4包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式V所示的化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到如I所示的化合物即可；其中，X ²与X ³相互连接形成
m为0，y为1；各变量的定义如权利要求1-14中任一项所述；
一种化合物，其选自如下任一结构：

各变量的定义如权利要求15所述。
一种药物组合物，其包含如权利要求1-14中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及药用辅料。
一种如权利要求1-14中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或如权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病或炎症的药物中的应用。
一种如权利要求1-14中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其同位素衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备Trk激酶抑制剂的应用。