TW202406908A - 新型prmt5抑制劑及其應用 - Google Patents

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TW202406908A
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姚兵
谷曉輝
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大陸商上海湃隆生物科技有限公司
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    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Abstract

本發明描述了具有蛋白精氨酸甲基轉移酶5抑制活性的新型分子,以及該化合物的合成和使用方法。具體地,本發明描述了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物,以及該化合物的合成和使用方法。

Description

新型PRMT5抑制劑及其應用
本申請屬於藥物合成領域,具體地,涉及一種PRMT5抑制劑及其應用。
本申請要求以下中國專利申請的優先權:
(1)於2022年08月09日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202210951874.X,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;
(2)於2022年09月26日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202211173943.5,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;
(3)於2022年11月22日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202211473887.7,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;
(4)於2023年01月17日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202310080068.4,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;
(5)於2023年04月14日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202310402301.6,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;
(6)於2023年07月10日提交到中國國家智慧財產權局,申請號為202310842267.4,發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請;其全部內容均通過引用結合在本發明中。
表觀遺傳學改變是驅動和維持腫瘤惡性化表型的關鍵介質。DNA甲基化,組蛋白乙醯化和甲基化,非編碼RNA,翻譯後修飾的變化都是癌症發生的表觀遺傳驅動力,而與DNA序列的變化無關。精氨酸甲基化是一類重要的翻譯後修飾,通過調節轉錄和轉錄後RNA處理影響細胞生長和增殖、凋亡、血管生成和轉移。存在三種類型的甲基精氨酸,ω-NG,N’G-不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和ω-NG ,N’G-對稱二甲基精氨酸(SDMA)。這種修飾是由蛋白質精氨酸甲基轉移酶(PRMT)家族催化的,從S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)把甲基轉移到組蛋白和非組蛋白的精氨酸側鏈。在人類基因組中注釋了九個PRMT基因,基於產生的甲基精氨酸類型分為I型(PRMT1、2、3、4、6和8)、II型(PRMT5和PRMT9)、和III型酶(PRMT7)。PRMT5主要是II型酶,可催化精氨酸的對稱二甲基化。PRMT5是在檢測與Janus酪氨酸激酶(Jak2)相互作用蛋白的雙雜交實驗中被首次發現的。
PRMT5是一種通用的轉錄抑制因數,與其他轉錄因數形成複合物,包括BRG1和Hbrm、Blimp1以及Snail。PRMT5通過對多種細胞質和細胞核中的底物的甲基化,包括組蛋白H4殘基Arg3(H4R3)和H3殘基Arg8(H3R8)而參與多種不同的細胞生物學過程。H4R3甲基化與轉錄抑制相關,而H3R8甲基化被視為既與轉錄啟動又和轉錄抑制有關。PRMT5除了直接誘導抑制性組蛋白標記外,該酶在基因沉默中的作用還通過形成多抑制蛋白複合物來介導,包括NuRD組分、HDACs、MDB蛋白和DNA甲基轉移酶。PRMT5通過一些結合蛋白的相互作用進而影響其底物特異性。這種蛋白質複合物中的核心成分是MEP50。MEP50對於PRMT5的酶學活性是必須的。研究發現,PRMT5可以甲基化參與RNA剪接的蛋白,比如SmD3,可用於跟蹤細胞生物PRMT5的化學活性。
PRMT5在腫瘤發生中起重要作用。研究發現PRMT5在多種腫瘤中的表達上調,包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結直腸癌。此外,PRMT5表達在套細胞淋巴瘤(MCL)病人樣本中增高,而PRMT5敲除則可以抑制MCL細胞增殖,表明PRMT5在MCL中起重要作用。PRMT5過表達促進細胞增生,在黑色素瘤、乳腺癌和肺癌細胞系中,PRMT5敲除則可以抑制這些細胞的增殖。因此,PRMT5是癌症治療的潛在靶點。
甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的喪失賦予了細胞對PRMT5及其結合蛋白WDR77的選擇性依賴。MTAP由於與通常缺失的腫瘤抑制基因CDKN2A靠近而經常丟失。攜帶MTAP缺失的細胞的胞內甲硫基腺苷(MTA,被MTAP裂解的代謝物)濃度增加。MTA與S-腺苷甲硫氨酸(SAM)具有相近的結構,隨著濃度的增加,MTA作為一種內在的選擇性抑制劑,抑制了SAM與PRMT5的結合,進而抑制了PRMT5的甲基轉移酶活性。
MTAP缺失的癌細胞與MTAP野生型的癌細胞結構上的最大差別在於,MTAP缺失的癌細胞中由於MTA濃度的積累產生的PRMT5-MTA複合物。針對PRMT5-MTA複合物開發出的抑制劑可選擇性的靶向MTAP缺失的癌細胞,對正常細胞影響小,大大提高了治療指數。
因此,鑒定和開發抑制PRMT5活性的小分子將用作治療各種PRMT5相關的疾病或病症(例如癌症)的治療方法。
為解決本發明的技術問題,本發明提供了一類針對PRMT5具有很好的抑制活性的新穎結構的化合物。
具體地,本發明式(I)所示的化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物, 其中,W表示N或CR W; 其中,X 3表示N或CR X3;X 4表示N或CR X4;X 5表示N或CR X5;X 6表示N或CR X6; 其中,當X 3表示CR X3時,R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 4表示CR X4時,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 5表示CR X5時,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 6表示CR X6時,R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,所述的環A還可以任意地在X 3、X 4之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,所述的環A還可以任意地在X 4、X 5之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,所述的環A還可以任意地在X 5、X 6之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,R’表示被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基,3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 優選地,R’表示-CHR 2R 3; 其中,R 1表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基; 其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當W表示CR W時,R W選自氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基; 其中,X 1表示N或CR X1; 其中,X 2表示N或CR X2; 其中,Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se; 其中,Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se; 其中,Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se; 其中,R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中,R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中, 表示單鍵或者雙鍵; 其中,R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基),或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環,該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
除此之外,本發明提供了一種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其具有以下式(II)結構: 其中,W表示N或CR W; 其中,X 3表示N或CR X3;X 4表示N或CR X4;X 5表示N或CR X5;X 6表示N或CR X6; 其中,當X 3表示CR X3時,R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 4表示CR X4時,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 5表示CR X5時,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 6表示CR X6時,R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,R’表示被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基,3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 優選地,R’表示-CHR 2R 3; 其中,R 1表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基; 其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當W表示CR W時,R W選自氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基; 其中,X 1表示N或CR X1; 其中,X 2表示N或CR X2; 其中,Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se; 其中,Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se; 其中,Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se; 其中,R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中,R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中, 表示單鍵或者雙鍵; 其中,R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基),或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環,該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
在式I或II的優選技術方案中,其中,W表示CH或N。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 1表示CR X1或N,其中R X1表示氫、氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 2表示CH或CD。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 3表示CH、CD或N。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 4表示CR X4或N其中,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、-SO 3R a、-SR a、氰基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-P(O) R aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 5表示CR X5或N其中,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、或氰基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,X 6表示CH、CD或N。
在式I或II的優選技術方案中,其中,Y 1與Y 2之間的化學鍵為雙鍵。
在式I或II的優選技術方案中,其中,Y 1表示CR Y1,其中,R Y1表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、-S(O) 2CH 3或氰基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,Y 2表示N。
在式I或II的優選技術方案中,其中,Y 3表示CH或CD。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示氫、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的以下基團:
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 1-C 6烷基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 3-C 10環烷基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、取代的以下基團:
在式I或II的優選技術方案中,其中,R’表示以下任意一種基團:
具體地,本發明提供了如下化合物:
在本發明上述的優選技術方案中,所述的同位素衍生物中的至少含有一個或多個氫原子為氘原子。
除此之外,本發明提供了一種藥物組合物,其特徵在於,所述的藥物組合物包括本發明上述任一一種所述的化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物以及藥學上可接受的載體。
如無相反指示,本發明的化合物除化合物具體結構之外,還可以被延伸解讀還包括該化合物藥學上可接受的鹽,其立體異構體、同位素異構體(例如氘代化物)、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物,也即是該化合物藥學上可接受的鹽,其立體異構體、同位素異構體、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物也落入化合物的保護範圍。
優選地,本發明上述的藥物組合物,還可以包括第二活性物質,所述的第二活性物質為抗腫瘤藥物,所述的抗腫瘤藥物包括化療藥物、靶向腫瘤治療藥物或腫瘤治療抗體藥物中的一種或多種。
除此之外,本發明還提供了一種本發明的化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,通過抑制PRMT5作用治療疾病的方法,優選的所述的疾病為腫瘤。
定義
除非另外說明,術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指直鏈(即無支鏈的)或支鏈、或環狀烴基、或其組合,其可以是飽和的、單或多不飽和的,可包括二價或多價基團,具有指定數量的碳原子(即C 1-C 10是指一至十個碳原子)。飽和烴基的示例包括,但不限於,如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、t-丁基、異丁基、仲丁基、環己基、環己基甲基、環丙基甲基等基團,如n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等同系物和異構體。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的示例包括,但不限於,乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基,以及高級同系物和異構體。限定為烴基的烷基稱為“同烷基(homoalkyl)”。所述烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“鹵代烷基”是指如上定義的烷基,其中一個或多個氫原子被鹵素原子取代。
術語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二價基團,例如,但不限於,-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH=CHCH 2-、-CH 2C≡CCH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 2CH 2CH 3)CH 2-。烷基(或亞烷基)通常具有1自24個碳原子,本發明優選具有10或更少碳原子的基團。“低級烷基”或“低級亞烷基”是指鏈更短的烷基或亞烷基,通常具有八個或更少的碳原子。所述亞烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵的碳鏈,其可以是線性或支鏈的、或其組合。炔基的示例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。所述炔基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“環烷基”是指單環或雙環飽和碳環,各自具有3至10碳原子。環烷基的“稠合類似物”是指單環與芳基或雜芳基稠合,其中,連接位元點在非芳香部分。環烷基及其稠合類似物的示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫萘基、十氫萘基、二氫茚基等。所述環烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。進一步地,本發明中術語“環烷基”,包括橋環體系和螺環體系。
術語“烷氧基”是指具有示出碳原子數的直鏈或支鏈烷氧基團。C 1-6烷氧基,例如,包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
除非另外說明,術語“雜烷基”本身或與另一術語組合是指由至少一個碳原子和至少一個選自O、N、P、Si、S的雜原子構成的穩定的直鏈或支鏈、或環烴基、或其組合,其中,氮原子、磷原子或硫原子可任選地被氧化以及氮原子可任選地被季胺化。雜原子O、N、P、S和Si可置於雜烷基內的任意位置或置於烷基與該分子的其餘部分相連的位置。例如包括,但不限於,-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2-CH 3和-CN。最多兩個或三個雜原子可以是連續的。例如,-CH 2-NH-OCH 3和-CH 2-O-Si(CH 3) 3。類似地,術語“雜亞烷基”本身或與其它術語組合是指衍生自雜烷基的二價基團,例如,但不限於,-CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2-和-CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-。對於雜亞烷基,雜原子可在鏈的任一端或兩端(例如,亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基胺基、亞烷基二氨基等)。此外,對於亞烷基和雜亞烷基連接基團,連接基團分子式的書寫方向不表示連接基團的取向。例如,分子式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-。如上所述,本文所用的雜烷基包括通過雜原子連接在分子其餘部分的那些基團,例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO 2R'。在述及“雜烷基”,隨後述及如-NR'R''等具體雜烷基之處,應理解,術語雜烷基和-NR'R''不重複且不互相排斥。相反,引用這些具體的雜烷基以便更清晰。因而,術語“雜烷基”不應該在本文中解釋為排除如-NR'R''等特定雜烷基。
術語“環烷氧基”是指結合於氧原子的如上定義的環烷基,如環丙氧基。
術語“鹵代烷氧基”是指一個或多個氫原子被鹵代取代的如上定義的烷氧基。
術語“芳基”是指僅含有碳原子的單環或雙環芳基。芳基的“稠合類似物”是指芳基和單環的環烷基或單環的雜環基稠合,其中連接點位於芳基部分。芳基及其稠環類似物的例子包括苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基、1,4-苯並二噁烷基等。
術語“雜芳基”是指含有至少一個選自N、O和S的雜原子的單環或雙環芳基。雜芳基的“稠合類似物”是指雜芳基和單環的環烷基或單環的雜環基稠合,其中連接點位於芳基部分。雜芳基的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃並(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。
“取代或未取代”:所定義的烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被至少一個選自取代基組成的組的取代基所取代。所述取代基選自下組:鹵原子、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、-CN、具有2至6個碳原子的炔基、具有1至6個碳原子的烷醯基、具有3至7個環原子的環烷基、雜芳基、芳基、具有7-10個碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、氨基羰基、具有2至5個碳原子的烯基、具有1至6個碳原子的烷硫基、氨基亞磺醯基、氨基磺醯基、羥基、-SF 5、具有1至4個碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個碳原子的烷氧羰基、具有1至4個碳原子的烷氧基烷基、具有1-4個碳原子的烷基磺醯基、具有1至4個碳原子的烷醯基氨基、具有1至6個碳原子的烷醯基(烷基)氨基、在烷醯基和烷基部分均具有1至6個碳原子的烷醯基胺基烷基、在烷醯基和各烷基部分均具有1至6個碳原子的烷醯基(烷基)胺基烷基、具有1至4個碳原子的烷基磺醯基胺基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基亞磺醯基或雙烷基胺基亞磺醯基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基磺醯基或雙烷基胺基磺醯基、具有1至4個碳原子的胺基烷基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基或二烷基胺基、在各烷基部分均有1至6個碳原子的單烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基、具有7至10個碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4個碳原子的雜芳烷基、在烷氧基部分具有從1至4個碳原子的雜芳基烷氧基和具有1至4個碳原子的烷基磺醯胺基。
如本文所用,術語“雜環”或“雜環的”或“雜環烷基”或“雜環基”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的基團(但不是芳香性的),具有單環或稠環(包括橋環體系和螺環體系,環內具有1至10個碳原子和1至4個選自氮、硫或氧的雜原子,在稠環體系中,一個或多個環可以是環烷基、芳基或雜芳基,只要連接點通過非芳香性環。在一實施例中,雜環基團的氮原子和/或硫原子任選地被氧化,以提供N-氧化物、亞磺醯基和磺醯基部分。“雜環基”及其稠合類似物的例子包括吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、咪唑烷基、2,3-二氫呋喃(2,3-b)並吡啶基、苯並噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基等。該術語也包括非芳香性的部分不飽和的單環,如通過氮原子連接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮類(N-取代的尿嘧啶)。
如本文所用,術語“取代的雜環的”或“取代的雜環烷基”或“取代的雜環基”是指被1到5(如1至3)個取代基所取代的雜環基團,所述取代基與取代的環烷基所定義的取代基相同。
除非另外說明,術語“鹵代的”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外,術語“鹵代烷基”是指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如,術語“鹵代(C 1-C 6)烷基”是指包括,但不限於,三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“前藥”是指在體內轉化為母體藥物物質。在某些狀況下,由於前藥比母體藥物更容易施用,因此經常使用前藥。例如,前藥經口服可為生物可利用的而母體藥物不能。在藥物組合物中,前藥也可具有較母體藥物更高的溶解度。前藥的例子,但不限於,可以是式I化合物中的任一化合物以酯(前藥)的形式施用,以促進跨細胞膜傳輸,在細胞膜中水溶性對遷移有害,而一旦處於水溶性有益的細胞內,該酯隨後代謝水解為活性物質羧酸。前藥的另一例子可以是鍵合酸基的短肽(聚氨基酸),其中,肽經代謝以釋放活性部分。
光學異構體-非對映體-幾何異構體-互變異構體:
式(I)的化合物可包含不對稱中心,因此可作為外消旋體和外消旋混合物,單一對映體,非對映體混合物和單一非對映體。本發明應包含式(I)化合物的所有這些異構形式。
一些本文所述的化合物含有烯屬(olefinic)雙鍵,除非另有說明,否則是指包括E和Z兩種幾何異構體。
一些本發明的化合物可包含一個或多於一個的環體系,因此可存在順式-和反式-異構體。本發明旨在包含所有這些順式-和反式-異構體。
本文描述的一些化合物可存在不同的與氫原子連接的位點,被稱為互變異構體。這樣的例子可以是稱為酮-烯醇互變異構體的酮和其烯醇形式。單個互變異構體以及其混合物均包括在本發明的化合物中。
本發明的化合物可被分離成對映異構體的非對映體對(diastereoisomeric pairs),例如通過從合適的溶劑,如甲醇或乙酸乙酯或它們的混合物中分級結晶。一對如此得到的對映異構體可通過常規方法,例如使用光學活性的胺或酸作為拆分試劑或在手性HPLC柱中來分離成單獨的立體異構體。
或者,本發明的化合物的任何對映異構體可通過使用光學純原料或已知構型的試劑立體定向合成獲得。
穩定同位素標記的類似物:本發明的化合物中的一個或一個以上的質子可以被替換為氘原子,從而可提供藥理活性改善的氘代類似物。
鹽與劑型
應理解,如本文所用,提及本發明的化合物也包括藥學上可接受的鹽。
應用
本發明的化合物可用於治療PRMT5相關的疾病。
本發明的化合物可通過如下反應式製備:
方法A:
方法A-SFC:
方法B:
方法B-SFC:
方法C:
方法C-SFC:
其中, R 1、R 、A環、W、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y 1、Y 2、Y 3如請求項1定義, PG為保護基團。
方法A:化合物A-P可以通過羧酸A-1和胺A-2的胺酸縮合反應得到,縮合劑可為HATU或者PyBrOP,鹼為DIPEA或者TEA,溶劑可為DMF或者DMAc。若所用胺為消旋體,將會用手性SFC進行拆分,所得異構體的立體化學將被隨機指定為R或者S。
方法B:化合物B-P可以通過醯氯B-1和胺B-2的反應得到,所用鹼可為Et3N,DIPEA或者吡啶,所用溶劑可為THF或者1,4-二氧六環或者DCM或者DCE,也可以加一些催化劑諸如DMPK等來促進反應。同樣地,若所用胺為消旋體,則產物將用手性SFC進行拆分,所得異構體的立體化學將被隨機指定為R或者S。
方法C:化合物C-P可以通過羧酸C-1和胺C-2的胺酸縮合反應及一步脫保護基反應得到,縮合反應所用縮合劑可為HATU或者PyBrOP,所用鹼可為DIPEA或者TEA,所用溶劑可為DMF或者DMAc;所選保護基為PMB或者Boc,所用脫PMB保護基的試劑為TFA或者5%甲磺酸+TFA,所用脫Boc保護基的試劑為TFA或HCl/EA,HCl/1,4-dioxane或者TMSOTf + 2,6-lutidine等。同樣地,若所用胺為消旋體,則產物將用手性SFC進行拆分,所得異構體的立體化學將被隨機指定為R或者S。
分析HPLC
設備:Agilent 1260;色譜柱規格: Agilent Poroshell HPH-C18(3.0x50mm,2.7μm);二元溶劑體系,流動相A:水(0.1% v/v碳酸氫銨),流動相B:乙腈;流速:1毫升/分鐘;梯度:從10% B到90% B;時長:12分鐘;檢測器:DAD檢測器;波長:254/220奈米。
製備HPLC-MS
HPLC設備:Waters 2489;色譜柱規格:Ultimate μ XB-C18(130A,5um,30mmx150mm);二元溶劑體系,流動相A:水(0.1% v/v碳酸氫銨),流動相B:乙腈;流速:60-100 毫升/分鐘;梯度:從10%B到90%B;檢測器:DAD檢測器;波長:254/220奈米。
質譜檢測儀:Agilent G6125B。
本發明的化合物可以通過化學合成的方法製備,其實施例在下文示出。應理解的是,所述過程中的步驟的順序可以改變,那些具體提及的試劑、溶劑和反應條件可以替換,如有必要,易反應的部位可被保護和脫保護。
下面的縮寫具有如下所示的意義。ACN表示乙腈;EA表示乙酸乙酯;CDI表示N, N’-羰基二咪唑;DBU表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯;DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁;DIEA表示二異丙基乙胺;DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶;DME表示1,2-二甲氧基乙烷;DMF表示N,N-二甲基甲醯胺;DMA和DMAc表示N,N-二甲基甲醯胺;DMPE表示1,2-雙(二甲基膦基)乙烷;DMSO表示二甲亞碸;DPPB表示1,4-雙(二苯基膦基)丁烷;dppe表示1,2-雙(二苯基膦基)乙烷;dppf表示1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵;dppm表示1,1'-雙(二苯基膦基)甲烷;DIAD表示偶氮二甲酸二異丙酯;EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺;HATU表示2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽;HMPA表示六甲基磷醯胺;IPA表示異丙醇;LDA表示二異丙基氨基鋰;LHMDS表示二(三甲基矽基)氨基鋰;LAH表示氫化鋁鋰;NCS表示N-氯琥珀醯亞胺;NaHMDS表示二(三甲基矽基)氨基鈉;PyBOP表示苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷苯並三唑六氟磷酸鹽;PyBrOP表示三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽;TDA-I表示三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺;DCM表示二氯甲烷;TEA表示三乙胺,TFA表示三氟乙酸;THF表示四氫呋喃;NCS表示N-氯琥珀醯亞胺;NMM表示N-甲基嗎啉;NMP表示N-甲基吡咯烷酮;PPh 3表示三苯基膦,r.t. 表示室溫;PMB表示對甲氧基苄基;Tosmic 表示甲基苯磺醯甲基異腈;(Boc) 2O表示二碳酸二叔丁酯;PE表示石油醚;o/n表示過夜反應。
以下的製備和實施例說明本發明,但並不以任何方式限制本發明。
根據所選實施例的詳細描述,將更加明白本發明主題的特點和優點。正如會知曉的,所公開的和要求保護的主題能夠在各個方面進行修改,所有這些修改都不脫離申請專利的範圍。因此,描述在本質上應被視為說明性的,而非限制性的。本發明主題的全部範圍被設置在申請專利範圍中。
本發明可以通過參考如下實施例更容易地被理解,這些實施例僅用於說明本發明,而非限制本發明的範圍。 中間體
中間體 1 1-( 嘧啶 -2- )- N-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 甲基 ) 乙基 -1-
將(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(5.0克,28毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)中,加入1-(嘧啶-2-基)乙基-1-酮(5.0克,42.0毫莫耳)和醋酸鉀(3.3克,33.6毫莫耳),混合物在室溫下攪拌1小時後,加入三乙醯氧基硼氫化鈉(9.0克,42.0毫莫耳),繼續攪拌5小時,反應完成後倒入冰水中,混合物用二氯甲烷(100毫升x 2)萃取,有機相合併後用飽和食鹽水(100毫升x2)洗滌,然後用無水硫酸鈉乾燥後過濾,濾液經減壓濃縮得到粗品,粗品經快速純化儀(石油醚:乙酸乙酯=40:60)純化得到目標產物1-(嘧啶-2-基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(3.1克,10.9毫莫耳,產率:39%)為黃色油狀。LCMS (ESI) m/z: 283[M+H] +
中間體 1A 和中間體 1B ( S)-1-( 嘧啶 -2- )- N-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 甲基 ) 乙基 -1- 胺和 ( R)-1-( 嘧啶 -2- )- N-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 甲基 ) 乙基 -1- 胺的合成
1-(嘧啶-2-基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(1克,3.5毫莫耳)經手性製備(色譜柱:CHIRAL ART Cellulose-SB, 2x25 cm,5 μm,流動相A:甲基叔丁基醚(0.1% 二乙胺),流動相B:甲醇,流速:20毫升/分鐘,洗脫梯度:8分鐘內流動相B從8%升至8%,檢測波長:220奈米)得到公用中間體1A:( S)-1-(嘧啶-2-基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(450毫克,1.6毫莫耳,45%)和公用中間體1B:( R)-1-(嘧啶-2-基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(500毫克,1.7毫莫耳,產率:50%)為黃色油狀。LCMS (ESI) m/z: 283[M+H] +
中間體 2 (1- 甲基吡唑 -4- ){[5-( 三氟甲基 )(2- 吡啶基 )] 甲基 }
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(5.00克,28.55毫莫耳)、1-甲基-1 H-吡唑-4-基胺(3.33克,34.26毫莫耳)、二氯甲烷 (50.00毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜,然後加入硼氫化鈉 (1.62克,42.83毫莫耳),混合物在室溫下攪拌2小時。然後用乙酸乙酯稀釋,連續用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。收集有機層,用無水硫酸鈉乾燥,真空濃縮得到(1-甲基吡唑-4-基){[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺(2.00克,產率:22%)。 LCMS (ESI): 257 [M+H] +
採用中間體2描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料醛或者胺,可以製備下表中的中間體胺:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
3 ( R)-1-甲氧基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺 249.1
4 ( R)-2-甲氧基- N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-胺 248.2
5 1-甲基- N-(4-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡唑-4-胺 256.10
中間體 6 N -(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基甲基 ) 環丙胺
第一步: 6-(三氟甲基)噠嗪-3-甲醇
在室溫下,將6-(三氟甲基)噠嗪-3-羧酸甲酯(200毫克,0.9703 毫莫耳)溶於四氫呋喃和甲醇(6 毫升,2:1)的混合溶液中,加入硼氫化鈉(45 毫克,1.164 毫莫耳),在25°C下反應16小時後,倒入水(30 毫升)中,用乙酸乙酯萃取(50 毫升x  2),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經柱層析純化(0-10% 乙酸乙酯/石油醚) 得到6-(三氟甲基)噠嗪-3-甲醇(0.1 克,產率:58%)。LCMS(ESI)m/z: 179.10 [M+H] +
第二步:(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯
將6-(三氟甲基)噠嗪-3-甲醇(400毫克,2.246毫莫耳)、對甲苯磺醯氯(655毫克,3.369 毫莫耳)溶於THF(10 毫升)中,加入三乙胺(348 毫克,3.369 毫莫耳),在25°C下攪拌反應2小時。當LCMS顯示反應完全後,加入水(10 毫升),用乙酸乙酯萃取(20 毫升x 2),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析純化(0-10% 乙酸乙酯/石油醚)得到(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯(500 毫克,產率:67%)。LCMS(ESI)m/z: 333.1 [M+H] +
第三步: N-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基甲基)環丙胺
在室溫下,將化合物(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯(500 毫克,1.505毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中,加入環丙胺(438毫克,7.523毫莫耳)和碳酸銫(1.25克,3.762毫莫耳)。在室溫條件下攪拌反應2小時,當LCMS顯示反應完全後,加入水(10 毫升),用乙酸乙酯萃取(20 毫升x 2),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析純化(0-10% 乙酸乙酯/石油醚)得到 N-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基甲基)環丙胺(120 毫克,產率:36.7%)。LCMS(ESI)m/z: 218.1 [M+H] +
採用中間體6描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體胺:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
7 N-(異喹啉-3-基甲基)環丙胺 199.12
8 N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環丙烷胺 217.09
9 N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺 274.1
10 1-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)甲胺 231.1
11 N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺 243.1
12 N-(異喹啉-1-基甲基)環丙胺 199.2
13 2,2,2-三氟- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺 259.1
14 N-甲基-1-苯甲胺 122.1
15 (3 R,4 R)-4-甲氧基- N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基甲基)四氫吡喃-3-胺 291.2
1B ( R)-1-(嘧啶-2-基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺 283
64 N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基甲基)環丙胺 217.1
65 N-(1-(喹啉-2-基)乙基)環丙胺 213.20
66 N-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)環丙烷胺 179.2
67 N-(4-甲氧基苄基)環丙烷胺 178.1
68 N-(4-(三氟甲氧基)苄基)環丙烷胺 231.1
中間體 16 N - 甲基 -1-(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- ) -1-
第一步:將3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(1000毫克,5.48毫莫耳)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2370毫克,6.57毫莫耳)、雙三苯基磷二氯化鈀(192.27毫克,0.27毫莫耳)和15毫升二氧六環的反應體系在100℃下反應8個小時。反應結束後,旋蒸脫除溶劑,用乙酸乙酯(60毫升)萃取3次。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮合併的有機相。得到3-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)噠嗪(800毫克,3.65毫莫耳,產率:66.93%),無色油狀物。LCMS (ESI): 219 [M+H] +
第二步:將3-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)噠嗪(800毫克,3.67毫莫耳)加入4M鹽酸二氧六環溶液(15毫升)中攪拌2小時。反應結束後,將所得混合物減壓濃縮。經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙-1-酮(400毫克,2.09毫莫耳,產率:57.38%),白色固體。LCMS (ESI): 191 [M+H] +
第三步:將1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙-1-酮(400毫克,2.1毫莫耳)、甲胺(78毫克,2.52毫莫耳) 、鈦酸四異丙酯(1200毫克,4.21毫莫耳)和8毫升1,2-二氯乙烷的溶液在80℃下攪拌2小時。LCMS檢測轉化完全後,降溫至室溫,冰浴攪拌下滴加硼氫化鈉(239毫克,6.31毫莫耳)的甲醇溶液(10毫升),滴完後繼續攪拌兩小時。反應結束後,旋蒸脫除溶劑,用乙酸乙酯(60毫升)萃取3次。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮合併的有機相。經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得到 N-甲基-1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙-1-胺(60毫克,0.229毫莫耳,產率:15.44%),白色固體。LCMS (ESI): 206 [M+H] +
採用中間體16描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體胺:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
17 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)環丙胺 230.11
18 環丙基{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙基}胺 231
19 環丙基{[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]乙基}胺 232.10
20 N-(1-(5-三氟甲基)吡嗪-2-乙基)乙基)環丙胺 232.10
21 N-(環丙基甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺 245.12
22 N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-乙基)丙-2-胺 233.2
23 N-(1-(異喹啉-3-基)乙基)環丙胺 213.20
24 N-(1-(4-(五氟-λ 6-磺醯胺基)苯基)乙基)環丙胺 288.08
25 N-(1-(3-甲基-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-乙基)乙基)環丙胺 217.1
26 N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)環丙烷胺 249.09
27 N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-胺 205.09
28 N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺 204.09
69 環丙基{[4-(三氟甲基硫基)苯基]乙基}胺 261.2
70 N-(1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)環丙烷胺 247.1
中間體 29 ( R)-1-(4- 環丙基苯基 )- N- 甲基乙醇 -1-
第一步:叔丁基( R)-(1-(4-溴苯基)乙基) (甲基)氨基甲酸酯的合成
在N 2氛圍下,將NaH (2.66 克,66.6 毫莫耳,60%純度)加入到叔丁基( R)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸酯 (CAS: 578729-21-2,10.0 克,33.3 毫莫耳)的四氫呋喃溶液中,反應液在室溫下攪拌30分鐘,將碘甲烷(7.24克, 50.0 毫莫耳)加入到反應液中,反應液在室溫下攪拌4小時。反應完畢,將反應液倒入水(150 毫升)中,用乙酸乙酯(100 毫升x3)萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經矽膠柱純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得到黃色油狀化合物叔丁基( R)-(1-(4-溴苯基)乙基) (甲基)氨基甲酸酯(8.0克,產率:76%)。LCMS(ESI)m/z: 315.2 [M+H] +
第二步:叔丁基( R)-(1-(4-環丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
在N 2氛圍下,將Pd(dppf)Cl 2(325毫克,0.477 毫莫耳)加入到叔丁基( R)-(1-(4-溴苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.5 克, 4.77 毫莫耳)、環丙烷基三氟硼酸鉀鹽(1.77 克,11.7 毫莫耳)、碳酸銫(4.76克,14.3 毫莫耳)的甲苯(30毫升)和水(5 毫升)的混合溶液中,反應液在100℃下反應16小時,反應完畢,將反應液倒入水(80 毫升)中,用乙酸乙酯(50 毫升x3)萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗產品,經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 =10:1)純化得白色固體叔丁基( R)-(1-(4-環丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(600毫克,產率:46%)。LCMS(ESI)m/z: 276.3 [M+H] +
第三步:( R)-1-(4-環丙基苯基)- N-甲基乙醇-1-胺的合成
在室溫下,將鹽酸/乙酸乙酯(2.7 毫升,4 M,10.9毫莫耳)加入到叔丁基( R)-(1-(4-環丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(500 毫克,1.82 毫莫耳)的二氯甲烷(10 毫升)溶液中,反應液在室溫下反應5小時,反應完畢後,將反應液直接減壓濃縮得到粗產品( R)-1-(4-環丙基苯基)- N-甲基乙醇-1-胺鹽酸鹽(350毫克,粗產品),無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z: 176.20 [M+H] +
中間體 30 ( R)- N- 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -1-
第一步:將( R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(CAS:578027-35-7,2000毫克,10.57毫莫耳)、三乙胺 (4271毫克,42.29毫莫耳)、Boc酸酐(2768毫克,12.69毫莫耳) 溶於DCM(50毫升)中,在室溫下攪拌2個小時。反應結束後,用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮合併的有機相。得到( R)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2000毫克,產率:58.85%),白色固體。LCMS (ESI): 290 [M+H] +
第二步: 將 ( R)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2000毫克,6.91毫莫耳)溶於四氫呋喃(15 毫升),緩慢加入鈉氫(497.71毫克,20.74毫莫耳),攪拌1小時,滴加碘甲烷(1180毫克,8.30毫莫耳),滴完後室溫攪拌2個小時。反應結束後,用乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮合併的有機相。得到( R)-甲基(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800毫克,產率:38.09%),白色固體。LCMS (ESI): 304[M+H] +
第三步:將( R)-甲基(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800毫克,2.64毫莫耳)加入4 M HCl二氧六環溶液中 (20毫升)中攪拌2小時。反應結束後,將所得混合物減壓濃縮。得到( R)- N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(300毫克,產率:55.98%),白色固體。LCMS (ESI): 204[M+H] +
採用中間體30描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體胺:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
31 ( R)-1-(5-氟吡啶-2-基)- N-甲基乙-1-胺 155.15
32 N-甲基-1-苯基-1-胺 136.3
33 ( R) - N-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽 205.1
34 N-(甲基- d 3 )-1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙烷-1-胺 209.1
35 N-甲基- d 3 -1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-胺 208.2
36 (R)-N-(甲基- d 3) -1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-胺 208.2
採用合成中間體16的第三步,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體胺:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
71 N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)環丙烷胺 192.0
72 N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)環丙胺 246.2
73 N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)環丙烷胺 191.2
中間體 37 4-((4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸甲酯
方法一:
第一步:3-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室溫下,先將3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(4.5克,22.94毫莫耳)和乙醛酸乙酯 (9.4 克,45.88毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中,然後,向瓶中倒入甲苯(100毫升),加入無水硫酸鎂(5.6克,45.88毫莫耳),所得混合物在100℃下攪拌反應16小時後,將反應液過濾,將濾液濃縮旋乾,並經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化得黃色固體3-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4克,產率:37.3%)。LCMS(ESI)m/z: 281.2[M+H] +
第二步:1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯的合成
在室溫下,先將3-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4克,8.564毫莫耳)溶於四氫呋喃 (40毫升)中,然後依次將對甲基苯磺醯甲基異腈(2.5克,12.85毫莫耳)和碳酸鉀(3.0克,21.41毫莫耳)加入體系中,然後將所得反應體系在75 °C下攪拌反應48小時,反應完畢,將反應液倒入水(50毫升)中,用乙酸乙酯(50毫升x3)萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,所得濾液經減壓濃縮得到粗產品,再經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得黃色固體1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.2克,產率:43.9%)。LCMS(ESI)m/z:320.0[M+H] +
第三步:4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
在室溫下,先將1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯(400毫克,1.253 毫莫耳) 和亞硫酸氫鈉(881毫克,5.011 毫莫耳)溶於乙酸和水(1:1)的混合溶劑中(20 毫升),然後將混合物升溫至105℃,並保持此溫度反應16小時,反應完畢後,將體系倒入水(10毫升)中,過濾,所得濾餅用水洗滌、烘乾得淡黃色固體4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(280毫克,產率:91.9 %)。LCMS(ESI)m/z: 244.2[M+H] +
第四步:4-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(280毫克,1.19 毫莫耳) 溶於三氯氧磷(5毫升)中,然後將反應體系升溫至100 °C並保持此溫度攪拌反應3小時,反應完畢後,將反應液減壓濃縮,並用少量乙腈稀釋後,倒入水(30 毫升)中,然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH = 8,然後用乙酸乙酯(30毫升x3)萃取、合併有機相、並用無水硫酸鈉乾燥、過濾,所得濾液經濃縮旋乾得到粽色固體4-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克,產率:41.7 %)。LCMS(ESI)m/z: 262.0 [M+H] +
第五步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將4-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克,0.4968毫莫耳)溶於DMSO(3毫升)中,然後向反應體系中依次加入4-甲氧基苄胺 (136毫克,0.9936毫莫耳) 和DIEA(197毫克,1.490毫莫耳),所得混合物在90°C下反應16小時後,反應完畢,將反應液倒入水(20 毫升)中,用乙酸乙酯(30毫升 x 3)萃取、合併有機相、並用無水硫酸鈉乾燥、過濾,濾液經減壓濃縮得到粗產品,再經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯體積比1:1)純化得黃色固體4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(85毫克, 產率:47.21%)。LCMS(ESI)m/z: 363.3 [M+H] +
第六步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下,先將4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(85毫克,0.2346毫莫耳)溶於四氫呋喃和水的混合體系中(3.6 毫升,體積比為5:1)中,然後加入一水合氫氧化鋰 (20.0毫克,0.4691毫莫耳),所得混合物在50°C下反應5小時,反應完畢,將反應液用4 M鹽酸調至pH = 6,然後經減壓濃縮得到到粗產品4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸(85毫克),無需純化,直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z: 349.2 [M+H] +
方法二:
第一步:咪唑並[1,5- a]咪唑並[1,5- d]1,4-二氮雜呱嗪-5,10-二酮的合成
將咪唑-5-羧酸(100克,892.14毫莫耳)加入到二氯亞碸 (500毫升)中,在80℃下攪拌12小時,濃縮混合物,得到咪唑並[1,5- a]咪唑並[1,5- d]1,4-二氮雜呱嗪-5,10-二酮(70 克,0.37莫耳,產率:42%),為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 189[M+H] +
第二步: N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺的合成
在0℃下向4-溴-2-氟苯基胺(60.60克,318.91毫莫耳)的四氫呋喃(600毫升)混合物中,緩慢滴加雙三甲基矽基氨基鈉 (318.91毫升,637.82毫莫耳,2莫耳/升),1小時加完,然後加入咪唑並[1,5- a]咪唑並[1,5- d]1,4-二氮雜呱嗪-5,10-二酮(60克,318.91毫莫耳),混合物在室溫下攪拌12小時,然後倒入水中,過濾,粗品通過矽膠色譜(石油醚:乙酸乙酯=40%)純化得到 N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺(60克,0.21莫耳,產率:66%),為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 284[M+H] +
第三步:8-溴-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-4-醇的合成
N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺(60克,211.20毫莫耳)和氫化鈉(16.88克,422.40毫莫耳,60%含量)在二甲基乙醯胺 (600毫升)中,在140℃下攪拌12小時,將混合物倒入水中,過濾得到8-溴-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-4-醇(50克,產率:90%),為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 264[M+H] +
第四步:8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉的合成
在8-溴-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-4-醇(50克,189.34毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(48.85克,378.67毫莫耳)的混合物中加入三氯氧磷 (500 毫升),在90℃下攪拌2小時,然後濃縮,殘留物用乙腈溶解後,緩慢滴入冰水中,析出固體,過濾得到8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉(50克,產率:93%)。LCMS(ESI)m/z: 282[M+H] +
第五步:(8-溴代(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺的合成
將8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉(50克,176.98 毫莫耳)、4-甲氧基苄胺(29.13克,212.38毫莫耳)加入到二甲亞碸 (500毫升)中,再加入 N, N-二異丙基乙胺(45.66克,353.96毫莫耳),混合物在80℃下攪拌2小時,然後倒入水中,過濾得到黃色油狀的(8-溴代(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克,產率:74%)。LCMS(ESI)m/z: 384[M+H] +
第六步:4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將(8-溴代(10-氫咪唑並[1,5-a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克,130.47毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10.83克,13.05毫莫耳)、醋酸鉀(25.57克,260.93毫莫耳)加入到二甲基甲醯胺 (50 毫升)和甲醇 (250毫升)的溶液中,體系在一氧化碳氛圍(4 MPa)下100 ℃反應12小時,然後倒入水中並過濾,通過矽膠色譜(石油醚:乙酸乙酯=80%)純化得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30克,產率:63%),為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 363 [M+H] +
第七步:4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30 克,82.87毫莫耳)加入甲醇、水、四氫呋喃的混合溶液(1:1:1,150毫升)中,並加入氫氧化鉀(92.40克,165.0毫莫耳),60℃下反應12小時,真空濃縮除去有機溶劑後倒入水中,用乙酸乙酯(100毫升x3)萃取並真空濃縮得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(25克,產率:86%)。LCMS(ESI)m/z: 349 [M+H] +
採用中間體37的方法二所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體羧酸:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
38 4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸 349.12
39 4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[2,3- e]吡嗪-8-羧酸 350.2
40 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸 363.1
41 4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧酸 350.1
42 7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 383.1
43 7-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 367.1
44 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-三氟甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 417.1
中間體 45 4-((4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ) 吡咯並 [1,2- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步:1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1 H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(5克,25.12毫莫耳)和1 H-吡咯-2-羧酸甲酯 (4.711克,37.68 毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中,然後,向瓶中倒入 N, N-二甲基甲醯胺(100毫升),加入碳酸銫(24.5克,75.37毫莫耳),所得混合物在70℃下攪拌反應6小時後,將反應液過濾,將濾液濃縮旋乾,並經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化得黃色固體1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1 H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.0克,產率:39.2 %)。LCMS(ESI)m/z: 305.2[M+H] +
第二步:4-氧代-4,5-二氫吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1 H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.0克,22.94毫莫耳)溶於乙酸 (60毫升)中,然後依次將鐵粉(7.7克,137.64毫莫耳)加入體系中,然後將所得反應體系在110°C下攪拌反應4小時,反應完畢,將反應液倒入水(100毫升)中過濾,所得濾餅用水洗滌、烘乾得灰色固體4-氧代-4,5-二氫吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.8克,產率:32.4%)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H] +
第三步:4-氯吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將4-氧代-4,5-二氫吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.8克,7.43 毫莫耳) 溶於三氯氧磷中(20 毫升),然後將混合物升溫至90℃,並保持此溫度反應3小時,反應完畢後,將體系倒入水(50毫升)中,過濾,所得濾餅用水洗滌、烘乾得棕色固體4-氯吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.3克,產率:67.2 %)。LCMS(ESI)m/z: 261.2[M+H] +
第四步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,先將4-氯吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.3克,5.000毫莫耳)溶於DMSO (25毫升)中,然後向反應體系中依次加入4-甲氧基苄胺 (1.027克,7.500毫莫耳) 和DIEA(1.935克,15.00毫莫耳),所得混合物在90°C下反應8小時後,反應完畢,將反應液倒入水(50 毫升)中,用乙酸乙酯(50毫升 x 3)萃取、合併有機相、並用無水硫酸鈉乾燥、過濾,濾液經減壓濃縮得到粗產品,再經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯體積比1:1)純化得黃色固體4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.4克,產率:77.7% )。LCMS(ESI)m/z: 361.1 [M+H] +
第五步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下,先將4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克,0.3601毫莫耳)溶於四氫呋喃、甲醇和水的混合體系中(4 毫升,體積比為2:2:1)中,然後加入一水合氫氧化鋰 (25.9毫克,1.080毫莫耳),所得混合物在25°C下反應16小時,反應完畢,將反應液用4 M鹽酸調至pH = 6,然後經減壓濃縮得到粗產品4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸(100毫克,粗產品),無需純化,直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z: 348.1 [M+H] +
採用與中間體45所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體羧酸:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
46 4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 349.1
47 2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 366.1
48 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲基吡咯並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 362.1
49 7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 382.1
50 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基吡咯並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 362.1
51 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基吡咯並[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸 362.1
中間體 52 4-((4- 甲氧基苄基 ) 氨基 )-1- 甲基咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步:3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯 (20.0克,100毫莫耳)溶於乙腈(100毫升)中,然後加入2-甲基-1 H-咪唑(8.2克,100毫莫耳)和碳酸鉀(27.6克,200毫莫耳)。混合物在100℃攪拌12小時。反應由LCMS監測。反應液倒入水(300毫升)中,加入乙酸乙酯(200毫升x3)萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,將有機相濃縮並通過矽膠色譜(石油醚:乙酸乙酯=10%)得到黃色固體的3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0克,產率:95%)。LCMS (ESI) m/z: 262 [M+H] +
第二步:4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在常溫下,將3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25克,95.8毫莫耳)溶於甲醇(300毫升)中,然後加入雷尼鎳(2克)。混合物在氫氣氛圍中,常溫下攪拌12小時。反應由LCMS監測。殘留物過濾得濾液,濃縮並通過矽膠色譜(石油醚:乙酸乙酯=20%)純化得到黃色固體4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20.5克,產率:93%)。LCMS (ESI) m/z: 232 [M+H] +
第三步:1-甲基-4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在常溫下,將4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.0克,8.7毫莫耳)溶於鄰二氯苯(40毫升)中,然後加入羰基二咪唑(2.8克,17.4毫莫耳)。混合物在180℃攪拌12小時。反應由液質監測。混合物過濾取濾餅,濾餅用乙酸乙酯(5毫升)打漿得到黑色固體的1-甲基-4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(920.0 毫克,產率:41%)。LCMS (ESI) m/z: 258 [M+H] +
第四步:4-氯-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,將1-甲基-4-氧代-4,5-二氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100.0毫克,0.39毫莫耳)溶於溶於三氯氧磷(5毫升)中,混合物在120℃下攪拌4小時。反應由液質監測,反應液減壓濃縮,用少量乙腈稀釋後,倒入水(5毫升)中,過濾,濾餅用水洗滌,真空乾燥得到4-氯-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60.0毫克,產率:56%),為黑色固體。LCMS (ESI) m/z: 276 [M+H] +
第五步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下,將4-氯-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克,0.22毫莫耳)溶於二甲基亞碸(2毫升),然後加入(4-甲氧基苯基)甲胺(60毫克,0.44毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺 (67毫克,0.52毫莫耳)。混合物在100℃下攪拌1小時。反應由液質監測。反應液倒入(10毫升)水中,加入乙酸乙酯(10毫升x3)萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,將有機相濃縮並通過矽膠色譜(石油醚:乙酸乙酯=40%)純化得到黑色固體的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克,產率:73%)。LCMS (ESI) m/z: 377 [M+H] +
第六步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下,將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克,0.16毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)、四氫呋喃(1毫升)和水(1毫升)中,然後加入氫氧化鉀(26毫克,0.44毫莫耳)。混合物在常溫下攪拌1小時。反應由液質監測。反應液倒入(10毫升)水中,加入甲酸調成酸性,加入乙酸乙酯10毫升x3萃取,合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,將有機相濃縮得到白色固體的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克,產率:86%)。LCMS (ESI) m/z: 363 [M+H] +
採用與中間體52所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的中間體羧酸:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
53 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸 377.1
中間體 54 4- 氨基 -7- 氰基咪唑並 [1 5-a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步:4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將4-氨基-7-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.20克,4.34毫莫耳)、二碳酸二叔丁酯 (1.89克,8.67毫莫耳) 、三乙胺 (1.30克,13.01毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)溶液在室溫下攪拌2小時,反應完畢後然後倒入水(5毫升)中,用乙酸乙酯(5毫升)萃取,用無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾,然後濃縮並通過柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=70:30),得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.00 克,產率:61%),為白色固體。LCMS (ESI): 376 [M+H] +
第二步:4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在氮氣氛圍下,將4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸酯)羰基氨基]-7-氯-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克,0.53毫莫耳)、鐵氰化鉀(0.05克,0.16毫莫耳)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 (0.09克,0.21毫莫耳)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.17克,0.21毫莫耳) 、醋酸鉀(0.01克,0.07毫莫耳)的二氧六環/水 (4.00毫升)混合物在100℃下攪拌2小時,然後濃縮並通過柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=70:30),得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.10克,產率:51%)白色固體。LCMS (ESI): 368[M+H] +
第三步:4-氨基-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將三氟乙酸(0.10毫升)加入到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克,0.54毫莫耳)的二氯甲烷(0.50毫升)溶液中,反應液在室溫下攪拌2小時,然後濃縮,得到4-氨基-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.05克,粗產品)。LCMS (ESI): 268[M+H] +
第四步:4-氨基-7-氰基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-氨基-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克,0.75毫莫耳)、氫氧化鉀(0.07克,1.50毫莫耳)、四氫呋喃/甲醇/水 (1毫升/1毫升/1毫升)的混合物在室溫下攪拌2小時,反應完畢後,將體系濃縮得到粗產品4-氨基-7-氰基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸粗品(210毫克,粗產品)。粗品直接用於下一步而無需純化。LCMS (ESI): 254[M+H] +
中間體 55 4- 氨基 -7- 甲基咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步:4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將7-氯-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的混合物(200毫克,0.5毫莫耳)、碳酸鉀 (300毫克, 2毫莫耳)、二氯[1,1'-雙(耳叔丁基膦)二茂鐵鈀(II) (0.08克, 0.1毫莫耳)、三甲基硼氧烷(0.01克,0.10毫莫耳)在二氧六環(2.00毫升)中於100℃攪拌12小時,然後倒入水中,用乙酸乙酯(5毫升)萃取,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並通過柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=30%),得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100毫克,53%)。LCMS (ESI):268 [M+H] +
第二步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(500毫克,1.86毫莫耳)溶解於甲醇:四氫呋喃:飽和氫氧化鉀水溶液(1毫升:1毫升:1毫升),反應液60℃下反應12小時,完成後旋乾,用甲酸調pH=3,過濾得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(52毫克,產率:12%)。LCMS (ESI):363 [M+H] +
第三步:4-氨基-7-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(500毫克,1.86毫莫耳)溶解於三氟乙酸溶液(5毫升),反應液在100℃下攪拌12小時,完成後旋乾得到4-氨基-7-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(52毫克,0.23毫莫耳)。LCMS (ESI):363 [M+H] +
採用中間體55第三步所用方法,製備得到如下中間體酸:
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
56 4-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧酸 230.1
57 4-氨基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 229.1
58 4-氨基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 263.1
59 4-氨基-7-氟咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 247.1
60 4-氨基-7-(三氟甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸 297.1
61 5-氨基吡咯[1,2- c]喹喔啉-9-羧酸 228.1
中間體 62 4- 氨基 -[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 喹喔啉 -8- 甲酸
第一步: 6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉的合成
在室溫下,先將6-溴-2,3-二氯喹喔啉(278.0毫克,1.0毫莫耳)放入25 毫升單口瓶中,加入水合肼(156 毫克 2.5 毫莫耳, 80%wt),加畢,反應在室溫下過夜。反應完全後,過濾,濾餅用水洗(10 毫升x2),乙酸乙酯洗(5 毫升x2),得到6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(150毫克)。LCMS(ESI)m/z:273.0/275.0 [M+H] +
第二步:8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉的合成
在室溫下,先將6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(116.0毫克,0.5 毫莫耳) 放入25 毫升單口瓶中,加入原甲酸三乙酯(4.0 毫升),加畢,反應加熱到100°C,並在此溫度下反應1小時。等LCMS顯示反應已完全,反應冷卻到室溫,過濾,濾餅用甲醇洗滌(3.0 毫升x3),乾燥,得到8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉(110毫克)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.21(s, 1H), 8.84(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(dd, 1H)。
第三步:8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-4-胺的合成
8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉(1.70 克,6.00毫莫耳)溶於DMSO中(15.0毫升),加入對甲氧基苄胺(1.23克,9.00毫莫耳)、DIEA(2.32 克,18.00 毫莫耳)反應體系在90°C下反應4小時。反應完畢,加入水(60 毫升),用乙酸乙酯(40 毫升x3)萃取,有機相用硫酸鈉乾燥,過濾,蒸乾得到粗品8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-4-胺(2.20克)。LCMS(ESI)m/z:384.1/386.1 [M+H] +
第四步:4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
向8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹喔啉-4-胺(2.2克,5.74毫莫耳)的MeOH (30毫升)和DMF (30毫升)溶液中加入醋酸鉀(1.7克,17.2毫莫耳)和Pd(dppf)Cl 2(420毫克,0.57毫莫耳)。在CO氣氛下,將混合物在100°C下攪拌12小時,旋去甲醇後,加入100毫升水,用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取,合併有機相,並用無水Na 2SO 4乾燥有機相,旋乾得粗產品經乙酸乙酯(20 毫升)打漿得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(1.1克,產率:53%)。LCMS(ESI)m/z: 364.2[M+H] +
第五步:4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
將化合物4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(300.0 毫克,0.78 毫莫耳)放入25毫升單口瓶中,加入TFA(5.0 毫升),反應體系加熱到80°C,在此溫下攪拌16小時。等反應完畢,旋乾反應液,得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190 毫克)。LCMS(ESI)m/z: 244.3 [M+H] +
第六步: 4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸的合成
向上一步粗品4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190 毫克,0.78 毫莫耳)中加入THF(5.0 毫升)、甲醇(5.0 毫升),用3M 氫氧化鉀水溶液調節pH =7,再加入氫氧化鋰(65.0 毫克,1.56 毫莫耳),反應在50°C攪拌16小時。等待反應完全後,旋去體系中的甲醇和THF,用1M的稀鹽酸溶液,調節pH=6.5。過濾,濾餅用水洗(5.0 毫升x3),濾餅乾燥,除水得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸(120 毫克)。LCMS(ESI)m/z: 230.1 [M+H] +
中間體 63 5- 氨基咪唑並 [1 5- c] 喹唑啉 -9- 羧酸
第一步:6-溴 -N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺的合成
在室溫下,將化合物6-溴-2-氯-4-甲基喹唑啉(0.5克,1.942 毫莫耳)溶於DMSO(15 毫升)中,加入DIEA(768 毫克, 5.825 毫莫耳)和4-甲氧基苄胺(600毫克,3.883 毫莫耳),在室溫下攪拌反應16小時,加入水(50 毫升),用乙酸乙酯萃取(20 毫升x3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到6-溴- N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(500 毫克,產率:72%)。LCMS(ESI)m/z: 359.2[M+H] +
第二步:9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺的合成
在室溫下,將化合物6-溴- N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(0.5克,1.396 毫莫耳)溶於DMSO(20 毫升)中,加入甘氨酸(211 毫克,2.792 毫莫耳)、過氧化氫叔丁醇(719毫克,5.583 毫莫耳)、四丁基碘化銨(104 毫克,0.2792 毫莫耳)和乙酸(251 毫克, 4.187 毫莫耳),在氮氣保護下,90°C下攪拌反應16小時,加入水(60 毫升),用乙酸乙酯萃取(30 毫升x3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺(300 毫克,產率:56%)。LCMS(ESI)m/z: 384.2 [M+H] +
第三步:5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室溫下,將向9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺(300毫克,0.785毫莫耳)的MeOH (10毫升)和DMF (10毫升)溶液中加入醋酸鉀(230毫克,2.36毫莫耳)和Pd(dppf)Cl 2(58毫克,0.0785毫莫耳)。在CO氣氛下,將混合物在100°C下攪拌12小時,旋去甲醇後,加入水(60 毫升),用乙酸乙酯萃取(30 毫升x3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200 毫克,產率:56%)。LCMS(ESI)m/z: 363.2 [M+H] +
第四步:5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室溫下,將化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克,0.5519毫莫耳)放入20毫升圓底燒瓶中,加入三氟乙酸(2 毫升)將混合物在78°C下攪拌3小時,旋去三氟乙酸後,加入水(5 毫升),過濾,濾餅用水洗滌後得到5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200 毫克,粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.2 [M+H] +
第五步:5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸的合成
在室溫下,將化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克,0.8257毫莫耳)溶於甲醇/四氫呋喃/水(9 毫升,4:4:1)的混合溶劑中,加入氫氧化鋰(40 毫克,1.651 毫莫耳)將混合物在78°C下攪拌3小時,旋去三氟乙酸後,加入水(5 毫升),過濾,濾餅用水洗滌後得到5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸(200 毫克,粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.2 [M+H] +
實施例 1 4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(5- 三氟甲基吡啶 -2- ) 甲基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
第一步: N-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基)- N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
在室溫下,先將4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(85毫克,0.24 毫莫耳)溶於 N, N-二甲基乙醯胺 (3毫升)中,然後向體系依次加入環丙基{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺 (20.0毫克,0.469毫莫耳)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(230毫克,0.488毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(96毫克,0.7320毫莫耳),所得混合物在50°C反應3小時,反應完畢,將反應液倒入水(15毫升)中,並用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥、過濾,所得濾液經減壓濃縮得到粗產品,並經矽膠柱層析(石油醚、乙酸乙酯體積比為1:1)純化得黃色固體 N-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基) -N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(100毫克,產率:75% )。LCMS(ESI)m/z: 559.3 [M+H] +
第二步:4-氨基- N-環丙基- N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
在室溫下,先將 N-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基)- N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(100毫克,0.183毫莫耳)溶於三氟乙酸 (2 毫升)中,所得反應物在50°C下反應3小時,反應完畢,將反應液減壓濃縮後,倒入水(10 毫升)中,然後用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH = 8,經乙酸乙酯(10 毫升 x 3)萃取、合併有機相、用無水硫酸鈉乾燥、過濾,所得濾液經減壓濃縮得到粗產品,再經反相柱層析(水:乙腈體積比5:95)純化得白色固體4-氨基- N-環丙基- N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(4.98毫克,產率:3.96%)。LCMS(ESI)m/z: 427.3 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.91 – 8.84 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.67 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.59 (s, 2H)。
採用與實施例1所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
2 4-氨基- N-環丙基- N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 – 8.18 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.10 – 7.06 (m, 1H), 6.77 –6.73 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 0.54 (d, J= 7.6 Hz, 4H). LCMS(ESI)m/z: 426.1 [M+H] +
3 4-氨基- N-環丙基- N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.93(dd, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.50(d, 1H), 5.87(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.03(s, 1H), 0.66(d, 2H), 0.58(s, 2H). LCMS(ESI)m/z: 427.3 [M+H] +
4 4-氨基- N-環丙基-1-甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1, 5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 0.64 – 0.50 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 441[M+H] +
5 4-氨基- N-環丙基-1,3-二甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 0.61 – 0.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 455[M+H] +
6 (4-氨基(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): δ ppm8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.80-7.52 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H),0.56-0.51 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 427.35 [M+H] +
7 4-氨基-N-環丙基-2-甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): δ ppm8.98 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.11 (d, J =16.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.14 (br, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.53 (s, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-60.67 (s, 3F). LCMS(ESI) m/z: 439.85 [M+H] +
8 4-氨基- N-環丙基- N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 1.69 (d, 3H). LCMS(ESI)m/z: 493.2 [M+H] +
9 4-氨基- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[2,3- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.76-8.72(m, 2H), 8.22-8.20(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.66(d, 1H), 4.91(s, 1H), 3.22(m, 1H), 0.60-0.58(m, 4H). LCMS(ESI)m/z: 427.3 [M+H] +
10 4-氨基- N-環丙基-1-甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.94-8.87 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.05 (s, 0H), 2.96 (s, 3H), 0.69 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.61 -0.45 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 440.2 [M+H] +
11 4-氨基- N-環丙基-3-甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (s, 1H), 9.01 – 8.96 (m, 1H), 8.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 0.56 (t, J= 7.2 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6 ) δ -60.67. LCMS(ESI)m/z: 441 [M+H] +
12 4-氨基- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 0.49 (s, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.65. LCMS(ESI)m/z: 428 [M+H] +
13 4-氨基- N-環丙基-3-甲基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.22 (q, J= 3.2 Hz, 2H), 8.19 – 8.14 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.61 – 6.54 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.55 (d, J= 7.8 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.67. LCMS(ESI) m/z: 439.85 [M+H] +
14 4-氨基-7-氯- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (s, 1H), 9.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.96 – 2.85 (m, 1H), 0.69 – 0.58 (m, 2H), 0.47 (dt, J= 6.9, 3.1 Hz, 2H). LCMS(ESI)m/z: 461 [M+H] +
15 4-氨基- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 4H), 5.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z: 493 [M+H] +
16 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 9.01 – 8.89 (m, 1H), 8.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.76 – 7.45 (m, 3H), 7.21 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.84 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.66 – 0.11 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z: 459.4 [M+H] +
17 4-氨基- N-環丙基-7-(三氟甲基)- N-((5-(三氟甲)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 9.06 – 8.95 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 – 8.22 (m, 1H),7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.08 – 2.77 (m, 1H), 0.95 – 0.22 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z:495.4[M+H] +
實施例 18 4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 咪唑並 [1 5- a] 吡啶並 [3 4- e] 吡嗪 -8- 甲醯胺
在室溫下,將4-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧酸(240毫克,1.047毫莫耳)溶於 N, N-二甲基乙醯胺 (5毫升)中,加入 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)環丙胺(200毫克,0.8724毫莫耳)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(493 毫克, 1.047毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺 (345毫克,2.617毫莫耳)。將混合物在25°C下攪拌2小時,將反應液倒入水(50 毫升),用乙酸乙酯萃取(20毫升 x 3),合併有機相,並用無水硫酸鈉乾燥有機相,減壓濃縮得粗品,經柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺(50毫克,產率:13.01%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.57 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 1.82 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.36 (d, J= 42.1 Hz, 3H), 0.12 (dd, J= 10.2, 5.8 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.77。 LCMS(ESI)m/z: 441.5 [M+H] +
採用與實施例18所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
19 ( R) -4-氨基- N-甲基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 9.09 – 8.88 (m, 1H), 8.64 (d, J= 19.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (ddd, J= 15.5, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 – 7.48 (m, 3H), 6.14 – 5.46 (m, 1H), 2.88 (d, J= 53.7 Hz, 3H), 1.66 (dd, J= 9.0, 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/z: 416.1 [M+H] +
20 ( R) -4-氨基- N-甲基- N-(1-4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.30-9.28 (m,1H), 8.65-8.64(m, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 – 7.75 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.68-7.60(m,2H),5.99-5.46 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 3H), 1.66 – 1.58 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 415 .20[M+H] +
21 4-氨基- N-環丙基- N-(異喹啉-3-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81-7.72(m, 2H), 7.69-7.59(m, 2H), 7.44-7.42(m, 3H), 4.94(s, 2H), 3.09-3.07(m, 1H), 0.58(s, 4H). LCMS (ESI)m/z:409.2[M+H] +
22 ( R) -4-氨基- N-甲基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17(s, 1H), 9.06-8.96(m, 1H), 8.31(t, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.45-7.40(m, 4H), 588-5.86(m, 0.5H), 5.22-5.20(m, 0.5H), 2.90-2.82(m, 3H), 1.67(d, 3H). LCMS (ESI)m/z:415.2[M+H] +
23 N-{(1 R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}(4-氨基-7-氯(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.10 (m, 1H), 8.43-8.30 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.57 – 7.54 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.04-4.83 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 3H). LCMS (ESI):448.10 [M+H] +
24 ( R)-4-氨基- N-(1-甲氧基丙-2-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 4H), 4.84-4.69 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.43-3.40(m,1H), 3.26-3.24(m,1H), 3.10 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H). LCMS (ESI): 459.30 [M+H] +
25 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 – 9.08 (m, 2H), 8.93 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz,1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 5.41 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.89-0.58 (m, 2H), 0.57-0.38 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.02, -69.20, -71.09. LCMS(ESI)m/z: 442.2 [M+H] +
26 4-氨基- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 – 8.90 (m, 1H), 8.85-8.84 (m,2H),8.31-8.01 (m, 3H), 7.66-7.64 (m,1H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.82 (s,1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.67-4.63(m,1H), 1.68-1.67 (m, 3H). LCMS (ESI): 492.40 [M+H] +
27 ( R) -4-氨基-7-氯- N-甲基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.27-8.18(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.40-7.28(m, 2H), 5.99-4.92(m, 1H), 2.90-2.72(m, 3H), 1.67(d, 3H). LCMS(ESI) m/z:449.2[M+H] +
28 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-乙基)咪唑並[1,5- a]啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31-9.25 (m, 1H), 8.96 (dd, J= 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 5.46 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.85 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.44 (d, J= 46.9 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.65. LCMS(ESI) m/z: 442.4 [M+H] +
29 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.04 – 8.93 (m, 1H), 8.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.84 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.55 – 0.32 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.65. -118.44.
30 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 18.4, 7.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 7.25 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 0.54 (dd, J= 31.4, 5.4 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/z: 445.2 [M+H] +
31 4-氨基- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.45 (m,4H), 5.88-5.18 (m, 1H), 1.68-1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI): 418.10 [M+H] +
32 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 7.8, 4.4 Hz, 2H), 8.06 – 7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.25 (d, J= 11.1 Hz, 1H),5.13 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 0.68 – 0.46 (m, 4H). LCMS(ESI) m/z: 446.2 [M+H] +
33 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(異喹啉-3-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.25 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.93 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 0.75 – 0.44 (m, 4H). LCMS(ESI) m/z:427.3[M+H] +
34 4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 – 8.68 (m, 2H),  8.55 – 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (td, 3H),  7.23 (d, 1H), 6.07 – 4.96 (m,  1H),  2.96 – 2.70 (m, 3H), 1.65 (dd, 3H). LCMS(ESI) m/z: 433.20[M+H] +
35 4-氨基-7-氟- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 – 8.89 (m, 2H), 8.39 – 8.10 (m, 2H), 7.92 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 32.7, 31.3, 8.3 Hz, 3H), 7.24 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 5.50 (m,1 H), 1.65 (dd, J= 10.4, 7.0 Hz, 3H). LCMS(ESI) m/z: 436.4 [M+H] +
36 4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 11.0, 7.7 Hz, 2H), 8.11 – 7.78 (m, 2H),7.60 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.70 (dd, J= 298.6, 7.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 18.8,7.0 Hz, 3H). LCMS(ESI) m/z:434.2[M+H] +
37 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(6-三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.34 – 8.19 (m, 2H), 8.08 – 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.22 (dd, J= 11.2, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 1.94 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.69 – 0.36 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z: 460.4 [M+H] +
38 4-氨基- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.99 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 – 8.32 (m, 1H), 8.22(dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.67 (dd, J= 24.9, 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.20 – 3.03 (m, 1H), 0.55 (s, 4H). LCMS(ESI) m/z: 428.30 [M+H] +
39 4-氨基- N-甲基- N-(1-苯基乙基)咪唑並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 21.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 – 7.66 (m, 2H), 7.56 – 7.53 (m, 2H), 7.45 – 7.39 (m, 3H), 6.01 – 5.28 (m, 1H), 2.70 (d, J= 15.9 Hz, 3H), 1.63 – 1.57 (m, 3H). LCMS(ESI) m/z: 347.4 [M+H] +
40 5-胺基- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並吲哚[1,2- c] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 – 8.94 (m, 1H), 8.21 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 0.72 – 0.35 (m, 4H) LCMS(ESI) m/z: 426.2 [M+H] +
41 4-氨基-7-氟- N-(甲基- d 3)- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 10.9, 7.7 Hz, 2H), 8.08 – 7.83 (m, 2H),7.59 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.16 – 5.20 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 18.9, 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/z:437.3[M+H] +
42 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(3-甲基-3 H-咪唑並[4,5- c]吡啶-6-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 -8.26 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J= 43.4 Hz, 3H), 7.21 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 1.87 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.41 (s, 2H), 0.30 (s, 2H). LCMS (ESI)m/z: 445.2 [M+H] +
43 4-氨基-2-氟(10-氫吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-基)- N-環丙基- N-{[5-三氟甲基]甲基}甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): δ ppm8.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.64 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.15 (br, 1H), 0.53 (s, 4H). LCMS(ESI) m/z: 443.75[M+H] +
44 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(異喹啉-1-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 23.2, 7.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 – 7.69 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.21 (d, J= 11.1 Hz, 1H),5.38 (s, 2H), 2.84 (dt, J= 7.3, 3.4 Hz, 1H), 0.91 – 0.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/z:427.3[M+H] +
45 4-氨基-7-氟- N-(3 R,4 R)-4-甲氧基四氫-2 H-吡喃-3-基)- N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.99 – 8.78 (m, 1H), 8.29 – 8.19 (m, 1H), 8.05 – 7.80 (m, 2H), 7.76 – 7.46 (m, 3H), 7.31 – 7.04 (m, 1H), 5.00 – 4.71 (m, 1H), 4.07 – 3.67 (m, 1H), 3.65 – 3.41 (m, 2H), 3.22 (d, J= 52.5 Hz, 4H), 2.14 (dd, J= 56.3, 12.5 Hz, 1H), 1.31 – 1.21 (m, 3H), 1.10 (s, 1H). LCMS(ESI) m/z: 518.5 [M+H] +
46 4-氨基-7-氟- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.95 – 8.86 (m, 1H), 8.78 (dd, J= 14.6, 4.9 Hz, 2H), 8.36 – 8.18 (m, 1H), 8.08 – 7.81 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 22.0, 13.6 Hz, 3H), 7.40 (q, J= 5.2, 4.3 Hz, 1H), 7.31 – 7.03 (m, 1H), 5.98 – 5.22 (m, 1H), 5.13 – 4.58 (m, 2H), 1.63 (dd, J= 13.8, 7.1 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z: 511.2 [M+H] +
98 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(喹啉-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.47 – 8.17 (m, 2H), 7.99 (dd, J= 12.4, 8.2 Hz, 2H),7.92 (s, 1H), 7.77 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 – 7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.75(d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 1.91 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.58 – 0.20 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z:441.30[M+H]+
實施例 47 ( R)-4- 氨基 -7- - N-(1-(5- 氟吡啶 -2- ) 乙基 )- N- 甲基咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
將4-氨基-7-氟咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸 (287.41毫克,1.17毫莫耳)、TCFH(491.32毫克,1.75毫莫耳) 、NMI(191.71毫克,2.33毫莫耳)溶於二甲基乙醯胺(3毫升),再加入( R)-1-(5-氟吡啶-2-基)- N-甲基乙-1-胺 (180毫克,1.17毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2小時。反應結束後,體系冷卻至室溫,用乙酸乙酯萃取3次,每次10毫升。合併有機相,用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮合併的有機相。用高效液相色譜法純化粗產物:層析柱規格:Kinetex 5 m EVO C18, 30mm x150 mm;流動相甲:水(10毫莫耳/升碳酸氫銨),流動相乙:乙腈;流速:60毫升/分鐘;梯度:10分鐘20% B到47% B;波長:254/220奈米;保留時間(最小值):9.35。得到( R)-4-氨基-7-氟- N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 (17.9毫克,1.17毫莫耳,產率:3.84%)為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05-8.04(m,1H),7.85 – 7.65 (m, 2H),7.63 – 7.45 (m, 2H), 7.34 (s,2H),7.23-7.22 (m 1H), 4.96 (S,2H),2.92 – 2.90(m,1H), 0.60-0.49 (M, 4H)。LCMS (ESI): 426.85 [M+H] +
採用與實施例47所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
48 ( R)-4-氨基-7-氟- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12-9.11 (m, 1H), 8.93-8.96 (m, 1H), 8.82-8.75 (m, 2H), 8.31-8.17 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.39 – 7.25 (m, 2H), 5.22 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.80-4.67 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 511.10 [M+H] +
49 4-氨基- N-苄基- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36(m, 1H),3.01(s, 6H). LCMS (ESI): 332.30 [M+H] +
50 4-氨基- NN-二甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 3.01 (s, 6H). LCMS (ESI): 256.30 [M+H] +
51 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(異喹啉-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.34 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.21 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.90 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.41 (d, J= 18.5 Hz, 4H). LCMS(ESI)m/z: 441.20 [M+H] +
52 4-氨基-7-氰基- N-環丙基- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 – 8.29 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82– 7.78 (m, 2H) , 7.76– 7.66 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.23 (s, 1H) 0.87 –0.65 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 452.15[M+H] +
53 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.89 – 7.86 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 – 7.49 (m , 1H), 7.44 – 7.42 (m , 1H), 5.72 – 5.57 (m , 1H), 4.55 (s , 2H),2.91 (s, 1H), 1.80 – 1.77 (m , 3H), 0.88 – 0.83 (m , 1H), 0.61 – 0.55 (m , 1H), 0.51 – 0.46 (m , 2H). LCMS (ESI) m/z: 459.35[M+H] +
54 4-氨基- N-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.19-7.07 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.62 (s, 3H). LCMS (ESI): 466.10 [M+H] +
55 4-氨基- N-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.28 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (s, 3H). LCMS (ESI): 467 [M+H] +
56 4-氨基- N-環丙基- N-(4-(五氟-16-磺醯胺基)苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 3H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 0.59 – 0.44 (m, 4H). LCMS (ESI): 483 [M+H] +
57 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(4-(五氟-16-磺醯胺基)苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.31 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.79 (m, 3H), 7.60 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 7.23 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 0.59 – 0.41 (m, 4H). LCMS (ESI): 501 [M+H] +
58 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(五氟-16-磺醯胺基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.65 – 7.52 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42(m,3H), 5.51-5.47 (m, 1H), 2.98-2.76(m, 1H), 1.84-1.82 (m, 3H), 0.53 – 0.35 (m, 2H), 0.34 – 0.27 (m, 1H), 0.17 – 0.12 (m, 1H). LCMS (ESI): 497 [M+H] +
59 ( R)-4-氨基-7-氰基- N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.24-9.21 (m, 1H), 8.50-8.42 (m, 1H),7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 5H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.02-6.01 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 3H), 1.67 – 1.65 (m, 3H) LCMS (ESI) m/z: 438.80[M+H] +
60 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(4-(五氟-16-磺醯胺基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.09 – 7.81 (m, 5H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.22(m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.78 (s, 1H),  1.81-1.79 (m, 3H), 0.46-0.19 (m, 4H). LCMS (ESI): 515.75 [M+H] +
100 (4-氨基(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[4-(三氟甲基硫基)苯基]乙基}甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.45 – 7.28 (m, 3H), 5.54-5.51 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.83 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.50 – 0.33 (m, 2H), 0.27 (s, 1H), 0.12-0.08 (m, 1H). LCMS (ESI): 471.80 [M+H] +
101 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 – 8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.77 – 2.62 (m, 1H), 1.76 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.43 – 0.03 (m, 4H). LCMS (ESI): 420.80 [M+H] +
102 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 1.78 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.41-0.14 (s, 4H). LCMS (ESI): 474.45 [M+H] +
103 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 5.58-5.51(m,1H), 2.89 (s, 1H), 1.81 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.49 – 0.33 (m, 2H), 0.30-0.22 (s, 1H), 0.13 – 0.06 (m, 1H). LCMS (ESI): 456.45 [M+H] +
104 4-氨基- N-環丙基- N-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 – 6.84 (m, 5H), 6.66-6.60 (m, 3H), 5.01-4.89 (s, 2H), 2.32 (s, 1H), 0.22-0.07 (m,4H). LCMS (ESI): 442.05 [M+H] +
105 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 9.00 (s, 1H), 8.26 – 8.14 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.57(s,2H),3.90 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 0.68 – 0.43 (m, 4H). LCMS (ESI): 406 .42[M+H] +
106 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 0.50 – 0.36 (m, 4H). LCMS (ESI): 405.43 [M+H] +
107 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.05 (s, 1H), 8.23 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.83 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.33 (d, J= 56.4 Hz, 4H). LCMS (ESI): 419.45[M+H] +
108 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 0.49 (d, J= 12.9 Hz, 4H). LCMS (ESI): 460.05 [M+H] +
109 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, Methanol- d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.52 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.03 (p, J= 5.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.65 – 0.40 (m, 4H). LCMS (ESI): 457.05 [M+H] +
110 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 3H), 7.212 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.52-5.50 (m, 1H), 2.90-2.82 (s, 1H), 1.85 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.48 - 0.14 (s, 4H). LCMS (ESI): 475.10 [M+H] +
實施例 6 方法二: (4- 氨基 (10- 氫吡唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- ))- N- 環丙基 - N-{[5-( 三氟甲基 )(2- 吡啶基 )] 甲基 } 甲醯胺
第一步: N-環丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺的合成
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(200.0毫克,0.57毫莫耳)和環丙基{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺(124.1毫克,0.57毫莫耳)溶於3毫升 N, N-二甲基甲醯胺溶液中,然後向其中加入HATU (327.25毫克,0.86毫莫耳)和DIEA (222.2毫克,1.72毫莫耳)。用TLC和LCMS監測反應完成後,將反應液緩緩加入10毫升水中,並用乙酸乙酯萃取(10毫升x3),合併有機層,並用無水Na 2SO 4乾燥,經過濾、濃縮後,得到 N-環丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺(200.0 毫克,產率:48%)。LCMS (ESI) m/z: 509[M+H] +
第二步:(4-氨基(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺的合成
N-環丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺(100.00 毫克,0.18 毫莫耳)的TFA (2 毫升)溶液在60℃下攪拌過夜。反應完畢後,然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉連續洗滌。收集有機層並用Na 2SO 4乾燥,濃縮並用PREP_HPLC純化(柱:XBridge Shield RP18 OBD柱,30x150mm,5 μm;流動相A:水(10 毫莫耳/L NH 4HCO 3),流動相B:ACN;流速:60毫升/分鐘;梯度:10分鐘內20% B到55% B,55% B;波長:220奈米;RT1(分鐘) :8.48,得到(4-氨基(10-氫吡唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺(21.30 毫克,產率:27%),為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): δ ppm8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.80-7.52 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H),0.56-0.51 (m, 4H).。LCMS (ESI) m/z: 427.35 [M+H] +
採用與實施例6方法 所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
61 (4-氨基(10-氫吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙基}甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.10 – 7.04 (m, 1H), 5.44 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.47 – 0.36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 440.35 [M+H] +
實施例 62 4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 乙基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-碳醯氯(100毫克,0.41毫莫耳)用1,2-二氯乙烷(2毫升)溶解後再滴加到 N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)環丙烷胺(93毫克,0.41毫莫耳)和吡啶(97毫克,1.22毫莫耳)的1,2-二氧乙烷(10毫升)中,混合物在60℃攪拌反應2小時。反應結束後,將濾液濃縮,粗產物用反相色譜法(乙腈:水=50:50)純化得到4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(23毫克,0.05毫莫耳,產率:12.85%),為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 3H), 0.54-0.34 (m, 4H)。LCMS (ESI): 441.30 [M+H] +
採用實施例62所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
63 4-氨基-7-氟- N-異丙基- N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.92 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 7.26 (dd, J= 11.2, 4.0 Hz, 1H), 5.08 – 4.75 (m, 1H), 4.17 – 3.86 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.62 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 1.54 – 1.00 (m, 6H). LCMS: (ESI) m/z: 459.1 [M+H] +
64 4-氨基-7-氟- N-(2,2,2-三氟乙基)- N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 – 8.84 (m, 2H), 8.34 – 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 24.2 Hz, 1H),7.74 – 7.54 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 29.9, 9.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 34.6, 11.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 63.5Hz, 2H), 4.61 – 4.05 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z:487.2[M+H] +
65 (4-氨基(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-環丙基- N-{[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]乙基}甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 5.55 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.57-0.45 (m, 4H). LCMS (ESI): 442.30 [M+H] +
實施例 66 方法二: 4- 氨基 -7- - N-(1-( 嘧啶 -2- ) 乙基 )- N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 甲基 ) 吡咯並 [1,2- a] 喹喔啉 - 8- 甲醯胺
第一步:7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1 ,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
在室溫下,先將7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-羧酸(180毫克,0.472 毫莫耳)溶於DCM (3毫升)中,然後向體系依次加入二氯亞碸(280.76 毫克,2.36 毫莫耳),所得混合物在50°C反應3小時,反應完畢,將反應液低壓旋乾,除去氯化亞碸並用二氯甲烷(2 ml)溶解,將1-(嘧啶-2-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺(199.65毫克,0.708 毫莫耳)和三乙胺(287.0毫克,2.838 毫莫耳)用二氯甲烷(1 ml)溶解,並將旋乾溶解的混合物滴加體系中,所得混合物在25°C下反應3小時,反應完畢,用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取,合併有機相,經無水硫酸鈉乾燥、過濾,所得濾液經減壓濃縮得到粗產品,並經矽膠柱層析(石油醚、乙酸乙酯體積比為1:3)純化得黃色固體7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1 ,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺(80.0毫克,產率:26.2%)。LCMS(ESI)m/z: 646.3 [M+H] +
第二步:4-氨基-7-氯- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉- 8-甲醯胺的合成
在室溫下,先將7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1 ,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺(80毫克,0.12毫莫耳)溶於TFA (2 毫升)中,所得反應物在75°C下反應3小時,反應完畢,將反應液減壓濃縮後,倒入水(10 毫升)中,然後用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH = 8,經乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取、合併有機相、用無水硫酸鈉乾燥、過濾,所得濾液經減壓濃縮得到粗產品,再經反相柱層析(水:乙腈體積比5:95)純化得白色固體4-氨基-7-氯- N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉- 8-甲醯胺(11.1毫克,產率:17.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.89 – 8.86 (m, 1H), 8.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 4.8 Hz, H), 8.30 – 8.20 (m, 1H), 8.14 – 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), .32 – 7.26 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 7.12 – 7.00 (m, 1H), 6.77 – 6.65 (m, 1H), 5.18 – 5.03 (m, 2H), .60 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.62 – 1.54 (m, 3H).。LCMS(ESI)m/z: 526.9 [M+H] +
實施例 23 方法二: N -{(1 R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }(4- 氨基 -7- (10- 氫咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- ))- N- 甲基甲醯胺
第一步:在室溫下,將( R)- N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(100.00毫克,0.49毫莫耳)和4-氨基-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(111.22毫克,0.49毫莫耳)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2.00毫升),加入 N, N, N’, N’-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(277.80毫克,0.73毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(188.97毫克,1.46毫莫耳),在25°C下,攪拌反應16小時,反應完畢,用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉連續洗滌。收集有機層並通過無水硫酸鈉乾燥,濃縮並通過PREP_HPLC純化(柱:YMC Triart C18 ExRs 5 m,30mmx150mm;流動相A:水(10毫莫耳/L NH4HCO3),流動相B:乙腈;流量:60毫升/分鐘毫升/分鐘;梯度:10分鐘內35% B到57% B;波長:254奈米/220奈米;保留時間(分鐘):8.42,得到 N-{(1 R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}(4-氨基-7-氯(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺(33.84 毫克,0.57毫莫耳,產率:13%),為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.10 (m, 1H), 8.43-8.30 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.57 – 7.54 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.04-4.83 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 3H)。LCMS (ESI):448.10 [M+H] +
採用與實施例23方法 所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
67 4-氨基- N-甲基- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.34 – 8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 5.97-5.76 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H). LCMS (ESI): 416.15 [M+H] +
68 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23-8.99 (m, 1H), 8.46-8.13 (m, 2H), 8.13-7.86 (m, 4H), 7.55-7.47 (m, 1H), 6.15-5.13 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H). LCMS (ESI): 450.10 [M+H] +
69 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 5.56 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.84(d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.50 – 0.33 (m, 2H), 0.33 – 0.25 (m, 1H), 0.12 (dt, J= 10.2, 5.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76. LCMS(ESI)m/z: 440.4 [M+H] +
70 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23-9.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.04-4.97(m,1H),2.90 (s,3H), 1.68-1.63 (m, 3H). LCMS (ESI): 414.15 [M+H] +
71 4-氨基- N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.86 (m, 1H), 8.80- 8.37 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.71 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.99 -4.92 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.66 (s, 4H). LCMS (ESI): 454.20 [M+H] +
72 4-氨基- N-(環丙基甲基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30-9.27 (m, 1H), 8.95-8.85 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.25-8.13(m, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.73-7.66(m, 2H), 7.66-7.61(m, 1H), 5.09(s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.46-3.35(m, 2H), 1.10-1.07(m, 1H), 0.43-0.42(m, 1H), 0.34-0.32(m, 1H), 0.22-0.21(m, 1H), 0.08-0.07(m, 1H). LCMS (ESI): 442.29 [M+H] +
73 4-氨基- N-(環丙基甲基)- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.11-9.07 (m, 1H), 8.79(s, 1H), 8.63-8.55 (m, 1H), 8.38-8.33 (m,1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H),7.85-7.84 (m, 2H), 5.72-5.67 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 1.97-1.80(m, 3H),1.13-1.08(m, 1H), 0.54-0.33(m, 3H),0.15-0.01(m, 2H). LCMS (ESI): 456.40 [M+H] +
74 4-氨基- N-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.08-7.96 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.25-5.09 (m, 2H), 3.79-3.50 (m, 3H). LCMS (ESI): 467.35 [M+H] +
75 ( R)-4-氨基- N-(1-甲氧基丙-2-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23–8.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.89 – 4.85(m, 1H), 4.74 – 4.70 (m,1H), 4.49-4.30 (m, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.23 – 1.17 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 460.15[M+H] +
76 4-氨基- N-(甲基- d 3 )- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29-9.28 (m, 1H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 5.95-5.56(m,1H), 1.67-1.63(m, 3H). LCMS (ESI): 419.30[M+H] +
77 4-氨基 -N-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.97-8.51 (m, 1H), 8.56-8.24 (m, 2H), 8.25 - 7.97 (m, 2H), 7.74-7.69 (m,3H), 7.56-7.12 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.58 (s, 3H). LCMS (ESI): 468.35 [M+H] +
17 4-氨基- N-環丙基-7-(三氟甲基)- N-((5-(三氟甲)吡啶-2-基)甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 9.06 – 8.95 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 – 8.22 (m, 1H),7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.08 – 2.77 (m, 1H), 0.95 – 0.22 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z:495.4[M+H] +
78 ( R)-4-氨基- N-(1-(4-環丙基苯基)乙基) N-甲基咪唑[1,5- a]吡啶[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.52 – 8.40 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 – 7.59 (m, 2H), 7.35 – 7.19 (m, 2H), 7.15 – 7.00 (m, 2H), 5.97 – 5.24 (m, 1H), 2.67 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 1.98 – 1.83 (m, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.99 – 0.89 (m, 2H), 0.70 – 0.60 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 387.3 [M+H] +
79 ( R)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.15-9.11 (m, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.00-5.01(m, 1H), 2.75-2.66(m, 3H), 1.64-1.61 (m, 3H). LCMS (ESI):432.10 [M+H] +
58 4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(五氟-16-磺醯胺基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.65 – 7.52 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42(m,3H), 5.51-5.47 (m, 1H), 2.98-2.76(m,1H),1.84-1.82 (m, 3H), 0.53 – 0.35 (m, 2H), 0.34 – 0.27 (m, 1H), 0.17 – 0.12 (m, 1H). LCMS (ESI): 497 [M+H] +
實施例 80 6- 氨基 (7- 氫咪唑並 [1 2- c] 喹唑啉 -2- )- N-( 嘧啶 -2- 基乙基 )- N-{[5-( 三氟甲基 )(2- 吡啶基 )] 甲基 } 甲醯胺甲醯胺
第一步:{6-[叔丁氧基)羰基氨基] (7-氫亞胺並[1,2- c]喹唑啉-2-基)}- N-(嘧啶-2-基乙基)- N-{[5-(三氟甲基) (2-吡啶基)]甲基}甲醯胺的合成
將6-[(叔丁氧基)- N-[(叔丁基)氧羰基]羰基氨基]-7-氫亞咪唑並[1,2- c]喹唑啉-2-羧酸鋰(50 毫克,0.15 毫莫耳)溶於DMF(2 毫升),然後向體系中依次加入(嘧啶-2-基乙基) [5-(三氟甲基)(2-吡啶基)甲基]胺(52 毫克,0.18 毫莫耳)、三乙胺(47 毫克, 0.46 毫莫耳)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(86 毫克,0.18 毫莫耳),混合物在室溫反應1小時,反應完畢後,將體系倒入水(10 毫升)中,用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取,有機相加無水硫酸鈉乾燥,過濾,然後濃縮並通過經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化得{6-[叔丁氧基)羰基氨基] (7-氫亞胺並[1,2- c]喹唑啉-2-基)}- N-(嘧啶-2-基乙基)- N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲醯胺(60 毫克,粗產品),為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 593.2[M+H] +
第二步:6-氨基(7-氫咪唑並[1,2- c]喹唑啉-2-基)- N-(嘧啶-2-基乙基)- N-{[5-(三氟甲基) (2-吡啶基)]甲基}甲醯胺甲醯胺的合成
在室溫下,將{6-[叔丁氧基)羰基氨基] (7-氫亞胺並[1,2- c]喹唑啉-2-基)}- N-(嘧啶-2-基乙基)- N-{[5-(三氟甲基) (2-吡啶基)]甲基}甲醯胺(50 毫克,0.084 毫莫耳)溶於乙酸乙酯(2 毫升)中,並向其中加入HCl/EA(0.2 毫升,0.84 毫莫耳),室溫反應2小時後,將反應液倒入水(10 毫升)中,用飽和碳酸鈉溶液調製pH=8,用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取,有機相加無水硫酸鈉乾燥,過濾,然後濃縮並通過經反相柱層析(乙腈:水=5:95-70:30)純化得到6-氨基(7-氫咪唑並[1,2- c]喹唑啉-2-基)- N-(嘧啶-2-基乙基)- N-{[5-(三氟甲基) (2-吡啶基)]甲基}甲醯胺甲醯胺(3 毫克,0.006毫莫耳,產率:7%),為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 493.3[M+H] +
實施例 97 4- 氨基 - N- 環丙基 -7- - N-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基甲基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
在室溫下,將化合物4-氨基-7-氟-10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(50 毫克, 0.202 毫莫耳)溶於DMF(3 毫升)中,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46 毫克,0.239 毫莫耳)和1-羥基苯並三唑(32 毫克,0.239 毫莫耳),接著加入DIEA(95 毫克,0.736 毫莫耳),在室溫下攪拌反應0.5個小時。然後加入 N-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基甲基)環丙胺(40 毫克,0.184 毫莫耳),將混合物室溫下反應16小時,當LCMS顯示反應完全後,倒入水(20 毫升),用乙酸乙酯(30 毫升)萃取,有機相用飽和食鹽水(20 毫升)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經柱層析(0-5% 甲醇/二氯甲烷)分離純化得到 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(15 毫克,產率:4.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.24 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 0.53 (d, J= 12.7 Hz, 4H)。LCMS(ESI)m/z: 445.2 [M+H] +
採用與實施例97方法所描述的合成步驟,僅更換相應的起始原料,可以製備下表中的實施例:
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
99 5-氨基- N-環丙基- N-((5-三氟甲基).吡啶-2-基甲基).咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 – 8.14 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 0.55 (d, J= 8.2 Hz, 4H). LCMS(ESI).m/z: 427.2 [M+H] +
實施例 81 ( R)-4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 乙基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺和實施例 82 ( S)-4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- ) 乙基 ) 咪唑並 [1 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
將4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(23毫克)通過手性HPLC分離(CHIRALPAK I-3 4.6 x50mm,3um,流動相A:正己烷(0.1%二乙胺),流動相B:乙醇,流動相A:流動相B=40:60,流速:1.0 毫升/分鐘,保留時間:前峰1.57分鐘,後峰2.23分鐘)得到前峰( R)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(4.79毫克,0.01毫莫耳),為白色固體和後峰( S)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(3.72毫克,0.01毫莫耳),為白色固體。
前峰實施例81 ( R)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 3H), 0.54-0.34 (m, 4H)。LCMS (ESI): 441.30 [M+H] +
後峰實施例82 ( S)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.95-8.93 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 3H), 0.57-0.34 (m, 4H)。LCMS(ESI)m/z: 441.30[M+H] +
採用實施例81和實施例82所描述的操作及相應的手性SFC拆分條件,得到如下表中化合物:
實施例編號 化學結構 化學名稱 SFC condition
83 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IF, AS, (250x40 mm I.D., 10 µm),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:120毫升/分鐘)
84 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IF, AS, (250x40 mm I.D., 10 µm),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:120毫升/分鐘)
85 ( S)-4-氨基- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x4mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
86 ( R)- 4-氨基- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x4mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
87 ( R)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OD, (250mm x4mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),20%/20%, 流速:120毫升/分鐘)
88 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OD, (250mm x4mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),20%/20%, 流速:120毫升/分鐘)
89 ( R)- 4-氨基7-氟- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x40mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
90 ( S)- 4-氨基7-氟- N-甲基- d 3 - N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x40mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%DEA),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
91 ( S)4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(6-三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x40mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH3H2O),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
92 ( R)4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(6-三氟甲基)噠嗪-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IC HS, (250mm x40mm,10um),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:60毫升/分鐘)
93 ( R)-4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(異喹啉-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 前峰:SFC(柱子:Daicel ChiralPak AS, (250x40 mm I.D., 10 µm),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:140毫升/分鐘)
94 ( S)-4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(異喹啉-3-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 後峰:SFC(柱子:Daicel ChiralPak AS, (250x40 mm I.D., 10 µm),條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:140毫升/分鐘)
95 ( R)-4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IBN,40mm I.D.x250mm,10μm,條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1% NH 3.H 2O),30%/30%, 流速:120毫升/分鐘)
96 ( S)-4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IBN,40mm I.D.x250mm,10μm,條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1% NH 3.H 2O),30%/30%, 流速:120毫升/分鐘)
111 ( S)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(五氟-λ 6-磺醯胺基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IBN,40mm I.D.x250mm,10μm,條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1% NH 3.H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
112 ( R)-4-氨基- N-環丙基- N-(1-(4-(五氟-λ 6-磺醯胺基)苯基)乙基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IBN,40mm I.D.x250mm,10μm,條件:A for CO 2and B for MeOH (0.1% NH 3.H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
生物化學評價
一、化合物對腫瘤細胞增殖抑制活性實驗
測試例1:化合物對HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞增殖的抑制活性實驗
材料與細胞:HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞購於康源博創(中國);RPMI-1640培養基,胎牛血清和青黴素-鏈黴素購於賽默飛世爾公司(美國);384孔板購於珀金埃爾默公司(美國);Cell-Titer Glo試劑盒購於普洛麥格公司(美國)。
細胞培養:HCT116 MTAP(-/-)缺失型細胞用含10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素的RPMI 1640培養液於37°C、5% CO 2條件下培養。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞增殖抑制活性檢測:利用Cell-Titer Glo試劑盒檢測化合物對HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞的增殖抑制活性。調整細胞濃度,每孔40 µL接種384孔板,置於37°C、5% CO 2條件下培養過夜。每孔加入40 nL化合物,使最終濃度達到0-10,000 nM (起始濃度10,000 nM,3倍稀釋,10個點),DMSO含量為0.1% 細胞板置於37°C、5% CO 2條件下孵育8天。加入40 µL Cell-Titer Glo試劑檢測細胞活性。測試結果見表1。
測試例2:化合物對HCT-116野生型細胞增殖抑制活性實驗
材料與細胞:HCT-116野生型細胞購於康源博創(中國);RPMI-1640培養基,胎牛血清和青黴素-鏈黴素購於賽默飛世爾公司(美國);384孔板購於珀金埃爾默公司(美國);Cell-Titer Glo試劑盒購於普洛麥格公司(美國)。
細胞培養:HCT-116野生型細胞用含10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素的RPMI -1640培養液於37°C、5% CO 2條件下培養。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞增殖活性檢測:利用Cell-Titer Glo試劑盒檢測化合物對HCT-116野生型細胞的增殖抑制活性。調整細胞濃度,每孔40 µL接種384孔板,置於37°C、5% CO 2條件下培養過夜。每孔加入40 nL化合物,使最終濃度達到0-10,000 nM (起始濃度10,000 nM,2倍稀釋,10個點),DMSO含量為0.1% 細胞板置於37°C、5% CO 2條件下孵育8天。加入40 µL Cell-Titer Glo試劑檢測細胞活性。測試結果見表1。
如下表1為諸實施例化合物對HCT116 MTAP(-/-)缺失型細胞以及HCT116野生型細胞增殖的抑制活性。
表1
化合物 IC 50(nM)
HCT-116 MTAP(-/-)缺失型 HCT-116野生型
實施例1 99 8800
實施例2 3029 >20000
實施例3 12522 10443
實施例4 322 >20000
實施例5 899 >20000
實施例6 >20000 >20000
實施例7 2315.4 5188.4
實施例8 5079 >20000
實施例9 1477 >20000
實施例10 7123 16030
實施例11 76.1 7896
實施例12 160 6781
實施例13 4296 >20000
實施例14 15.2 944.6
實施例15 15.6 144.4
實施例16 66.6 4704
實施例17 558.5 >10000
實施例18 17.8 3229.3
實施例19 13.3 2818.6
實施例20 11.5 2004
實施例21 216.4 >10000
實施例22 20.7 4697.4
實施例23 7.9 1119.2
實施例24 4.5 91
實施例25 >3000 >10000
實施例26 36 933
實施例27 6.6 796.3
實施例28 72.4 4237.7
實施例29 66.6 4704.5
實施例30 9.7 1481
實施例31 52.7 4327.5
實施例32 92.7 >10000
實施例33 89.2 >10000
實施例36 35 4659.4
實施例38 >3000 >3000
實施例39 >3000 >10000
實施例40 64190.3 8699.4
實施例41 96.2 >10000
實施例42 >3000 >10000
實施例43 1612 13506
實施例44 153 >10000
實施例45 13.3 193.2
實施例46 8.8 212.5
實施例47 91.1 >10000
實施例48 11.2 107
實施例49 >3000 >3000
實施例51 93.9 >10000
實施例52 143.9 4858.3
實施例53 227.3 >10000
實施例54 34.6 1538.5
實施例55 35.5 2892.7
實施例56 35.4 1448.5
實施例57 10.5 740.7
實施例58 12.6 796.8
實施例59 12.7 837
實施例60 13.1 894
實施例61 5085 14100
實施例62 63.4 4109.5
實施例63 89.6 8357
實施例64 43.9 2321
實施例65 337 >10000
實施例66 186.5 2270
實施例68 24.7 -
實施例69 51.1 4331.2
實施例70 20.3 2630.2
實施例71 36.4 2875.1
實施例72 14.2 957.2
實施例73 39 1322.4
實施例74 11.2 566.7
實施例75 66.9 1561.1
實施例76 57.9 6338
實施例77 17.5 1768.2
實施例78 94.6 9850.2
實施例79 20.1 1645
實施例80 3841 >10000
實施例81 63.4 4109.5
實施例82 5883 >20000
實施例83 71.7 >10000
實施例84 >3000 >10000
實施例85 >3000 >10000
實施例86 38 >10000
實施例87 8.7 1078.9
實施例88 1932.8 >10000
實施例89 12.5 1762
實施例90 >3000 >10000
實施例91 >3000 >10000
實施例92 32 8048
實施例93 36.3 7628.3
實施例94 2868 >10000
實施例95 7.7 823.4
實施例96 630 >10000
實施例97 98.6 >10000
實施例98 21.9 3159.3
實施例100 34.6 >10000
實施例101 91.4 >10000
實施例102 19.9 >10000
實施例103 48.2 >10000
實施例104 71.1 >10000
實施例105 84.6 >10000
實施例106 94.2 >10000
實施例107 120.3 >10000
實施例108 21.8 1638.1
實施例109 56.9 >10000
實施例110 18.9 1608.4
實施例111 2512.3 >10000
實施例112 4.7 405.4
二、小鼠藥代動力學實驗
1.試驗用化合物
本試驗用化合物來自本發明具體實施例化合物。
2. 試驗動物
ICR小鼠雄性N=3/組;原始來源:浙江維通利華實驗動物技術有限公司。
3. 藥物配製與給藥
ICR小鼠單次口服(PO)給藥:稱取化合物分別用二甲基亞碸溶解後,加入一定體積的聚乙二醇400和注射用水,再用少量1 mol/L的鹽酸溶液調節至澄清溶液;3隻小鼠,過夜禁食後灌胃給藥,給藥劑量為10 mg/kg。
4. 樣品採集
約30 μL/時間點經足背靜脈採血,乙二胺四乙酸二鉀抗凝,採集後放置於冰上,並於1小時之內離心分離血漿(離心條件:4000 g/min;5分鐘;4°C)。採血時間點為0.0833 (靜注)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時。樣品放於-20°C冰箱保存。
血漿樣品30μL(10μL樣品+20μL空白血漿樣品),加入200μL含有內標的冰冷乙腈,渦旋30秒後,4000g/min離心20分鐘。將100μL上清液轉移至96孔板中,再加入200μL的超純水,渦旋30秒後,取5μL或10μL進樣到LC-MS/MS進行分析。
表2:藥代動力學數據
實施例編號 給藥方式(劑量) AUC last(hr*ng/ml) T 1/2(h) 生物利用度F(%)
56 IV(3mg/kg) 34550 4.1
PO(10mg/kg) 88326 4.6 78
57 IV(3mg/kg) 23746 7.5
PO(10mg/kg) 55042 10.6 69
92 IV(3mg/kg) 5699 1.7
PO(10mg/kg) 31071 2 161
雖然優選實施例已在上文中描述,很明顯對於本領域技術人員而言可以進行修改而不脫離本發明。這樣的修改被認為是包含在本發明的範圍內的可能的變體。
無。
無。

Claims (29)

  1. 一種如式(I)所示的化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物; 其中,W表示N或CR W; 其中,X 3表示N或CR X3;X 4表示N或CR X4;X 5表示N或CR X5;X 6表示N或CR X6; 其中,當X 3表示CR X3時,R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 4表示CR X4時,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 5表示CR X5時,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 6表示CR X6時,R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中所述的環A還可以任意地在X 3、X 4之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中所述的環A還可以任意地在X 4、X 5之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中所述的環A還可以任意地在X 5、X 6之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環,該環中可以還有0-3個選自O、N、S的雜原子;進一步地,該環還可以被0-3個選自以下基團的取代所取代:氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,R’表示被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基,3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 優選地,R’表示-CHR 2R 3; 其中,R 1表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基; 其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當W表示CR W時,R W選自氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基; 其中,X 1表示N或CR X1; 其中,X 2表示N或CR X2; 其中,Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se; 其中,Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se; 其中,Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se; 其中,R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中,R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中, 表示單鍵或者雙鍵; 其中,R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基),或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環,該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
  2. 如請求項1所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其具有以下式(II)結構: 其中,W表示N或CR W; 其中,X 3表示N或CR X3;X 4表示N或CR X4;X 5表示N或CR X5;X 6表示N或CR X6; 其中,當X 3表示CR X3時,R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 4表示CR X4時,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 5表示CR X5時,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當X 6表示CR X6時,R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-P(O) R aR b、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,R’表示被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基,3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 優選地,R’表示-CHR 2R 3; 其中,R 1表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基; 其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被0-3個選自以下任意取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基; 其中,當W表示CR W時,R W選自氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基; 其中,X 1表示N或CR X1; 其中,X 2表示N或CR X2; 其中,Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se; 其中,Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se; 其中,Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se; 其中,R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中,R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-SO 3R a、-NR aR b、-SF 5; 其中, 表示單鍵或者雙鍵; 其中,R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基),或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環,該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
  3. 如請求項1或2所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,W表示CH或N。
  4. 如請求項1至3任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 1表示CR X1或N,其中R X1表示氫、氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項1至4任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 2表示CH或CD。
  6. 如請求項1至5任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 3表示CH、CD或N。
  7. 如請求項1至6任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 4表示CR X4或N其中,R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、-SO 3R a、-SR a、氰基或者被選自0-4個以下取代基:氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基),NR aR b、-P(O) R aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  8. 如請求項1至7任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 5表示CR X5或N其中,R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、或氰基。
  9. 如請求項1至8任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,X 6表示CH、CD或N。
  10. 如請求項1至9任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,Y 1與Y 2之間的化學鍵為雙鍵。
  11. 如請求項10所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,Y 1表示CR Y1,其中,R Y1表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5、-S(O) 2CH 3或氰基。
  12. 如請求項11所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中Y 2表示N。
  13. 如請求項1至12任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,Y 3表示CH或CD。
  14. 如請求項1至13任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  15. 如請求項14所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示氫、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  16. 如請求項15所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  17. 如請求項16所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中R’表示-CHR 2R 3,其中,R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基;R 3表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基,NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的以下基團:
  18. 如請求項1至13任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 1-C 6烷基。
  19. 如請求項17所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 3-C 10環烷基。
  20. 如請求項19所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
  21. 如請求項1至13任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  22. 如請求項21所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基,-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、取代的以下基團:
  23. 如請求項1所述之化合物、其藥學上可接受的鹽,酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其中,R’表示以下任意一種基團:
  24. 如請求項1至23任意一項所述之化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,其特徵在於選自下述任意化合物結構:
  25. 如請求項1至24任一項所述之化合物的同位素衍生物,其特徵在於,所述的同位素衍生物中的至少含有一個或多個氫原子為氘原子。
  26. 一種藥物組合物,其特徵在於,所述的藥物組合物包括如請求項1至25任意一項所述之化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物以及藥學上可接受的載體。
  27. 如請求項26所述之藥物組合物,其特徵在於,還可以包括第二活性物質,所述的第二活性物質為抗腫瘤藥物,所述的抗腫瘤藥物包括化療藥物、靶向腫瘤治療藥物或腫瘤治療抗體藥物中的一種或多種。
  28. 如請求項1至27任意一項所述之化合物,其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物,通過抑制PRMT5作用治療疾病的方法。
  29. 如請求項28所述之方法,其中所述的疾病為腫瘤。
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